PT92534B

PT92534B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos

Info

Publication number: PT92534B
Application number: PT92534A
Authority: PT
Inventors: Francis David King; Julian Anthony Gregory
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1988-12-13
Filing date: 1989-12-11
Publication date: 1995-08-09
Also published as: PT92534A; AU626614B2; CA2005131A1; KR900009660A; EP0377967A2; ZA899434B; DK625289D0; JPH02202890A; GB8829079D0; DK625289A; AU4608189A; EP0377967A3; NZ231700A

Description

BEECHAM GROUP p.l.c.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AZABICÍCLICOS

-2em que X é um grupo fenilo ou um grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros, cada um dos grupos é opcionalmente condensado com um anel heterocíclico ou carbociclico de

5-7 membros, saturado ou insaturado; A é uma porção de ligação; Z é oxigénio ou enxofre; e R é metilo ou etilo.

Estes compostos têm actividade antagonista de receptores 5-HT3. O processo de preparação compre ende a reacção de um composto X'-A^, com um composto de fórmula (II) :

(II) em que A^ e A? são porções que reagem em conjunto, normalmente por um acoplamento de amida ou éster, ou por condensação, para formar um heterocíclico, como definido, para formar A; X' é X ou um grupo convertivel a ele e R' é R, como definido ou um grupo protector hidrogenolizável; e depois, conforme desejado ou necessário, conversão de X¹a X, conversão de R', quando for diferente de R, em R, e opcionalmente formação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I).

Este invento relaciona-se com novos compostos que têm actividade farmacêutica, com um processo e com os intermediários para a sua preparação, e com a sua utilização como prpdutos farmacêuticos.

A PE-A-41817 (do grupo Beecham de c.c.f.) descreve um grupo de derivados exo-9-aza-3-oxabiciclo/5.2.17 ηοη-7-il-amida.

A PE-A-158265, a PE-A-200444, a PE-A-247266, a PE-A-235-878, a PE-A-254584, a PE-A-255297, a PE-A-289170 e a PE-A-315390 (do grupo Beecham de c.c.f.), a PE-A-158532 (de A.H. Robins Company, Inc.) a Pe-A-67770 (da Merrell Toraude et Company,Inc.), GB 2125398A e GB 2145416A (da Sandoz Limited), a PE-A-322016 (da Duphar International Research, B.V.), a PE-A-307172 (da Eli Lilly and Company), a PE-A-323077, a PE-A-306148 e a GB 2208385A (da John Wyeth and Brother Limited), a PE-A-234872 (da Adria Laboratories,Inc. ) a PE-A-294292 (da Adir et Compagnie), A PE-A-339950 (da Rorer International (ultramarino),Inc.) , a PE-A-309423 (do Instituto de Angeli S.p.A.) da PE-A-313393 (da Yoshitomi Pharmaceutical Industries Limited), e a PE-A-328200 (da Merck Sharp and Dohme Limited) descrevem classes de compostos que têm uma porção de azabiciclico saturado, como tropanilo, garanatilo ou quinuclidinilo, e são antagonistas do receptor de δ-ΗΤ^.

Uma classe de novos compostos foi agora descoberta, na qual a porção azabiciclica saturada é endo-9-aza-3-(oxa/tio )-biciclo/3.2.l7non-7-ilo. Estes compostos têm actividade antagonista do receptor do 5-HT3.

De acordo, o presente invento fornece um composto de fromula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aeeitável:

Ζ /--NR (D em que

X é um grupo fenilo ou um grupo hetero-arilo, monocíclico de 5 ou 6 membros, cada um destes grupos é opcionalmente fundido a um anel heterocíclico ou carbociclico de 5-7 membros, saturado ou insaturado;

A é uma porção de ligação;

Z é oxigénio ou enxofre; e

R é metilo ou etilo;

que têm actividade antagonista do receptor do δ-ΗΤ^.

X pode ser substituido ou insubstituído, normalmenle por um ou mais substituintes seleccionado a partir de alcoxi , alquil-tio , alquilo ^cj_g. hidroxi, amino, alquilamino , alcanoílamino , ou dois substituintes em

X (quando fundido), pode ser ligado para formar um anel carbociclico opcionalmente substituido, saturado ou insaturado .

Os hetero-átomos para os grupos heterocíclicos e heteroarilo são seleccionados a partir de oxigénio , azoto e enxofre. X pode ser ligado a A através de um átomo de carbono aromático ou (quando X estiver fundido) por um átomo de carboSO de um anel carbociclico, ou por um átomo de azoto ou de um carbono de um anel heterocíclico.

