PT93631B - Processo para a preparacao de derivados de tieno-triazolo-diazepina - Google Patents
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Description
Descrição referente ã patente de invenção de SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D’APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.C.R.A.S., sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 51/53 rue du Docteur Balnche, 75016 Paris, França, (inventores: André Esanu, Pierre Braquet, Chri£ tiane Martin e Jean-Pierre Laurent, residentes na França), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIENO-TRIAZOLO
-DIAZEPINA.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um proce^ so para a preparaçao de novos derivados de sulfonilo de tieno-triazolo-di-azepina que são particularmente importantes c<3 mo agentes anti-PAF e anti-isquémicos.
A invenção refere-se mais particularmente à preparação de derivados de tieno-triazolo-di-azepina de fórmula I:
em que R representa:
um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo de 1 a 20 átomos de carbono; um grupo fenilo, não substituído ou substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo de cadeia li. near ou ramificada possuindo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo de 1 a 5 átomos de carbono, um grupo carboxi ou um grupo alquil-sulfonilo ou um grupo alquil-tio, ou um grupo tri-fluoro-metilo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituído ou um grupo furilo, tienilo, pirrolilo, quinolilo, naftilo e os seus sais sais terapeuticamente aceitáveis.
Esta invenção refere-se mais particularmen te a um processo de preparação dos referidos compostos que con siste na reacção do tieno-triazolo-di-azepina de fórmula II:
em RSO2CI, na presença de um agente alcalino suave, num solven te polar, a uma temperatura compreendida, de preferência, entre 102 e 30°C.
A técnica anterior, no âmbito desta invenção, pode ser ilustrada pela patente Norte Americana 4.621 083 (ou P.E. 176 927) em que as tieno-triazolo-di-azepinas possuin do actividade antagonística PAF são descritas, mas estes
novos dez a atrás crita compostos apresentam uma actividade antagonística PAF mil vezes superior à das diazepinas descritas na patente referida, e também uma eficácia mais potente.
A preparação do material de partida é desnos exemplos preparativos seguintesde I a X.
I - Cianeto de (2-cloro) - benzoil-metilo ^Y<C1
Vkc - CH2- cn 0
Verteram-se 71 de THF anidro e 115,9 g (1,36 moles) de ácido ciano-acético previamente seco, num reactor apropriado colocado sob circulação de azoto a -702C. Adicionaram-se a seguir, gota a gota, 1715 ml (2,74 moles) de solução 1,6 M de butil-lítio em hexano, ao mesmo tempo que se permitiu que a temperatura aumentasse de -702C a 02C. Agitou-se, então, a mistura de reacção durante uma hora.
A seguir arrefeceu-se a mistura de reacção, uma vez mais, a -702C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 120 g (0,685 moles) de cloreto de cloro-2-benzoílo em 1 de THF anidro . Depois de agitação durante uma hora, sempre, a -702C, permitiu-se que a temperatura se elevasse de -702C a 02C durante uma hora. Adicionou-se, então, gota a gota, 3^ de solução IN de HC1 e, depois de agitação durante alguns minutos, extraiu-se a mistura de reacção com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 135 g de resíduo. Efectuou-se a cristalização por adição de éter di-iso-propílico, e filtrou-se o produto, e lavou-se com hexano para proporcionar 97,2 g do composto do título (rendimento 79%) .
II - 2-amino-3(2-cloro-benzoil·)-6-(etoxi-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirido [3,4-b]tiofeno
C =· 0
C2H5-O-C-N
NH2
Verteram-se, num erlenmeyer de dois litros equipado com um refrigerador, 85,5 g (0,501 moles) de N-carbetoxi-4-piperidona, 90 g (0,501 moles) de (I), 19,3 g (0,600 moles) de flor de enxofre e 44,4 g (0,501 moles) de morfolina, em 550 ml de metanol. Fez-se o refluxo da mistura durante uma hora. Depois da evaporação de 250 ml de solvente, precipitou-se o composto desejado, filtrou-se lavou-se com etanol, depois com éter di-etilico, e secou-se para produzir
155,4 g (85Z)do composto do título.
