PT92080B - Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de antraciclinonas 4-substituidas intermedias com accao anti-tumoral - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 92 080
REQUERENTE: FARMITALIA CARLO ERBA S .R.L. , italiana, indus trial, com sede em Via Cario Imbonati, 24 - 20159 Milano, Itália.
EPÍGRAFE: ” PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS GLICOSIDOS ANTRACICLlNICOS E DE ANTRACICLINONAS 4-SUBSTITUlDAS INTERMÉDIAS COM ACÇÃO ANTI-TUMORAL
INVENTORES: Walter Cabri, Silvia de Bernardinis, Franco Francalanci e Sérgio Penco.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Grã-Bretanha, em 25 de Outubro de 1988 sob o ne . 8824947.9.
INP, MOO. 113 RF 15732
FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS GLICOSIDOS ANTRACI
CLÍNICOS E DE ANTRACICLINONAS 4-SUBSTITUÍDAS
INTERMÉDIAS COM ACÇÃO ANTI-TUMORAL
A presente invenção refere-se a antraciclinonas intermédias e a glicosidos de antraciclínicos obtidos a partir destas.
De acordo com a presente invenção, proporcionam
-se antraciclinonas 4-substituídas de fórmula geral
na qual
R representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com até 16 átomos de carbono, comportando, eventualmente, como substituinte, (a) um grupo arilo eventualmente substituído com um grupo inerte tal como alquilo, alcoxi ou nitro; (b) um grupo alcoxi; (c) um grupo trialquilsililo; (d) um grupo éster ou (e) um grupo amido.
As antraciclinonas de formula geral I s3o compostos intermédios na preparaçao de glicosidos antraciclínicos anti-tumorais. De acordo com a presente invenção, proporcionam-se também glicosidos antraciclínicos de fórmula geral
na qual R tem o significado definido antes e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os sais de adição de ácido preferidos sâo os cloridratos.
As antraciclinonas de fórmula geral (I) e glicosidos antraciclínicos de fórmula geral (IX) têm uma ligação carbono-carbono na posição C-4. Na definição do radical representado por R, o grupo arilo é de preferência fenilo. Os grupos alquilo e alcoxi são tipicamente alquilo C^-C^ e alcoxi Cj-C^, respectivamente. 0 grupo éster (d) é habitualmente um grupo alcoxi (C^-C^Ι-carbonilo. 0 grupo alquilo (e) é tipicamente um grupo carbamoilo. 0 grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo pode estar substituído em um ou mais átomos de carbono da cadeia por grupos referidos em (a) a (e).
Os grupos preferidos representados por R são vinilo (etenilo), alilo (propenilo), por exemplo 2'-propenilo), trimetilsililetinilo, trimetilsililvinilo, feniletinilo ou um grupo alcoxicarbonilvinilo tal como 2'-metoxicarbonilvinilo. De preferência os grupos substituintes ligam-se ao átomo de carbono na posiçSo 2' do grupo vinilo ou do grupo etinilo e ao átomo de carbono 3' do grupo alilo.
Os compostos preferidos de fórmula geral (I) são escolhidos entre 4-desmetoxi-4-etenil-daunomicina,
4-desmetoxi-4-(2’-metoxicarbonil)-etenil-daunomicinona,
4-desmetoxi-4-trimetilsililetenil-daunomicinona e
4-desmetoxi-4-(2'-propenil)-daunomicinona. Compostos preferidos de fórmula geral (IX) são 4-desmetoxi-4-etenil-daunomicinona e o seu cloridrato.
Os compostos de fórmula geral (I) obtêm-se a partir de 4-sulfonil-antraciclinonas de fórmula geral
na qual
R' representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que comporta eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo arilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alquilo, alcoxi ou nitro .
Grupos preferidos representados por R* são tri fluorometilo, 4-fluorofenilo e 4-tolilo. Introduz-se um átomo de carbono ou cadeia na posição C-4 sob condições moderadas para dar compostos de fórmula geral I que doutro modo só são obtidos por síntese química total. Além disso, é importante que nenhum dos grupos funcionais restantes seja afectado pela reacção e a estereoquímica em C-7 e C-9 seja totalmente preservada.
