PT92669B

PT92669B - Processo para a preparacao de compostos biciclicos, de preferencia derivados debenzopirano

Info

Publication number: PT92669B
Application number: PT92669A
Authority: PT
Inventors: Geoffrey Stemp
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: JPH02262576A; KR900009589A; EP0375449B1; AU4717289A; DK657389A; ATE118492T1; DE68921175D1; CA2006429A1; EP0375449A3; DK657389D0; DE68921175T2; NZ231969A; AU631588B2; EP0375449A2; PT92669A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um compostos com a fórmula (I), e de seus sais farmaceuticamerite aceitáveis:

<=?m que a e b em conjunto (quando Ri-, é hidroqénio), C-R,, em que, por exemplo, outro é nitro; um de entre C o outro é meti 1eno; a c i 1 o x i e alquilo, ou

1-4 è hidroqénio hidroqén io ligação; R^ é, por exemp formam uma união —0— ou. uma ligação CH-,; Y é N e Ri-, é hidrogénio; ou Y é um de entre R^ e R-, é hidroqénio e o

R-^ e R^ é hidroqénio ou Cj_^ alquilo e

R-^ e R^, em conjunto, são poli, hidroxi, amino, C» , alcoxi ou C, -_ri —1> ι — / ; ou Fa e E em conjunto formam uma , hidrogénio ou C,_., alquilo; R-, é, oor i CJ í · '

4a

exemplo, hidrogénio ou C^__p cicloalquilo; e X é oxigénio ou enxofre.

referido processo consiste, por exemplo, um composto com a fórmula (II):

em se acilar

(II) era que V e R_/ são, por exemplo, Y e R„,, e o grupo R/NH é trans ^1 1 ~ ° em relação ao qrupo R,_ (quando R é diferente de azida), com um xJ agente de acilação com a fórmula (III):

1, ;nn (III) em que Q é um grupo separável e R_, é, por exemplo, R_ .

Estes ujiiipustos são activadores do canal de potássio, urei-s no tratamento de per turbações- associadas a contraccão do músculo liso.

presente invento relaciona—se com novos compostos presentando actividade farmacológica, com um processo e intermediários para a sua preparação e sua utilização como aqentes farmacêuticos.

126350

321175

EP-A-76075, 91748, 95316, 120426

126311, 138134, 139992, 168619, 20529 (todos no nome de Beecham Group p.l.c.

120427, 126367,

214818, 250077 e descrevem classes de compostos que são benzopirano, tetrahidronaftaleno, piranopiridina ou activadores do canal potássio do derivado indano.

EP-A-277611 e 2776Í2 (Hoechst AktiengesslIschaft), Ep-A-314446 (American Home Products Corporation) e WO 89/07103 (Nissan Chemical Industries Limited), descrevem outras classes de derivados do benzopirano.

Uma nova classe de compostos foi actualmente descoberta, que se pensa serem também activadores do canal de potássio, úteis no tratamento de perturbações associadas- á. contraccã.o do músculo liso. Essas perturbações incluem hipertensão, incluindo hipertensão pulmonar, e perturbações cardiovasculares diferentes da hipertensão, tais como insuficiência cardíaca congestiva, angina, doença vascular periférica e doença vascular cerebral. Outras perturbações incluem as do tracto gastrointestina 1, aparelho respiratório, útero e aparelho urinário. Essas perturbações incluem o síndroma do intestina irritável s a doença diverticular; obstrução reversível das vias respiratórias e asma; trabalho de parto prematuro; incontinência e pedras no rim. Podem também ter uma. potencial utilização na epilepsia.

Conseguemtemente, o composto com a fórmula. (I), presf.n ut» inven co proporciona um sa 1 f a rmac eu 11 c amen te ou um seu

em que a e b em conjunto formam uma ligação -0- ou uma ponte ou (quando Rg é hidrogénio), CH₉; ou Y é N e Rg é hidrogénio; ou Y é C-R em que ou um de entre halo, CF C.F^, formilo 3 ά o em que R

R₁ e Rg é hidrogénio e aldoxima. CF 0, N0 -CH=CH-. ó £ um grupo R A x

podendo	cada	um	de
do is ou	três	de	ent
e c i ano;	; e A	é	C = 0
CONH, 0.	.CONH,	0	.SO,
R R NZ-	em que R	e
y z			y
alquilo	e Z é	c=	o, :
hidrogénio ou	^C1	-6 ¹
R é um	grupo	^C3	-8 '

1-4

O.C=O outro é nitro, ciano, NC-CH=CH-;

é C, _ alquilo, arilo ou heteroarilo

1-6 substituído facultativamente por um, alquilo, C . alcoxi, nitro, halo, CF_OCHOH, SO, SO , 0.S0, 0.S0

C=NHOH. C=NNH„; o

C=0.0.

’ grupo ^Cl-6 ou um grupo (R O)„P(O)W em que R é w um

R são independentemente hidrogénio ou ’ ^e ' w '2 alquilo e W é 0 ou uma ponte; ou cicloalquilo ou um grupo C., , alquilo

1-6 tuido facultativamente por um grupo que é hidroxi. C amino substituído facultativamente por um ou alquilo, C, „ alcanoilamino, C_{o o} cicloalquiloxi ou C R

1-7 alqu ilamino; e '3-8 é hidrogénio; ou um de entre R

R, nitro, ciano outro um

1-6 do i s grupos substialcoxi . C

3-8

1-6 cicloou a 1qui1carboni1 o e o grupo diferente seleccionado de entre nitro cιano, halo, alquilcarbonilo, metoxi ou amino substituido faculta· aicanono; ou tivamente por um ou dois alquilo ou por e R.-, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estãc ligados, formam 2,1,3-oxadiazole;

ou um de entre R„ e R. é hidroqénio ou C, , alquilo e o outro é .j« 7 2 — 4 alquilo;

ou R^. e R„, em conjunto, são pol imeti leno;

R,_ é hidroqénio, hidroxi, amino, C

1-i alcoxi ou C, aciloxi; e i — /

E é hidrogénio; ou

R e E em conjunto formam uma ponte;

R, é ou hidrogénio ou C, , alquilo; e

Q 10'

R' é hidrogénio, C_, _Q cicloalquilo, C_, , alquenilo, C, , alquilo substituido facultativamente por hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halogénio ou amino substituido facultativamente por um ou dois qrupos C, , alquilo; arilo ou heteroarilo ou sendo substituido facu 1tativamente por um ou mais grupos ou átomos seleccionados de entre a classe de C . alquilo, C

1—ò alcoxi, hidroxi, halogénio, trifluorometílo, nitro, ciano, C

Ί-12

R-. é amino ou aminocarboni 1 o substituido carboxilico acilo, ou facultativamente por um ou dois grupos alquilo ou substituido por C~. _o cicloalquilo, ou um grupo OR em que R' é C, , alquilo ou benzilo substituido facultativamente tal como toi.

definido para R_.; ou

R, e R' são reunidos entre sí ô z para formar C^._₄ pol imeti leno substituido facultativamente por um ou dois qrupos C,_, alquilo e contendo facultativamente uma ou, (quando duas, dupla(s) 1igação(Ses) C=C; e X é oxigénio ou enxofre.

a e b são de preferência uma ligação —0- e

1-6 é po1imetileno), é de preferénc i C .1. ·:

C~Rj tal como foi definido.

Quando um de entre R e R_, è hidrogénio, o outro é de preferência seleccionado de entre halo, CF^, C_,F,_ , C, , alquil-2·· ' z. vJ ' i ^— O carbonilo, C, , alcoxicarboriilo, nitro ou ciano,

-“ó

Quando um de entre R^ e Rb, é nitro, ciano ou alquiIcarbonilo o outro é, favorávelmente, amino- substituido facul tativamente por um ou dois grupos alquilo ou por C_,_₇ alcanoílo. Em particular, quando um de entre R^ e R^, é nitro, ciano ou acetilo, o outro é amino, metilamina, dimeti1amino ou acetilamino. De preferência, quando um de entre R e R._, é nitro ou ciano, especialmente ciano, o outro é amino,

Substituintes halo em R^ e/ou R_? são usualmente cloro ou bromo.

Valores para. R_%< quando alquilo em R^/R^, são usualmente seleccionados de entre metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- e terc-butilo, de preferência metilo ou etilo. Exemplos apropriados de outros alquilo ou grupos contendo alquilo em R e em R-, a R^ quando alquilo incluem os indicados para grupos alquilo R, e E_,» Grupos cicloalquilo incluem C^, C,, C-., C,, C-, e i z. -j 4 · u · Cj · / cicloalquilo.

-^z“*

Quando R^, é hidrogénio, um valor preferido para R. alquilo, tal como metilo, etilo, iso-propilo ou t-butilo,

Um sub-qrupo de R_v ou R₇ heteroarilo é heteroarilo com

5- ou ó-membros monocíclico ou com 9- ou 10-membros biciclico dos quais heteroarilo com 5- ou ó-membros monocíclico é preferido. Além disso, heteroarilo com 5— ou. 6—membros monocíclico ou com 9ou 10-membros biciclico contem de preferência um, dois ou três heteroátomos que são seleccionados de entre a classe de oxigénio, azoto e enxofre e que, no caso de haver mais de um heteraátomo, são iguais ou diferentes. Exemplos de heteroarilo com 5- ou.

6-membros monocíclico contendo u.m, dois ou três heteroátomos gue são seleccionados de entre a classe de oxigénio, azoto e enxofre incluem furilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo e tiadiazolilo, e piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo e triazilo. Exemplos preferidos desses grupos incluem furilo, tienilo, pirrilo e piridilo, em particular 2- e 3-furilo, 2- e 3-pirrilo, 2- e 3-tienilo, e 2-, 3- e 4-piridilo. Exemplos de heteroarilo com ou 10-membros bicíclico contendo um, dois ou três heteroãtomos que são seleccionados de entre a classe de oxigénio, azoto e enxofre incluem benzofuranilo, benzotienilo, indolilo e indazolilo, quinolilo e isoquinolino, e quinazonilo. Exemplos preferidos desses grupos incluem 2- e 3-benzofuri 1o, 2e 3-benzotienilo, e 2- e 3-indolilo, e 2- e 3-quinolilo.

R„ ou R.? quando arilo é usualmente fenilo ou. naftilo.

Exemplos dos grupos ou átomos para substituição facultativa de R_w ou R quando arilo ou. heteroarilo incluem metilo,

X ò metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, nitro ou ciano.