III - 2-(bromo-acetamido)-3-(2-cloro-benzoil·)-6-(etoxi-carbonil) -4 , 5,6,7-tetra-hidro-pirido[3,4-b]tiofeno
Verteram-se 2,5^· de clorofórmio e 146 g (0,400 moles) de (II) num reactor de cinco litros equipado com
meios apropriados e com funil de separaçao. Adicionaram-se, então, gota a gota, 87,7 g (0,43 moles) de brometo de bromo-acetilo contidos no funil de separação. Agitou-se a mistura de reacção durante uma hora à temperatura ambiente, lavou-se com 300 ml de água gelada, e secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Evaporou-se o clorofórmio e tratou-se o resíduo com etanol. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com etanol, depois com éter di-étilico, e secou-se para produzir 184,6 g (95%) do composto do título. IV - 2-(amino-acetamido)-3-(2-cloro-benzo£l)-6-(etoxi-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirido[3,4-b]tiofeno.
C2H5O-C-N r-i
NH-C-CH2NH2
Verteram-se 174,8 g (0,36 moles) de (III) e 3 litros de THF num reactor de cinco litros equipado com um injector de gás. Arrefeceu-se a suspensão a OQC e, depois, adicionou-se amónia gasosa préviamente seca sobre hidróxido de potássio. Efectuou-se a adição em 8 horas (foram absorvidas 60 g de amónia). Agitou-se a mistura, durante a noite, a OQC, a seguir, evaporaram-se 2 litros de THF sob pressão reduzida, e adicionaram-se 750 ml de acetato de etilo. Depois de decantação, lavou-se a fase orgânica, uma vez com 300 ml de uma solução a 10% de cloreto de sódio, três vezes com 300 ml de água, e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Depois de fil^ tração, evaporou-se o solvente parcialmente num evaporador rotativo. Permitiu-se que o precipitado repousasse, durante a noite, num frigorifico. Depois de filtração, lavou-se o preci tado com éter di-etilico e secou-se para proporcionar 119 g do
composto do título. Concentrou-se a fase orgânica remanescente e tratou-se com uma mistura de 1.5 de éter di-etílico/THF (3/1 em volume) para proporcionar 14,6 g do composto do título (rendimento total 88%).
V - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido[4 1,3 ' -.4,5] tieno (3,2-f ] 1,4-di-azepina-2-ona.
Verteram-se 126,6 g (0,3 moles) de (IV) e 800 ml de piridina num reactor de dois litros equipado com meios de agitação, arrefecimento e aquecimento e colocado sob circulação de azoto. Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 18 horas. Depois de se ter verificado que todo o mate rial de partida tinha reagido, evaporou-se a piridina parcialmente num evaporador rotativo sob pressão reduzida.
Dissolveu-se o óleo obtido (castanho escuro) com 1 litro de etanol. Depois de arrefecimento num banho de gelo , obteve-se um precipitado que se filtrou, lavou-se com etanol e óxido de di-isopropilo para produzir 101,3 g (83,6%) do composto do título.
VI - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido-[ 4 ' , 3' : 4,5]-tieno-[3,2-f]-1,4-di-azepina-2-tiona
Verteram-se 93 g (0,230 moles) de V e
1,75 de piridina num reactor de três litros equipado com meios apropriados. Depois de solubilização, adicionaram-se 56,3 g (0,25 moles) de penta-enxofre fósforo, e a seguir, agitou-se a mistura de reacção durante três horas a 80-852C. A seguir, evaporou-se a piridina e tratou-se o resíduo obtido com água gelada. Extraiu-se, então, a mistura com cloreto de metileno, secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, evaporou-se e tratou-se com éter di-etílico. Filtrou-se, então, o pro duto resultante, e tratou-se com 700 ml de acetonitrilo. Aqueceu-se a suspensão a 602C durante 30 minutos e a seguir permitiu-se que arrefecesse. Depois de filtração, e lavagem com acetonitrilo, depois com éter di-etílico, secou-se o resíduo para produzir 80,2 g (83%) do composto do título.
