PT91121B - Processo para a preparacao de derivados da quinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

M.A

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Âmbito da invenção

A presente invenção refere-se a derivados da quino· lina que possuem uma acção inibidora excelente para a acil-CoA: colesterol aciltransferase (ACAT). Os compostos da invenção inibem a absorção do colesterol através do tubo intestinal de um mamífero e também restringem a acumulação do éster de colej3 terol na parede das artérias, e são assim úteis como medicamen to para evitar e tatar a hipocolesterolemia, aterosclerose e várias doenças causadas por elas (por exemplo doenças cardíacas isquémicas como o enfarte do miocárdio, perturbações cerebrovasculares, como por exemplo enfarte cerebral, apoplexia ce rebral, etc.).

2. Descrição da Técnica Anterior

Na descrição da Patente dos Estados Unidos N2 3 862 152, menciona-se especificamente a 6-c3oro-4-fenil-3-(3-fenilureido)quinolina (Composto A), 6-cloro-3-/”3-(4-clorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina (Composto B) e 3-(3-benzilureidoJ -6,7-dimetoxi-4-fenilquinolina (Composto C), que possuem acção antiulcerina.

Também se sabe que a 6-cloro-3-fenil (ou p-clorofe nil) acetamido-4-fenilquinolina é eficaz como antitricomonas ou agente antiulcera (ver Patente Norte-Americana ne 3 798 226).

Ainda não houve qualquer referência e descrição de que os compostos acima mencionados possuam actividade farmacológica útil como medicamentos para a arterioesclerose como por exemplo actividade inibidora de ACAT e actividade redutora do colesterol do sangue, e estas questões ainda não foram estudadas até agora.

Portanto, ainda não é conhecido que os compostos A, B e C e os seus compostos análogos são úteis como medicamen tos para a arterioesclerose.

Os autores da invenção estudaram as actividades fi siológicas dos compostos acima mencionados A, B e C e dos seus compostos análogos, e verificaram que os compostos conhecidos como composto B etc. e compostos novos que não são dedcritos concretamente nas publicações acima mencionadas possuem forte actividade inibidora de ACAT e são úteis como medicamento para a arterioesclerose.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a (1) uma composição inibidora de ACAT contendo um

amaagqéi derivado da quinolina com a fórmula geral:

na qual R é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou aralquilo, men são 0 ou 1, e cada anel de A, B ou C pode ter substituinte^) ou o seu sal;

(2) um novo derivado da quinolina com a fórmula (I), em que mél, ouméOeo anel B tem substituinte(s), ou m é 0, o anel B não tem substituinte e o anel C é substituído com átomo(s) de flúor, por outras palavras no caso de m = 1, cada anel A, B ou C pode ter substituinte(s), e no caso de m = 0, cada anel A e C pode ter substituinte(s) e o anel B tem substi tuinte(s) ou o anel C é substituído com átomo(s) de flúor quan do o anel B não tem substituinte, ou o seu sal, e (3) um processo para a preparação de um novo derivado da quinolina e o seu sal acima mencionado (2).

DESCRIÇÃO DA FORMA DE REALIZAÇÃO PREFERIDA

Preferivelmente, os grupos alquilo para R na fórmu la (I) são de cadeia linear ou ramificada com 1-8 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neo- 3 -

pentilo, hexilo, heptilo, octilo, e semelhantes.

Preferivelmente, os grupos aralquilo para R são grupos fenilalquilo com 7-9 átomos de carbono, tais como benzi lo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, e semelhantes, em que o anel benzeno pode ter substituinte(s) semelhante(s) aos do anel A, B ou C como a seguir mencionado.

E ainda R pode ser grupos heteroaralquilo com 1-5 átomos de carbono que possuem um anel hetero tal como tiofeno, furano ou piridina em vez do anel benzeno do grupo fenilalquilo acima mencionado. 0 exemplo preferido de R é um átomo de hidrogénio.

símbolo n pode ser 0 ou 1, e preferivelmente n é

0.

Cada anel A, B ou C pode ter substituinte(s). Exem pios dos substituintes são um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquil inferior-tio ojo cionalmente halogenado, um grupo nitro, um grupo carboxi opcio nalmente esterificado,um grupo hidroxi, um grupo aciloxi C^ (por exemplo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, etc.) e um grupo acilo (por exemplo formilo, acetilo, pr£ pionilo, etc.). 0 átomo de halogéneo nestes grupos pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado pode ser um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1-6 átomos de carbono e estes grupos alquilo inferior podem ser substituídos com dois a cinco átomos de halogéneo, tais como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo,

2-trifluorometiletilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,

5,5,5-trifluoropentilo, 4-trifluorometilbutilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo ou 5-trifluorometilpentilo.

grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado e o grupo alquil inferior-tio opcionalmente halogenado podem ser os obtidos pela combinação do grupo alquilo inferior acima men cionado ou do grupo alquilo inferior halogenado e um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.

Os grupos carboxi opcionalmente esterificados podem ser grupos carboxi esterificados por um alquilo com 1-6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo.

0(s) substituinte(s) no anel A, B ou C pode(m) estar em qualquer posição de cada anel, e estes substituintes po dem ser iguais ou diferentes, e o número de substituinte(s) po de ser 1 a 4. A(s) posição(ções) adequada(s) do(s) substituinte(s) são as posições -6 e/ou -8 do núcleo da quinolina para o anel A, posição -2 para o anel B, e posições -2 e/ou -4 para o anel C. 0(s) substituinte(s) adequado(s) no anel C pode(m) ser átomo(s) de cloro ou flúor, e o aael C substituído com 2,4-diflúor é o especialmente preferido.

Os sais do derivado da quinolina (I) podem ser os sais obtidos com um ácido inorgânico ou orgânico tais como áci do clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, á eido cítrico ou ácido tartárico, ou um sal com um metal alcali, no ou um metal alcalino terroso, tal como sódio, potássio ou cálcio.

Os exemplos representativos dos derivados da quino lina com a fórmula geral (I) são os seguintes compostos.

(i) Derivados da quinolina com a fórmula geral (I^a):

3 — na qual R e ír sao, iguais ou diferentes, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo e os seus sais.

Os átomos de halogéneo para R e R^J podem ser cioro, bromo ou flúor. Os grupos alquilo para R e R^J podem ser metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etc. Os exemplos prefe ~ ridos para R sao cloro, metilo, etilo e i-propilo e os exem3 pios preferidos para R sao cloro e metilo.

(ii) Derivados da quinolina com a fórmula geral (1^):

5

Os grupos alquilo C, . para R e R podem ser i^χ A 5 guais como acima mencionado para R . Preferivelmente, R e R sao ambos metilo.

derivado da quinolina com a fórmula geral (I) e seus sais podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula (II^a);

(n^a) ou o seu sal com um composto com a fórmula geral (III^):

(m^b)

OU o seu sal, , * 1 * em que Q é -NCO quando Q é -NH ou

R¹ b l *

Q é -NH₉ quando Q é -NCO ou -NCOX,

R é um grupo alquilo ou aralquilo,

X é um átomo de halogéneo, e os outros símbolos são como atrás definidos.

Os grupos alquilo e aralquilo para R podem ser os acima mencionados para R. 0 átomo de halogeneo para X pode ser Cl ou Br.

f4ostram-se a seguir processos mais específicos para a preparação de compostos com a fórmula (I)

R

I

NH

(I) /Os símbolos nas fórmulas são como atrás definidos_7 ££Processo B_7 (no caso de R = H)

(VI)

/~0s símbolos nas fórmulas são como atrás definidos_7

NCOX (VII)

-> (I)(R#) /~0s símbolos nas fórmulas são como atrás definidos_7 /Processo L_7

/^-Os símbolos nas fórmulas são como atrás definidos_7

Os compostos (II^a), (III¹⁵) e (II) - (VIII) acima mencionados podem ser utilizados na forma de um seu sal como a cima mencionado para o composto (I).

/Processo A_7 composto (I) e os seus sais podem ser preparados fazendo reagir um derivado de 3-aminoquinilina (II) ou o seu sal com um éster de isocianato (III).

Esta reacção é geralmente efectuada num solvente apropriado. 0 solvente a utilizar pode ser qualquer solvente i nerte, por exemplo, éteres tais como éter etílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano e dioxano, hidrocar bonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, ésteres tais como acetato de metilo e acetato de etilo, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, piridina, N,N-dimetilformamida e semelhantes. A reacção é geralmente efectuada a cerca de 0°C - 150°C, preferivelmente a cerca de 15°C - 120°C. A quantidade do composto (III) a utilizar é geralmente cerca de 1 - 5 equivalentes, e preferivelmente cerca de 1 - 3 equiva lentes em relação ao composto (II). 0 tempo de reacção é geral mente 5-70 horas e preferivelmente 10 - 30 horas, embora va10

rie com o tipo dos materiais de partida e os solventes a utili zar, temperatura da reacção, etc.

/”Processo B_7 composto (I) em que R é um átomo de hidrogénio pode ser preparado azidando um ácido quinolino-3-carboxílico (IV) para se obter um composto (V), aquecendo-o para se obter uma 3-isocianatoquinolina (VI) e finalmente fazendo reagir o composto assim obtido (VI) com uma amina (VII).

Quaisquer processos conhecidos para a conversão de um ácido carboxílico para uma azida ácida podem ser aplicados na primeira fase deste processo. Por exemplo, o composto (IV) pode ser convertido para o composto (V) utilizando-se difenilfosforil azida (DPPA) como agente azidante. Esta reacção pode ser geralmente efectuada num solvente inerte como utilizado no Processo A de cima. A reacção pode ser conduzida na presença de uma base tal como trietilamina, tributilamina ou N-metilmor folina. A reacção é geralmente efectuada a cerca de 0°C - 50°C, preferivelmente a cerca de 10°C - 40°C. A quantidade de DPPA a utilizar é geralmente cerca de 1 - 2 equivalentes, preferivelmente cerca de 1 - 1,5 equivalentes em relação ao composto (Ity. 0 composto assim produzido (V) é geralmente convertido para a isocianatoquinolina (VI) aquecendo-se sem separação, embora o composto (V) possa ser separado e purificado por um processo convencional. Esta reacção de conversão é preferivelmente efe£ tuada num solvente utilizado para a azidação. A reacção de con versão é efectuada com aquecimento geralmente a cerca de 60°C- 150°C, preferivelmente a cerca de 80°C - 120°C.

composto assim produzido (VI) é separado por um processo conhecido ou feito reagir na forma de uma mistura reaccional, sem separação, com um composto (VII) para se obter um composto objecto (I) em que R é um átomo de hidrogénio. A reacção com um composto (VII) pode ser efectuada num solvente

semelhante aos utilizados no Processo A. A reacção é geralmente efectuada a cerca de 20°C - 130°C, preferivelmente a cerca de 60°C - 120°C. A quantidade do composto (VII) a utilizar é geralmente de cerca de 1 - 3 equivalentes, preferivelmente cer ca de 1 - 2 equivalentes em relação ao composto (VI). 0 tempo de reacção não é crítico desde que se obtenha o objecto da reacção .