R^ é de preferência nitro, ciano, acetilo, CF-,·, C_OF^ du ^1-4 alquilo.

De preferência R-^ e R^ são ambos grupos metilo.

Exemplas apropriados de R_c quando alcoxi incluem metoxi, etoxi, n- e iso-propoxi, dos quais metoxi é preferido. Quando Rc é C_y aciloxi é usualmente carboxílico aciloxi, tal como alcanoiloxi em que a metade alquilo é usualmente tal como foi indicado para alquilo em R^ e R_? anteriormente.

e

De preferência R, e R-, não são reunidas, e R, é hidroo / o génio e R-, é fenilo substituído facultativamente, de ρι-eferência

4-fluorofeni1 o, ou C, , alquilo ramificado, tal como t-butilo; 1 ““ o □R_? em que é alquilo ou benzilo, ou R_, é amino substituído facultativamente tal como foi definido, com a maior preferência. t-butilamino.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido com ácidos tais como ácido clorídrica, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, tartárico, láctico ou acético.

Os compostos com a fórmula (I) têm pelo menos u.m centro assimétrico e existem assim em mais de uma forma esteroisomérica. 0 invento e:·:tende-se a cada uma destas formas individualmente e a suas misturas, tais como race/natos.

ft metade R^NCXR? pode ser eis ou trans em relação ao grupo R,_ quando R^ é hidroxi, amino, C. , alcoxi ou 0, aciloxi. έ preferida a configuração trans.

Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais podem formar solvatos, tais como hidratos, e estes são incluídos como um aspecto do invento, sempre que um composta da fórmula (I) ou um seu sal é aqui referido.

invento também proporciona um processo para a. preparação de um composto com a fórmula ( I. ) , ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, cujo processo compreende a acilação cie um composto com a fórmula (II):

em que γ e R„

*6

NH (II) neles convertíveii são Y e R^ respectivamente cu grupos ou átomos é hidroxi, C. , alcoxi, C, _ aciloxi ou azeto, é hidrogénio ou C 1

C, , alcoxi, C, _ aciloxi 1—6 1-/ alquilo e o grupo R, NH é trarn °

\quando R_c é diferente de azeto), com em relação ao grupo R

a) um agente de acilação com a fórmula (III)

R_¹COQ (III) em que 0 é um grupo separável e R_J é R_, tal como foi definido ou um gru.po nele convertivel, guando não reunido a R. ou, (quando

R?

/

R é hidroqénio), o e um grupo R^ que é polimeti1eno substituido facultativamente por um ou dois grupos alquilo e contendo facultativamente uma ou, (quando polimetileno), duas duplas ligaçSes C=C, substituido termina1mente por um grupo separável , L; e em seguida, quando R_, f

composto resultante; ou

IO' :ic 1 izando

b) (quando R-, é NHR|, em que R, hidroqénio ou C| _{— iC} alquilo), com um composto com a fórmu.la (IV):

:m que sãu tal como foram aqui anteriormente definidos;

iv)

e em seguida, tal coma seja necessário ou desejado, convertendo

R',_ em R,_ , convertendo Y _J -s ' e/ou R, em γ e/ou n facultativamente tiando X guando oxigénio para X é enxofre e/ou deshidratandci composto em que R^^ é hidroxi para formar um compsto com fórmula (I) em que R^ e E formam uma ligação ou convertendo um um composto com a fórmula (I) em que a metade R&NCXRy é tran;

para

R'e- guando hidroxi, num correspondente isómero cis; e formando facultativamente u.m seu sa.l farmaceuticamente aceitável.

Na variante do processa a) acilação de um compostpo com a fórmula. (II? com um agente de acilação com a. fórmula (III), com o grupo separável Q é um grupo que é deslocável por um amino nucleofilo primário ou secundário. Exemplos de um desses grupos inclui alcanoiloxi, e halogénio, tal como cloro e bromo. Quando o grupo separável Q é qualquer um destes exemplos, o agente de acilação com a. fórmula (III) é ou um anidrido ácido ou um haleto ácido. Quando é um anidrido ácido, pode ser um anidrido misturado ou simples. Se for um anidrido misturado, ele pode ser preparado in si tu. a partir de um ácido carboxílico e de um haleto ácido, embora isso seja menos preferido do que a utilização do pi^- o p r i o ns1e t o.

Na variante a) desejado com a. fórmula (I) é um R por um grupo alquilo do processo, quando R-, no composto substituido facultativamente substituido em amino tal como foi aqui an ter iormen te definido, é preferido gue R_.^ seja u.m grupo conver— tível no Ry grupo alquilo substituido tal como foi aqui anteriormente definido, em particular que seja C, _z alquilo substituido por halo, especialmente bromo. □ R_. ' substituinte halo no composto resultante do processo variante a) pode ser convertido num substituinte Ry que é substituido facultativamente por amino tal como foi aqu.i anteriormente definido, por uma reaccão de aminação convencional com amónia ou um correspondente alquil- ou. dialqui1amina.

pode seιΟ. , alquilo substi1 -o

Menos favorávelmente R_ /

tuido por amino protegido, 'alquilamino protegido ou amino substituido por dois grupos alquilo independentes, sendo nececssário proteger a função amino R₇ na variante a) do processo .

Quando o agente anidrido ácido, a acilação ser realizada na presença acetato de sódio, usando solvente.

de acilação da fórmula (III) á um do composto com a fórmula (11) pode de um aceitador de ãcido, tal como facultativamente o anidrido como o

Quando d agente de acilação com a fórmula (III) é um haleto ãcido, a acilação do composto com a fórmula (II) é, de preferência, realizado num meio não-aquoso, tal como diclorometano, na presença de um aceitador de ácido, tal como trietilamina, trimetilamina, piridina, picolina ou cálcio, carbonato de potássio ou sódio.

Quando R_c num composto com a fórmula (III) é hidroxi.

embora com menor preferência se fórmula (I) deve ser hiodroxi.

existe um perigo de ocorrer uma. reacção secundária entre o grupo hidroxi e o agente de acilação com a fórmula (III). Contudo, a reacção pode ser realizada em condições controladas de modo a que apenas o R seja acilado, por exemplo, usando um grupo C2-9 aciloxi como o grupo separável Q no aqente de acilação com a fórmula (III) do modo que foi préviaraente descrito para um -anidrido ácido, e/ou efectuando a reacção a uma temperatura re1ativamente baixa, por exemplo abaixo de 10-C. A1 ternativamente Rcj pode ser C_1-7 aciloxi num composto com a fórmmula (III), Rc; no composto resultante com a ?, após reacção com o agente de tido em hidroxi, tal como acilação foi aqui com a fórmula ί I I I ) , ser con anteriormente descrito.

Quando R.

R.

tal como / 10 definido, o grupo separável L é um grupo nucleofilo amino seecundárío adjacente foi aqui anteriormente que é deslocável por um à função carbonilo. Um exemplo preferido è cloro.

A reacção de? ciclização quando Rsão tal como foram aqui realizada de preferência num solvente inerte tal como tetrahidrofurano ou dimeti1formamida.

R, οποί / ~ 10 a.n teriormn te definidas

Numa variante b) do processo, a reacção s de preferência realizada num solvente inerte, tal como diclorometano, à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior, tal como inferior a 10’^:’C. Quando R^ é hidrogénio na fórmula (IV), a reacção é realizada de preferência usando um cianato ou tiocianato cie metal alcalino correspondente, por exemplo, o de sódio ou potássio num meio aquoso metanólico facultativo acidificado com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico diluido, a uma. temperatura elevada de 50 a ?0'^:'C, rJ

Exemplos de uma conversão de em R,_ são qeralmente o f conhecidos nesta técnica. Por exemplo, quando R,_ é hidroxi, este pode ser alquilado usando um iodeto de alquilo num solvente inerte, tal como tolueno, na presença de uma base, tal como hidróxido de potássio, ou pode ser acilado usando um cloreto ou anidrido de ácido carboxi1ico num solvente não-hidroxí1ico na presença de um aceitador de ácido. A1 ternativamente, quando R^·*· é C|_y aciloxi ou Ci_í> alcoxi, ele pode ser convertido em hidroxi por hidrólise convencional com, por exemplo, ácido mineral diluido

Quando R,- é azeto, este pode ser convertido em E' que é amino por redução, usando de preferência propane-1,3-ditiol, tal como é descrito no Exemplo 26 aqu.i a seguir.

Conversões apropriadas de Y /R_, são tal como foram descritas nas Publicações das Patentes Europeias anteriormente mencionadas.

Pt tiação facultativa do grupo R^-N-CD-R? num composto com a fórmula (I) para dar origem a um outro composto com a fórmula I, em que X é enxofre, é, de preferência, realizada com agentes de tiação convencionais, tais como sulfeto de hidrogénio» pentassulfeto de fósforo e reagente de Lawesson (dimero sulfeto de p—metoxifeni1tiofosfina>. A utilização de sulfeto de hidrogénio e de pentassulfeto de fósforo pode levar a reacçSes secundárias e, desse modo, é preferida a utilização do reagente de Lawesson. As condições da reacção de tiação são convencionais para o agente de tiação utilizado. Por exemplo, a utilização de sulfeto de hidrogénio é, de preferência, catalisada por ácido usando, por exemplo, cloreto de hidrogénio num solvente polar, tal como ácido acético ou etanol. A utilização preferida do reaqente de Lawesson é, de preferência, realizada sob refluxo num solvente seco, tal como tolueno ou diclorometano.

A deshidratação de um composto resultante com a fórmula (I) em que Rg é hidroxi e E é hidroqénio pode ser realizada em condições convencionais de deshidratação, usando um aqente de deshidratação tal como hidreto de sódio, num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano seco, à temperatura de refluxo.

A conversão de um composto com a fórmula ( I ) em que a metade R^NCXRy é trans em relação a Rg quando hidroxi, num correspondente isómero cis, pode ser realizada de acordo com o método descrito por Houge Frydrych e I.L. Pinto, Tetrahedron Letters 30, 1939, ρ 3349.

A formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável, quando o composto resultante com a fórmula (I) contem um grupo sal if icável, pode ser realizada, convencionalmente.

Os intermediários com a fórmula (II) em que * é u· hidrogénio e FÇ é OH, são preparados por hidrólise de um intermediário aziridina com a fórmula. (V):

(V) em que R é um grupo protector de amino e as restantes variáveis são tal como foram definidas aqui anteriormente; seguindo-se desprotecção, se necessário.