VII - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-2-hidrazino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido[ 4',31:4,5]-tieno-[3,2-f]-1,4-di-azepina
NH,
Verteram-se 73,5 g (0,175 moles) de VI e 1 1 de metanol num reactor de dois litros equipado com meios adequados e com funil de separação. Adicionaram-se então, 26,4 ml (0,525 moles) de hidrato de hidrazina contidos no funil de separação, à temperatura ambiente e agitou-se a mis tura durante duas horas, sempre à temperatura ambiente.
A seguir, evaporou-se 1/7 de metano a 302C e permitiu-se que o resíduo cristalizasse, durante a noite, no frigorífico.
Depois de filtração, lavagem, com éter di-etílico e secagem, obtiveram-se 65,1 g do composto do título (rendimento 89%).
VIII - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-2-acetamido-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido-[41,3':4,5]-tieno[3,2-f]
1,4-di-azepina.
Verteram-se 58,5 g (0,140 moles) de VII e 1 1 de tetra-hidrofurano, num reactor de dois litros equipado com meios de arrefecimento e colocado sob circulação de azoto. Adicionaram-se, então, 11 g (0,140 moles) de cloreto de acetilo e 150 ml de tetra-hidrofurano. A adição efectuou-se durante 30 minutos a 0QC. A solução tornou-se vermelha, depois de agitação durante 45 minutos. Evaporou-se então o tetra-hidrofurano e tratou-se o resíduo resultante com água ge lada. A seguir, adicionaram-se 17,5 g de bicarbonato de sódio e extraíu-se a mistura com 1 de cloreto de metileno.
Lavou-se a fase orgânica, uma vez, com água e secou-se com sul fato de magnésio anidro. Depois de filtração, evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo resultante com éter di-etílico, filtrou-se e secou-se para produzir 54,1 g (84^) do composto do título.
IX - 6-(2-cloro-fenil)-9-(etoxi-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro
-l-metil-4H-pirido[41,3*:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-di-azepina.
Verteram-se 750 ml de ácido acético e 46,9 g (0,102 moles) de VIII num reactor de dois litros equipado com meios apropriados e colocado sob circulação de azoto Aqueceu-se a solução (vermelha), lentamente, durante uma hora ã temperatura de refluxo e manteve-se o refluxo durante 15 mi nutos. Concentrou-se a solução (amarela) num evaporador rota tivo a uma temperatura que não excede os 35QC, e extraíu-se o ácido acético com 700 ml de tolueno. Tratou-se, então o res duo com éter di-etílico, filtrou-se, lavou-se com éter di-et lico, e secou-se para produzir 42,8 g (95%) do composto do título.
X - 6-(2-cloro-fenil)7,8,9,10-tetra-hidro-1-metil 4H-pirido[4^3^4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina.
Verteram-se 500 ml de mistura de ácido bromídrico/ácido acético (ácido bromídrico a 30%, em volume). Adicionaram-se, então, 35,8 g (0,081 moles) de IX, porção a porção, a 502C e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante cinco dias (a análise de CCM mostrou vestígios de mat£ rial de partido). A seguir, evaporaram-se 250ml de ácido acético e precipitou-se o composto. Adicionaram-se, então 250ml de éter di-etílico e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter di-etílico e verteu-se num frasco de 1 litro ao qual se adicionaram 500 ml de água gelada. Ajustou-se o pH a pH 9,5 com adição de uma solução aquosa a 40% de hidróxido de sódio. Manteve-se a temperatura da massa de reacção abaixo de 202C. Depois de extracção com di-cloro-metano, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o di-cloro-metano parcialmente. Adicionaram-se, então, 120ml de acetato de etilo, com agitação. Depois de precipitação, adicionaram-se 160 ml de éter di-etílico e permitiu-se que a mistura cristaliza^ se, durante a noite, num frigorífico. Depois de filtração e lavagem com éter di-etílico, obtiveram-se 28,1 g do composto do título (rendimento 93,6%).