Quando X estiver fundido, e A ligado a um átomo de carbono aromático, está preferencialmente ligado a um carbono aromático adjacente a um átomo de carbono fundido que está ligado ao hetero-átomo de um anel heterociclico na fórmula (I).

X pode também estar ainda ligado a A como definido na fórmula (IA), indicada aqui depois, quando Y-R-^θ for N-B=N.

Exemplos adequados de X estão descritos nas publicações das patentes acima mencionadas , que dizem respeito aos antagonistas do receptor de 5-HT^, cuja matéria está aqui incorporada como referência.

Exemplos adequados de A incluem CONH (amida), COO (éster), NHCONH (ureíde), CONHCONH (ureíde extendida) , ou um grupo de estrutura (h):

em que o circulo ponteado representa duas ligações duplas, em qualquer posição no anel de 5 membros; dois de G, H e I são seleccionados a partir de oxigénio, enxofre, azoto e carbono e o outro é oxigénio, enxofre ou azoto; e E é uma ligação ou alquileno opcionalmente substituido por fenilo ou hidroxi.

Para evitar qualquer dúvida, os valores de X adequados na fórmula (I), que estão descritos nas publicações das patentes referenciadas, são aqueles que fazem parte da estrutura restante , quando a porção azabiciclico saturada é A (quando A é um dos exemplos adequados listados

acima) não estão protegidos.

Num aspecto particular, o presente invento fornece um composto de fórmula (IA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

Χ_χ - CO - Y (IA) em que

X é NH ou 0 (ou está ligado a é um grupo de fórmula (a) , (g):

R₁₀ como definido abaixo ) ; (b), (c), (d), (e), (f) ou

c

(C)

em que

Ra a Re e Rg são seleccionados a partir de hidrogénio, halogénio ou hidroxi;

R^ é hidrogénio e é hidrogénio ou alquilo ₄ ; ou e R2, em conjunto, são uma ligação;

R^ a R.? são independentemente hidrogénio ou alquilo C^_g; e

R^ em conjunto com R2 podem ser polimetileno C2 η, quando Rj_ for hidrogénio;

Rg e Rg são independentemente seleccionacfcs a partir dé hidrogénio ou alquilo g ou Rg e Rg são, em conjunto, polimetileno C2 θ ou polimetileno $ interrompido por uma ligação -0-;

ou é alcoxi C^_g ou R^g é junto a Y de modo que Y-R^g seja N-B=N, quando B é N ou CH;

^Ril	z e	hidrogénio;
^R12	é	amino opcionalmente substoituido por um grupo
^Cl-<	6 '	ou alcanoílamino ; e
^R13	z e	halo ou alquil-tio θ; ou
^R10	z e	hidrogénio;
^R11	é	halo, alcoxi g ou alquilo θ;
^R12	z e	hidrogénio ou alcoxi θ; e
^R13	é	halo , alcoxi θ ou alquilo g;
^R14	é	hidrogénio ou alquilo θ;
L é	CH ou N;

Z é O ou S; e

R é metilo ou etilo.

Exemplos de porções em grupos alquilo ou em grupos que contêm alquilo em R^ a incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, n -, iso- , sec- e terc-butilo, preferencialmente metilo.

Exemplos adequados de Rg e R^ ou Rg e Rg , quando juntos ircLuem polimetileno C? , Cg, C^, Cg ou Cg, preferencialmente polimetileno Cg, Cg, C^ ou Cg.

R a R e R são oreferencialmente a e g seleccionados a partir de hidrogénio, fluoro , cloro e hidroxi , mais preferencialmente hidrogénio. R^ pode ser 5-, 6ou 7-cloro ou fluoro.

Quando é de sub-fórmula (a), um de R^ e Rg é preferencialmente hidrogénio e um ou ambos de ^R2 ^{e R}4 pteferencialmente ambos) são grupos alquilo, como metilo, ou são ligados para formar polimetileno Cg ou quando um de Rg e R^ é hidrogénio, o outro é preferencial mente etDo ou n- ou iso-propilo.

Quando X^ é de sub-fórmula (b), Rg é preferencialmente hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo.

Quando X^ é de sub-fórmula (c), um de CO-Y e Rg está ligado à posição 1 e outro está ligado na posição 3, como descrito na sub-fórmula (c), e Rg é preferen cialmente metilo ou etilo.

Quando X^ é de sub-fórmula (d), R? é preferencialmente metilo.

Quando X^ é de sub-fórmula (e ) , Rg e

Rg são preferencialmente ambos grupos metilo.