Exemplos do qrupo F,' incluem t-bu.ti 1 oxicarboni 1 o „ etoxicarbonilo, metoxicarbonilo e benziloxicarbonilo, removidos por métodos convencionais. 0 grupo t-bu.ti loxicarboni lo é preferido, e nesse caso, a desprotecção realiza-se de preferência em condições acídicas, usando ácido trifluoroacético, num solvente inerte, tal como dic 1 orometano a uma temperatura de cerca de 0'^:'C.

Os hidrogénio e	intermediários trans com a Rcr é azeto, são preparados	fórmula (II) em que R é
por reacção	de um	inter-
mediário com	a fórmula (V) tal como	foi aqui	anterio	rmen te

definido, cora azeto de sódio, tal como é descrita na Descrição 15 aqui a seguir.

Os intermediários cis com a fórmula (II) em que é hidrogénio e é azeto podem ser preparados a. partir de intermediários com a fórmula (V), tal como é aqui a seguir definido, por reacção com azeto de sódio.

com a

Quando fórmula

(II) correspondente em que R^^ para, a formação de aminas aminação redutora.

é diferente de hidrogénio, são preparados a partir os intermediários do intermediário hidrogénio, secundárias, por métodos convencionais isto é por alquilação ou , Compostos com a fórmula (V) reagir um composto com a fórmula (VI):

são preparados fazendo

(VI) em que o substituinte cloro é trans em relação ao substituinte NHR , cont uma base, tal como carbonato de potássio, tal como é descrito na Descrição 2 aqui a seguir; ou. (quando a e b em conjunto são uma. ligação), com hidreto de sódio/DMF/4®*C.

Compostos com a fórmula (VI) são preparados por reacção de uma composto com a fórmula (VII) (VII) com, quando R é t-butoxicarboni lo, t-buti 1-N, IM-dic lorocarbamato, de u.m modo semelhante ao descrito na Descrição 1 aqui a seguir. Um outro solvente apropriado é tetracloreto de carbono e deve ser tomado em consideração que a escolha do solvente serã influenciada pelo valor de Y e/ou a s b.

Compostos com a fórmula (VII) são descritos nas Publicações de Patentes anteriormente mencionadas, preparadas pelo processo indicada a seguir (quando a e b em conjunto formam 1igação -0-):

uma

CH

R. -C — C= CH

Cl

(a) Refluxo; acetona; !<^,CO^./KI ; ou um método catalítico de transferência de fase com sonificação facultativa;

(b) Aquecimento em 1,2-dic1orobenzeno ou Ν,N-dieti1ani1ina;

Quando R é t—butiloxicarbonilo, os intermediários com a fórmula (II) em que R, é hidroqénio e R é hidroqénio são (D vJ preparados a partir dos intermediários com a fórmula (VII) por reacção com t-buti1-N,M—uic1orocarbamato, seguindo-se acetato de amónio/poeira de zinco eni dioxano etanólico, tal como é descrito no Exemplo 4 aqui a seguir.

Será tomado em e Ry no composto desejado lo, R_ pode ser idêntico subsequente acilação do onsideraçãc· que, quando R^ é hidroqénio com a fórmula, (I) é C, , alcoxicarboniJL —ΰ a R-- e desse modo a desprotecção e a composto com a fórmula (II) não são necessárias (ver Exemplos 1 aqui a seguir).

Tal como foi mencionado anteriormente, alguns dos compostos com a fórmula (1) podem existir sob formas ópticamente activas, sendo tomado em consideração em particular que os átomos de carbono aos quais E e R,_ estão ligados são assimétricos quando e E em conjunto não formam uma liqação. Os enantiómeros individuais podem ser separados por métodos convencionais; ou podem ser preparados a partir de intermediários com a fórmula.

(II) separados.

É preferível que os compostos com a fórmula (I) sejam isolados numa forma substancialmente pura farmaceuticamente aceitável.

Os intermediários com as fórmulas (II), (V) e (VI) são novos e representam um aspecto do presente invento.

Tal como foi mencionado anteriormente, verificou-se que os compostos com a fórmula (I) apresentam actividade que faz baixar a pressão sanguínea e/ou actividade broncodi1atadora. S3o assim úteis no tratamento da hipertensão. Pensa-se também serem de potencial utilização no tratamento de outras perturbações aqui anteriormente referidas.

O presente invento proporciona consequentemente uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmu.la. (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e u.m veículo farmaceuticamente aceitável. Em particular, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica anti-hipertensora ou broncodι1atadora que compreende urnia quantidade eficaz de um composto comi a. fórmula (I) ou. um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições são de preferência adaptadas para administração oral. Contudo, podem ser adaptadas para outras vias de administração, por exemplo administração parentérica para doentes que sofram de insuficiência cardíaca. Dutras vias alternativas de administração incluem administração sublingual ou transdermica. Uma composição pode apresentar-se sob a forma de pu.1 verização, aerosol ou qualquer outro método convencional de inalação, para o tratamento de perturbações do aparelho respiratório.

As composições podem apresentar—se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis.

A fim de obter uma administração consistente é preferível que a composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem»

As formas de apresentação de unidades de dosagem para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivini1pirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou qlicina; lubrificantes para a formação de comprimidos, por exemplo estearato .de magnésio; agentes de desintegração, por exemplo amido, po1ivini1pirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes de humidificação farmaceuticamente aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou. formação de comprimidos. Operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente activo no interior dessas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são evidentemente convencionais nesta técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um -revestimento entérica.

As preparações líquidas orais- podem apresentar—se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, celulose metílica, gelatina, celulose hidroximetí 1 ica., celulose carboximetílica, gel estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo fraccionado de côca, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propilene glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

Para administração parentérica, formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração usada, podem ser ou suspensas ou dissolvidas no veículo. Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes da sua introdução num frasco ou. ampola apropriados e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésica local, um preservativo e agentes tampão podem ser dissolvidas no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser conqelada após introdução no frasco sendo a âqua removida por vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, caso em que a esteri1ização não pode ser realizada por filtração'. D composto pode ser esterilizada por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente de humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto.

As composiçoes podem conter de 0,17. a 99’/. em peso, de preferência de ΙΟ—607 em peso, do material activo, dependendo do método de admin istraçã.o .

O presente invento proporciona ainda um método para a profilaxia ou tratamento da hipertensão ou de perturbações do aparelho respiratório em mamíferos incluindo o homem, que compreende a administração ao animal doente de uma quantidade anti-hiperteneora ou broncodi1atadora eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz dependerá da eficácia relativa dos compostos do presente invento, da gravidade da perturbação a ser tratada e do peso do paciente. Contudo, uma forma de unidade de dosagem de uma composição do invento pode conter de 0,05 a 500 mg de um composto do invento e mais usualmente de 0,1 a 50 mq, por exemplo 0,5 a 25 mg ou seja 0,5, 1, 2, 5, 10, 15 ou 20 mg. Essas composições podem ser administradas de 1 a ó vezes por dia, mais usu.almente de 1 a 4 vezes por dia, de um modo tal que a dose diária varie entre 0,01 e 25 mq por kq de peso corporal e mais particularmente de 0,1 a 10 mg/kg.

efeitos tóxicas quando se auiiiini.str.3iTi as doses anteriormente referidas.

Não são referidos

Será tomado em consideração que podem ser administrados em combinação com res, especialmente inibidores de ACE ou d iuréticos.

os compostos do invento outros antihipertenso— b1oq ueadores-β, ou c om □ presente invento proporciona ainda um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização como uma substância terapêutica activa, em particular, no tratamento ou profilaxia, da hipertensão e/ou perturbações do aparelho respiratório„ invento proporciona também a utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia da hipertensão e/ou perturbações do aparelho respiratório .

Os Quadros 1, 2 e 3 indicam os intermediários e compostos do invento preparados.

As descrições que se seguem relacionam-se com a preparação de intermediários e os exemplos que se sequem relacionam—se com a preparação de compostos com a fórmula (I).

Quadro 1

Intermediários com a fórmula (VI

Dl	NC	CO₂ ^tBu
D4	Cl	CO₂ ^tBu
D8	F₃C	CO₂ ^tBu
D13	NC	CO₂CH₂Ph

Quadro 2

Intermediários com a. fórmula (V)

D2

D5

D9

D14

NC

Cl

F₃C

NC

CO^Bu

CO^BU

CO^Bu

CO₂CH₂Ph

Quadro 3

Intermediários com a fórmu.la (II )

Descrição No.

R_

D3	NC	OH
D7	Cl	OH
Dll	f₃c	OH

Compostos com a fórmula (I)

:xamplo Mo.	X	P.l ¹	Esl	Re	Ec
El	0	MC	CH	u	0^t3u
E2	0	MC	OH	-(CK₂)4	-
E3	0	MC	OH	Η	4-FPh
E4	0	MC	OH	Η	O^Bu
ES	0	NC	OH	Η	NH^-Bu
E6	0	NC	OH	Η	3,4-EPh
E7	0	NC	OH	Η	nhch₃
E8	0	NC	OH	Η	ch₃
Ξ9	0	NC	OH	Η	2-piridilo
EIO	0	MC	OH	Η	CH₂ ^tBu
Eli	0	MC	OH	Η	ciclohexilo
E12	0	MC	OH	Η	NH-ciclohexilo
E13	o	MC	OH	Η	Ph
E14	0	NC	OH	Η	NHCH(CH₃)₂
E15	0	NC	OH	Η	NHCH₂CH₃
E16	0	NC	OH	Η	NH(CH)₂CK₃
E17	0	Cl	OH	Η	NHtBu
E18	0	NC	OH	Η	N(CH₃)₂
E19	s	NC	OH	Η	NHCH(CH₃)₂
E20	0	F₃C	OH	Η	NH^fcBu
E21	0	NC	OH	Η	C(CH₃)3
E22	0	NC	OH	Η	CH(CH₃)₂
E23	0	NC	OH	Η	OCHoPh
E24	0	NC	H	Η	NH^fcBu
E25	0	NC	och₃	Η	O*-Bu
E26	0	NC	nh₂	Η	O^fcBu

Descrição 1

Trans-á-ciano-C, 4-dihidro-2,2-dimeti1-5-(t-butoxicarbonilamino) -4—c 1 oro~2'H-l -benzopira.no (Dí )

Uma solução de t-buti1-N,N-dic1orocarbamato (2,19 q, preparado pelo método de R.E. White and P. Kovacic, J.A.C.S., 97, 113®(1975)> em tolueno seco (1® ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2,2-dimetil~ó--ciano-2H-í-benzopirano (2,® q) em tolu.eno seco (2® ml) a 35-4®‘-C. A solução foi então agitada a 45-5®°C durante 6 horas, arrefecida até ®'^:'C, adicionando-se-lhe uma solução a 2®7. de metabissulfito de sódio (2® ml). A mistura foi agitada vigorosamente durante 13 horas e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada. de bicarbonato de sódio, solução salina, sendo então seca sobre sulfato de sódio. A remoção dos solventes in vacuo e trituração do resíduo com pentano:acetato de etilo (95:5) deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor

(2,1

q ,

567.) .