/Processo C_7 composto objecto (I) em que R não é um átomo de hidrogénio pode ser também preparado pelo Processo C.

Este processo é conduzido em primeiro lugar fazendo reagir um composto de partida (II) em que R não é hidrogénio com um composto com a fórmula : COXg ou CX^OCOX (em que os sím bolos têm a mesma significação anterior) por exemplo, fosgénio, ou clorócarbonato de triclorometilo (dímero de fosgénio) para se obter um composto (VIII). Esta reacção pode ser efectuada num solvente inerte semelhantes aos utilizados no Processo A.

A reacção pode ser efectuada na presença de uma base tal como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina ou qui nolina, se necessário. A reacção pode ser geralmente efectuada a cerca de 0°C - 60°C, preferivelmente a cerca de 10°C a 40°C. Num caso em que se utiliza fosgénio, clorocarbonato de triclorometilo ou semelhantes, a quantidade destes reagentes é geral mente de cerca de 1 - 6 equivalentes, preferivelmente cerca de

2-5 equivalentes como fosgénio em relação ao composto (II) em que R não é um átomo de hidrogénio.

composto assim produzido (VIII) é separado por meios conhecidos ou feito reagir na forma de uma mistura reaccional, sem separação, com um composto (VII) para se obter um composto (I) em que R não é um átomo de hidrogénio. Esta reacção pode também ser efectuada num solvente inerte semelhante aos utilizados no Processo A acima mencionado. A reacção pode ser acelerada na presença de uma base como mencionado no pro12 -

cesso anterior para a preparação de um composto (VIII), se necessário. A reacção pode ser geralmente efectuada a cerca de 20°C - 150°C, preferivelmente a cerca de 60°C - 120°C. E ainda, pode ser adicionado 4-dimetilaminopiridina à mistura reaccional para aceleração da reacção.

/“Processo D_7 composto objecto (I) em que m = 1, designadamente o composto (1^) pode ser preparado por oxidação de um composto objecto (I) em que m = 0, designadamente, o composto (I^C). Esta reacção pode ser efectuada utilizando-se peróxido de hidrogénio ou um perácido orgânico, tal como ácido perfórmico, ácido paracético, ácido petrifluoracético, ácido perbenzóico ou ácido m-cloroperbenzóico. Embora as condições da reacção dependam do tipo de agente de oxidação a utilizar, a reacção pode ser efectuada num solvente tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, e seus solventes aquosos, clorofórmio, diclorometano, etc., geralmente a cerca de 10°C - 100°C, prefe rivelmente a cerca de 20°C - 80°C. A quantidade de agente de o xidação a utilizar é cerca de 1 - 10 mol, preferivelmente cerca de 1 - 5 mol para 1 mol do composto (I ).

Entre os compostos (I) obtidos nos Processos A - D acima mencionados, pode converter-se um composto com grupo(s) alcóxi inferior no anel A, B ou C ser num composto tendo grupo (s) hidróxi, se necessário, fazendo reagir com tribrometo de boro ou semelhantes. Esta reacção é geralmente efectuada num sol. vente (por exemplo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzeno, tolueno, etc.), a cerca de -20°C - 80°C, pre ferivelmente a cerca de 0°C - 30°C. A quantidade de tribrometo de boro a utilizar é cerca de 1 - 10 equivalentes, preferivelmente cerca de 1 - 5 equivalentes em relaçao ao grupo alcóxi inferior.

Quando os compostos (I) preparados pelos processos acima mencionados contêm um grupo carboxi ou um grupo aciloxi

esterificado em qualquer dos aneis A, B ou C, esses grupos se necessário podem ser convertidos num grupo carboxi ou hidroxi, respectivamente, por hidrólise. A reacção de hidrólise pode ser geralmente conduzida com um hidróxido de metal alcalino ou de um metal alcalino terroso tal como hidróxido de sódio, hidro xido de potássio ou hidróxido de bário na presença de um solvente (por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol ou propanol, ou semelhantes). A temperatura da reacção é de cerca de 0°C - 100°C, preferivelmente cerca de 20°C - 80°C.

Os compostos objecto (I) obtidos nos processos aci ma mencionados podem ser separados e purificados por um proces so conhecido para separação e purificação (por exemplo, conden sação, extracção por solventes, cromatografia de coluna, recristalização, etc.).

Quando um composto (I) com átomo(s) de azoto básico é obtido na forma livre, ou (e) quando existe(m) grupo(s) acídico(s) tal como um grupo carboxi na molécula na forma livre, os seus sais podem ser obtidos por um processo convencional. Ainda, quando um composto (1) é obtido como um sal, ele pode ser convertido na sua forma livre por um processo convencional.

Os compostos (I) possuem uma excelente acção inibi dora de acil-CoA: colesterol-aciltransferase (ACAT), e a sua toxicidade aguda e toxicidade causada por administração repeti da são baixas.

Sabe-se que a ACAT é uma enzima relacionada com a esterificação do colesterol com ácidos gordos em células, e jo. ga um papel importante na absorção do colesterol através do in testino delgado e acumulação do éster de colesterol nas células. Assim, os inibidores de ACAT podem inibir a absorção de colesterol dietético através do sistema intestinal, restringir o aumento do teor de colesterol do sangue, restringir a acumu14 lação do éster de colesterol nas células e a lesão por arterio esclerose e também evitar a progressão da ateroesclerose.

Os compostos (I) da presente invenção são úteis como medicamentos seguros para evitar e tratar a hipercolesterolemia, ateroesclerose e doenças causadas por elas (por exemplo doenças de isquémia cardíaca como o enfarte do miocárdio, peturbações cerebrovasculares como enfarte cerebral, apoplexia cerebral, etc.) em mamíferos (por exemplo rato, ratazanas, hamster, coelho, gato, cão, cavalo, vaca, ovelha, macaco, homem, etc.).

Quando se utiliza um composto representado pela fórmula geral (I) como medicamento para o tratamento das doenças acima mencionadas, ele pode ser administrado oralmente ou parentericamente na forma de um pó, grânulo, comprimido, cápsu la, injecção, etc. que pode ser preparado por mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

composto (I) é preferivelmente administrado oralmente, quando ele é utilizado para inibição da absorção do colesterol. A dosagem do composto (I) depende do tipo de composto, via de ad ministração, condição e idade do paciente, etc. Por exemplo, quando se administra oralmente um composto (I) a um paciente adulto com hipercolesterolemia, administram-se cerca de 0,005- 50 mg, preferivelmente cerca de 0,05 - 10 mg, mais preferivelmente cerca de 0,2 - 4 mg do composto por kg de peso do paciente ao dia, preferivelmente dividida em 1 - 3 vezes ao dia.

Os compostos de partida para a preparação de compostos (I) desta invenção pode ser preparados pelos processos seguintes.

- 15 /^-Processo E_7

(ix)

(II’) acetilação

NHCOCH.

R¹ - X¹ (XIII)

(XIV) (II”) em que X? é um grupo substituível, e os outros símbolos tem a mesma significação anterior.

/“Processo P_7

(XV) (II») em que R^^a é um grupo alquilo inferior, e os outros símbolos λ, i tem a mesma significação anterior. ;

I

I /“Pro cesso G_7 í

(ιχ)

NaCl or Li Cl

B

COOR la hidrólise

-> (IV) (XIX) ikuu

em que cada símbolo tem a mesma significação anterior. /Processo E_7

Os processos para a preparação de 3-aminoquinolina (II’) a partir de 2-aminobenzofenona (X) como material de partida através dos compostos (X) e (XI) são descritos no Jour nal of Chemical Society, pág. 3914 (1955) e na Publicação de Patente Japonesa NS 6474/1975· 0 composto (II’) pode ser prepa rado por esses processos ou por um processo semelhante a eles.

A acetilação de um composto (II’) pode ser conduzida por um processo descrito na Patente dos Estados Unidos N² 3 798 226 ou Yakugaku Zasshi, vol. 93, pág. 1263 (1975) ou por um processo semelhante a eles para se obter um composto (XII).

composto (XII) é a seguir feito reagir com um composto (XIII) para se obter um composto (XIV), e o composto assim obtido (XIV) é hidrolisado para se obter um composto (II”).

A reacção de um composto (XII) com um composto (XIII) pode ser efectuada num solvente (por exemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, etc.). A reacção pode ser acelerada na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metilato de sódio, etilato de sódio, amida de sódio, t-butóxido de potássio, etc.).

A reacção é geralmente efectuada a cerca de -10°C - 120°C, pre ferivelmente a cerca de 0°C - 100°C. 0 grupo substituível para X^ nesta reacção pode ser halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo alcanossulfoniloxi (por exemplo um grupo metanossulfoniloxi, um grupo etanossulfoniloxi, etc.), um grupo alcóxi ssulfoniloxi (por exemplo, um grupo metoxãs sulfoniloxi, um grupo etoxissulfoniloxi, etc.), um grupo aril sulfoniloxi g (por exemplo, um grupo benzenossulfoniloxi, um grupo p-toluenossulfoniloxi, etc.) e semelhantes. As quanti.