Esta invenção será melhor compreendida a partir da descrição dos exemplos seguintes.
Exemplo 1
6-(2-cloro-fenil)-9-hexadecil-sulfonil-7,8,
9,10-tetra-hidro-l-metil- 4H-pirido [4*,3':4,5] tieno [3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3—a] 1,4-di-azepina
R = CH3 - (CH2)15 Verteram-se, num reactor de 4 litros, 25 g (67,6 mM) de 6-(2-cloro-fenil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido- [4’,3' :4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a]
1,4-di-azepina, ll,21g (81 mM) de 23,36 g (81 mM) de cloreto de hexa-decil-sulfonilo e 2 litros de uma mistura 10/1 (volume) de acetona/H20.
Agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas ã temperatura ambiente. Depois de se ter verificado que todo o material de partida tinha reagido, evaporou-se o solvente num evaporador a uma temperatura não superior a 302C.
Precipitou-se o composto resultante e filtrou-se, lavou-se duas vezes com água, secou-se sob pressão re duzida, e, a seguir, dissolveu-se em dicloreto de metileno e lavou-se com água. Depois de secagem da fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se a solução uma vez mais, evaporou-se até ã secagem num evaporador rotativo a uma temperatura não superior a 302C, depois absorveu-se em 0,5 litros de pentano e agitou-se durante a noite. Separou-se o composto por filtração, lavou-se com pentano e secou-se sob pressão reduzida.
Produziram-se 38 g (85%) de um pó laranja com ponto de fusão de 802C (Tottoli), insolúvel em água ã temperatura ambiente mas solúvel em DMSO. A análise elementar e as análises de infra-vermelho e de RMN mostraram uma boa correspondência com a fórmula CIN^ 02 S2 (peso molecular
658,37) e com a estrutura anterior.
Os compostos seguintes prepararam-se como descrito no Exemplo 1, mas partindo do derivado cloro-sulfonilo apropriado.
Exemplo 2
6-(2-cloro-fenil)-9-fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f]
ίΰ&Α,ύ*·-^.-Vv·,·„ 17 ,M-.rxu» -
S.
-1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = fenilExemplo 3
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,4,6-tri-cloro),fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4’,3' :
4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = (2,4,6-tri-cloro)fenilExemplo 4
6-(2-cloro-fenil)-9-(tri-fluoro-metil)fenil-sulfonilo-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4',3' :
4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = (4-tri-fluoro-metil) fenilExemplo 5
6-(2-cloro-fenil)-9-(4,5,6-tri-metoxi)fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4',3' :
4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = (4,5,6-tri-metoxi) fenilExemplo 6
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-terc-butil)-fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-1-metil-4H-pirido [4’,3':4,5]-tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = (4-terc-butil) fenilExemplo 7
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4-di-metoxi) fenil-sulfonil-7,8,910-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4’ ,3':4,5]-tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = (3,4-di-metoxi) fenilExemplo 8
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,4,6-tri-metil)-fenil
-sulfonil -7,8,9,10-tetra-hidro- 1-metil-4H-pirido [4' ,3' :4,5]- 13 -
-tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = (2,4,6-tri-metil) fenilExemplo 9
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-metoxi)-fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = (4-metoxi) fenilExemplo 10
6- (2-cloro-fenil) -9-[4-(4’-nitro-fenoxi] fenil. -sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] -tieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = [4-(4'-nitro-fenoxi)]Exemplo 11
6- (2-clor o-f enil) -9-o(-tienil- f enil-sulf onil -7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4’,3':4,5] tieno [3,/ -f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = «(,-tienilExemplo 12
6- (2-cloro-fenil) -9-<X.-furil-fenil-sulfonil^ -7,8,9,10-tetra-bidro-l-nEtil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4^ -triazolo [4,3-a]-1,4-di-azepina
R = oC - furilExempio 13
6- (2-cloro-fenil) -9 - (ot-pirrolil) sulfonil7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4*,3*:4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = ot - pirrolilExemplo 14