Recris

tal

izou-se

uma amost

Γ ct

parti r

de

acet

ato

de

etilo

: ó®

-80*6

gaso 1

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1Ó4-1 &

•ó '-'C r.

1H r..

m. n

. (CDCl.,

)

S 1,3®

(s, 3H); 1

( Ξ-

, 9H) ;

1 ,

53 (s

, 3H

Ί ;

4,17

( t,

J=3, 3H

- 1

1H); 4,

63 (d, J—3H

*- ?

1H)

; 4,33

(d,

J=(H

ζ , 1H

);

6,92

(d,

J=)Hz,

ÍH

); 7,48

(dd, J=9,

2H

4- M

1H); 7

(d ,

J=2H

ft J

1H) ..

Anal . Encontrados: C,6®,717í, C^7^21 Ν-,Ο-yCl requere: C,ó®,ó

Η , ό , 467., N , 6,337. .

Descrição 2 ΰ-uie.no t ( N-t-bu.tox ic-srboni 1 )a;

lino3-2,( dimeti1-2H-1-ben zopi r an (D2)

Ume. solução de trar!S-6-cia.no—3,4-dihidro-2,r2-dimetil-3-(t-butoxicarbonilamino)- 4-c1oro-2H-1-benzopiran (1,57 g) e carbonato de potássio (1,0 q) em etanol <100 ml) e áqua (5 ml) foi agitada durante 18 horas. Os solventes foram removidos in vacuo; e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in__vacuo para dar origem ao composto do título (1,38 q, 987. sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 116-11S'-C;

M r.m.n. (CDCl^) A 1,25 (s, 3H); 1,46 (s, 9H); 1,65 (s, 3H);

3,05 (d, J=6Hz, ÍH); 3,50 (d, J=6Hz, ÍH); 6,86 (d, J=9Hz, 1H); 7,49 (dd, J=9, 2Hz, 1H); 7,65 (d, ΰ=2Ηζ, ÍH).

Descrição 3 trans-6-Cie.no-2,2-dimetiI-3,4-dihidro-5-aminD-2H-1benzopiran-4-o1 (D3)

Ume. solução de trans-6-c iano-2,2-d imeti 1 -3,4-di hidro-3— ( t—bu tox ice.rbon i 1 ) amino— 2H-1-benzopiran—4—o 1 (2,0 q) (El), e ácido trifluoroacético (13 ml) em dic1orometano seco (50 ml) foi agitada a 0'-'C durante 8 horas. Os solventes forem removidos in vacuo. e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, sendo então seco (MgSO^) e evaporado para dar origem ao composto do título (1,0 g) sob a forma de um sólido o qual foi usado sem posterior purifica,— Ção.

H r.m.n 1,3© (s,	. (CDC1-,) 3:	3=9, IH); 4,40	( brs,
3H> ;	1,50 (s,	3H); 3,15 (d,
4,65 (d,	3=9,	IH); 6,72	(d, J=9, IH);	7,36 (dd, 3=9,2,	IH) ;
(d, J=2,	IH) .

Descrição 4 trans-6-C1oro-3,4-dihidro-2,2-dimeti I-5~(t-butoxicarbonil ) amino-4-c lciro-2H-l-benzopiran (D4) composto desta descrição foi preparado a partir de

6-cloro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran Ed. Med. Chem., 1983, 26, 15823, de um modo semelhante ao do composto da descrição 1, para dar origem ao composto do título (D4), sob a forma de um sólido incolor, p.f. 140-1*C.

r.m.n. (CDC1-) è 1,3© (s, 3H > , 1,45 (s, 9H)

4,16 (m, 1K) , 4,68 (d, J=8Hz, IH) , 4,87 (d, J=6Hz J=9Hz, IH), 7,18 (J=9,2, Hz, IH), 7,45 (d, d=2Hz,

1,62 (s,

IH), 6,78 ÍH) .

Η) , (d,

Descrição 5

6-C1oro-3,4—Ε(N—t-butoxicarboni1)a z i rid inoj-2,2— dimeti l-2H-l-benzop.iran (55)

D composto desta descrição foi preparado a partir de trans-6—c 1 oro-3,4-d i hidro-2,2-d ime ti 1 -3- ( t-bu to;·; i carbon i 1 amino ) 4—c1oro—2H-1—benzopirano (D4), de um modo semelhante ao do composto da descrição 2, para dar origem a.o composto do título · D5) sob a forma, de um sólido, o qual foi usado sem purificação.

pos terior

3H) ,

IH) ,

r.m.n. (CDC1._Z) 6' 1,20 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,62 (s, 3,0© (d, J~6Hz, IH), 3,44 (d, J=6Hz, IH), 6,75 (d, J=9Hz, 7,15 (dd, J=9,2 Hz, IH), 7,32 (d, J=2Hz, IH).

[esc r iÇão 6 trans-ó-CIoro-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-(t-fautoxicarboni1)amino-2H-l-benzopiran-4-ol (D6) composto desta descrição foi preparado a partir de 6-cloro-3,4~C(N-t-butoxicarboni1)aziridinoi-2,2-dimeti1-2H-Í-benzopiran (D5), de um modo semelhante ao do composto do exemplo 1, para dar oriqem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 132-3'^:'C.

H r.m.n.	(CDC1_.)	Λ	1,25 (s,	3H) , 1	,42 (s	, 3H), 1,46 (s.	9H)
3,83 (m,	IH), 4,48	(d	, J—6Hz,	IH, 4,	66 (m,	1H) , 4,80—5,20	( brs
IH), 4,80	-5,20 (brs		IH), 6,74	(d , j	=9Hz ,	IH) , 7,14 (dd, J	=2Hz
IH), 7,46	(d, J=2Hz		IH) .

Desc í trans-6-C1oro—2,2-dimeti1-3,4-dihid ro-3—amino—2H—1 — benzopiran-4-ol (D7)

O composto desta descrição trans—6-c1o ro-2,2-d i me t i1-3,4-d i h i d ro2H-1—benzopiran—4—o1 (Dó), de um modo da descrição 3, para dar oriqem ao com forma de uma goma.

foi preparado a partir de 3-(t-butoxicarboni1)aminoeemelhante ao do composto posto do título (D7 / sob a

r.m.n. (CDCL_.) £ 1,32 (s,	3H), 1 ,	55 (s,	3H), 3,26	(d ,	J=8Hz,
1H), 4,82 (d, J=9Hz, ÍH), 5	,10-6,00	( brs,	3H), 6,72	(d,	J=9Hz,
1H), 7,13 (dd, J=9,2Hz, ÍH),	7,49 (d,	J--2Hz	, 1H > .

Descrição 8 trans—ó-Tri f 1 uo remeti 1-5,4-d i hid ro—2,2—d imet i 1 -5— (t—butoxicarbon— i I ) amino-4-c loro-2'H-l -benzopiran ( D8 ) □ composto desta descrição foi preparado a partir de

6-trifluorometil-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran, de um modo semelhante ao da descrição 1, para dar origem ao composto do título (D3) o qual recrista1izou 6O-80*C sob a forma de (decomp.).

a partir de acetato de agulhas incolores tendo etilo:gasolina p.f. 220—3^C’C

H r.m.n. (CDC1 4,,19 (dd, J=6Hz 6,92 (d, J=9Hz, ) ó 1,30 (s, 1H>, 4,67 íd,

1H), 7,46 (dd,

3H) , 1 ,46 í s J=9Hz, 1H>,

J=9,2Hz, ÍH)

9H) , 1,54 (3, sH), 1,92 (d, J—6Hz, ÍH), 7,75 (d, J~2Hz, 1H).

Descrição 9

6—Tr i f1uoromet i1—5,4 — C(N~ t—bu toxicarboni i) a z i r i d i η o 3 —

2,2-dimeti1-2H-1-benzopiran (D9) composto desta descrição foi preparado a partir de trans—6— trifl uor orne ti 1 — 3,4—d i hid ro—2,2—d imeti 1-3—(t—buto icarboni 1 ) am.i no—4—c 1 oro—ΞΗ— 1 — ben zopi r an (DS), de um modo semelhante ao da composto da descrição 2, para dar origem ao composto do titula (D(3) sob a forma de um sólido, o nual foi usado sem posterior

r.m.n. (CDC1 ) ί 1,25 (s, 3H) , 1,45 (s , 9Ή) , 1,60 (s, 3Η) , 3,02 (d, J=6Hz, 1H>, 3,50 (d, J=6Hz, 1H), 6,85 (d, J=9Hz, 1H), 7,40-7,65 (m, 2H) .

Descrição 10 trans-6-Τrifluorometi 1-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-(tbutox icarboni1 ) amino-2H-1 -benzopiran-4-o 1 (Dl 0) composto desta descrição foi preparado a partir de 6-trif lu.oromet i 1 -3,4-C (N-t-butoxicarboni 1 )aziridinol-2,2-dimeti 1 -2H-1-benzopiran (D9 > , de um modo semelhante ao do composto do exemplo 1, para dar origem ao composto do título (D10) sob a forma de microcristais incolores tendo um p.f. 147-3’^:'C.

lu H r.m.n..	(CDC1_J S 1,27 (s, 3H> , 1,44 (s, 9H>, 1,48 (s.	3H> ,
2,80-3,30	(brs, ÍH), 3,83 (m, 1H), 4,54 (d, J=8Hz, ÍH), 4,65	(m,
ÍH), 6,89	(d, J=9Hz, ÍH), 7,44 (dd, J=9, 2Hz, ÍH), 7,28	(d ,
J=2Hz, 1H>

Descrição 11 trans-6-Trif I uor orne ti 1 -2,2-dimeti 1-3 ,, 4-dihidro-3amino-2'Η-1-benzopi ran-4-pI (Dl 1) d c o m ρ o e c o d e s l ct deecriçao f u χ ρ r e ρ a r a d d a p a. r t i r de trans-6—trif 1 uorometi 1 -2,2-dimeti 1 -3,4-d iltidro-3- ( t-bu.tox ic arbonil)amino-2H—1-benzopiran—4—ol (D10), de um modo semelhante ao do composto da descrição 3, para dar origem ao composto do título (Dll) sob a forma de um sólido crú, o qual foi usado sem posterior purificação.