I

dades de base e do composto (XIII) são geralmente 1-5 equiva lentes em relação ao composto (XII), respectivamente. 0 eompo£3 to assim obtido (XIV) é hidrolisado para se obter um composto (II*). A reacção de hidrólise pode ser geralmente efectuada num solvente (por exemplo, um álcool tal oomo metanol, etanol, propanol, ácido acético, etc.). A reacção é adequadamente conduzida utilizando um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc.) geralmente numa quantidade de cerca de 2 - 20 mol, preferivelmente cerca de

5-15 mol para 1 mol do composto (XIV). A reacção pode ser efectuada a cerca de 60° C - 120°G, preferivelmente a cerca de 70°C - 100°C.

Além disso, os compostos (II) podem ser preparados reagindo um composto (I’) com um composto (XIII). Esta reacção pode ser efectuada num solvente (por exemplo, tetraclor^ to de carbono, clorofórmio, cloreto de metileno, acetona, tetrahidro furano , dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, etc.) na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, etc., se necessário. A temperatura da reacção é geralmente cerca de -20°C - 100°C, preferivelmente cerca de 0°0 - 60°C. A quantidade do composto (XIII) a utilizar é cerca de 1 - 5 mol, preferivelmente cerca de 1 - 2 mol para 1 mol do composto (II¹).

/“Processo E_7

Este processo pode ser efectuado por um processo descrito na Patente dos Estados Unidos N⁹ 5 798 226 ou Yakugaku Zasshi, vol. 95, pág. 1265 (1975) ou por um processo semelhante a ele.

J_ Processo G_/

A reacção de um composto 2-aminobenzofenona (IX) com iim diéster do ácido alcoximetilenomalónico (XVI) pode ser efectuada por um processo descrito em Canadian Journal of Che20 -

mistry, vol. 47, pág. 489 (1969) ou por um processo semelhante a ele. 0 composto obtido (XVII) é a seguir feito reagir com cloreto de sódio ou cloreto de litio sob aquecimento para se obter o éster de ácido quinolino-3-carboxilico (XIX). Esta reacção é preferivelmente efectuada num solvente tal como sulfóxido de dimetilo, sulfolano, Ν,Ν-dimetilformamida, etc. A reac ção é conduzida aquecendo a mistura reaccional a cerca de 120° C - 220°C, preferivelmente a cerca de 150°C - 200°C. A quantidade de cloreto de sódio ou cloreto de litio a utilizar é cerca de 1 - 20 equivalentes, preferivelmente cerca de 2 - 10 equivalentes em relação ao composto (XVII). É suposto que o com posto (XVIII) seja formado como um intermediário nesta reacção e (XVIII) é ciclizado por desidratação para se obter um compos to (XIX). 0 composto assim obtido (XIX) é hidrolisado por uma substância alcalina para se obter um composto (IV). Esta reacção de hidrólise é geralmente efectuada num solvente (por exem pio, metanol, etanol, propanol, etc.). A reacção pode ser acelerada na presença de um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino terroso tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário. A reacção pode ser efectuada a cerca de 20°C - 100°C, preferivelmente cerca de 30°C - 90°C.

Os compostos (II’), (II”) e (IV) obtidos nos Processos Ε, E e G acima mencionados podem ser utilizados como ma teriais de partida da presente invenção depois de separação por um meio convencional ou na forma de uma mistura reaccional sem separação.

Além disso, os compostos 3-nitro (XI) tendo um grupo tio substituido no anel A ou B podem ser preparados, por exemplo, pelos seguintes esquemas reaccionais.

Processo H_7

(CH,)_ONCSC1 3 2

NO.

TTSGarr (ch₅)₂ncso

NO2 aquecimento (CH ) NCOS

J 2-

NO, hidrólise

->

R^2a-x\ no₂ ->

R

2a

NO, (XE’) (ch₅)₂ncso

HS e R^2a-S significam a presença de um substituinte, CH,O-, HO-, (CH,)₉NCSO-, HS- ou R —S— no anel A ou (e) B, respectivamente, R é um grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado, e X’ é co mo atrás definido.

/Processo H_7

Em primeiro lugar, um composto (XXI) é preparado por desmetilação de um composto (XX) tendo grupo(s) metoxi no anel A ou (e ) B utilizando ácido bromídrico. A reacção é geral mente efectuada aquecendo sob refluxo e utilizando uma solução aquosa do ácido bromídrico como solvente. Ácido acético pode ser adicionado à mistura reaccional para dissolver o composto se necessário.

composto fenol obtido (XXI) é a seguir feito reagir com cloreto de Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilo para se obter um composto (XXII). Esta reacção é preferivelmente efectuada num solvente inerte (por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida). A reacção pode ser geralmente efectuada

a cerca de -10°C - 80°C, preferivelmente cerca de 0°C - 60°C.

A quantidade de cloreto de N,N-dimetiltiocarbamoilo a utilizar é geralmente de cerca de 1 - 2 equivalentes, preferivelmente cerca de 1 - 1,5 equivalentes em relação ao composto (XXI).

composto (XXII) pode ser convertido num composto (XXIII) aquecendo a cerca de 150°C - 25O°C, preferivelmente a cerca de 170°C - 23O°C. Esta reacção de conversão é geralmen te efectuada aquecendo um composto (XXII) a uma temperatura su perior ao seu ponto de fusão sem utilizar qualquer solvente.

A reacção de hidrólise do composto (XXIII) pode ser geralmente efectuada sob uma condição alcalina. A reacção procede favoravelmente num solvente (por exemplo, metanol, eta nol, propanol, 2-metoxietanol, dioxano, dimetoxietano, etc.) na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, etc. A temperatura da reacção é geralmente de cerca de 10°C - 100°C, preferivelmente de cerca de 20°C - 90°C.

A reacção de alquilação de um composto (XXIV) é efectuada fazendo reagir com um composto com a fórmula R -X num solvente (por exemplo metanol, etanol, propanol, dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, acetona, N,N-dimetilformamida, etc.) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, etc.). A temperatura da reacçao é geralmente de cerca de -10°G - 100°C, preferivelmente cerca de 0°C - 80°C. A quantidade do composto R -X a utilizar é cerca de 1 - 2 equi valentes, preferivelmente cerca de 1 - 1,5 equivalentes em relação ao composto (XXIV).

No caso em que o composto R^2a-X^ é gasoso, a reac ção pode ser conduzida introduzindo uma quantidade em excesso do composto na mistura reaccional. 0 composto assim obtido (XI’) pode ser separado por um processo conhecido, ou pode ser

utilizado como material de partida para a fase seguinte na for ma de uma mistura reaccional sem separação.

composto 3-nitro (XI) tendo um grupo oxi substi tuído no anel A ou B podem ser preparados, por exemplo, pelos seguintes esquemas reaccionais.

/Processo I_7 _p2a _Y1 (XXI) ±>

na qual R^2a-0significa a presença de substituinte(s)

R^2a-0- no anel A ou (e) B, e os outros símbolos são como atrás definidos.

/Processo I_7 intermediário (XXI) obtido no Processo H e fei, 2a 1 to reagir com um composto com a formula R -X para se obter um composto (XI). A reacção do intermediário (XXI) com um composto com a fórmula λ -X pode ser efectuada de modo semelhan te à reacção de um composto (XXIV) com um composto com a fórmu •2a 1 la R -X no Processo H acima mencionado. 0 composto assim obtido (XI) pode ser utilizado como material de partida na próxi ma fase na forma de uma mistura reaccional sem separação, mas pode ser separado por um processo conhecido.

- 25 Os compostos (XI) podem ser directamente preparados pelo seguinte processo em que nitroenamina (XXV) é utiliza da em vez de ácido metazónico no Processo E.

/“Processo J_7

(IX) -> (XI) (XXV)

7 ~ na qual R e R sao, iguais ou diferentes, um grupo alquilo in 6 7 ~ ferior, um grupo fenilo ou um grupo benzilo, ou R e R' são combinados para formarem um anel com um átomo de azoto adjacen te.

/Processo J_7

Um grupo alquilo inferior adequado para R e R é aquele que tem 1-4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, 6 7 ~ propilo, isopropilo ou butilo. Quando R e R sao combinados para formarem um anel com o átomo de azoto adjacente, o anel pode conter um átomo de oxigénio. Por exemplo, o anel pode ter

5-7 membros tal como o anel pirrolidino, o anel piperidino, o anel homopiperidino ou o anel morfolino.

A reacção de um composto (IX) com um composto (XXV) é geralmente efectuada num solvente na presença de um á eido. Podem utilizar-se como solventes acetato de etilo, acet£ na, benzeno, tolueno, etc., e pode utilizar-se como ácido o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido benzenossulfánico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido metanossulfónico, etc 0 ácido pode utilizar-se anidro ou em solução aquosa. A reacção pode ser efectuada num sistema homogéneo ou num sistema a duas fases do solvente e água. A quantidade do composto (XXV)

a utilizar é cerca de 1 - 10 mol, preferivelmente cerca de 2 - 6 mol para uma mole do composto (IX). E a quantidade do ácido a utilizar é de cerca de 1 - 20 mol, preferivelmente cerca de 2 - 10 mol para uma mole do composto (IX). A temperatura da reacção é geralmente de cerca de 20°C - 100°C, preferivelmente cerca de 50° C - 80°C.

Os compostos (XIX) podem ser directamente prepara dos pelo seguinte processo, em que o composto (XXVI) é utiliza do em vez do composto (XVI) no Processo G.

/”Processo K_7 (R^la0)₂CHCH₂C00R^la (IX) —-> (XIX) (XXVI) na qual o símbolo é como atrás definido.

/Processo K_7

Esta reacção é geralmente efectuada num solvente tal como benzeno, tolueno ou xileno na presença de um catalisa dor ácido tal como ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenos sulfonico. A quantidade do composto (XXVI) a utilizar é geralmente de cerca de 1 - 5 mol, preferivelmente cerca de 1 - 3 mol para uma mole do composto (IX), e a quantidade do ácido a utilizar é cerca de 0,01 - 1 mol, preferivelmente cerca de 0,05 - 0,5 mol para uma mole do composto (IX). A reacção é geralmente efectuada a uma temperatura próxima do ponto de ebul/ ção do solvente a utilizar, e é preferivelmente conduzida com remoção da água produzida durante a reacção.

0s compostos (XXVIII) podem ser preparados utilizando um composto (XXVII) em vez do composto (XXVI) no Processo K, e o composto (XXVIII) pode ser convertido num composto (II) através do composto (XXIX) (Processo L).