Quando é de sub-fórmula (f ) , e R_1qé ácoxi θ ou é junto a Y, R·^ ® preferencialmente amino e R-L3 é preferencialmente cloro ou bromo,mais preferencialmente cloro. R^g é preferencialmente metoxi, guando é alcoxi

Quando é de subfórmula (f), e R^g é hidrogénio, R_g e R^ são preferencialmente cloro ou metilo e R^g é preferencialmente hidrogénio.

Quando é de sub-fomrula (g), R^^ é prdêrencialmente hidrogénio ou metilo.

é preferencialmente um grupo de sub-fórmula (e).

Y é preferencialmente NH.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais por adição de ácido com ácidos convencionais, como ácidos clorídrico, bromidrico bórico, fosfórico, sulfurico e ácidos orgzanicos farmaceuticamente aceitáveis, como ácidos acético, tartárico, maleico cítrico, succinico , benzóico, ascórbico , metano-sulfónico, ck -ceto-glutárico , ^-glicerofosfórico e glucose-l-fosfórico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fromula (I) são normalmente sais por adição de ácidos , com ácidos como ácido clorídrico , bromidrico, fosfórico, sulfurico, citrico, tartárico, láctico e acético.

Preferencialmente o sal por adição ácida é o sal de cloreto.

Exemplos de sais farmaceuticamente acei táveis incluem derivados quaternários dos compostos de fórmula (I), como os compostos quaternários por compostos R_x~T em que R* é alquilo θ, fenil-alquilo C₁ θ ou ciclo-alquilo 7, e T é um radical que corresponde a um anião de um ácido. Exemplos adequados de Rx incluem metilo, etilo e n- e iso-propilo; e benzilo e fenetilo. Exemplos adequados de T incluem hgletos como cloretos , brometos e iodetos.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais internos como N-óxidos.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (incluindo derivados quaternários e N-óxidos) podem também formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como hidratos, que são incluídos, quando um composto de fórmula (I) ou um seu sal é aqui erferido a ele.

Naturalmente, é de notar que algum dos compostos de fromula (I) têm centros quirais ou pró-quirais e estes são capazes de existirem num número de formas estereoisoméricas, incluindo enanteómeros. 0 invento extende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas (irriuindo enantiómeros ) e de suas misturas (incluindo racematos ) .

As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra, através de métodos úteis.

invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) cujo processo compreende a reacção de um composto X‘-A^ com um composto de fórmula (II) :

-12QT' (II) em que A^ e Ag são porções que reagem em conjunto, normalmenb! por um acoplamento de amida ou de éster, ou por condensação para formar um heterociclo (h) como aqui anteriormente defini^ do, para formar A como definido; X’ é X ou um grupo convertivel nele e R¹ é R, como definido, ou um grupo protector hidrogenolisável; e depois, como desejado ou necessário, conversão X¹ a X, conversão de R¹, quando for diferente de R, a R, e opcionalmente formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).

Valaes adequados de A^ e Ag são como os descritos ras publicações das patentes acima mencionadas.

Os intermediários de fórmula Χ’-Α^ são geralmente conhecidos a partir das publicações das patentes acima mencionadas , ou são preparados por métodos análogos àqueles usados para compostos conhecidos, estruturalmente relacionados.

Os intermediários da fórmula (II) são geralmente preparados a aprtir de compostos de fórmula (III):

NR' (III) intermediário de fórmula (III), em que Z é oxigénio e R¹ é metilo, é preparado por C.L. Zirkle et al. , J. Org. Chem. 26 , 395, 1961.

Num aspecto particular, o invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (IA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável , cujo processo compreende a reacção de um composto de fórmula (IV ) :

· -coc^ (IV ) com um composto de fórmula (V ) :

(V)

ou um seu derivado reactivo, quando Y é 0;

em que X'^ é X^ ou um grupo convertivel a ele; é um grupo facilmente separável; R¹ é R como definido, ou um grupo protector hidrogenolisável; e as variáveis restantes são como definidas anteriormente; e depois opcionalmente conversão de X^¹ a Xp incluindo qualquer um grupo Ra, R^, R , ^Rd’ ^Re ' ^Rg ^{ou R}l0' ^R11' ^R12' ^R13' ^R14 P^{ara outro} destes grupos, conversão de R¹, quando for diferente de R, a R; e opcionalmente a formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto resultante de fórmula (IA).

Exemplos de grupos facilmente separáveis , substituíveis por um nucleofilo, incluem halogénio, como cloro e bromo, alcoxi C. como CH_o0 e C_nH_cO-, PhO-, 1-4 3 2 5' ' ou hidrocarbiloxi activado, como Cl^-CgO- ou ClgCO-.