^!H r.m.n. CCDCl^) S 1,2® Cs, 3H), 1,43 Cs, 3H>, 2,20-2,3® (brs, 3H>, 2,37 (d, J=l®Hz, 1H), 4,4® (d, J=10Hz, ÍH), 6,85 Cd, J=9Hz, ÍH), 7,43 (dd, J=9,2Hz, 1H), 7,78 Cd, J=2Hz, ÍH) .

Descrição 12

Ν,Ν-diclorocarbamato de benzilo CD12)

Adicioncu-se ácido clorídrico (54 mL, 5N> gota a gota a uma suspensão agitada de carbamato de benzilo (9,6 g) e hipoclorito de cálcio (13,3 g) em dic1orometano C 30 mL) a ®^,;,C. A mistura foi agitada enquanto era deixada aquecer até á temperatura ambiente durante 1 hora, foi separada e a camada orgânica foi lavada com áqua, sendo então seca (MgSO^). A evaporação do solvente in vacuo deu origem ao composto do título (D13) sob a forma de uma goma (13,0 g) a qual foi usada sem posterior purificação.

^lH r.m.n. (CDCl^l S 5,24 ís, 2H>, 7,35 (s, 5H).

Descrição 13 trans-6-Ciano-3,4-di hidro- - _n, c arbon i1amino)—4—c1oro—2H—1 —ben zopi ran (D13) composto desta descrição foi preparado a partir de

2,2-dimeti 1-6-c iancj-2H-l-benzopiran de um modo semelhante ao do composto da descrição 1, mas usando Ν,N-dic1orocarbameto de benzilo ÍD13). A recristalização a partir de acetato de etilo:gs~ solina 60-3®'^:,C deu origem ao composto do título CD13) sob a forma de aqulhas incolores tendo um o.f. 125-6^r-'C.

1
H r.rn.n. (LDLL-.) * 1,50 ί =>, 5H) , 1,55 (s, 5H),	4,25 (m,	1H) ,
4,80-5,00 (m, 1H> sobrepondo-se 4,90 (d, J=6Hz,	1H), 5,13	\ S ri
2H), 6,90 (d, J=9Hz, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,48 (dd,	J=9,2Hz,	1H) ,
7,80 (d, J=2Hz, 1H).
Descrição 14	-

6-Ciano-3,4- Ε (M-benziloxicarboni 1 )aziridinol-2,2dimeti l-2H-l-benzopi.ran (D14)

Uma mistura de trans-á-ciana-E.4-dihidro-2,2-dimeti1-5-( benzi loxicarboni 1 ) antino-4-c loro--2H-l-benzopirano (D13) (0,5 q), bicarbonato de potássio (0,25 q), e carbonato de potássio (50 mg) em etanol (20 mL) e águ.a (0,5 mL) foi agitada vigorosamente durante 4 dias. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram secos (NgSO ) e evaporados in vacuo para dar origem ao composto do título (Dl4) i Ci

g) sob a forma de um sólido o qual foi usado sem posterior purificação.

^aH r.rn.n. (CDC1-.) 9 1,25 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 3,15 (d, ΰ=6Ηζ, 1H), 3,60 (d, J=6Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,82 (d, 3=9Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,45-7,30 (m, 2H).

Peseri ç ã o 15 trans-á-Ciano-E,4—di hid ro—2,2—d1meti I—5—(t—butox1 — carbonil)amino-4-azido-2H-l-benzopi ran (D15)

Azeto de sódio (0,79 g) foi adicionado a uma mistura agi tada de 6-c.iano-3,4-E (N-T-bu tox icarbon i 1 ) az i rid ino 1 -2,2-dimetil-2H-Í-benzopiran (D2) (3,32 q), e cloreto de amónio (0,64 g) em N,N—dimeti1formamida seca (30 mL). A mistura da reacção foi (30 mL)

aquecida a 6©-ó5'^:'C durante 5 horas, sendo então arrefecida e dividida entre acetato de etilo e ãgua. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina sendo então seca (HgSO^) e evaporada in vacuo para dar origem ao composto do título (D15) (2,9 g). Uma amostra rec rista.l izou a partir de acetato de etilo:gasolina 6©-8©°C tendo um p.f. 107-8*0.

Exemplo_1_ trans-6-Ciano—2,2-d imeti I -3,4-dihid ro-3- <t-bu. tox Ιο ar bon i.1 )amino-2H-l-benzopiran-4-ol (Ε1)

Uma solução de ó-ciano-3,4-[N-t-butoxicarboni1)—azirιό ino 1 -2 , 2-d imeti 1 -2H—l—henzopirano (D2) (0,5 g) em dioxano (2© ml) e água (2© ml) foi tratada com H_SO_ diluido (©,25 ml) e a

Z *T solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados in vacuo e o resíduo foi dividida entre acetato de etilo e água. Os extra.ctos orgânicos foram secos (MgSO^) e evaporados para dar origem a um sólido que recristalizou a partir de gasolina 6©-8©*C:ac microcristais (©,2 q) tendo um p.f.

¹ H r.m.n . (CDC1) S :

15©-2*C.

3,79%; C_{1 7} h-L, U,_q

Ex taiiíO 1 u trans-6-Ciario—2,2-d irneti 1—3, 4-d i hidro-3- ( 2-oxo-1 piperidini 1 ) -2H-1-ben ζόρι rar<-4-oI ί E2)

A uma solução de trans-6-c iano-2,2-d irneti 1-75,4-di hidro-3-amino-2H-l-benzopiran-4- ol <D3) (1,0 g) e tr ie ti. 1 amina (1 ml) em diclorometano (30 ml) a 0°C adicionou-se cloreto de 5-clorovalerilo (0,71 g). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 diluido, água, solução salina, e secas (MqS0.). A remoção dos solventes in vacuo deu origem à amida. crua (1,2 q) a qual foi dissolvida em tetrahidrofurano seco (100 ml) e adicionDu-se hidreto de sódio (0,116 q, 807. de dispersão em óleo). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante ó dias, adicionando-se então água, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO ) e evaporadas in vacuo □ resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica fazendo—se a eluição com acetato de etilo para dar origem ao composto do título (0,2 g) o qual recristalizou a partir de acetato de etilo:pentano sob a forma de agulhas. tendo um p.f.

^XH r.m.n. (DMSO-d 1,32 (s, 3H); 1,42 2H); 3,50 (brs, IH (d, J=9, IH); 7,46

3H) ; 1,30 (κι, 4H) ; 2,45 (m, 2H) ; 3,23 ím, ,78 (d, J=8, ÍH); 5,10 (d, 3-S, IH); 6,86 . J=9.2. lH)x 7.85 (d.. 3=2. 1H).

Ε χ em ρ 1 u trans-ó-Ciano—2,2-d imeti1-3 _H4-di hidro-3-(4-f1uorpbenzoilamino)-2H-l-benzopiran-4-ol (E3)

A uma solução de trans-ó-ciano-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-amino-2H-l-benzopiran-4- ol (D3) (0,57ó g) e trietiImaina (1 ml) em diclorometano (40 ml) a 0°C, adicionou-se cloreto de

4-fluorobenzilo (0,335 g). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, a.dicionando-se então água, e sendo a mistura separada. A camada orgânica foi lavada com HCl diluído, solução de bicarbonato de sódio , é.qua, solução salina, sendo então seca. 0 solvente foi removido in vacuo, e o resíduo dissolvido em metanol (20 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio (0,4 ml, 10%). A solução foi agitada à temperatura, ambiente durante IS horas, adicionando-se então équa e sendo a mistura extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, e secos (MqSO^). A evaporação do solvente in vacuo deu origem a um sólido qu.e recristalicou a partir de acetato de eti1 o;qasolina 6a—8tí’^:’C sob a. forma de

microcri	c; f· A Τ. c.	incolores (0,2 g) tendo	um p.f.	212~5*C.
1 u H r . m. n	. (CD!	C1 „ ) {< s
1,34 (s,	3H) ;	1,50 (s, 3H)ç 3,35 (brs,	1H) ; 3	, 90 (brs, 1H) ; 4,40
(d, J=9,	1H) ;	4,70 (d, J=9, IH); 6,90	( d, J-7	, IH); 7,15 (m, 2H);
7,50 (m,	IH) ;	7,90 (m, 3H).

Exemplo 4

2,2-Dimeti 1-3,4-di hidro-3-(t-butox icarboni1) amirio-6ciano-2H-l~benzopiran (E4)

Uma solução de ó-ciano-2,2-d: (1,0 g) e N,N~dic1oro-t-buti1uretano (1,1 gi foi aquecida a 50*C durante 5 horas. A solução foi arrefecida, e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvida em dioxano (20 ml) a 0*0, adicionou—se uma solução de acetato de amónio (2,08 g) em água (20 ml), e adicionou.—se poeira, de zinco (1,76 g) fraccionadamente. A mistura foi agitada durante 13 horas à temperatura ambiente, decantada, e dilu.ida com com acetato de etilo. Os extractos solução salina, secos (MgSO^) e evaporados in vacuo.

áqua. e e orgânicos foram lavados com o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica, eluida com (1:9) para dar origem ao composto do 72Z) o qual foi recrisacetato de eti1 o:pentano título sob a forma de um sólido (1,17 g talizado a partir de gasolina 60-80*0 tendo um p.f. 141-2*0.

sob a forma de agulhas

H r . m. η , (CDC 1 _.) 6 1,32 ( s

2,70 (dd, J=15, 4, ÍH); 3,13 (dd, J=15, 4, 1H); 3,97

4,53 (d, J=9, NH) : 6,37 (d, .J=9, ÍH); 7,40 (m, 2H) .