- 27 hidrólise /^-Processo L_7 (IX)

ou H₂0₂

Br₂ ou Cl₂ alcalino

-> (II) (XXIX) na qual os símbolos são como atrás definidos.

]_ Processo L_/

A reacção de um composto (IX) com um composto (XXVII) pode ser efectuada de uma maneira semelhante à reacção do composto (IX) com um composto (XXVI) no Processo J. A seguir o composto (XXVIII) é parcialmente hidrolisado para se ob ter um composto (XXIX). A reacção de hidrólise pode ser efectuada utilizando um ácido ou um substância alcalina. 0 ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc. é utilizado como ácido, e o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,

etc. é utilizado como um substância alcalina. A reacção é efejç tuada na presença de um solvente adequado (por exemplo metanol, etanol, propanol, dioxano, dimetoxietano, etc.) ou na ausência de um solvente. A temperatura da reacção é cerca de 0°C - 100° C, preferivelmente cerca de 20°C - 80°C.

Alternativamente, o composto (XXVIII) pode ser convertido num composto (XXIX) por oxidação com peróxido de hi drogénio na presença de uma substância alcalina. Esta reacção é geralmente efectuada num solvente semelhante ao utilizado na reacção de hidrólise, na presença de uma substância alcalina tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc. As quantidades da substância alcalina e peróxido de hidrogénio a utilizar são cerca dê 1 - 10 mol, preferivelmente cerca de l_f<5 - 5 mol para uma mole do composto (XXVIII), respectivamente, e a temperatura da reacção é cerca de 10°C - 100°C, preferivelmente cerca de 20°C - 80°C.

A seguir o composto (XXIX) é feito reagir com bro. mo ou cloro na presença de uma substância alcalina, designadamente, por uma reacção chamada de Hofmann para se obter um com posto (II). Esta reacção é efectuada fazendo reagir um composto (XXIX) com bromo ou cloro num solvente na presença de uma substância alcalina. Podem utilizar-se como solventes dioxano, dimetoxietano, metanol, etanol, etc. e podem utilizar-se como substâncias alcalinas hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.. A reacção pode ser conduzida adicionando bromo ou cloro a uma mistura do composto (XXIX) e substância alcalina ou fazendo alternativamente reagir a substância alcalina com bromo e cloro e a seguir reagir o ácido hipobromoso ou hipoclo roso produzido geralmente a cerca de -10°C - 100°C, preferível mente cerca de 0°C - 80°C. Quando a temperatura da reacção é baixa, obtem-se em primeiro lugar o composto isocianato (VI) e em seguida ele é hidrolisado para se obter um composto (II). Deste modo, é geralmente favorável efectuar a reacção passo a

passo, nomeadamente, inicia-la a cerca de 0°C - 20° C e depois aumentar a temperatura da reacção de forma adequada. A quantidade de substância alcalina a ser utilizada nesta reacção é de cerca de 2 - 8 mol, preferivelmente cerca de 4 - 6 mol para 1 mol do composto (XXIX), e a quantidade de bromo e de cloro a ser utilizada é de cerca de 1 - 3 mol, preferivelmente cerca de 1 - 1,5 mol para 1 mol do composto (XXIX).

Os exemplos favoráveis do composto (II) incluem um composto com a fórmula:

em que R e como acima definido e o anel A’ tem dois substituintes escolhidos de entre um grupo consistindo num átomo de halogéneo e num grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um seu sal.

~ 3

Na definição de R e dos substituintes do anel A’, o halogéneo e o grupo alquilo e as suas posições no anel A’ po dem ser como acima mencionado em relação aos símbolos R , R ,

R^ e R^ dos compostos (I^a) e (1^).

intermediário (XXVIII) no Processo 1 pode ser hidrolisado para se obter um composto (IV) pelo processo seguinte .

£7 Processo m_7

- 30 Hidrólise (XXVIII) -> (IV) /Processo M_7

Esta reacção de hidrólise pode ser efectuada pela utilização de um ácido ou de uma substancia alcalina num solvente, e de preferência é conduzida utilizando uma substância alcalina. Podem ser utilizados como solvente o metanol, etanol propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, etc. e pode ser utilizada como substancia alcalina o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.. A quantidade de substância alcalina a ser utilizada é geralmente de cerca de 2 - 2Õ mol, preferivelmente cerca de 3 - 10 mol para 1 mol do composto (XXVIII). A reacção é normalmente efectuada à temperatura de cerca de 60°C - 150° C e de preferência a cerca de 80°C - 130°C.

material de partida (IX) no Processo E acima descrito, pode ser preparado por um processo descrito no Jour nal of Organic Chemistry”, Vol. 26, página 4488 (.1961), ibid. Vol. 27, página 3781 (196¾ etc. ou por um processo semelhante a ele. Ε o material de partida (XV) no Processo F pode ser pre parado, por exemplo, pelo processo descrito na patente dos Estados Unidos N2 3 798 226, Yakugaku Zasshi, Vol. 93, página 1263 (1973), etc. ou por um processo semelhante a ele.

Além disso os materiais de partida (XXV) no Processo J podem ser preparados, por exemplo, pelo processo descrito em ”Synthesis”, página 260 (1982) ou por um processo semelhante a ele.

Actividade

Os dados obtidos de ensaios farmacológicos que mostram a excelente utilidade dos derivados da quinolina (1) e dos seus sais, da presente invenção, são apresentados em segui da:

- 31 1. Acil-CoA: actividade inibidora da colesterol aciltransfe rase (ACAT).

/~Processo_7

A enzima ACAT foi preparada pelo processo de Heider e col. descrito no Journal of Lipid Research, Vol. 24, página 1127 (1982), a partir da fracção microssómica da mucosa do intestino delgado de ratazanas macho Sprague-Lawley de 6 se manas de idade, em jejum durante 20 horas.

A actividade da ACAT foi calculada pelo método de Helgerud e col. descrito no Journal of Lipid Research, Vol. 22 página 271 (1981), nomeadamente, pela medição da quantidade do éster marcado de colesterol produzido de /”l-^C_7 oleoil-CoA e do colesterol endógeno.

££ Resultado s_7

Apresentam-se na Tabela 1 os níveis de inibição da produção do éster marcado de colesterol aos quais se acrescentaram 10 M - 10“ M dos compostos de ensaio como um índice da actividade inibidora da ACAT.

Tabela 1

Composto de ensaio	Concentração	Taxa de Inibição de
(Exemplo N2 )	(M)	ACAT (%)
1	10“ 6	88.3
4	10“ 6	75.0
11	10“ 6	85.5
13	10~6	84.5
14	10“ 6	90.1
15	10“ 6	91.6
17	10“ 6	90.1

Tabela 1 continuação

Composto de Ensaio	Concentração	Taxa de Inibição ι
(Exemplo )	(M)	ACAT (%)
18	io-6	85.9
21	io6	91.8
22	10 6	96.8
23	IO6	98.0
23	107	94.1
23	IO8	34.3
24	10 6	88.5
25	10 6	77.0
26	IO6	87.4
27	10 6	97.2
28	10 6	92.7
29	10 6	98.2
30	io6	98.5
31	io6	96.9
32	10 6	98.9
32	IO-8	52.1
33	io6	99.2
34	io6	99.3
35	10 6	97.0
36	10 6	95.6
37	io6	87.8
38	10 6	98.3
39	10 6	98,5
39	io8	43.3
46	10 6	75.7
50	IO6	96.8
51	10 6	97.2
52	io6	97.9
53	10 6	85.7

- 33 Tabela 1 continuação

Composto de ensaio	Concentração	Taxa de Inibição
(Exemplo N2)	(M)	ACAT (%)

54	106	80.7
55	106	97.6
58	106	88.5
59	10 6	97.5
60	IO6	95.1
62	IO-6	97.3
63	IO6	94.4
64	10“ 6	69.7
67	IO6	90.1
68	10 6	98.0
69	IO6	78.2
70	IO6	97.9
71	io6	98.0
72	IO6	97.3
73	IO6	99.6
74	IO6	99.3
75	IO6	61.2
77	IO6	96.2
78	IO6	98.2
79	10 6	79.9
80	IO6	95.9
81	IO6	97.9
83	IO6	87.3
Composto B*	10 6	54.5

at Composto B : 6-cloro-3- -3-(4-clorofenil)ureido-4-fenilquino lina (Patente dos Estados Unidos NS 3 862 152, obtido na Reivindicação 14)

- 34 É claramente provado pela Tabela 1 acima que os deri vados da quinolina (1) incluindo o composto B e os seus sais possuem uma excelente actividade inibidora da ACAT.

2. Actividade redutora do colesterol plasmático em ratazanas alimentadas com colesterol.

Foi dada uma dieta a ratazanas macho Sprague Dawley de 7 semanas de idade constituida de 1% de colesterol (contendo 0,5% de ácido eólico e 5% de azeite) durante 3 dias. As ratazanas foram agrupadas pelo nível plasmático do colesterol, e alimentadas pela mesma dieta contendo 0,0005% de um composto do ensaio durante 4 dias. Fez-se a colheita de sangue das rata zanas durante as 8:30 - 10:00 da manhã na situação de alimenta das, e o nível do colesterol plasmático foi medido de forma en zimática. A quantidade de um composto do ensaio consumida pelas ratazanas foi calculada com base na quantidade da dieta consumida pelas ratazanas.

Resultados

Os níveis de colesterol plasmático em ratazanas alimentadas a colesterol foram significantemente reduzidos pelos compostos de ensaio como mostra a Tabela 2.

Tabela 2

Composto de ensaio (Exemplo N2 )	Dose (mg/kg/dia)	Colesterol no Soro mg/dl
Controlo	0	240+85
23	0.40+0.03	126+33*
30	0.45+0.02	143+21*
32	0.43+0.04	119+46*

Os valores são valores médios + desvios padrão.

*Ρ < 0.05 (t - grupo de ensaio vs controlo)

É provado pela Tabela 2 acima apresentada que os derivados da quinolina (I) e os seus sais possuem uma excelente actividade redutora do colesterol plasmático.

Exemplos

Esta invenção é mais detalhadamente explicada pelos seguintes Exemplos de Referencia e Exemplos. Mas, deve notar-se que esta invenção não é restringida por estes Exemplos.