Deste modo, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de antraciclinonas 4-substituídas de fórmula geral (I) que consiste em fazer reagir uma 4-desmeti1-4-sulfoni1-13-dioxalanil-daunomicinona de fórmula geral (II) com:
(i) um composto insaturado de fórmula geral
H-R (Illa) na qual
R representa um grupo alcenilo ou alcinilo com até 16 átomos de carbono que comporta eventualmente como substituintes grupos referidos de (a) até ( e ) ou (ii) um composto organometálico de fórmula geral
M R Y {Illb) n m na qual
M representa um átomo de metal
R tem o significado definido antes, nem podem representar, cada um, um número de 0 a
mas n não representa 4 e
Y representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de fórmula geral (IV) (referido pósteriormente como catalisador ) :
(IV) na qual
M' representa um átomo de metal de transição,
L e L 1 , iguais ou diferentes, representam cada um, um anião tal como Cl ou CH^COO ou uma molécula neutra tal como uma molécula de dissolvente, uma mono- ou difosfina, um fosfito ou uma diamina , e p e q representam um número de 0 a 4, para se obter um composto de fórmula geral
na qual
R tem o significado definido antes removendo-se depois o grupo protector do radical 13-oxo por
hidrólise ácida
Nos compostos de fórmula geral VI , os átomos dos metais de transição preferidos representados por M' sâo o paládio ou o níquel. Grupos preferidos representados por L e/ou L' são difosfinas quelantes tais como 1,3-difenilfosfinopropano, 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno e 1,2-bis[N-(1-fenetil), N-(difeni1fosfino)-amino]etano. Habitualmente m + n é pelo menos igual a 1, por exemplo 1, 2, 3 ou 4. O composto de fórmula geral (IV) é portanto um complexo de um metal de transição de preferência entre um átomo de metal de transição tal como paládio ou níquel e um agente quelante como referido anteriormente. A relação molar do átomo de metal de transição ligando quelante está habitualmente compreendida entre 1:1 e 1:4.
Os compostos de fórmula geral (Illa) são compostos insaturados capazes de participarem numa reacção do tipo de Heck. Moléculas insaturadas preferidas que se podem utilizar sâo as moléculas que se sabe participarem numa reacção do tipo de Heck [R.F. Heck, Org. React. , 2 7 , ( 1982 ), 345 ];
em especial trimetilsililacetileno, fenilacetileno, acrilatos de alquilo e vinil-trimetilsilano.
Para os compostos de fórmula geral (Illb) os átomos de metal preferidos representados por M são estanho, zinco, cádmio e magnésio. Habitualmente n representa 1, 2, ou 4 enquanto m pode representar 0, 1, 2, 3 ou 4. A soma de m e n depende da valência de M. Quando Y representa um átomo de halogéneo, este pode ser um átomo de cloro, bromo ou iodo. Quando Y representa um grupo alquilo este pode ser
um grupo metilo.
Os compostos de formula geral (II) podem preparar-se a partir da daunomicina de ocorrência natural de fórmula geral (V) tal como se refere na patente de invenção europeia na EP-A-0288268 e no pedido de patente de invençSo europeia na 89303418.1.
A presente invençSo permite, portanto, a síntese de compostos de fórmula geral (I) com bons rendimentos e com elevada pureza óptica e química, directamente a partir de daunomicinona tal como se resume no Esquema 1.
O processo da presente invenção pode realizar-se como se descreve a seguir. Os compostos de fórmula geral (II) dissolvem-se num dissolvente polar apropriado e adicionam-se sob atmosfera inerte, a uma solução de catalisador quer pré-formado quer formado in situ a partir de recursores apropriados na presença de um composto insaturado de fórmula geral (Illa) capaz de realizar uma reacção do tipo de Heck ou de um composto organometálico de fórmula geral (Illb) e eventualmente na presença de uma base apropriada tal como uma trialquilamina. A temperatura da reacção é uma temperatura compreendida entre 0° e 150°C, de preferência entre 30° e 100°C e o catalisador é utilizado numa relação molar para (II) desde 1:1 até 1:10000, de preferência de
1:20 a 1:1000.
ESQUEMA 1
(VI) (I)
Os compostos de fórmula geral (VI) obtidos, deste modo, são transformados facilmente nos produtos finais de fórmula geral (I) por hidrólise ácida do grupo protector no grupo carbonilo C-13, por exemplo à temperatura de 0°C e durante 45 minutos com ácido trif1uoroacético. O composto impuro de fórmula geral (I) obtido, deste modo, pode purificar-se por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/acetona a 95:5 v/v.
A arilaçSo dos compostos insaturados catalisada por paládio (reacçSo de Heck), mediante utilização de halogenetos de arilo é conhecida desde há muito e referida em muitas publicações e patentes de invenção que descrevem a sua utilização na química orgânica (a) R.F. Heck, Org.
React. 2 7 , ( 1982 ), 345 ; b) A. Spencer, J. Organomet._Chem. ,
5 8 , ( 1983 ), 101 ; c) T. Jeffery, J. Chem. Soc._Chem. Commun.,
1287 (1984); d) L. Crombie, M.A. Horsham, Tetrahedron Lett.,
8 , ( 1987 ), 4 879 ]; muito menos trabalho está referido na literatura científica no que se refere à utilização de sulfonatos como compostos de arilação [Q.Y. Chen, Z.Y. Yang,
Tetrahedron Lett., 2 7 , (1986), 1171 ; J.W. Tilley, S. Zawoiski,
J._Org. Chem., 53 , ( 1988)]. Também a ligação catalisada por paládio ou por níquel dos halogenetos de arilo ou sulfonatos com os compostos organometálicos é conhecida desde há muitos anos [M. Kumada., Pure Appl .__Chem. , 52 , ( 1980), 669 ; Q.Y.
Chen., Y.B. He, Tetrahedorn Lett., 2 8 , (1987),2387; A.M.
Echevarren, J.K. Stille , J._Am.__Chem. Soc. 10 9 , ( 1987 ),
5478 ] .