Se um grupo for um haleto, então a reacção é preferencialmente realizada a temperaturas não extremas, num solvente não hidroxilico inerte, como benzeno diclorometano, tolueno, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF). É também preferencialmente realizada na presença da um aceitador de ácido, como uma base orgânica, em particular uma amina terciária, como tri-etilamina, trimetilamina, piridina ou picolina, alguns dos quais podem ter também a função como o solvente. Em alternativa, o aceitador de ácido pode ser orgânico, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Temperaturas de 0°-100°C, em particular de 10-80°C são adequadas.

Se um grupo é alcoxi C^_₄, fenoxi ou hidrocarbiloxi activado, então a reacção é preferencialmente realizada num solvente polar inerte, como tolueno ou dimetilformamida. É também preferido que o grupo é C1₃CO- e que a reacção seja realizada em toluenos , à

temperatura de refluxo.

Quando Y é 0 o composto de fórmula (V ) pode esbar na forma de um seu àferivado reactivo, que é normalmente um sal, como o sal de lítio, de sódio ou de potássio .

Normalmente, X'·^ será X.^ mas quando R^g está junto a Y, na fórmula (ΙΑ), X'é de sub-fórmula (f), em que R^g é nitro ou amino, que pode subsequentemente estar ligado a Y, como descrito na PE-A-315-390.

Será aparente que compostos de fórmula (IA), que contém um grupo R_a a R_e, R_g ou R^g a Rj₄. que é convertivel a outro destes grupos, são novos intermediários útreis i.e., um substituinte hidrogénio é convertivel a um substituinte de halogénio por halogenação, usando agentes de halogenação convencionais; ou um substituinte aJcanoílamino _? é convertivel a amino, através de hidrólise convencional .

R' quando é outro do que R, pode ser um grupo protector hidrogenolisável, que é benzilo opcionalmente substituido por um ou dois grupos seleccionados a partir de halo, alcoxi C^_₄ e alquilo C^_₄. Esses grupos benzilo podem, por exemplo, ser removidos, quando R a R ,

3

Rg, R^i a R^₄ não são halogénio, por hidrogenólise catalisada por um metal de transição, convencional, para originar compostos de fórmula (VI):

¢--Ζ ΝΗ

CO - Υ

(VI) em que as variáveis são como definidas na fórmula (IA).

Este invento também fornece um outro processo para a preparação de um composto de fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a N-alquilação de um composto de fórmula (VI), e opcionalmente a formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto resultante de fórmula (IA).

Neste outro processo do invento a N-alquilação compreende a substituição do átomo N, descrito na fórmula (VI) por um grupo R, como aqui anteriormente definido. Isto pode ser alcançado por reacção com um composto RQg em que R é como aqui atrás definido e Qg é um grupo facilmente rejeitável.

Valores adequados para Qg incluem grupos substituídos por nucleofilos como Cl, Br, I,

OSOgCHg OU OSOgCgH^pCHg.

Valores fevorecidos para Qg incluem

Cl , Br e I.

A reacção pode ser realizada sob condições de alquilação convencionais, por exemplo, num solvente

inerte como dimetilformamida, na presença de um aceitador ácido, como carbonato de potássio. Geralmente, a reacção é realizada a uma temperatura não extrema, como a ambiente ou ligeiramente superior.

Em alternativa, a N-alquilação pode ser efectuada sob condições de alquilação redutiva convencional .

A interconversão de R, no composto da fórmula (V ) , antes do acoplamento com o composto de fórmula (IV), é também possivel. Estas interconversões são afectadas convenientemente, sob as condições anteriores. É desejável proteger qualquer função amina com um grupo rapidamente removivel por acidólise, como um grupo alcanoílo γ, antes da interconversão de R.

É normalmente conveniente na preparação desse composto de fórmula (V ) , preparar o composto corres pondente, em que o grupo metileno é substituido por -C0ou quando R é metilo, o grupo metilo é substituido por alcoxicarbonilo. Estes compostos podem depois ser reduzidos, usando um redutor forte, como hidreto de alumínio e litio, ao composto correspondente de fórmula (IV).

Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos ou são preparados analogamente a, ou rotineiramente a partir de, compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula (V) , em gue R' é R como definido, são diferentes do composto em que Y éo, ZéOeR' é metilo, são novos e formam um aspecto do invento.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados pelo processo descrito nas Publicações da Patente Europeia, acima mencionada.

É de notar, que no composto de fórmula (I) a ligação -A- tem uma orientação endo, em relação ao anel da porção biciclica à qual está ligada. Uma mistura de isómeros endo e exo do composto de fórmula (I) pode ser não estereospecificamente sintetizada e o isómero desejado separado convencionalmente do outro, e.g. por cromatografia, ou em alternativa, o isómero endo pode, se desejado, ser sintetizado a partir da forma endo correspondente do composto de fórmula (II).