Nos Exemplos de Referência e Exemplos, a eluição da cromatografia de coluna foi conduzida por cromatografia de camada fina (TLC). Efectuou-se a observação de TLC utilizando gel de sílica 6OE254 produzida por Merck Co. Inc. como uma pia ca TLC e 0 mesmo solvente utilizado como solvente de eluição na cromatografia de coluna como solvente revelador, e com um detector de UV como meio de detecção. Utilizou-se gel de sílica 60 (70 - 23O malhas) produzido por Merck Co. Inc. como gel de sílica na cromatografia de coluna.

As abreviaturas utilizadas nos Exemplos e Exemplos de Referência têm as seguintes significações.

mg: miligrama, g: grama, ml: mililitro., p.f.: ponto de fusão .

Além disso, temperatura ambiente significa 15-25°C.

Exemplo 1

Adicionou-se isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,24 ml) a uma solução de 3-amino-6-cloro-4-fenilquinolina (509 mg) em tetrahidrofurano anidro (8 ml), e a mistura permaneceu em repouso à temperatura ambiente durante 20 horas. Reco lheram-se os cristais precipitados por filtração. Concentrou-se o filtrado e recolheram-se os cristais precipitados por

filtração. Combinaram-se e recristalizaram-se os cristais assim obtidos de etanol para se obter 6-cloro-3-2”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina como cristais incolores (638 mg, 77,8 %). p.f. 206 - 2O7°C.

Análise Elementar para θ22^14^^^2^3θ

Calculada: C, 64.48; Η, 3·44; N, 10.25

Determinada; C, 64.23; Η, 3·55; N, 10.04

Os compostos objectos dos Exemplos 2 a 39 seguintes foram obtidos fazendo reagir os derivados correspondentes e isocianato de 3-aminoquinolina de uma maneira semelhante ao Exemplo 1 acima.

Exemplo 2

6-Cloro-3-/~ 3-(4-fluorofenil)ureido_7-4-fenilquino lina: p.f. 205 - 207°C (recristalizada de etanol). Rendimento

66,5 %.

Análise Elementar para C22H15CIFN3O

Calculada: C, 67-44; H, 3·86; N, 10.72 Determinada: C, 67.63; H, 3.87; N, 10.76

Exemplo 3

6-Cloro-3-/^-3-(3~fluorofenil)ureido_7-4-fenilquin£

lina: p.f. 213 - 214°C	(recristalizada	de	acetona). Rendimento
84.1 %.
Análise Elementar para CggH^^ClFN^O
Calculada: C,	67.44; H, 3.86;	N,	10.72
Determinada: C,	67,51; H, 3.86;	N,	10.64

Exemplo 4

6-Cloro-3-_/^—3- (2-f luorof enil )ureido_7-4-f enilquino lina: p.f. 197 - 198°C (recristalizada de uma mistura de aceto na e hexano). Rendimento 77, 3 %.

Análise Elementar para ^22^15^^^3^

Calculada: C, 67,44; Η, 3·86; N, 10.72 Determinada: C, 67.32; H, 3.86; N, 10.70

Exemplo 5

6-Cloro-3-/~ 3-(3-metilfenil)ureido_7-4-fenilquinolina: p.f. 204 - 206°C (recristalizada de uma mistura de aceto na e etanol). Rendimento 78,2%.

Análise Elementar para ^C23^H18^C^^N3°

Calculada: C, 71.22; H, 4.68; N, 10.83

Determinada: C, 71.16; H, 4.67; N, 10.89

Exemplo 6

6-Cloro-4-fenil-3-/”3-(3-trifluorometilfenil)ureido_7-quinolina: p.f. 203 - 204°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter diisopropílico). Rendimento 80,5%.

Análise Elementar para ^23^15^^3^3°

Calculada: C, 62.52; H, 3-42; N, 9-51 Determinada: C, 62.73; Η, 3·71; N, 9.23

Exemplo 7

6-Cloro-3-/^—3-(2,4-dimetoxifenil)ureido_7fenilquino lina: p.f. 210 - 211°C (recristalizada de uma mistura de aceto na e etanol). Rendimento 41,5%.

Análise Elementar para Cg^HgQClN^O^

Calculada: C, 66.44; H, 4.65; N, 9.68 Determinada: C, 66.38; H, 4.55; N, 9.63

Exemplo 8

6-Cloro-3-/^_ 3-(3,4-diclorofenil)ureido_7-4-fenilqui nolina: p.f. 226 - 227°C (recristalizada de acetona). Rendimento 79,3%.

Análise Elementar para ^C22^H14^C13^N3°

- 38 Calculada: C, 59,68; H, 3.19; N, 9.49

Determinada: C, 59,65; H, 3.07; N, 9.55

Exemplo 9

6-Cloro-3-/ 3-(2,5-diclorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina (solvato de acetona) p.f. 191 - 192^UC (recristalizada de uma mistura de acetona e éter diisopropílico). Rendimento 82,8%.

Análise Elementar para ^C22^H14

Calculada: C, 59.96; H,

Determinada: C, 60.04; H, ci₃n₃o.c₃h₆o

4.03; N, 8.39 4.04; N, 8.42

Exemplo 10

6-Cloro-3-/~ 5-(2,4-diclorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina: p.f. 214 - 215°C (recristalizada de acetona). Rendi mento 74,2%.

Análise Elementar para ^C22^H14^C^5^N5°

Calculada: C, 59.68; H, 3.19; N, 9.49 Determinada: C, 59.55; H, 5-10; N, 9.45

Exemplo 11

6-Bromo-3-/~3-(2,4-difluorofenil)ureido_2~4-fenilquinolina: p.f. 195 - 197°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter diisopropílico). Rendimento 82,1%.

Análise Elementar para ^C22^H14^BrF2^N3°

Calculada: C, 58.17; H, 5.11; N, 9.25 Determinada: C, 57,96; H, 5.06; N, 9.11

Exemplo 12

3-/”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina (1/2 solvato de etanol): p.f. 195 - 195°C (recristalizada de etandL).

Rendimento 74,5%.

Análise Elementar para θ22^15^2^3θ

Calculada: C, 69.54; H, 4.55; N, 10.55

Determinada: C, 69.48; H, 4.55; N, 10.57

Exemplo 15

5-/~ 5-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6-metil-4-fenilquinolina: p.f. 189 - 191°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter diisopropílico). Rendimento 72,0%.

Análise Elementar para ^C23^Hi7^F2^N5°

Calculada: C, 70.94; H, 4.40; N, 10.79

Determinada: C, 70.88; H, 4.59» N, 10.80

Exemplo 14

5-/~ 5- (2,4-Dif luoro f enil )ureido_7-6-etil-4-f enilquinolina: p.f. 189 - 190°C (recristalizada de etanol). Rendimento 70,5%·

Análise Elementar para 0₂^Η^θΕ₂Ν^0

Calculada: C, 71.45; H, 4.75; N, 10.42 Determinada: C, 71,28; H, 4.78; N, 10.29

Exemplo 15

5-/“5-(2,4-Difluorofenil)ureido_7-6-isopropil-4-fe nilquinolina: p.f. 211 - 212°C (recristalizada de etanol). Rendimento 74,5%.

Análise Elementar para ^-25^21^2^5°

Calculada: C, 71.95; H, 5.07; N, 10.07 Determinada: C, 71.92; H, 5.04; N, 9.99

Exemplo 16

5-/“5-(2,4-Difluorofenil)ureido_7-7-metil-4-fenilquinolina: p.f. 195 - 197°C (recristalizada de acetona). Rendimento 76,2%.

Análise Elementar para ^C25^H17^I’2^N5°

Calculada: C, 70.94; H, 4.40; N, 10.79

Determinada: C, 70.99; H, 4.38; N, 10.67

Exemplo 17

3-/” 3- ( 2,4-Difluoro fenil)ureido_7-4-fenil-6-trifluorometilquinolina: p.f. 203 - 204°C (recristalizada de etanol). Rendimento 65,3%.

Análise Elementar para C_O,H-, , F,-N,0 23 14 5 5

Calculada: C, 62.31; H, 3.19; N, 9.48

Determinada: C, 62.39; H, 3.12; N, 9.52

Exemplo 18

3-/~ 3-(2,4-Difluorofenil)ureido_7-6-metoxi-4-fenil quinolina: p.f. 126 - 130° C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter diisopropílico). Rendimento 87,7%.

Análise Elementar para ^C23^H17^P2^N3°

Calculada: C, 68.14; H, 4.23; N, 10.37

Determinada: C, 68.20; H, 4.18; N, 10.19

Exemplo 19

3-/~ 3-(2,4-Difluorofenil)ureido_7-6,7-dimetoxi-4-fenilquinolina: p.f. 202 - 203°C (recristalizada de metanol). Rendimento 77,2%.

Análise Elementar para ^C24^H19^Í'2^N3°3

Calculada: C, 66.20; H, 4.40; N, 9.65 Determinada: C, 65.92; H, 4.35; N, 9.49

Exemplo 20

3-/” 3-(2,4-Difluo ro feni1)ure ido_7~ 6-ni tro-4-feni1quinolina (2/3 solvato de acetona): p.f. 193 - 194°C (recristalizada de acetona). Rendimento 76,3%.

Análise Elementar para ^22^14^2^4θ3*^/^^3^6θ

Calculada: C, 62.79; H, 3.95; N, 12.20

Determinada; C, 62.84; H, 4.05; N, 12.09

Exemplo 21

4-(2-Cloro fenil)-3-/~3-(2,4-difluoro fenil)ureido_7 quinolina (1/2 solvato de etanol): p.f. 198 - 200°C (recristali zada de etanol). Rendimento 85,5%.

Análise Elementar para ^2^14^^2^3^0, l/2C₂HgO

Calculada: C, 63.82; H, 3.96; N, 9.71 Determinada: C, 63.57; H, 4.02; N, 9.64

Exemplo 22

6-Cloro-3-2”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2-fluorofenil)quinolina: p.f. 218 - 220°C (recristalizada de etanol). Rendimento 78,3%.