Contudo, ambas as classes de reacções nunca foram referidas na química da antraciclina, provavelmente devido à presença de outros grupos funcionais interferentes. Os problemas provenientes da presença dos referidos grupos, nomeadamente a aromatização do núcleo A, formação de derivados 7-desoxi, hidrólise dos derivados 4-sulfonilo e/ou modificações do radical quinona podem ser evitados sob as condições da presente invenção.
A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um glicosido antraciclínico de fórmula geral (IX) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que consiste em:
(i) fazer reagir uma antraciclinona geral (I) com um halogeno-açúcar de
4-substituída fórmula geral de fórmula
na qual Hal representa um átomo de halogêneo, o grupo 3-amino é eventualmente protegido e o grupo 4-hidroxi é eventualmente protegido e, se presente, remove-se o ou cada grupo protector do produto obtido deste modo para se obter um glicosido antraciclínico de fórmula geral (IX) na qual representa um átomo de hidrogénio;
(ii) se apropriado, converter geral (IX) obtido deste modo, ponto de vista farmacêutico;
o referido glicosido de fórmula num seu sal aceitável sob o (iii) se apropriado, fazer-se a bromaçâo do referido glicosido de fórmula geral (IX) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e hidrolisar-se o derivado 14-bromo obtido para se formar o glicosido correspondente de fórmula geral (IX) na qual representa um grupo hidroxi e;
(iv) se apropriado, converter-se o referido glicosido de fórmula geral (IX), na qual R^ representa um grupo hidroxi, num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
De preferência, faz-se reagir a antraciclinona de fórmula geral (I) com um halogeno-açúcar de fórmula geral (X) na fase (i) no seio de um dissolvente inerte, sob atmoso o fera inerte, a uma temperatura compreendida entre 5 e 30 C e na presença de trifluorometano-sulfonato de prata; se apropriado, o glicosido antraciclínico resultante é isolado na fase (ii) sob a forma de cloridrato mediante tratamento com ácido clorídrico metanóiico; se apropriado, efectua-se a fase (iii) por bromaçâo e por hidrólise do derivado 14-bromo obtido e, se apropriado, o glicosido antraciclínico resultante é isolado na fase (iv) sob a forma do cloridrato corres pondente mediante tratamento com ácido clorídrico metanóiico.
Os glicosidos antraciclínicos de fórmula geral(IX), na qual R1 representa um átomo de hidrogénio, sSo preparados, portanto, mediante reacçao de uma antraciclinona de fórmula geral (I) com um halogeno-açúcar de fórmula geral (X). Na fórmula geral (X), Hal representa habitualmente um átomo de cloro. Se o grupo 3-amino estiver protegido, o grupo protector pode ser um grupo trifluoroacetilo. Se o grupo
4-hidroxi estiver protegido, o grupo protector pode ser também um grupo trifluoroacetilo. A condensação da antraciclinona de fórmula geral (I) e do halogeno-açúcar de fórmula geral (X) realiza-se habitualmente na presença de trifluorometano-sulfonato de prata (triflato).
A antraciclina pode dissolver-se num dissolvente inerte tal como o cloreto de metileno com uma temperao o tura de reacção compreendida entre 5 e 30 C, habitualmente à temperatura ambiente, e sob uma atmosfera inerte tal como uma atmosfera de árgon. Qualquer grupo protector pode eliminar-se por hidrólise alcalina suave, por exemplo por tratamento com hidróxido de sódio aquoso O,1N. De preferência, o glicosido antraciclínico é isolado sob a forma do seu cloridrato mediante tratamento da base livre com ácido clorídrico metanólico.
O glicosido antraciclínico de fórmula geral (IX), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um dos seus sais, pode ser convertido no derivado de doxo-rubicina correspondente em que R^ representa um grupo hidroxi por bromação na posição 14 e por hidrólise do derivado 14-bromo com formato de sódio aquoso. As condições de bromação e de hidrólise são correntemente as descritas no pedido de patente de invenção norte-americana ns 4122076 ou no pedido de patente de invenção britânica n® 1217133.
Mais especificamente, o glicosido de fórmula geral (IX), na qual representa um átomo de hidrogénio, ou um dos seus sais, pode reagir com bromo no seio de clorofórmio para se obter um derivado 14-bromado a partir do qual, após hidrólise à temperatura ambiente e 48 horas sob atmosfera de azoto com uma solução aquosa de formato de sódio, se obtém um composto de fórmula geral (IX) na qual representa um grupo hidroxi sob a forma de base livre e que, por tratamento com ácido clorídrico metanólico anidro, é isolado sob a forma do cloridrato.
A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm um glicosido antraciclínico de fórmula geral (IX) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico conjuntamente com um dissolvente ou veículo aceitável em farmácia. Podem utilizar-se veículos e dissolventes convencionais. A composição pode ser preparada e administrada de um modo convencional.
Os compostos da presente invenção são úteis em métodos de tratamento terapêutico para animais e seres humanos. São úteis como agentes anti-tumorais. Administra-se a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz. Pode administrar-se uma quantidade suficiente para inibir o crescimento do tumor. 0 tumor pode ser um adenocarcinoma do cólon ou um tumor de leucémia.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção.