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser formados convencionalmente.

Os sais podem ser formados , por exemplo por reacção do composto base da fromula (I), com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor do 5-HTg e, deste modo, acredita-se que geralmente pode ser usado no tratamento ou na profilaxia da enxaqueca, dores de cabeça em grupo e nervralgia trigeminal; dor visceral; e também anti-eméticos, em particular aqueles para a prevenção de vómitos e náuseas, associados com a terapia do cancro, e doença devida ao movimento. Exemplos destas terapias do cancro incluem aqueles que usam agentes citotóxicos, como cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida, particularmente cisplatina; e também o tratamento por radiação. Compostos que são antagonistas do receptor do 5-HTg podem também ser de utilização potencial no tratamento de lesões no SNC, como ansieadade, psicoses, demência senil e dependência da droga, arritmia, obesidade e lesões

gastro-intestinais , como o síndroma do intestino irritável.

invento também fornece uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável.

Estas composições são preparadas por mistura e são normalmente adaptadas para administração parenteral ou oral, e podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas expectorantes , pós reconstituiveis soluções ou suspensões de infusão ou injectáveis ou supositórios. Composições administráveis oralmente são preparadas, visto gue elas são mais conveninetes, para utilização geral.

Os comprimidos e cápsulas para adminis tração oral são normalmente apresentadas numa dose unitária e contêm excipientes convencionais como agentes de aglutinação, agentes de enchimento, diluentes, agentes de compressão , lubrificantes, agentes de desintegração, corantes, agentes de gosto, e agentes de humidificação. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhecidos no ramo, por exemplo, com um revestimento entérico.

Agentes de enchimento adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes idênticos. Agentes de desintegração incluem amido, polivinilpolipirrolidona e derivados de amido como glicolato de amido de sódio. Lubrificantes adequados incluem, por exem pio, estearato de magnésio.

Agentes de humidificação farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem lauril-sulfato de sódio. Preparações liquidas orais podem estar na forma de, por

exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires oleosos ou aquosos, ou podem estar apresentados como um produto seco para reconstituição, com água ou outro veiculo adequado, antes da utilização. Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil-celulose, gelatina, hidroxi-etil-celulose, carboxi-metil-celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras cosmetiveis hidrogenadas, agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, mono-oleato de sa bitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos cosmetiveis) , por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos como ésteres de glicerina propileno-glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de propilo ou de metilo ou ácido sórbico e, se desejado, agentes de cor ou de gosto convencionais.

Preparações liquidas orais estão normalmente na forma de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires oleosos ou aquosos ou estão apresentados como produto seco, para reconstituição com água ou outro veiculo adequado, antes da utilização. Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, agentes de emtísificação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) , conservantes, e agentes de cor ou de gosto.

Composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, de enchimento ou de compressão. Operações de mistura repetidas podem ser usadas para a distribuição total do agente activo, naquelas composições , empregando grandes quantidades de agentes de enchimen to. Estas operações são, naturalmente, convencionais neste ramo .

-21Para administração parenteral, formas de dosagem unitárias fluidas estão preparadas, que contêm um composto do presente invento e um veiculo estéril.

composto, dependendo no veiculo e na concentração pode ser tanto suspenso ou dissolvido. Soluções parenterais são normalmente preparadas por dissolução do composto num veiculo e esterilização por filtração, antes do enchimento em frascos ou em ampolas adequadas e selagem. Vantajosamente, adjuvantes como um anastésico local , conservantes e agentes tampão são também dissolvidos no veiculo. Para um aumento da estabilidade, a composição pode ser congelada, antes de ir encher o frasco, e a água removida sob vacuum.

Suspensões parenterais são preparados substancialmente na mesma maneira, à excepção de que o composto é suspenso no veiculo, em vez de ser dissolvido, e esterilizado por exposição do óxido de etileno antes de suspensão no veiculo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou um agente de humidificação é incluído na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento.

invento ainda fornece um método de tratamento ou de profilaxia da enxaqueca, dores de cabeça em grupo, nervraigia trigeminal, dores viscerais, lesões no SNC e/ou eméses em mamiferos, como humanos , que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz , para o tratamento de lesões aqui anteriormente descritas , depende nas eficácias relativos dos compostos do invento, da natureza e da gravidade da lesão a ser tratada e no peso do mamífero. Contudo, uma dose unitária, para um adulto de 70 kg normalmen te conterá 0 ,0 5 a 100 mg, por exemplo 0 ,5 a 500 mg do composto do invento. Doses unitárias podem ser administradas uma

vez ou mais do que uma vez num dia, por exemplo, 2,3 ou 4 vezes num dia, mais usualmente de 1 a 3 vezes num dia, que está numa gama de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg/dia, mais normalmente de 0,0002 a 25 mg/kg/dia.