Análise Elementar para ^22^13°^^^°

Calculada: C, 61.77; H, 3.06; N, 9.82

Determinada: C, 61.51; H, 3.03; N, 9.64

Exemplo 23

6-Cloro-4- (2-cloro fenil )-3-/~ 3- (2,4-difluorofenil)ureido_7quinolina: p.f. 210 - 212°C (recristalizada uma mistura de acetona e água). Rendimento 86,7%.

Análise Elementar para C22H12CI2E2N3O

Calculada: C, 59.48; H, 2.95; N, 9.46

Determinada: C, 59.28; H, 2.88; N, 9.37

Exemplo 24

6-Cloro-4-(3-cloro fenil)-3-/~3-(2,4-difluoro fenil)ureido_7quinolina: p.f. 207 - 208°C (recristalizada uma mistura de acetona e água). Rendimento 68,1%.

Análise Elementar para ⁽-'22^13°'''2^2^3⁰

Calculada: C, 59.48; H, 2.95; N, 9-46

Determinada: C, 59.51; H, 2.96; N, 9.59

Exemplo 25

6-Cloro-4-(4-cloro fenil)-3-/~5- (2,4-difluoro fenil)ureido_7quinolina: p.f. 215 -217°C (recristalizada de etanol). Rendimento 74»lí.

Análise Elemantar para ^C22^H13^‘^I'2^I'2^N3^O

Calculada: C, 59.48; H, 2.95; N, 9.46 Determinada: C, 59.51; H, 2.96; N, 9.59

Exemplo 26

6-Cloro-3-/~ 5-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(4-metilfenil)quinolina: p.f. 188 - 189°C (recristalizada de etanoU). Rendimento 79,7%.

Análise Elementar para C₂^H^gClF₂N^O

Calculada: C, 65.18; H, 5.80; N, 9.91 Determinada: C, 65.19; H, 3.78; N, 9.79

Exemplo 27

6-Cloro-3-/^_ 3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2-metilfenil)quinolina: p.f. 219 - 22O°C (recristalizada de uma mistura de acetona e hexano). Rendimento 72,6%.

Análise Elementar para C^H^gClI^N^O

Calculada: C, 65.18; H, 3.80; N, 9.91

Determinada: C, 65.54; Η, 5·79; N, 10.04

Exemplo 28

6-Cloro-5-/^-5-(2,4-difluoro fenil)ureido_7-4-(4-metoxifeniljquinolina: p.f. 208 - 209°C (recristalizada de etanol). Rendimento 82,7%.

Análise Elementar para ^23^16^^^2^3^^2

- 45 Calculada: Determinada

C, 62.81; H, 5.67; N, 9.55 C, 62.86; H, 5-70; N, 9.50

Exemplo 29

6-Cloro-5-/~3- (2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2-metoxifenil)quinolina: p.f. 221 - 222°C (recristalizada de etanol). Rendimento 65,9%.

Análise Elementar para ^C23^H16^C1Í'2^lf3°2

Calculada: C, 62.81; H, 3.67; H, 9.55

Determinada: C, 62.81; H, 5.71; N, 9.81

Exemplo 50

4-(2-Cloro feni1)-3-/” 3-(2,4-difluo ro fenil)ureido_7-6-metilquinolina: p.f. 225 - 226°C (recristalizada de acetona). Rendimento 64,7%.

Análise Elementar para θ23^16^^2^3θ

Calculada: C, 65.18; H, 3.80; N, 9.91

Determinada: C, 65.12; H, 3.77; N, 9.87

Exemplo 51

3-Γ3- (2,4-Difluorofenil)ureido-7-6-metil-4-(2-metilfenil)quinolina: p.f. 218 - 220°C (recristalizada de uma mistura de acetona e benzeno). Rendimento 65,7%·

Análise Elementar para ^24^19-^2^3^

Calculada: C, 71.45; H, 4.75; N, 10.42 Determinada: C, 71*26; H, 4.65; N, 10.30

Exemplo 52

4- (2-Clorofenil )-3-/^- 3- (2,4-difluoro fenil )ureido_7-6,8-dimetilquinolina: p.f. 198 - 200°C (recristalizada de uma mistura de acetona e benzeno). Rendimento 61,4%.

Análise Elementar para ^24·^18^^^2^3θ

Calculada: C, 65.83; H, 4.14; N, 9.60

Determinada: C, 65.67; H, 4.13; N, 9.71

Exemplo 33

4-(2-Clorofenil)-3-/^-3- (2,4-difluorofenil)ureido_7 -6-etilquinolina: p.f. 228 - 229°C (recristalizada de acetona) Rendimento 75,4%.

Análise Elementar para ^C24^H18^C1F2^N3°

Calculada: C, 65.83; H, 4.14; N, 9.60 Determinada: C, 65.80; H, 4.14; N, 9.61

Exemplo 34

4- (2-Cloro feni 1)-3-/^- 3- ( 2,4-difluorofenil )ureido_7-6-isopropilquinolina: p.f. 232 - 233°C (recristalizada de ace tona). Rendimento 79,3%.

Análise Elementar para Cggí^QCllÍ^N^O

Calculada: C, 66.45; H, 4.46; N, 9.30 Determinada: C, 66.34; H, 4.45; N, 9.30

Exemplo 35

6-Butil-4- (2-cloro fenil )-3-/^- 3- (2,4-difluoro fenil )· ureido_7quinolina: p.f. 202 - 2O3°C (recristalizada de uma mis tura de acetona e benzeno). Rendimento 72,7%.

Análise Elementar para ^C26^H22^C1F2^N3°

Calculada: C, 67.02; H, 4.76; N, 9.02 Determinada: C, 66.98; H, 4.72; N, 8.78

Exemplo 36

4- (2-Cloro fenil )-3-/^- 3- (2,4-difluoro fenil )ureido_7· -6-fluoroquinolina: p.f. 212 - 213°C (recristalizada de uma mistura de acetona e hexano). Rendimento 68,3%.

Análise Elementar para C^H^CIF^N^O

Calculada: C, 61.77; H, 3.06; N, 9.82 Determinada: C, 61.74; H, 3.06; N, 9.68

Exemplo 57

3-/~ 3-(2,4-Difluorofenil)ureido_7-6-metiltio-4-fenilquinolina: p.f. 117 - 120°C (recristalizada de meta nol). Rendimento 89,4%.

Análise Elementar para ^C23^H17^Í’2^N3^OS

Calculada: C, 65.55; H, 4.07; N, 9.97

Determinada: C, 65.43; H, 4.02; N, 9.91

Exemplo 58

6-Cloro-4- (2-cloro fenil )-3-/~ 3- (2,4-diflu» ro fenil )ureido_7-8-metilquino lina: p.f. 199 - 201° C (recristalizada de uma mistura de acetona e benzeno). Rendimento 67,8%.

Análise Elementar para ^3^15^2^2^3°

Calculada: C, 60.28; H, 3.30; N, 9.17 Determinada: C, 60.25; H, 3.30; N, 9.04

Exemplo 59

3-/”3-(2,4-difluoro fenil)ureido_7-6,8-dime til-4-(2-metilfenil)quinolina (1/2 solvato de etanol): p.f. 200 - 201°C (recristalizada de etanol). Rendimento 66,0%.

Análise Elementar para ^25^21^2^3°.1/202^0

Calculada: C, 70.89; H, 5.49; N, 9.54

Determinada: C, 70.63; H, 5.41; N, 946

Exemplo 4Q

Refluxou-se uma mistura de 6-cloro-3-metilamino-4-fenilquinolina (0,54 g), isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,48 ml) e tolueno anidro (10 ml) durante 22 horas e em segui da concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizou-se de uma mistura de a cetato de etilo e etanol para se obter 6-cloro-3-/~3-(2,4-di- 46 -

fluorofenil)-l-metilureido_7-4-fenilquinolina como cristais in colores. Rendimento 0,56 g (66 %). p.f. 200 - 201°C.

Análise Elementar para ^C23^Ii16^C1F2^N3°

Calculada; C, 65.18; H, 3.80; N, 9.91

Determinada; C, 65.24; Η, 3·7Ο; N, 9.81

Os compostos dos Exemplos 41-44 seguintes foram ob tidos de modo semelhante ao descrito no Exemplo 40.

Exemplo 41

6-Cloro-3-/” 3-(2,4-difluorofenil)-l-etilureido_7-4-fenilquinolina; p.f. 141 - 142°C (recristalizada de etanol). Rendimento 55,7%.

Análise Elementar para ^C24^H18^C1I,2^N3°

Calculada; C, 65.83; H, 4.14; N, 9.60 Determinada; C, 65.75; H, 4.22; N, 9.68

Exemplo 42

3-/~1-Butil-5-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6-cloro-4-fenilquinolina: p.f. 66 - 69°C (recristalizada de uma mistu ra de éter de etilo e hexano). Rendimento 59,5%.

Análise Elementar para ^C26^H22^C1P2^N5°

Calculada; C, 67.02; H, 4-76; N, 9:02 Determinada: C, 67.06; H, 4.85; N, 8.99

Exemplo 45 ! 5-/” l-Benzil-5-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6-cloro ! -4-fenilquinolina: p.f. 150 - 152°C (recristalizada de etanol). | Rendimento 47 %·

Análise Elementar para

Calculada: C, 69.67; H, 4·05; N, 8.40 Determinada: C, 69.66; H, 4.10; N, 8.25

- 47 Exemplo 44

6-Cloro-3-/~ 3-(2,4-difluorofenil)-l-heptilureido_7· -4-fenilquinolina: p.f. 109 - 110°C (recristalizada de etanol) Rendimento 29,7%.