Exemplo 1. 4-desmetoxi-4-etenil-daunomicinona [(I), r=ch=ch2)
A uma solução de 1 g de 4-desmetil-4-trifluorometano-sulfonil-13-dioxolanil-daunomicinona [(II) ,
R' = CF^], 1,78 mmole, em 50 ml de dioxano sob atmosfera iner te, foi adicionado sucessivamente 1,55 ml de diisopropiletila mina, 0,3 ml de ácido acético, 55 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino )-ferroceno (0,097 mmole), 20 mg de acetato de paládio (0,089 mmole) e 3,52 g de viniltrimetilsilano (35,2 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 60°C durante a noite, em seguida arrefeceu-se para 0°C, acidificou-se com ácido clorídrico a 10% e extraíu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se a fase orgânica à secura obtendo-se sob a forma impura 4-desmetoxi-4-(2'-trimetilsilil)-etenil-13-dioxolanil-daunomicinona [(VI), R = CH=CH-Si(CH3)3].
| RMN1H 300 | MHz (ln CDC13): g dd, J=5,0;14,6 Hz) | = 0,24 , 2,44 | (9H, s), 1,47 (3H, | s ) , | ||
| 1,95 | ( ÍH, | (ÍH, d, J=14,6 | Hz ) , | |||
| 2,73 | ( ÍH, | d, J=18,9), 3,18 | (ÍH, dd | , J = 2 ,5,-18,9), | 3,29 | ( ÍH , |
| s ) , | 3,8 | (ÍH , d , J=6,6 Hz) , | 4,08 (4H, s), 5,2 (ÍH, t, | |||
| J = 5 , | 0 Hz ) | , 6,32 (ÍH, d, J=18,9 Hz) | , 7,69 (ÍH, t, | J = 7, | 7 Hz ) | |
| 7,80 | ( ÍH , | dd, J=1,0;7,7 Hz), | 7,96 | (ÍH, d, J=18,9 | Hz ) , | 8,24 |
| (ÍH, | dd , | J = 1,3 ;7,7 Hz) , 13, | 24 (ÍH, | s ) , 13,75 (ÍH | , s ) . |
U.V. (em EtOH): X = 526 , 492 , 359 , 256 , 214 nm; Xmáx = 256 nm
I.V. (pelete KBr): D = 3480, 1612, 1585, 1575 cm1 [ <X ]2θ (c = 0,1 em dioxano) = + 179°
M.S. m/z = 510 ( M+ pico de base)
TLC sobre placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando-se clorofórmio/acetona (9:1 em volume) Rf = 0,72.
Agitou-se o produto impuro [(VI), R = CH=CH-Si(CH3)3] à temperatura de 0°C em 6 ml de ácido trifluoroacético e 0,4 ml de água durante 45 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com 150 ml de água e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água até à neutralidade, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Cromatograf ou-se o resíduo com gel de sílica (clorofórmio/acetona 95:5 em volume como eluente), obtendo-se 0,45 g [rendimento de 64% a partir de (II), R* = CF^], de 4-desmetoxi-4-etenil-daunomicinona [(I), R=CH=CH2], rendimento de HPLC 97,8%.
Análise por HPLC:
coluna: Merck RP 18/7 um (250 x 4,2 mm),
Fase móvel:
A- heptano-sulfonato de sódio 0,01 M/ácido fosfórico 0,02 M 6
Acetonitrilo 4
B- Metanol 7
Acetonitrilo 3
Gradiente: de 20% de B até 70% de B em 25 minutos,
Débito: 1,5 ml/minuto,
Detector: UV a 254 nm.
RMN1H 300 MHz (em CDCip: ξ = 2,15 (IH, dd, J = 4,8,-14,5 Hz), 2,35 (IH, dt, J = 2,0;14,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,95 (IH, d,
J = 18,6 Hz), 3,20 (IH, dd, J = 2,0,-18,6 Hz), 3,75 (IH, d,
J=5,7 Hz), 4,53 (IH, s), 5,32 (IH, m), 5,51 (IH, dd,
J = l,4;ll,0 Hz), 5,64 (IH, dd, J = l,4,-17,3 Hz), 7,74-7,92 (3H, m), 8,37 (IH, dd, J=2,0;7,5 Hz), 13,28 (IH, s), 13,71 (IH, s) .
U.V. (em EtOH): X = 525, 491, 356, 256, 212 nm; X máx = 2 56 nm.
I.V. (pelete de KBr): J/= 3480, 1712, 1610, 1575 cm1.
0 O [o/]D (c = 0,1 em dioxano) = + 190 M.S. m/z = 394 (M+ pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando clorofórmio/ /acetona (9:1 em volume) Rf = 0,67.