3H); 1,38 (s, 3H); 1,45 (s, 9Ή);

Exemple :rans-6)iano-2, dimeti1-3,4-d i hidro buti 1 ureido) --2H-1 -benzopiran-4-ol (E5) tano (10 ml)

Uma solução ds t-buti1isocianato (0,14 q) em dicloromí so 1 ução aq i ta.d a foi adicionada uma de

—2H—1 — ben ζ o p i r an - 42*C. A so1ução foi sendo então aqitada lhido por filtração 46715 sob a forma de trans-6-ciano-2,2-d .imeti 1-3,4-dihidro-3-ômino al (0,303 g) (D3) em diclorometano (32 ml) a deixada aquecer até á. temperatura ambiente, clu.rante mais 1 hora. 0 precipitado foi reco para dar origem ao composto requerido (2,2 q, um sólido incolor tendo um p.f. 129-132 ^,:’C ¹H r.m.n. (DMSO d.) £: 1,27 ís, 3H > , 1,32 Cs ó

3,83 (m, IH), 4,42 (t aparente, 3=9, IH), 5 (d, J=ó, OH), 5,95 (d, 3=9, NH) , 7,24 (d, 3=9,2,IH), 7,89 (d, 3=2,IH).

9H), 1,4 32 (br s,

3=9,IH),

NH) , 7,72

3H) , 5,83 (dd ,

Exemolo 6 trans-à-Cianp-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-(3,4-difluorobenzoi 3.amino) -2H-1 -benzopiran-4-o 1 (E6 ) composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composta do Exemplo 3, mas usando cloreto de 3,4-difluorobenzoilo. A recristalização a partir de acetato de eti1 o:qasolina 62--32'^:'C deu. origem ao composto do título (E6> sob a forma de microcristais incolores tendo um p.f. 222-222°C.

Anal. Encontrados: C, 63,64, H, 4,53, N, 7,72 requere C, 63,68, H, 4,52, N, 7,827

C19^H1ó‘ ,U cr ¹ o

ExeiTiqlu 7 trans—6—Ciano—2,2-dimeti1—3,4-di hid ro—3—(meti 1ureido)-2H-l-benzopiran-4-g1 (E7)

O composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 5, mas usando

4Õ

isocianato de metilo para dar origem ao composto do título	<E7>
sob a forma de um sólido incolor, tendo um p.f. de 2	17 *C
(decomp.).
^ΧΗ r.m.n. (DMSO-d,) S 1,25 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,74 (s, Ó ·····	3H>
3,30-3,60 (brs, 2H>, 3,95 (m, 1H), 4,45 (d, J=)Hz, 1H5, 5,90	(d ,
J=SHz, 1H>, 6,85 (d, J=9Hz, ÍH), 7,43 (dd, J=9, 2Hz, ÍH),	7,82

Exemolo_8 trans-6-Ciano-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-5-aceti1amino2h-l-benzppiran-4-pl (E8) composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 3, mas usando cloreto de acetilo. A recristalização a partir de acetato de eti1o:qaso1ina 60-S0‘^:'C deu origem ao composto do título (E8) sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 179-181’^:’C.

Anal, Encontrados: C, 64,60, H, 6,24, N, 10,547.; C, .Η, ,

1 tí» z ·_· requere C, 64,60, H, 6,20, N, 10,767..

Exemplo 9 transà-Ciano-2,2-d imeti1-5,4-dihidro-3-(2-piridinecarboni1amino)-2H-l-benzopiran-4-ol (E9)

Cloroformato de etilo (0,6 q ) em diclorometano (10 ml) foi adicionado gota a gota a uma soluçSo de ácido picolínico (0,68 q) em diclorometano (50 ml) e trietilamina (0,77 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma soIuçao de trans-6-ciano-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-amino-2H-l-benzopiran-4ol (1,0 g) (D3) em diclorometano (30 ml) foi então adicionada, e a mistura da reacção foi agitada è. temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se então ãgua, as camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com áqua, solução salina, sendo então esíduo foi triturado eti1 o:pentano (1:1) e recristalizado a partir 60-S0'^:‘C para dar origem seca (MgSO^) e evaporada in vacuo» u com de ao acetato de acetato de etilo:metanol:gasolina composto do título (E9> (300 mg) sob a forma de um sólido incolor

p.f. 216~9‘-'C.

^XH r	. m . n .	(DMSO d , ) S 1,35 Ú
ÍH) ,	4,86	(dd, J=9,7HZ, 1H)
1H> ,	7,75	(m, 2H), 7,92 (m,
Exemplo 10

iH) trans-6-CiariO-2,2-dimeti 1-3,4-dlhxdro-3- (t-buti 1aceti lamino) -2H-1 -benzoqirart-4-ο 1 CΕ10)

D composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 3, mas usando cloreto de t—buti1aceti1 o. A recristalizacão a partir de acetato de eti lo—gasol ina 60—S0*C deu origem ao composto do título (E10) sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 174—6'-’C.

Anal Encontrados; C, 68,2 requere C, 68,33, H, , Η, 7,65

687; C_1SH_:

Exemplo 11 trans-à-Ciano-Z, 2-d imeti 1 -3, 4-dihidro-3- (cic 1 ohexanecarboni l amino? -2'H-l-benzopiran-4-ol (Eli) composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 3, mas usando cloreto de ciclohexanecarboni1 o, A recristalização a partir de acetato de etilo:gasolina 60-80^3 deu origem ao composto do

título (Eli) sob a	for ma d e	u;n sólido	incolor tendo um	p.f.
203-10'^:'C.
¹H r.m.n . (CDC1_T) $	1,10-1,40	(m, 4H>,	sobrepondo-se 1,30	(s ,
3H), 1,44 (s, 3H),	1,60-1,35	(m, 6H) , 2	,10 (m, ÍH), 3,30-	3,70
(brs, ÍH), 4,21 (dd,	J = 10,8H ζ ,	ÍH), 4,50	(d, J=8Hz, ÍH), 5,53	; (d,
J=10Hz, ÍH), 6,89 (d	, J=9Hz,	1H >, 7,47	(dd, 309,2Hz, ÍH),	7,83

(d, J=2Hz, 1H).

ExempIo 12 tran s—a—Ciano—2,2—dimetι1 — 3 ,, 4—d i hid ro—3- (cic 1 ohex i 1 — u.reido ) -2H-1 -benzooi ran—4~o 1 (Ε12) composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto cfo Exemplo 5, mas usando isocianto de ciclohexilo, para dar origem ao composto do título (E12) sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 1S2-3'^:'C.

Anal Encontrados: C, 66,46, H, 7,45, M,12,35%; requere C, 66,65, H, 7,07, N, 12,27%.

,H

Exemplo 15 trans-ó-Ciano-2,2-d imetiI-5,4-di hidro-3-ben zoi1amíno2H-1-benzo pirar.-4-01 (Ε13) composto deste exemplo foi preparado a. partir de D3 de um modo semelhante ao do composto dc» Exemplo 3, mas usando um cloreto de benzoilo. A recristalização a partir de acetato de etilo;gasolina 60-30*0 deu origem ao composto do título (E13) sob a forma de placas incolores tendo um p.f. 183-5*0.

r.m.n. (DMSO-d,) S 1,25 (s, o

IH), 4,75 (dd, J=8, ÓHz, IH) J=9Hz, IH), 7,45-7,65 (m, 4H), IH) .

H) , 1,38	(s, 3H),	4,27	(t, J=8Hz,
5,79 <d,	J=6Hz,	1H> ,	6,95 (d,
os-7 o=;	(m, 3H),	Ο ΛΟ	(d, J=8Hz,

Exemplo 14 trans-fe-Ciano-2, 2~d imeti 1 —5, 4-d i hidro-5- ( isopr opi 1 — ureido)-2H-l-benzopiran-4-ol (E 14) composto deste exemplo foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo isocianato de isoprepilo. A recristalização a nolzacetato de eti 1 o:gasolina 60-80*0 deu origem título (E14) sob a forma de um sólido incolor 198-200*0.

a partir de D 3 5, mas usando partir de metaao composto do tendo um p.f.

H r. m.. 1,43 (s »J --óH ζ , J=9Hz,

n. (DMSO-d	õ	1,12	(s, 3H>	, 1,15	' n	3H) ,	J. ij ·_'	ώ	(⁵ j
, 3H), 3,77 (	ÍTi	, 1H) ,	3,90 (m	, 1H ) ,	4,4	3 ( m,	ÍH)		5,8Θ
IH), 5,Só (d,		J-óHz,	IH), 5	,97 íd.		10HZ ,	1H)		7,02
1H), 7,70 (dd	n	J=9,	2Hz, 1H>	, 7,90	( H i ·—* *»	J=2H	E 1} 1	H)

Exemolo 15 trans-6-Ciano—2,2-dimeti1-3,4-di hidro-3-(etiIureído)2H-l-benzopiran-4-ol (Ε15)

633 D composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 5, mas usando isocianato de etilo. A recristalização a partir de acetato de etilo:gasolina 6O-30^OC deu origem ao composto do título (E15) sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. de 173-5'^:‘C.

Exemplo 16 trans~ó~Ciano-2, 2-d imeti i-3,4-d ihidro-3- (n-propi I ureido)-2H—l-benzopiran-4-ol) (Ε16 ) composto deste exemplo foi preparado a. partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exempla 5, mas usando isocianato de n—propilo. A recraistalização a partir de metanol:— scetato de e ti 1 o: gaso 1 ina 60—80'“'C deu origem ao composto do título (E 16) sob a foram c!e um sólido incolor tendo um p.f. de l’?0-2*C.

E ;<em pl o 17 trans-6—C1 oro—2,2-dimetiI-3,4-dihidro-3-(t-buti1ureido)-2H—1-benzopiran-4-oI (Ε17) composto deste exemplo foi preparado a partir de t trans—6—c1oro—2,2—d imeti1 —3,4—d ihidro—3—amino—2H—1—benzopiran—4— -ol (D/), de um modo semelhante ao do composto do exemplo 5. A recristal ização a partir cie acetato de etilo:gaso1ina 60-80*C deu origem ao composta do título (E17) sob a forma de cristais incolores tendo um p.f. 19õ-3’^:’C„

Exemplo 19 trans-à-Ciano-2,2—d imet i1-3,4-di hidro-5-(dimeti1aminocarboni1amino)-2H—1-benzopiran-4-ol (EIS)

Uma solução de trans-6-ciano-2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-amino-2H-l-benzopiran-4- ol (500 mg) (D3), trietilamina (1 ml), e cloreto de N,N-dimeti1carbami1 o (247 mg 5 em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 42 dias. Adicionou-se então ácido clorídrico diluido (50 ml, 2N>, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, solução salina, sendo então seca (Na^SO.) e 2 4 evaporada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado (gel de Si, eluente EtOAc:pentano) para dar origem ao produto crú que foi recristal izado a partir de acetato de etilo.-metanol sob a forma de placas incolores (200 mg) tendo um p.f. 210—212-’C»

Anal „ Encontrados: C, 62,35, H, 6,63, N, 14,507.; requere C, 62,23, H, 6,57, M, 14,537.