Análise Elementar para θ29^28^^2^3θ

Calculada: C, 68.57; H, 5.56; N, 8.27

Determinada: C, 68.67; H, 5.55; N, 8.05

Exemplo 45

Adicionou-se gota a gota uma solução a 10% (1,5 ml) de cloroformato de triclorometilo em tolueno com agitação a uma mistura de 353 mg de 6-cloro-3-heptilamino-4-fenilquinolina 8 mg de carvão activado, 0,14 ml de trietilamina e 6 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida, agitou-se a mistura à tempe ratura ambiente durante toda a noite, introduziu-se gás azoto na mistura para remover o fosgénio em excesso. Sn seguida, adi cionou-se à mistura uma solução de p-cloro-anilina (126 mg) em 6 ml de tetrahidrof urano anidro, 0,28 ml de trietilamina e 24 mg de 4-dimetilamino-piridina, e refluxou-se a mistura durante 12 horas. Removeu-se o precipitado resultante por filtraçao, e concentrou-se o filtrado. Recristalizou-se o resíduo de etanol para se obter 6-cloro-3-/3-(4-clorofenil)-l-heptilureido_7-4-fenilquinolina como cristais incolores. Rendimento 207 mg

(40,9%). p.f. 180 - 182°C.
Análise Bementar Calculada:	para C2gH2gCl2N5O
C, 68.77; H,	5.77;	N,	8.30
Determinada:	C, 69.00; H,	5.80;	N,	8.01

Exemplo 46

Adicionou-se trietilamina (0,34 ml) a uma mistura de ácido 6-cloro-4-fenil-3-quinolinocarboxílico (566 mg), dife nilfosforil azida (660 ml) e dioxano (10 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente e em seguida re fluxou-se durante 20 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se

à mistura 2,6-difluoro anilina (310 mg). Agitou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente e em seguida refluxou-se durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com a cetato de etilo. Lavou-se sucessivamente a fase orgânica com água, ácido clorídrico IN, água, uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água. Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, separou-se o solvente por destilação. Recristalizou-se o resíduo para se obter 6-cloro-3-/”3-(2,6-difluorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina como cristais de tipo agulha incolores. Rendimento 562 mg (68,7 %). p.f. 228 - 229°C.

Análise Elementar para C^H^CIF^O

Calculada: C, 64·48; Η, 3·44; N, 10.25 Determinada: 0,64· 64; H, 3.40; N, 10.01

Exemplo 47

A 6-eloro-3-/~3-(2,4-dimetilfenil)ureido_7-4-fenil quinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 46. p.f. 230 - 231°C (recristalizada de acetona). Rendimen to 42,9%.

Análise Elementar para c₂₄h_2Ocw₃o

Calculada: C, 71.73, H, 5.02; H, 10,46

Determinada: C, 71.75; Η, 4·96; N, 10.46

Exemplo 48

A 6-cloro-3-/”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 46. p.f. 243 - 244°C (recristalizada de acetona). Rendi, mento 22,0%.

cie₂n₅o

3.80; N, 3.72; N,

Análise Elementar para

Calculada: C, 65.18; H,

Determinada: C, 64.91; H,

9.91

9.71

Exemplo 49 (1) 4-(2-ο1θΓθίβηίΐ)-3-/~ 3-(2,4-dif luoro fenil) ureido_7-6,8-dimetilquinolina 10 g ' (2) lactose 50 g (3) amido de milho 15 g (4) carboximetilcelulose de cálcio 44 g (5) estearato de magnésio 1 g

Total 120 g (em 1000 comprimidos)

Amassou-se com água a quantidade total de (1), (2) e (3) e 30 g de (4). Secou-se a mistura em vazio e em seguida formaram-se grânulos. Misturaram-se ao pó granulado 14 g de (4) e 1 g de (5), e prensou-ae com uma máquina de produção de comprimidos obtendo-se 1000 comprimidos. Cada comprimido contem 10 mg de (1).

Os compostos dos Exemplos 50 a 55 seguintes foram obtidos de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1. ·

Exemplo 50

6-Cio ro-4-(2-cloro feni1)-3-/~3-(4-clorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina: p.f. 217 - 219°C (recristalizada de uma mistura de acetona e benzeno). Rendimento 56,8%.

Análise Elementar para ^C22^H14^C13^N3°

Calculada: C, 59.68; H, 3.19; N, 9.49 Determinada: C, 59.47; H, 3.12; N, 9.43

Exemplo 51

4-(2-Clorofenil)-3-/~3-(4-cloro fenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina: p.f. 219 - 221°C (recristalizada de uma mis

tura de acetona e benzeno). Rendimento 61,3%.

Análise Elementar para C2^H^gCl2N^0

Calculada: C, 66.06; H, 4.39; N, 9.63

Determinada: C, 65.96; H, 4.42; N, 9.50

Exemplo 52

6-Cloro-3-/~ 5-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2-metiltiofenil)quinolina: p.f. 219 - 221° C (recristalizada de ac£ tona). Rendimento 69,1%.

Análise Elementar para ^C23^H16^C1í2^N3°^S

Calculada: C, 60.59; H, 3.54; N, 9.22 Determinada: C, 60.75; H, 3.46; N, 9.29

Exemplo 53

6-Difluorometiltio-3-/~3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-fenilquinolina: p.f. 110 - 112°C (recristalizada de metanol). Rendimento 20,6%.

Análise Elementar para U₂^H^gE^lí^0S

Calculada: C, 60.39; H, 3.31; N, 9.19

Determinada: C, 60.44; Η, 3·28; N, 9.08

Exemplo 54

6-Difluorometoxi-3-/~ 3-(2,4-difluorofenil)ureido_7 -4-fenilquinolina: p.f. 102 - 104°C (recristalizada de metanol). Rendimento 58,5%.

Análise Elementar para c₂₃h_15W2

Calculada: C, 62.59; H, 5.43; H, 9.52 Determinada: C, 62.50; H, 3·31; N, 9.44

Exemplo 55

8- Cloro-4- (2-clorofenil )-3-/~ 3-(2,4-difluorofenil_) ureido_7-6-metilquinolina: p.f. 220 - 222°C (recristalizada de uma mistura de acetona e benzeno). Rendimento 63,0%.

Análise Elementar para C^E^Cl^^^^O

Calculada: C, 60.28; H, 3.30; N, 9.17

Determinada: C, 59.98; H, 3.20; N, 9.13

Exemplo 56

A 3-jfl-butil-3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6-clo ro-4-(2-clorofenil)quinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 40. p.f. 63 - 66°C (recristalizada de u ma mistura de acetato de etilo e hexano). Rendimento 72,0%.

Análise Elementar para ^C26^H21^C12^F2^N3°

Calculada: C, 62.41; H, 4.23; N, 8.40 Determinada: C, 62.37; H, 4.16; N, 8.33

Eixemplo 57

Dissolveu-se a 4-(2-clorofenil)-3-/3-(2,4-difluo rofenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina (0,2 g), obtida no Exemplo 32, com aquecimento a 80°C numa mistura de acetona (10 ml) ácido clorídrico 2N (0,5 ml), e em seguida concentrou-se a solução. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração para se obter o cloridrato de 4-(2-clorofenil)-3-^~3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina como agulhas amarelas claras. Rendimento 0,19 % p.f. 227 - 228°C.

Análise Elementar para Cg^H^gCli^N^O.HCl

Calculada: C, 60.77; H, 4.04; N, 8.86 Determinada: C, 60.92; H, 4.01; N, 8.78

Os compostos dos Exemplos 58 - 60 seguintes foram obtidos de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1.

Exemplo 58

6-Cloro-3-/~ 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)ureido_7-4-(2-metilfenil)quinolina: p.f. 229 - 232°C (recristalizada de acetona). Rendimento 58,0%.

! Análise Elementar para C_O,H-, ,C1FN . 0_

16 43

Calculada: C, 61.27; H, 3-58; N, 12.43 í Determinada: C, 60.99; H, 3.56; N, 12.34

Exemplo 59

3-Γ3 -(2,4-Difluorofenil)ureido_7-6-metil-4-(2-me tilfenil)quinolina (solvato de metanol): p.f. 213 - 215°C (recristalizada de metanol). Rendimento 87,0%.

Análise Elementar para ⁽-'24^19'^Ρ2^3θ^’^4θ

Calculada: C, 64.22; H, 4.96; N, 8.99

Determinada: C, 64.27; Η, 4·94; N, 9.03

Exemplo 60

6-Cloro-3-/^3-(2,4-difluoro fenil)ure ido_7-4-(3,4-dimetoxifenil)quinolina: p.f. 252 - 254 C (recristalizada de acetona). Rendimento 85,4%.

; Análise Elementar para ^24^18^^^2^3^3 ¹ Calculada: C, 61.35; Η, 3·86; N, 8.94 ; Determinada: C, 61.33; H, 3.85; N, 8.87 i

I

Exemplo 61

Pez-se reagir o ácido 4-(2-clorofenil)-6,8-dimei til-3-quinolinocarboxílico com difenilfosforil azida e depois í com 2,4-difluoroanilina para se obter a 4-(2-clorofenil)-3i -/~3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 46. Rendimento 35,9%. p.f. 198 - 200°C.

Esta substância era idêntica à obtida no Exemplo

32.

Exemplo 62

De uma maneira semelhante à do Exemplo 46, reagiu -se o ácido 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetií-3-quiiiolinocarboxíli53 -

co com defenilfosforil azida e depois com 2,4,6-trifluoroanili na para se obter a 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-/^_3-(2,4,6-trifluorofenil)ureido_7quinolina. p.f. 219 - 220°C (recristalizada de etanol). Rendimento 73,0%.

Análise Elementar para C_n,H,„C1P_N_O 24 17 3 3

Calculada: C, 63.23; H, 3.76; N, 9.22

Determinada: C, 63.14; H, 3.67; N, 9.08

Exemplo 63

Refluxou-se uma mistura de 4-(2-clorofenil)-3-/~3 -(2,4-difluorofenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina (1,1 g), áci do m-cloroperbenzóico (1,08 g) e diclorometano (15 ml) durante 20 horas. Lavou-se, sucessivamente, a mistura reaccional com uma solução aquosa de sulfito de sódio, uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e água. Após secagem em sulfato de magnésio anidro, separou-se por destilação o solvente. Recristalizou-se o resíduo de uma mistura de metanol e clorofórmio para se obter 1-óxido de 4-(2-clorofenil)-3-/~3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina como prismas amarelos claros. Rendimento 0,72 g (63,2 %). p.f. 230 - 232°C.