Nenhuns efeitos toxicológicos adversos são indicados em qualquer das gamas de dosagem acima mencionadas .

O invento também fornece um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticaaente aceitável para ser utilizado como uma substância terapêutica activa, em particular, para ser utilizacã no tratamento de enxaqueca dores de cabeça em grupo, nervralgia trigeminal, dor visceral, lesões no SNC e/ou eméses.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de fórmula (I); as descrições seguintes ilustram a preparação dos intermediários.

-23Descrição 1

9-aza-3-oxa-9-metil-biciclo/3.3.l7nonan-7-ona

CH (Dl)

Acido acético (6 ml) foi adicionado a uma suspensão de bis(acetal de dietilo) de oxidiacetaladeido (23,2 g) (J. Org. Chem. 1961, 26 , 395) em água (22 ml) e aquecida ao refluxo, durante 45 minutos. A solução arrefecida, ácido de acetona-dicarboxilico (35,0 g) e o hidrocloreto de metilamina (14,5 g) foram adicionados a uma solução de ortofosfato de sódio (94,5 g) e de ácido citrico (24,6 g) em água (300 ml). 0 pH foi ajustado a 5-5,5, usando NaOH a 40% (aq), o volume da mistura reaccional total foi acrescentando até 600 ml e a mistura reaccional foi agitada, durante 2 dias.

A mistura reaccional foi acidificada a pH 1 e lavada com éter. A camada aquosa foi basificada a pH 14 e continuamente extractada, com diclorometano, durante a noite. A camada orgânica foi seca (Na2SO^), filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi filtrado através de alumina básica, usando uma eluição em gradiente de dicloro metano a clorofórmio, para dar a cetona em epigrafe (5,9 g).

-24Descrição 2

Hidrocloreto de oxima de 9-aza-3-oxa-9-metil-biciclo/3.3.17 nonan-7-ona (D2)

(D2) foi adicionado nol (125 ml ) e

Hidrocloreto de hidroxilamina (2,8 g) a uma solução agitada de Dl (5,9 g) em etaaquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer , éter foi adicionado e o precipitado (6,7 g) recolhido.

RMN (d_c-DMSO, 270MHz) % :

o 'j

11,6 (s, 1H); 10,55 (s, 1H); 2,4-4,2 (m, 9H); 3,35 (s, 3H).

-25Descrição 3 endo-7-amino-9-aza-3-oxa-9-metil-biciclo/5.3.l7nonano (D3)

NCHg (D3)

Ácido sulfurico concentrado (1,9 ml) foi adicionado, gota a gota, a uma suspensão de LiAlH. (1,9 o ⁴

g) em THF (125 ml), arrefecida aos 0C, sob Ng e agitada, durante 1 h. Uma solução de D2 (base livre 2,9 g) em THF (75 ml) foi adicionado, gota a gota, e a mistura reaccional aquecida ao refluxo, durante a noite. A reacção foi acabada por adição sequencial, gota a gota, de água (1,9 ml), NaOH a 10% (aq.) (2,9 ml) e água (5,8 ml), depois agitado até que um precipitado branco se formou. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida, para originar a amina (0,56 g). 160-170°C, õmmHg.

EM 156 (M⁺, 40%), 140 (M-NHg, 15), 125 (M-HO=CHg, 35).

EXEMPLO 1 endo-4-acetamido-5-doro-2-metoxi-N-(9-metil-9-aza-3-azabiciclo/3.3.l7nonan-7-il)benzamida (El)

(Ξ1)

A uma solução agitada de cloreto de

4-acetamido-5-cloro-2-metoxibenzoílo (0,88 g) em diclorometa no (25 ml), aos O2C, foi adicionado, gota a gota, uma solução de D3 (0,56 g) e Et2N (0,5 ml) em diclorometano (10 ml) e a mistura reaccional agitada, durante a noite, sob N?·

A mistura reaccional foi lavada com NaHCO^ (aq.), saturada, seca (Na2SO^), filtrada e o solvente evaporado. O residuo foi filtrado através de alumina básica, usando uma eluição em gradiente de diclorometano através de metanol a 2%/clorofórmio para originar a amida (0,74 g).

EXEMPLO 2 endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-9-aza-3-oxabiciclo /3.3.l7nonan-7-il)benzamida (E2)

A uma solução de El (0,74 g) em etanol (25 ml) foi adicionado NaOH a 10% (aq.) (1,9 ml) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo, durante 2 h. O solvente foi evaporado e o residuo foi retirado em água e extractado em diclorometano. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O residuo foi filtrado através de alumina básica, usando uma eluição em gradiente de diclorometano através de clorofórmio. O produto em bruto foi cristalizado na forma de sal de hidrocloreto (0,13 g).