Exemplo 19 trans-6-C.iano-2,2-d imet i 1 -5,4-dihidro-3- (isopropiltioureido)-2H-l-benz o piran-4-ol (E19)

D composto deste título foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 5, mas usando isocianato de isopropi1 tio, para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 100—102'-'C (decomp.)„

^XH r.m.n, (CDCL-.	) 0	1,21 (s,	3H)	, 1,25	l a * — ,	3H> ,	1,35 (s,	3H) ,
1,51 (s, 3H) , 2,	6«-3,	30	(brs,	ÍH)	, 4,20	(m,	1H) ,	4,60 (m,	ÍH) ,
4,77 (d, J=6Hz,	ÍH) ,	6,0	4 ( b rs	9	ÍH), 6,	25 (	brs,	1H) , 6,90	C d ,
J=9Hz, ÍH), 7,47	(dd,	J=9	, ΞΗζ ,	ÍH), 7,75	(d.	J=2Hz	, 1H)

Ex emolo 2® trans-ó-T ri f 1 uorometi1-2., Σ'-d imeti 1-3,4-dihidro-5- (tbutilureido)-2H-l-benzooirán-4-ol (E2õ) composto deste exemplo foi preparado a partir de trans-ά-trifluorometi1-2,2-dimeti1-3,4-di hidro-3-amino-2H-1-benzopiran-4-ol (Dll), de um modo semelhante ao do composto do Exempla 5. A recristalização a partir de acetato de etilo:gasolina ó0-80°C deu origem ao composto do título (E20) sob a forma de microcristais incolores tendo um p.f. 193-5°C (decomp.).

Exemplo 21 trari5-6-Ciano-2,2-dimeti 1-3,4-di hid ro-3-tr imeti 1 aceti lamiηO-2H-1-benzppiran-4-ο 1 (. E 21 ) composto deste título foi preparado a um modo semelhante ao do composto do exemplo cloreto de trimetilacetilo. A recristalização a ρ de eti1o:gaso1ina 60—8®'-'C deu origem ao composto sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 1 (CDC 1^,) & 1,16 (s, 9H>, 1,30 Cs, 3H) , 1,42 ís,

J—7,0Hz, ÍH), 4,50 (d, J=SHz, 1H), 5,70 (d, j=9Hz

J-VHz, ÍH), 7,48 (dd, , 2Hz, 1H), (d , J -21 partir de D3 de 3, mas usando artir de acetato do título (E21) 86—S ‘^:'C 1H r.. m . π .

3H), 4,23 ídd, , 1H ) , 6,89 ( d ,

Hz, ÍH).

Exemplo 22 trans-6~Ciana-2,2—dimeti1-3,4-di hid ro-3-isobutiri1amino-2H-l-benzopiran-4-ol <. E22)

D composto deste exemplo foi preparado a partir de D3 de um modo semelhante a.o do composto do Exemplo 3, mas iusando cloreto de isobutirilo. A recristalização a partir de acetato de eti1o:qaso1ina 60-80°C deu origem ao composto do título (E24) sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 17ó-8'^:'C.

Exemplo 25 trans-á-Ciano-5,4-dihidro-2,2-dimeti1-5-(benzi 1 oxicarbonil) amino-2H-l-benzopiran-4-ol· (E23) composto deste exemplo foi preparado de um modo semelhante, a partir de ó-ciano-3,4-C (M-benzi loxicarborii 1 )-aziridino.1-2,2-dimeti l-2H-l-benzopiran (D14) de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 1. A recristalização a partir de acetato de etilo:gasolina 6O-80‘^:’C deu origem ao composto do título (E23) sob a forma de um sólido incolor tendo um p.f. 174-7'^:'C.

Exemplo 24

2,2—Dimeti 1 — 5,4—di hidro—5- (t~ bu t i 1 u. r eido) — 6—c iano—2h—

1-ben ζ ο ρ i ran o (E24)

Uma solução de 2,2-dimeti1-3,4-dihidro-3-(t-butoxicaruoni1)amino—6—ciano—2H—1—benzopiran (E4) (©,5 q) e ácido trifluo— roacético (5 ml) em diclorometano seco (3© ml) foi agitada a 0*C durante 5 horas. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato· de etilo e lavado com solução de bicarbonato de sódio, áqu.a, solução salina sendo então seco (MgSO^). A remoção do agente de secagem e solvente deu origem a uma goma (0,24 g) a qual foi dissolvida em diclorometano seco (30 ml), arrefecida até 0*C, sob azoto, adicionando-se isocianato de t-butilo (0,13 g). A mistura da reacção foi agitada ã temperatura ambiente durante 43 horas, o resíduo cromatografado eluição com 507. de acetato composto do título (E24) s sendo o solvente evaporado in vacu.o, e sobre gel de sílica, fazendo—se a de etilo:pentano, para dar oriqem ao b a forma de um sólido (0,17 q).

¹H r . m . n 2,70 (d,

6,87 (d, <CDC1^> $ 1,29 (s, 9H>, 1,31 (s, 3H), a,39 (s,

J=15Hz, 1H), 3,12 (dd, J=15,4Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, J=9Hz, 1H>, 7,30 (s, ÍH), 7,40 (m, 2H>.

Exemplo 25 trans—6—Ciano—3,4—d 1hid ro—2,3—dimetil—3—(t—bu tox ίο arbon i1? ami ηο-4-me tox i-2H-1-ben zogirano (E25)

A uma solução agitada de 6-ciano-3,4-C(N-t-butoxicarboni 1 ) az ir idino 3-2 , 2-d i me ti 1-2H-1-ben zopi rano (300 mg) (D2) em metanol seco (30 ml) adicionou-se trifluoreto de boro eterato (0,1 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados in vacuo. e o resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica, fazenda—se a eluição com 307. de acet to de et i 1 o; pen tano, para dar origem, ao produto crú o qual foi triturado com pentano:acetato de etilo (9:1) para dar oriqem ao composto do título sob a forma de um sólido (90 mg) tendo um p.f. 121-3*C.

incolor

Exemolo 26 trans—6-Ciano—3,4-d i h.idro-2,2-d imet i 1-3- ( t-bu tox ίο a r bon i1)am i n o-4-a m i n o-2H-1-ben ζ ο ρ i ran o (E 26)

Adicionou-se propane-l,3-ditiol (1,38 g) a 'uma solução ag i tada de trans-à-ciano-5,5-di hid ro-2,2-dimeti 1-3-( t-bu to;·: icarbonil lamino- 4-azido-2H-l-benzopira.n (D15) (2,36 g) em metanol (40 ml) e trietilamina <1,9 ml), A mistura da reacção foi. filtrada e os solventes foram removidos in vacuo. □ resíduo foi dissolvido em éter e extraído com HCl 2N (3 x 100 ml). Os extractos ácidos foram basificados com NaOH, e extraídos com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar origem ao composto do título (E26) sob a forma de um sólido tendo p.f. 123-6^C‘C.

DADOS FARMACOLÓGICOS . Actividade Antihipertensora

As pressSes sanguíneas sistólicas foram registadas por uma modificação do método da braçadeira da cauda descrito por I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whitinq, European Journal of Pharmacology, 37, 17? (1976). Foi usado um gravador W+W BP, modelo 80y5 parai apresentação dos pulsos. Antes de todas as medições os ratos foram colocados num ambiente aquecido <33,5 ± 0,5°C) antes da transferência para uma gaiola de controlo. Cada. determinação da pressão sanguínea consistiu na média de pelo menos 5 leituras. Ratos expontâneamente hipertensos (idades 12—18 semanas) com pressSes sanguíneas sistólicas >180 mmHg foram considerados hipertensos.

Os resultados foram os sequintes

Comoosto Dose (mq(kq) % queda p.e,#

El

E3 • 40

E14

E2Í

1,0 # máximo às 1-4 horas após a dose.

Actividade Broncodi1atadora

Cobaias machos (300-600 q) foram atordoadas por uma pancada na. cabeça e sangradas a partir da artéria carótida. A traqueia foi exposta, dissecada de modo a ficar separada do tecido conjuntivo, e transferida para uma solução de Krebs oxigenada a 37*C. Em seguida, foram preparadas espirais (2 por traqueia) cortando a totatlidade da traqueia espiraladamente ao longo do seu eixo longitudinal e em seguida dividindo esta espiral ao longo do seu comprimento. Cada preparação foi montada, usando fio de seda, num banho para orgãos com 10 ml cheio de solução de Krebs a 37^C’C e fazendo-se borbulhar com 57. de C0-. com LV, „ A tensão em repouso das preparações foi fixada em 2 g e as alterações na tensão muscular foram monitorizadas isomêtricamente por meio de uma força (JFI (2 onças) e de um transdutor de deslocamento (Ormed LTd) liqado a um gravador de caneta de Linseis. Todas as preparações foram deixadas equilibrar durante 60 minutos. Durante este período de equilíbrio as preparações foram lavadas por meio de um deslocamento para cima com intervalos de minutos e, se necessário, a tensão de repouso foi reajustada para 2 g usando um sistema micromanipulador mecânico.

Uma vez obtida um tensão de repouso estável,as preparações foram doseadas simultânaamente com o composto do teste __g _cr (IO ---2x10 ^M), e finalmente atingiu-se um relaxamento máximo pela adição de isoprena 1 ina 10 fl. A queda na tensão provocada pelo composto do teste foi expressa como uma percentagem do relaxamento total provocado na presença de 10 de isoprenal ina. Foram então desenhadas curvas apropriadas de concentração—relaxamento e foram obtidos valores para a potência (CI^^).