Exemplo 2.__4-desmetoxi-4-etenil-daunomicinona [ (I) , r=ch=ch2
Realizou-se a reacção como descrito no Exemplo 1, com a excepçao de se utilizar difeni1fosfinopropano (40 mg, 0,097 mmole) como ligando para o paládio obtendo-se sob a forma impura 4-desmetoxi-4-(2'-trimetilsilil)-etenil-13-dioxolanil-daunomicinona [(VI), R = CH=CH-Si(CH^)^].
produto impuro [(VI), R = CH=CH-Si(CH^)^] foi tratado com ácido trif1uoroacético como descrito no exemplo 1, obtendo-se após crornatografia em gel de sílica, clorofórmio/acetona 95:5 em volume como eluente, 0,41 g [rendimento 58,3% de (II), R' = CF^ ] , de 4-desmetoxi-4-etenil-daunomicinona [(I), R=CH=CH2], rendimento de HPLC 98,2%.
Exemplo 3. 4-desmetoxi-4-(2'-metoxicarbonil)-eenil-daunomicinona [(I), R=CH=CH-COOCH3]
Realizou-se a reacçSo como descrito no Exemplo 1, com a excepção de se utilizar acrilato de metilo (3,17 ml, 35,2 mmoles) como reagente, obtendo-se sob a forma impura 4-desmetoxi-4-(2'-metoxicarbonil)-etenil-13-dioxolanil-daunomicinona [(VI), R = CH=CH-COOCH3].
ΗΜΝ^Ή 300 MHz (em CDCl.^): & = 1/48 (3H, s), 1,98 (IH, dd,
J=5,l;14,7 Hz), 2,46 (IH, dt, J=2,0;14,7 Hz), 2,79 (IH, d,
| J = 18 | ,9 Hz) | 1 | 3,24 (IH, dd, J=2,l;18 | ,9 Hz) , | 3,34 | (IH , s) , | |
| 3,87 | ( 4H , | s ) | , 4,08 | (4H , s) , 5,26 | (IH, dd | , J = 1 , | 5; 4,9 Hz) |
| 6,24 | (IH, | d, | J=15,9 | Hz) , 7,75-7,80 | ( 2H , m | ) , 8, | 36-8,44 |
| (IH, | m) , | 8, | 72 (IH, | d, J = 15 ,9 Hz) , | 13,35 | ( IH, s | ), 13,54 |
| ( IH , | s ) . |
U.V. (em EtOH): X = 527, 492, 347, 264, 213 nm; X máx = 264 nm.
I.V. (pelete de KBr): — 3470, 1716, 1610, 1575 cm [ oí ]2θ (c = 0,1 em dioxano) = + m95°
M.S. m/z = 496 (M pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F . 254 (Merck) usando-se clorofórmio/acetona (9:1 em volume) Rf = 0,44.
Tratou-se o produto impuro [(VI), R = CH=CH-COOCH^] com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1, obtendo-se, após cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/acetona a 95:5 em volume como eluente), 0,41 g [rendimento 50,8% a partir de (II), R' = CF^ ] , de 4-desmetoxi-4-(21-metoxicarbonil)-etenil-daunomicinona [(I),
R=CH=CH-COOCH21t rendimento de HPLC 97,8%.
RMN1H 300 Mhz (em CDCl^: £> = 2,16 (ÍH, dd, J=5,0;14,8 Hz), 2,36 (ÍH, dt, J=2,2;14,8 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (ÍH, d,
J=18,8 Hz), 3,21 (ÍH, dd, J=2,2;18,8 Hz), 3,75 (ÍH, d,
J=l,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,55 (ÍH, s), 5,34 (ÍH, bs),
6,26 (ÍH, d, J=15,8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 8,46 (ÍH, dd,
J=2,9;6,2 Hz), 8,75 (ÍH, d, J=15,8 Hz), 13,24 (ÍH, s),
13,53 (ÍH, s).
U.V. (em ΕΐΟΗ):Ά = 493, 348, 265, 214 nm; X máx = 265 nm.
I.V. (pelete de KBr ) : = 3390 , 1713 , 16 90 , 1615 , 1575 cm1.
[o<]θθ (c - 0,1 em dioxano) = + 188°
M.S. m/z = 452 (M+ pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando-se clorofórmio/ /acetona (9:1 em volume) Rf = 0,61
Exemplo 4. 4-desmetoxi-4-(2'-metoxicarbonil)-etenil-daunomicinona [(I), R=CH=CH-COOCH3]
Realizou-se a reacçao como descrito no Exemplo excepto na utilizaçSo de 50 ml de dimetilformamida como dissolvente e 1,2-bis[N—(1-feniletil) , N-(difeni1fos fino)-amino]-etano (62 mg, 0,097 mmole) como ligando para o paládio, obtendo-se, após cromatografia sobre gel de sílica (clorofórmio/acetona a 95:5 como eluente), 0,34 g [rendimento 42% a partir de (II), R’ = CF^], de 4-desmetoxi-4-{2'-metoxicarbonil )-etenil-daunomicinona [(I), R=CH=CH-COOCH3], HPLC 98,2% de rendimento.