P.F. 190-198°C (EtOH/Et₂O)

-28RMN (CDC1₃, 270MHz ) :

8,1 (s, 1H), 6,28 (s, 1H); 4,8 (q, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,99 (d, 2H); 3,83 (s, 3H), 3,7-3,9 (m,

2H), 2,4-2,75 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,45 (m,

2H)

EM: 339 (M⁺, 42%), 307 (8), 268 (13), 184 (ArCO⁺, 54), 94 (100 )

EXemplos 3-5

Os compostos seguintes foram prepara dos a partir de D3 , num modo análogo ao' descrito em PE-A-235878, PE-A-200444 e PE-A-247266, respectivamente.

endo-N-(9-metil-9-aza-3-oxabiciclo/3.3.l7nonan-7-il)-N’- (2-metoxifenil)ureia (Ξ3)

(E3 )

P.f. 153-155°C (Et₂O)

RMN (CDC1₃, 250MHz ) :

8,02-8,10 (m, 1H), 7,20 (largo, ΪΗ), 0,80-6,98 (m, 3H); 6,65 (largo, 1H), 4,40 (dt , 1H); 3,98 (largo, 2H); 3,88 (s, 3H), 3,75 (d, 2H). 2,53 (largo, 2H); 2,40-2,55 (m, 5H incluindo 2,52, s, 3H), 1,46 (d, 2H).

-30endo-N-(9-metil-9-aza-3-oxabicilo/3.3.l7nonan-7-il)-l-metil -lH-indazol-3-carboxamida (E4)

(E4)

P.f.	212-220°C
RMN	(CDClg, 250MHz) :
9,32	(largo,d, 1H); 8,39 (d,	1H); 7,20-7,45 (m	,' 3H); 4,80
(dt,	1H); 4,05-4,17 (m, 5H,	incluindo 4,10 s,	3H); 3,90
(d,	2H); 2,76 (largo s, 2H);	2,50-2,65 (m, 5H,	incluindo
2,60	, s, 3H); 1,58 (d, 2H).

carboxamida de endo-N-(9-metil-9-aza-3-oxabicilo/3.3.l7nonan-7-il)-3,3-dimetil-l-indole (Ξ5)

(E5)

p.f. 115-120°C

RMN (CDC1₃, 250MHz) :

7,94 (d, IH), 7,49 (largo d, IH); 7,17 (t, IH); 7,09 (d, IH) 6,92 (t, IH); 4,46 (dt , IH); 4,05 (largo, d 2H); 3,79 (largo, d, 2H); 3,58 (s, IH); 2,72 (largo s, 2H); 2,40-2,60 (m, 5H, incluindo 2,56, s, 3H); 1,50 (largo, d, 2H); 1,32 (s , 6H) .

Farmacologia

Antagonismo do reflexo de von Bezold-janisch

Os compostos foram avaliados em relação ao antagonismo do reflexo de von Bezold-Janisch evocado pelo

5-HT, num rato anestesiado, de acordo com o método seguinte:

Ratos macho de 250-350 g, foram anestesiadds com uretano (1,25 /kg intraperitonealmente) e a pressão sanguínea e a velocidade de batimento de coração foram registados, como descritos por Fozard J.R. et al., J. Cardiovac. Pharmacol.

2, 229-245 (1980). LJma dose sub-máxima de 5-HT (normalmente 6 qg/kg) foi dada repetidamente, por via intravenosa e, as variações na velocidade de batimento do coração foram quantificados. Os compostos foram dados intravenosamente e a concentração necessária para reduzir a resposta evocada pelo 5-HT a 50% em relação à resposta do controle (Εϋ^θ) foi depois determinada.

O composto do Exemplo 2 originou valores de de 0,09 qg/kg i.v.

Os compostos E3, E4 e E5 foram activos a uma dosagem de 1 qg/kg i.v.