6-(2-cloro-fenil)-9-(8-quinolil)-sulfonil7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4’,3':4,5] tieno [3,214
-f] 1,2,4-triazolo [4,3 -a] 1,4-di-azepina
R = (8-quinolil)Exemplo 15
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-naftil)-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4' ,3' :4,5] tieno [3,_2 -f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di azepina
R = (2-naftil)Exemplo 16
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-carboxi)-fenil-sulfonil-7, 8, 9, 10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = (4-carboxi)-fenilExemplo 17
6- (2-cloro-fenil)-9-[4-(4' (carboxi) fenil-oxi)fenil]-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido-[4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-di-azepina
R = 4-(4'-carboxi)-fenil-oxi)fenilExemplo 18
6-(2-cloro-fenil)-9-[5-metil-tio-2,4-di-me toxi]-fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido-[4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-di-azepina
R = (5-(metil-tio)-2,4-(di-metoxi)fenilExemplo 19
6-(2-cloro-fenil)-9-[5-mesil-2,4-di-metoxi]-fenil-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido-[4', 3'-.4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina R = (5-mesil-2,4-di-metoxi) fenilExemplo 20
6-(2-cloro-fenil)-9-isopropil -sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4* ,3' :4,5] tieno [3,_2 -f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina
R = isopropilTOXICIDADE
Nenhum dos compostos desta invenção era tóxico per si ã dose de lg/kg no rato.
Nenhum dos compostos era tóxico IP à dose de 1 g/kg no rato, com excepção dos exemplos 1, 5 e 10 para os quais o LD^q estava compreendido entre 0,5 e 1 g/kg.
Tendo em conta o facto de que estes compostos são activos para doses de aproximadamente 10 ^M, estes valores de toxicidade nao representam qualquer prejuizo.
FARMACOLOGIA
Fizeram-se várias determinações farmacoló gicas nestes compostos, são resumidas como se segue:
1) Inibição de agregação de plaquetas induzida por PAF
Efectuou-se esta experiência de acordo com o método de R. KINLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M.PACKHAM e F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Neste ensaio, utilizaram-se coelhos da Nova Zelândia (coelhos machos da Nova Zelândia com um peso médio de 5 kg).
Fizeram-se as determinações num agregometro chrono-log Coultronics, a 57QC, ligado a um registador grã fico, os resultados destas determinações (em concentração molecular) apresentam-se na Tabela I na coluna central.
2) Inibição da ligação a receptores benzodi-azepina interesse das experiências anteriores dependem dos resultados obtidos nesta experiência:
Como um composto desta invenção tem uma estrutura semelhante a benzo-di-azepina, é importante verificar se a actividade específica da benzodi-azepina não é evidente para a dose a que a agregação das plaquetas é inibida.
Assim, esta experiência efectuou-se de acordo com o método de MOHLER H. e RICHARD J.G. da interacção
in vitro, do receptor benzo-di-azepina agonista e antagonista, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Esta experiência realizou-se em cérebros de ratazanas incubadas 1 h 30 a 42C utilizando H-RO-15-1788 e 3H-RO-5-4864 (NEN) como traçadores e RO-15-4788 e RO-5-4864 como antagonistas de referência.
Os resultados em concentração molecular apresentam-se na Tabela I, na coluna do lado direito.
3) Isquémia global em gerbos
Para este ensaio, anestesiaram-se gerbos machos com brietal em doses de 35 mg/kglP, a seguir apertaram-se as carótidas durante 10 minutos, e depois libertaram-se.
Os animais tratados receberam cada um lOmg/kg dos compostos de um dos exemplos.
Uma semana mais tarde, mataram-se os animais e retiraram-se os hipocampos, pesaram-se e congelaram-se a -802C.
Depois de trituração com 1 ml de tampão TRIS-HC1 pH 7,4 durante 30 segundos, incubaram-se aliquotas de de 50 pl cada desta preparação em cada 1 ml de tampão TRIS-HCl contendo 3H-PK 11195 a 2 nM (90 Ci/mmole, NENE, Alemanha) durante 1 hora a 252C. Fizeram-se 3 determinações para cada pre paração. A densidade das posições omega 3 (marcadas pelo marcador específico Η PK 11195) expressou-se em f-moles de PK 11195/mg de tecidos frescos e converteu-se em percentagem de protecção comparada com o controlo.