Exemplo 5.4-desmetoxi-4il-daunomicinona [(I), R=C-C-Si(CH3)3]
Realizou-se a reacção como descrito no Exemplo 1 excepto na utilizaçSo de 5,9 ml (35,2 mmoles) de trimetilsililacetileno como reagente obtendo-se sob a forma impu ra 4-desmetoxi-4-trimetilsililetinil-13-dioxolanil-daunomicinona [(VI), R = C-C-Si(CH^)^].
| RMN1 | H 300 MHz (em | cdci3) | : δ | = 0,35 | ( 9H | , s ) | , 1,48 (3H | , s ) | 9 | |
| 1,99 | (1H, dd, | J = 5, | 0;14 ,6 | Hz ) , | 2,47 | (1H | , d, | J=14,6 Hz) | , 2 | ,78 |
| ( 1H, | d, J=19, | 0) , | 3,15 (1H , bs) , 3 | ,23 | ( 1H, | dd , J=2,0; | 19,0 | Hz ) | ||
| 3,82 | (1H, bs) | , 4 , | 08 (4H, | s ) , | 5,28 | (1H | , d, | J = 3,7 Hz), | 7, | 72 |
| (1H , | t, J=7,7 | Hz ) , | 7,94 | (1H, | dd , «Γ | =1,4 | ;7,7 | Hz ) , 8,34 | ( 1H | 9 |
| dd, | J=l,4;7,7 | Hz) , | 13 ,22 | ( 1H | 9 S ) f | 13 , | 80 (1H, s). |
U.V. (em EtOH): X = 528 , 494 , 363 , 269 , 247 , 214 nm; X máx = 269 nm. I.V. (pelete de KBr): = 3540 , 3470 , 1615 , 156 5 cm'1.
[θ4]2θ (c = 0,1 em dioxano) = + 183°
M.S. m/z = 508 (M+ pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando clorofórmio/ /acetona (9:1 em volume) Rf = 0,65
O produto impuro [(VI), R = C-C-Si(CH^)3] foi tratado com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1, obtendo-se, após cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/acetona a 95:5 em volume como eluente), 0,12 g [rendimento 15% a partir de (II), R' = CF^] , de 4-desmetoxi-4-trimetilsililetinil-daunomicinona [(I), R =C-C-Si(CH^)3], HPLC
96,4% de rendimento.
RMN1H 300 MHz (em CDC13): £ = 0,30 (9H, s), 2,04 (1H, dd,
J=4,8;14,6 Hz), 2,25 (1H, d, J=14,6 Hz), 2,34 (3H, s),
| 2,69 | (1H, d, | J=18,7 Hz), | 2,91 | (1H, dd, J=l,4;18,7 Hz), | 4,06 |
| (1H, | d, J=5, | 6) , 4 ,71 (1H | , s ) , | 5,11 (1H , t, J = 4 ,2 Hz) | 9 |
| 7,60 | (1H, t, | J = 7,8 Hz ) , | 7,80 | (1H, dd , J = 1,3;7,7 Hz) , | 8 ,03 |
| ( 1H, | dd, J=1 | ,3;7,7 Hz) , | 12,82 | (1H, s) , 13,29 (1H, s) | • |
| U.V. | (em EtOH): X = 493 , | 366 , | 269, 246, 222, 204 nm;X | máx = | |
| = 269 | nm. | ||||
| I .V . | (pelete | de KBr ) : = | 3490 | , 1715, 1615, 1565 cm1. |
M.S. m/z = 464 (M+ pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando clorofórmio/ /acetona (9:1 em volume) Rf = 0,44
Exemplo 6. 4-desmetoxi-4-(21-propenil)-daunomicinona [(I),
R=CH2~CH=CH21
A uma solução de 1 g de 4-desmetoxi-4-trifluorometano-sulfonil-13-dioxolanil-daunomicinona [(II), R1=CF3], 1,78 mmole, em 50 ml de dioxano sob atmosfera inerte, adicionaram-se sucessivamente 55 mg (0,097 mmole) de l,l'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 20 mg (0,089 mmole) de acetato de paládio e 1,1 ml (3,56 mmole) de aliltrimetil-estanho. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante a noite, em seguida arrefeceu-se para 0°C e procedeu-se como descrito no Exemplo 1, obtendo-se sob a forma impura 4-desmetoxi-4-(2'-propenil)-13-dioxolani1-daunomicinona [(VI) , R = CH2-CH=CH2].
RMN1H 300 MHz (em CDC13): & = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd,
J=5,0;14,7 Hz), 2,45 (1H, dt, J=2,0;14,7 Hz), 2,74 (1H, d,
J=18,9 Hz), 3,14 (1H, s), 3,24 (1H, dd, J=2,2;18,9 Hz),
| 3,78 | (1H, d, J=6,8 Hz), 4,06-4,12 | ( 6H, | m) , | 5,00-5,21 (2H, | |
| m) , | 5,23-5,30 (1H, m), 6,00-6,18 | ( 1H, | m) , | 7,60-7, | 75 (2H, |
| m) , | 8,31 (1H, dd, J=l,9;7,4 Hz), | 13,36 | (1H , | s) , 13 | ,85 |
| (1H, | s ) . | ||||
| u.v. | (em EtOH): λ = 523, 489, 339, | 287 , | 254 , | 207 nm; | X máx = |
= 254 nm
I.V. (pelete de KBr): l) = 3470, 3335, 1615, 1575 cm'1 [ oi. ]2θ (c = 0,1 em dioxano) = + 115°
M.S. m/z = 452 (M+ pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando clorofórmio/ /acetona (9:1 em volume) Rf = 0,68 produto impuro [(VI), R = CH2-CH=CH2] foi tratado com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1, obtendo-se, após cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/acetona a 95:5 em volume como eluente), 0,51 g [rendimento 75% a partir de (II), R' = CF^ ] , de 4-desmetoxi-4-(2'-propenil-daunomicinona [(I), R = CH2~CH=CH2], HPLC 97,9% de rendimento.