Claims

REIV INDICAÇÕES:

lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável:

NR (D em que X é um grupo fenilo ou um grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros,cada um dos grupos é opcionalmente condensado com um anel heterocíclico ou carbociclico de 5-7 membros, saturado ou insaturado; A é uma porção de ligação;

Z é oxigénio ou enxofre; e R é metilo ou etilo; que têm actividade antagonista de receptores 5-HTg; caracterizado por compreender a reacção de um composto X¹-A^ com um compos to de fórmula (II):

NR' (II) em que A^ e A₂ são porções que reagem em conjunto, normalmente por um acoplamento de amida ou éster, ou por condensação, para formar um heterociclo (h), como definido, para formar A; X¹ é X ou um grupo convertivel nele e R' e R, como definido, ou um grupo protector hidrogenolizável; e depois, conforme desejado ou necessário, a conversão de X' em X, a conversão de R¹, quando for diferente de R, em R e opcionalmente a formação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I).
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser CONH, COO, NHCONH, CONHCONH ou um grupo de estrutura (h):

(h) em que o circulo a tracejado representa duas ligações duplas em qualquer posição, no anel com 5 membros; dois de G, H e I são seleccionados a partir de oxigénio, enxofre ou azoto; e E é uma ligação ou alquileno C^_₂ opcionalmente substituído por fenilo ou hidroxi.
3i. - Processo de acordo com a reivindicação 1 de um composto segundo a fórmula (I) de fórmula (IA), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Ζ 7—NR

X_L - CO - Υ (ΙΑ) em que Y é NH ou O (ou é junto a Rguir); é um grupo de fórmula (a) (f) ou (g ):

como definido a se(b), (c), (d ) , (e ) , ^Ri (C) em que Ra a Re e Rg são seleccionados a partir de hidrogénio , halogénio ou hidroxi; R^ é hidrogénio e R₂ é hidrogénio ou alquilo _4R; ou R^ e R₂ , em conjunto, são uma ligação; R^ a R? são independentemente hidrogénio ou alquilo ^C1 6' ^{e R}4 ^{em con}3^{unto com R}2 P°^{de ser} P°^-4(netileno ^C2-7' quando R^ for hidrogénio; Rg e Rg são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo ou em conjunto, são polimetileno C₂ - ou polimetileno

R₈ e ^C2-5 ^Cl-6

9 ' nt ou R interrompido por uma ligação -0-; ou R^g é alcoxi;

é junto a Y, de modo que Y-R^g seja N-B=N, onde

B é N ou CH; R^ é hidrogénio; R^₂ ® amino opcionalmente substituido por um grupo alquilo θ, ou um alcanoilamino

7, e R^g é halo ou alquiltio ou R^g é hidrogénio;

é halo, alcoxi θ ou alquilo ^R12 ® hidrogénio ou alcoxi Cjl θ J ^{e r}j3 θ halo, alcoxi θ ou alquilo g R^₄ é hidrogénio ou alquilo θ; L é Ch ou N; Z é O ou S; e R é metilo ou etilo; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IV):

-COQ₁ (IV ) com um composto de fórmula (V)

NR' (V)

-38ou um seu derivado reactivo, quando Y for O; em que X'^ é Χ_χ ou um grupo convertivel nele; é um grupo fácilmente separável; R' é R, como definido na reivindicação 1, ou um grupo protector hidrogenolisável; e as variáveis restantes são como definido anteriormente, e depois opcionalmente a conversão de X'^ em X^ , incluidno qualquer grupo Ra,

Rb, Rc , Rd, Re, Rg ou R^g , R.^, R₁₂ , R₁₃ , R₁₄ a outro destes grupos, a conversão de R', quando for diferente de R, em R; e opcionalmente formação resultante de fórmula (IA) .
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X^ ser de sub-fórmula (a), um de Rj. e Rg ser hidrogénio e Rg e R₄ serem ambos grupos alquilo θ ou serem ligados para formar polimetileno
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X. ser de sub-fórmula (b)

5 , ¹ e R ser hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo etilo.
6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X^ ser de sub-fórmula (d) e R.? ser metilo.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X^ ser de sub-fórmula (f) em que R^g é metoxi, R^g ® amino e R^g é cloro ou bromo.
8â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por Z ser 0.
9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado por se prepararem compostos seleccionados a partir do grupo que consiste em:

endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-9-aza-3-oxabiciclo/3.3.l7nonan-7-il)benzamida;

endo-N-(9-metil-9-aza-3-oxabicilo/3.3.l7nonan-7-il)-N¹-(2-metoxifenil)ureia;

endo-N-(9-metil-9-aza-3-oxabicilo/3.3.l7nonan-7-il)-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida;

endo-N-(9-metil-9-aza-3-oxabicilo/3.3.l7nonan-7-il)-3,3-dimetil-l-indolino-carboxamida;

e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos anteriores.
10â. - Método para o tratamento de enxaquecas , dores de cabeça em grupo, nervralgia trigeminal dores viseerais, lesões no SNC e/ou emeses, caracterizado por se administrar a um paciente um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, sendo a gama de dosagem de composto activo de aproximadamente 0,0001 até 50 mg por kg de peso corporal por dia.