Os resultados destas experiências apresentam-se na Tabela II seguinte.
APRESENTAÇÃO - POSOLOGIA
Para terapia humana, os compostos desta invenção podem ser administrados por via oral. As formas preferenciais de administração incluem pastilhas, cápsulas de gelatina e análogos.
A posologia normal está compreendida entre 50mg e 500mg per diem, de acordo com o caso. A dose unitária pode conter de 10 a lOOmg, mas a dose unitária preferencial é 50mg, associada com veículos e agentes apropriados.
Quando se utilizam em injecções, as doses unitárias variam de 1 a 20mg mas a dose principal é 5mg.
TABELA I A
| EXEMPLOS | IC50 | Receptores BDZ | ||
| 1 | 9.63 | 108 | 4.22 | 10’6 |
| 2 | 2.25 | 107 | 1.05 | 10’6 |
| 3 | 3.71 | 10’8 | 6.33 | IO’7 |
| 4 | 9.82 | 10’8 | 4.56 | 10’6 |
| 5 | 1.87 | 107 | 2.28 | IO’8 |
| 6 | 1.17 | 10’7 | 8.72 | 10’5 |
| 7 | 1.19 | 107 | 3.33 | IO’6 |
| 8 | 2.51 | 00 o i—1 1 | 7.48 | 10’6 |
| 9 | 1.22 | IO’7 | 9.30 | 10’6 |
| 10 | 1.41 | 10’9 | 8.75 | IO’6 |
| 11 | 1.44 | 10’7 | 4.27 | 105 |
| 12 | 1.10 | IO’7 | 4.44 | 10’6 |
| EXEMPLOS | IC50 | Receptores BDZ | ||
| 13 | 2.15 | 107 | 1.11 | 10'6 |
| 14 | 6.5 | IO-8 | 8.65 | IO’5 |
| 15 | 4.31 | 107 | 2.15 | 10“6 |
| 16 | 2.01 | 10“8 | 3.05 | IO7 |
| 17 | 4.72 | IO-7 | 8.25 | 10~6 |
| 18 | 2.22 | 108 | 7.63 | IO-7 |
| 19 | 3.75 | IO7 | 5.64 | 105 |
| 20 | 5.17 | IO7 | 4.28 | 105 |
TABELA II
| EXEMPLOS | Protecção global em % |
| 1 | 5.21 *** |
| 2 | 38.3 ** |
| 3 | 33.3 ** |
| 4 | 38.7 ** |
| 5 | 28.1 * |
| 6 | 13.8 NS |
| 7 | 26.6 * |
| 8 | 30.5 ** |
| 9 | 9.4 NS |
| 10 | 19.3 * |
| 11 | 32.7 ** |
| 12 | 21.4 * |
| 13 | 29.3 ** |
| 14 | 17.4 NS |
| 15 | 34.8 ** |
| 16 | 23.9 * |
| 17 | 7.8 NS |
| 18 | 10.0 NS |
| 19 | 8.4 NS |
| 20 | 47.5 *** |
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lê Processo para a preparação de derivados de tieno-triazolo-diazepina da fórmula geral em que R representa:um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a 20 átomos de carbono;um grupo fenilo, eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo de cadeia li near ou ramificado possuindo entre 1 a 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 a 5 átomos de carbono, um grupo carboxi ou um grupo alquil-sulfonilo ou um grupo alquil-tio, ou um grupo trifluorometilo ou um grupo fenoxi eventual mente substituído ou um grupo furilo, tienilo, pirrolilo, quinolilo, naftilo caracterizado por se fazer reagir o composto tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral com RSO2CI na presença de um agente básico suave, na presença de um solvente polar, a uma temperatura compreendida entre, de preferência, 102C e 302C.A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 31 de Março de 1989, sob o No. 89 07257.3.
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