RMN1H 300 MHz (em CDC13 ) : £= 2,17 (1H, dd , J=4,8;14,5 Hz), 2,35 (1H, dt, J=2,0;14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,94 (1H, d,
J=18,7 Hz), 3,19 (1H, dd, J=2,2;18,7 Hz), 3,77 (1H, bs),
| 4 ,08-4 , | 12 | ( 2H, | m) , | 4,55 (1H, | bs ) , | 5,02 | -5,13 | (2H, m), |
| 5,30-5, | 35 | ( 1H, | m) , | 6 ,04-6,19 | ( 1H, | m) , | 7,65 | (1H, dd, J=l,8; |
| 7,7 Hz) | f | 7,74 | ( 1H , | t, J = 7,7 | Hz) , | 8,33 | ( 1H , | dd, J=l,8;7,4 |
Hz), 13,28 (1H, s), 13,82 (1H, s)
U.V. (em EtOH): Λ = 489, 339, 286, 254, 208 nm; X máx = 254 nm I.V. pelete de KBr): JJ = 3410, 1710, 1618, 1575 cm [©4]2θ (c = 0,1 em dioxano) = + 152°
M.S, m/z = 408 (M+ pico de base)
TLC em placa de Kieselgel F 254 (Merck) usando clorofórmio/ /acetona (9:1 em volume) Rf = 0,78
Exemplo 7. Preparag5o de cloridrato de 4-etenil-(4-desmetoxi)-daunomicinona
A uma solução agitada de 0,468 g (1,2 mmole) de 4-etenil-(4-desmetoxi)-daunomicinona em 80 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, adicionou-se simultaneamente uma solução de 0,536 g (1,5 mmole) de clorodaunosamina em 10 ml de cloreto de metileno e uma solução de 0,398 g (1,5 mmole) de AgCF^SO^ em 12 ml de éter dietílico durante um período de 10 minutos. Após 30 minutos, adicionou-se 0,144 ml de piridina e filtrou-se a mistura reaccional por dicalite. A solução foi sequencialmente lavada com ácido clorídrico a 1%, água, seca com sulfato de sódio e evaporada sob vazio.
Retomou-se o resíduo com 20 ml de acetona, arrefeceu-se à temperatura de 0°C e tratou-se com 100 ml de
4 hidróxido de sódio 0,075 M. Após 1 hora, adicionou-se cloreto de metileno e água ajustou-se o pH para 4 com ácido clorídrico a 3%. Separou-se a fase aquosa que se tratou com hidróxido de amónio a 1% até pH 8 e se extraiu com 3 x 100 ml de cloreto de metileno. Recolheram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de sódio e evaporaram-se sob vazio. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna sobre sílica (CH^C12/MeOH/CH^COOH/H20=180/25/2/3). Diluiram-se as fracções recolhidas com água,ajustou-se o pH para 8 com hidróxido de amónio a 1% e após separação da fase orgânica secou-se e evaporou-se esta sob vazio para se obter 0,175 g de base livre.
A uma solução da base livre, numa quantidade mínima de clorofórmio, adicionaram-se 0,11 ml de uma mistura de ácido clorídrico/álcool metílico 3N. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter e secou-se obtendo-se 0,170 g do composto em título. (HPLC = 96,17%).
RMN3H 200 MHz (DMSO-d6): & (ppm) = 1,16 (3H, d; J = 6,6 Hz), 1,81 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,95 (2H, bs),
3,39 (IH, m), 3,58 (IH, bs), 4,21 (IH, q; J=6,6 Hz), 4,92 (IH, bs), 5,30 (IH, bs) , 5,52 (3H, m), 5,73 (IH, d;
J=17,26 Hz), 7,85 (3H, m), 8,28 (IH, dd; J=7,05 Hz,
J=l,87 Hz), 13,40 (2H, bs).
UV (EtOH): = 523 ,6 , 489,6 , 354 , 8 , 258,4 , 213 ,2 nm. máx = = 258,4 nm.