CA solução da composição de Krebs é constituída por: cloreto de sódio 118,07 MM, carbonato de hidroqénio e sódio 26,19 mM, cloreto de potássio 4,68 mM, ortofosfato de potássio 1,18 mM, sulfato de magnésio septahidrato 1,8 mM e cloreto de cálcio 2,5 mM; pH ça 7,45.3 composto do Exemplo 5 deu um valor 01^, de 2,8 pm„

Claims

REIVINDICAÇÕES 1È. - Processo para fórmula (I) , ou de um seu sal a preparação de um composto farmaceuticamente aceitável: com em que a e b em conjunto formam uma união -0- ou uma ligação ou (quando Rg é hidrogénio) CHg; Y é N e Rg é hidrogénio; ou Y é C-R em que um de entre R^ e Rg halo, CFO, CnF _, 3 2 o grupo R A- em que é hidrogénio e o outro é nitro, ciano, formilo, aldoxima, CF^O, NOg-CH^CH-; um R é C, „ alquilo, arilo ou heteroarilo x 1-6 podendo cada um deles ser substituido por um, do is ou três de C, 1-4 a 1qu i1o. ' Cl-4 alcoxi, nitro, halo, CF^ e c i ano : e A é C = 0, =.c-o, c=o.o , CHOH, SO, SOg, 0.S0, 0.so2, CONH , 0.CONH. 0.SOgNH , co- CH=CH. C=NH0H. C=NNHg: ou um grupo R R NZ· y z em que R e R : ã o independentemente hidrogénio ou C alquilo e Z é C=0. 1 - b SO ou SOg; ou um grupo (R O)_P(O)W w 2 em que R é hidrooénio ou C , -alquilo e W é 0 nu uma w - 1 -ΰ ligação; ou Rt é um qrupo cicloalquilo ou um qrupo alquilo substituido facultativamente por um qrupo que é hidroxi, alcoxi, amino substituido facultativamente por - um ou. dai grupos alquilo, alcanoi1amino, C_,_g cicloalquiloxi ou C-^g cic loalqui lamino; e Rç, é hidroqénio; ou um de entre R^ e R? é nitro, ciano ou alqui 1 carboni 1 o e o outro é um grupo diferente seleccionado de entre nitro, ciano, halo, aIquilcarboni1o, metoxi ou amino substituido facultativamente por um ou dois C^_A alquilo ou por Cr,_y alcanoilo; ou R^ e R^, em conjunto com os átomos de carbono aos qua.i' ligados, formam 2,1,3-oxadiazo1e; estão um de entre R^ e R„ é hidroqénio ou C, , alquilo e o outro é v - i — v ~ Cj_^ alquilo;ou Ry e R^, em conjunto, são C?l_5 polimetileno; R^ é hidrogénio, hidroxi, amino, C , alcoxi ou C, - aciloxi; e '-J 1 ó 1 — / E é hidrogénio; ou Rrr e E em conjunto formam uma ligação; R^ é hidroqénio ou alquilo; e Ry é hidrogénio, Cy_g cicIoalquilo, CS>_A alquenilo, Cj_A alquil substituido íacultativamente por hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, earboxi, baloqénio ou amino substituido facultativamente por um ou dois grupos alquilo; arilo ou heteroarilo ou sendo substituido facultativamente por um ou mais grupos ou átomos seleccionados de entre a classe de alquilo, alcoxi, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, L'

'1-6

8é. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R_y ser t-buti1amino„

- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em:

trans-ó-ciano-2,2-dimeti1-3,4-di-hidro-3-(t-butoxicarbon i1)amino-2H-l-benzopiran-4-ol, trans-6-ciano-2,2-dimeti1-3,4-d i-hidro-3-(2-oxo-1-piperid in i1)

-2H-1-benzopiran-4-ο1, traris-6-ciano-2,2-dimeti 1-3,4-di-hidro-3- ( 4-f 1 uo ro ben ζ o i 1 amina ) -2H-l~benzopiran-4-ol,

2, 2-dimeti1-3,3-di-hidro-3-(t-butoxicarboni1)amino-ó-ciana~2H-í—benzopirano, trans-à-ciano-2,2-dimeti 1-3,4-di-hidro-3-(t-buti1ureido)-2H-1-enzopiran-4-ol, tr ans—6—c iano—2,2—d imeti 1—3,4—d i —hidro—3—(3,4—d i f1uorobenz oi1ami — no)-2H-1-benzopiran-4-ol, tran5-á-oiano-2.2-dimeti 1-3,4-di-hidro-3-(meti 1ureido)-2H-1-benzopiran— 4-ol , trans—6—qiano—2,2—dimeti 1-3,4—di-hidro—3-aceti 1amino—2H-1—benzopiran-4-ol, trans—á-oiano—2,2—dimeti 1-3,4-di-hidro-3-í 2-pi ridinocarbonilamino )-2H-1-ben zopiran-4-01, trans-6-οiano-2,2-dimeti1-3,4-di-hidro-3-(t-buti1aceti1amino)-ΞΗ-1~benzopiran-4-ο1, trans-6-ciano-2, 2-dimeti1-3,4-di-hidro mino)-2H-1-benzopiran-4-ol, (cic1o-hexanocarboni1atrans-6-ciano-2,2-dimeti1-3„4-di-hidro-3-(ciclo-hexi1ureido)-2H-1-benzopiran-4-ol), trans-ò-ciano-2,2-dimeti 1-3,4-di-hidro-3-benzoi1amino-2H-1-benzo piran-4-ol, trans-6-ciano-2,2-dimeti1-3,4-di-hidro-3-(isopropilureido)-2H-Í-benzopiran-4-ol, trans-A-c iano—2,2-dimeti1-3,4-d i-hid ro-3-(etilureido)-2H-l-benzo— piran-4-ol, trans—A—ciano—2,2—d imeti1—3,4—d i—hidro—3—(n—propi1ureido)—2H-1 — -benzopiran-4-ol), trans—A—çloro—2,2—d imeti1—3,4—d i—hidro—3—(t—bu tilureido!—2H-1 — -benzopiran-4-ol, trans—A—ciano—2', 2-dimeti 1 — 3,4-d i-hid ro-3- (d ime ti 1 aminocarbon i 1 — amino)-2H-1-ben zopiran-4-ol, trans A—r ia.no—2,2—d imeti 1—3,4—d i —hidro—3— ( isopropi 1 ti oure ido / — 2H— -l-benzopiran-4—o1, trans-6-trif1uorometi1-2,2-dimeti1-3,4-d i-hidro-3-(t-butilureido >-2H-1-benzopiran-4-ο1, tr_a_ns-6-ciano~2,2-dimeti 1-3,4-d i-hid ro-3-trimeti 1 aceti lamino-2H-l-benzopiran-4-ol, trans-6-ciano-2,2-d imeti1-3,4-benzopiran-4-01, trans—A—r ia.no— 3,4-d i — hidro—2,2no-2H-l-benzopiran-4-ol,

1-4

4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser ciano.

oé. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R_. e R^ serem ambos qrupos meti lo.

6S. - Processo de scordD com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R,_ ser hidroxi e E ser hidroqénio t-J e a fracção R.NCXR^ ser trans em relação a R,_

- A. /-- - —»

7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações lai, caracterizado por R ser hidroqénio e R₇ ser fenilo substituido facultativamente, alquilo ramificado, C.

alcoxi, benziloxi ou amino substituido facultativamente.

'1 alquilo, e R_o ser hidroqénio.

^{1 F:}2 em emrn X . >xi para iam uma que a num isói s e u sa 1

^: armaceuticamente se tiar desidratar é hidroxi para formar um composto com a ma ligação ou se converter ^:r acção R_aMCXR₇ é trans um em nte; e acei tá2â„ - Processo ds acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser C—Ft e a e b em conjunto serem uma união —0—,

3â» - Processo de acordo com a. reivindicação 1 ou 2, :aracterizado por R ser nitro, ciano, acetilo, CF_T, C.-.F;- ou C.

1 1 ^bR^ é hidrogénio), R_, é um grupo R que é C_,_^ polimetileno substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo e contenda facu1tativamente uma ou, (quando polimetileno), duas dupla(s) ligação(Ses) C-C, substituído termina 1mente por um grupo separável, L; e em seguida, quando R_, composto resultante; ou se (quando R' é NHR em que R , é hidroqénio ou C, .

/ II II ' I~o com um composto com a fórmula (IV):

a1quiIo),

X = C = MR em que X e R^ são tal como foram aqui anteriormente definidos;

e em seguida, tal como seja desejado ou necessário, se converter 1

R_c em R,_, se converter Y'

U * tativamente X, quar um composto em que fórmula. (I) em que R<_ e E foi composto com a. fórmula (I) et relação a R^, quando hidroxi, 55 formar facultativamente um vel .

1 -A

a) um aqente de acilação com a fórmula (III);

R_,¹COD /

(III) em que Q é um qrupo separável e R.

é R.^ tal como foi definido.

ou um qrupo nele convertível, quando não ligado a R,ou, (quando

1-1:

acil carboxilico, ou R? é amino ou aminocarbonilo substituido facultativamente por um ou dois grupos C, , alquilo ou substituido por C- cicloalqui 1 o, ou 1 £> .j«~o um qrupo 0R_ em que é alquila ou bencilo substituido facultativamente tal como foi definido para R_,; ou para formar substituido facultativamente por um ou dois alquilo e contendo faeultativamente uma ou, polimetileno), duas, dupla(s) 1iqação(Ses) C=C; e

R, e R-. são liqados entre si o / polimeti1eno grupos C l-ó (quando C „ a

X é oxigénio ou enxofre;

caracterizado por se acilar um composto com a fórmula (II);

(II) em que Y' e R_Q’ são Υ ε neles convertiveis, Rç¹ ε 1

R-, respectivamente cu grupos ou átomoz tidroxi, L alcoxi, C aciloxi I ó * 1 / .

OU azeto, R. é hid O em relação ao qrupo R igemo ou 1 alquilo e o grupo R, NH é trans 1 (quando R^ é diferente de a.zidêh
2,2-dimeti1-3,4-d i-hidro-3-(t-i i-hidro-3-isobutiri1amino-2H-ldimeti1—3—(benz i1oxicarbon i1)ami — uti 1 ureido ) — A-r ia.no—2H— 1 —ben zopi — ran o trans-ó-ciano-5,4-di-hidroxí-2,2-dimeti1-3-(t-butoxicarboni1) amino—4—metox i—2H—1 — benzopi rano e

t.rans-à-ciano-5,4-d i.-hidro-2,2-dimeti 1 -3- < t-butox icarbon i 1 ) amino—4—amino—2H—1—benzopirano.