TLC sobre placa de Kieselgel F 254 (Merck) utilizando
CH2Cl2/MeOH/CH^COOH/H2O (8:2:0,7:0,3 em volume) Rf = 0,83
Ε x emplo 8.Preparação de cloridrato de xi)-doxo-rubicina
4-etenil-(4-desmetoPode preparar-se o composto em título a partir de cloridrato de 4-etenil-(4-desmetoxi)-daunomicinona de acor do com o processo descrito no pedido de patente de invenção norte-americana n® 4122076. Dissolveram-se 0,2 g de cloridrato de 4-etenil-(4-desmetoxi)-daunomicina em uma mistura de metanol anidro e dioxano. Adicionou-se uma solução de 1 g de bromo em 10 ml de cloreto de metileno como descrito no pedido de patente de invenção norte-americana ns 4122076 para se obter o derivado 14-bromado. Hidrolisou-se este derivado à temperatura ambiente durante 48 horas sob atmosfera de azoto com uma solução aquosa de formato de sódio. Obteve-se 4-etenil-(4-desmetoxi)-doxo-rubicina que, após tratamento com ácido clorídrico metanólico anidro, foi isolado sob a forma de cloridrato.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qualR representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com atê 16 átomos de carbono comportando, eventualmente, como substituinte, (a) um grupo arilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo inerte; (b) um grupo alcoxi;(c) um grupo trialquilsililo; (d) uma função éster; ou (e) um grupo amido, aracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 4-desmetil-4-sulfonil-13-dioxolanil-daunomicinona de fórmula geral na qualR' representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos arilo comportando, eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou nitro, com (i) um composto insaturado de fórmula geralH-R (Illa) na qualR representa um grupo alcenilo ou alcinilo com até 16 átomos de carbono comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo de (a) a (e) citado antes, ou (ii) um composto organometálico de fórmula geral (Illb)-28na qualM representa um átomo de um metal,R tem o significado definido antes, n representa um número inteiro de 1 a 4, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 4, eY representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de fórmula geralM'L L' (IV) p q na qualM' representa um átomo de um metal de transição,L e L', iguais ou diferentes, representam, cada um, um anião ou uma molécula neutra, e p e q . representam zero ou um número inteiro de 1 a 4, para se obter um composto de fórmula geral (VI) na qual-29R tem o significado definido antes;e de se eliminar o grupo protector do radical 13-oxo por hidrólise ácida.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono, comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo de (a) a (e) citado antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo vinilo, alilo, trimetilcililetinilo, trimetilsililvinilo, feniletinilo ou alcóxicarbonilvinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-desmetoxi-4-etenil-daunomicinona, 4-desmetoxi-4-(2'-metoxicarbonil)-etenil-daunomicinona, 4-desmetoxi-4-trimetilsililetinil-daunomicinona e 4-desmetoxi-4-(2'-propenil)-daunomicinona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.-305.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de formula geral Illb na qual M representa um ãtomo de estanho, zinco, cádmio ou magnésio; um composto de fórmula geral IV na qual M' representa um átomo de paládio ou de níquel, L e L’ representam, cada um, um anião Cl ou CH^COO ou uma molécula de um dissolvente, uma monoou di-fosfina, um fosfito ou uma diamina, como catalisador na proporção molar de 1:1 a 1:10000 relativamente ao composto inicial de fórmula geral II; e uma temperatura reaccional compreendida entre 0° e 150°C; de se transformar um composto bruto intermédio de fórmula geral VI num composto de fórmula geral I mediante hidrólise ácida com ácido trifluoroacético, à temperatura de 0°C durante 45 minutos; e de se purificar o composto bruto de fórmula geral I resultante por cromatografia utilizando uma coluna de gel de sílica e como eluente uma mistura de clorofórmio/acetona (95:
- 5 v/v).
- 6.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (IX) na qualR tem o significado definido antes na reivindicação 1, e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, e dos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (i) de se fazer reagir uma antraciclinona 4-substituída de formula geral I definida na reivindicação 1 com um açúcar halogenado de fórmula geral na qualHal representa um ãtomo de halogéneo, e os grupos 3-amino e 4-hidroxi são, eventualmente, protegidos, e de se eliminar o(s) grupo(s) protectore(s), se presentes, do produto resultante, tal e qual, para se obter um glicosido antraciclínico de fórmula geral IX na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio;(ii) de se converter, eventualmente, o glicosido resultante de fórmula geral IX em um sal aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico;(iii) de se bromar, eventualmente, um glicosido de fórmula geral IX citada antes ou os seus sais aceitãveis sob o ponto de-32vista farmacêutico e de se hidrolisar o derivado 14-bromado resultante, tal e qual, para se obter o glicosido correspondente de fórmula geral IX na qual R^ representa um grupo hidroxi; e (iv) de se converter, eventualmente, o glicosido citado antes de fórmula geral IX na qual R^ representa um grupo hidroxi em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I com um açúcar halogenado de fórmula X na fase (i) no seio de um dissolvente orgânico inerte sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 5 e 30°C e na presença de trifluorometano-sulfonato de prata; de se isolar, eventualmente, o glicosido resultante na fase (ii) sob a forma de cloridrato mediante tratamento com uma solução metanólica de acido clorídrico; de se realizar, eventualmente, a fase (iii) mediante bromação e hidrólise do derivado 14-bromado resultante e de se isolar, eventualmente, o glicosido antraciclínico resultante na fase (iv) sob a forma de cloridrato mediante tratamento com uma solução metanólica de ácido clorídrico.
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