Análise Elementar para ^C24^H18^C1P2^N3°2

Calculada: C, 63.51; Η, 4·θ0; N, 9.26 Determinada: C, 63.89; Η, 3.91;N , 9.09

Exemplo 64

Adicionou-se gota a gota trietilamina (0,37 ml) a uma mistura de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico (563 mg), difenil I fosforil azida (730 mg) e dioxano (10 ml) com agitação. En se^! guida agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura aroi ! biente e depois durante 4o minutos sob refluxo para se prepai rar uma solução de isocianato de 3,4,5-trimetoxifenilo. Após I arrefecimento, adicionou-se à solução resultante 3-amino-4-(2i -clorofenil)-6,8-dimetilquinólina (500 mg), e agitou-se o conjunto à temperatura ambiente durante toda a noite. Concentrou- 54 -

-se a mistura reaccional, e purificou-se o resíduo por cromat£ grafia de coluna em gel de sílica e recristalizou-se de diclorometano para se obter 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-/”3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido_7-quinolina como agulhas incolores. Rendimento 490 mg (56,3 %). p.f. 204 - 206°C.

Análise Elementar para θ27^26θ^3θ4

Calculada: C, 65.92; H, 5.33; N, 8.54 Determinada: C, 65.81; H, 5.29; N, 8.47

Os compostos dos Exemplos 65 e 66 seguintes foram obtidos de maneira semelhante à descrita no Exemplo 64.

Exemplo 65

3-/~ 3-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)ureido_7-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina: p.f. 262 - 264°C (recristalizada de acetona). Rendimento 20,6%.

Análise Elementar para c₅₂h₃₆ou₃°₂

Calculada: C, 72.50; H, 6.84; H, 7.95 Determinada: C, 72.22; H, 6.83 7.77

Exemplo 66

3-7“3-(3₇5-Di-terc-butil-4-bidroxifenil)ureido_7-6-cloro-4-fenilquinolina: p.f. 277 - 280°C (recristalizada de acetona). Rendimento 13,2%.

Análise Elementar para Ο^θΗ^θΙΝ^·^

Calculada: C, 71.77; H, 6.42; N, 8.37 Determinada: C, 71.88; H, 6.39; N, 8.36

Exemplo 67

A 3-/~ 1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzil)-3-(2,4 -difluorofenil)ureido_7-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 40. p. f. 124 - 126°C (recristalizada de metanol). Rendimento 66,2%.

- 55 Análise Elementar para C__,H .„ClF_oN,0„

40 2 3 2

Calculada: C, 71.38; H, 6.14; N, 6.40

Determinada: C, 71.27; H, 6.43; N, 6.30

Exemplo 68

A 6-cloro-3-/~3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2,3,4-trimetoxifenil)quinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1. p.f. 120 - 122°C (recristalizada de metanol). Rendimento 94,9%.

Análise Elementar para ^25^20^^2^304

Calculada: C, 60.07; H, 4.03; Ν, 8.41 Determinada: C, 59.68; Η, 4·Ο5; N, 8.30

Exemplo 69

A 6-cloro-3-/~3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxifenil)quinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1. p.f. 218 - 220°C (recristali zada de metanol). Rendimento 82,0%.

Análise Elementar para ^C24^iqO^^F2^N3°4

Calculada: C, 59.33; H, 3-73; N, 8.65 Determinada: C, 59.53; H, 3.67; N, 8.50

Os compostos dos Exemplos 70 e 71 seguintes foram obtidos de maneira semelhante à descrita no Exemplo 46.

Exemplo 70

4-(2-Cloro fenil)-6,8-dimetil-3-/~3-(2,6-dimetilfenil)ureido_7quinolina: p.f. 237 - 238°C (recristalizada de eta nol). Rendimento 56,5%.

Análise Elementar para ^C26^H24^C1N3⁰

Calculada: C, 72.63; H, 5.63; N, 9.77 Determinada: C, 72.85; Η, 5·64; N, 9.78

- 56 253BSKk_

Exemplo 71

4-(2-Clorofenil)-3-/^-3-(2,6-diisopropilfenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina: p.f. 257 - 258°C (recristalizada de etanol). Rendimento 63,3%·

Análise Elementar para

Calculada: C, 74-13; H, 6.64; N, 8.65

Determinada: C, 74·32; H, 6.64; N, 8.62

Os compostos dos Exemplos 72 - 75 seguintes foram obtidos de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1.

Exemplo 72

4-(2-Cloro feni1)-3-/~3-(4-nitro feni1)ureido_7-6,8-dimetilquinolina: p.f. 228°C (decomp.) (recristalizada de uma mistura de acetona e hexano). Rendimento 51,5%.

Análise Elementar para ^C24^H19^C1N4^O3

Calculada: C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54 Determinada: C, 64.29; H, 4.18; N, 12.27

Exemplo 75

4-(2-Cloro fenil)-3-/^-3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6,7-dimetilquinolina: p.f. 220 - 222°C (recristalizada de ace tona). Rendimento 73,8%.

Análise Elementar para ^C24^H18^C1P2^N3°

Calculada: C, 65.83; H, 4.14; N, 9.60 Determinada: C, 65.65; Η, 4·08; N, 9.52

Exemplo 74

4-(2-Clorofenil)-3-/^-3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6,7,8-trimetilquinolina: p.f. 197 - 199°C (recristalizada de uma mistura de éter etílico e hexano). Rendimento 65,6%.

Análise Elementar para ^C25^H20^C1I’2^N3°

Calculada: C, 66.45; H, 4.46; N, 9.30 Determinada: C, 66.41; H, 4.41; N, 9.27

Exemplo 75

Adicionou-se 1,0 ml de uma mistura 1:2 (v/v) de tri. brometo de boro e diclorometano a 0°C a uma solução de 6-clor£ -3-/”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(3,4-dimetoxifenil)quinolina (250 mg) em diclorometano (20 ml). Iln seguida, agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos, diluiu-se com água, e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, e secou-se em sulfato anidro e destilou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de metanol para se obter 6-cloro-3-/”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(3,4-dihidroxi fenil)quinolina. 1/2 hidrato como cristais (167 mg, 70,8%). p.f. >300°C.

Análise Elementar para C22H14CIF2N3O3.1/2^0

Calculada: C, 58.61; H, 3.35; N, 9-32

Determinada: C, 58.48; H, 3.18; N, 9.21

Exemplo 76

Adicionou-se gota a gota trietilamina (0,15 ml) a uma mistura de ácido 4-acetoxi-3,5-didiisopropilbenzóico (238 mg), difenilfosforil azida (300 mg) e benzeno (10 ml) sob agitação. 3n seguida agitou-se a mistura durante 30 minutos à tem peratura ambiente, e depois durante 40 minutos sob refluxo para se preparar uma solução de isocianato de 4-acetoxi-3,5-diisopropilfenilo. Após arrefecimento, adicionou-se à solução uma solução de 3-amino-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina (255 mg) em benzeno (255 mg) e depois trietilamina (0,15 ml). Agitou-se o conjunto durante 2 horas à temperatura ambiente, e depois refluxou-se durante 3 horas, e adicionou-se acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sucessivamente com o ácido clorídrico 2N e água, e secou-se em sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de uma mistura de acetona e éter iso- 58 -

propilico para se obter 3-/~3-(4-acetoxi-3,5-diisopropilfenil)

-ureido_7-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina como agulhas incolores. Rendimento 367 mg (74,9%). p.f. 248 - 249°C.

Análise Elementar para C,„H_ . CUT-CL·

34- 5 5

Calculada: C, 70.64; H, 6.30; N, 7.72 Determinada: C, 70.73; H, 6.57; N, 7.48

Os compostos dos Exemplos 77 e 78 seguintes foram obtidos de maneira semelhante ao Exemplo 76.

Exemplo 77

3-/~3-(4-Acetoxi-3,5-dimetilfenil)ureido_7-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina: p.f. 179 - 181°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter isopropílico). Rendimento 69,9%.

Análise Elementar para ^C28^H26^C1N3⁰3

Calculada: C, 68,92; H, 5.37; N, 8.61

Determinada: C, 68.90; H, 5.49; N, 8.48

Exemplo 7 8

3-/”3-(4-Acetoxi-2,3,5-trimetilfenil)ureido_7-4-(2 -clorofenil)-6,8-dimetilquinolina: p.f. 222 - 224°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter isopropílico). Rendimento 61,1%.

Análise Elementar para ^C29^H28^C1N3⁰3

Calculada: C, 69.38; H, 5.62; N, 8.37 Determinada: C, 69·24; H, 5.62; N, 8.34

Exemplo 79

Agitou-se uma mistura de 3-/”3-(4-acetoxi-3,5-diisopropilfenil)ureido_7-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina (300 mg), metanol (20 ml) e hidróxido de sódio IN (2 ml) duran te 1,5 horas à temperatura ambiente. Após concentração, diluiu -se a mistura com água, acidificou-se com o acido clorídrico

2Ν e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extrac to com água, secou-se em sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de uma mistura de acetona e éter isopropílico para se obter 4-(2-clorofenil)-3-/~3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)urei do_7-6,8-dimetilquinolina como prismas incolores. Rendimento 116 mg (41,9%). p.f. 194 - 196°C.

Análise Elementar para c_3Oh₅₂cin₅o₂

Calculada: C, 71.77; H, 6.42; N, 8.37

Determinada: C, 71.39; H, 6.22; N, 8.28

Os compostos dos Exemplos 80 e 81 seguintes foram obtidos de maneira semelhante ao Exemplo 79.

Exemplo 80

4-(2-Clorofenil)-3-/”3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfeni3) ureido_7-6,8-dimetilquinolina: p.f. 229 - 231°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter isopropílico). Rendimento 54,8%.

] Análise Elementar para ^C26^H24°^U3°2

I Calculada: C, 70.03; H, 5.42; N, 9.42

Determinada: C, 69.96; Η, 5.6O;N , 9.29 í

Exemplo 81

4-(2-Clorofenil)-3-/~ 3-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfe nil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina: p.f. 244 - 245°C (recristalizada de uma mistura de acetona e éter isopropílico). Rendimento 43,0%.

Análise Elementar para ^27^26^C^3^2

Calculada: C, 70.50; H, 5.70; N, 9.14 Determinada: C, 70.51; H, 5.66; N, 9.14

Exemplo 82

A 6-cloro-3-/3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-4-(2,60 -

3,4-trihidroxifenil)quinolina. 1/2 hidrato foi obtida de manei ra semelhante à descrita no Exemplo 75. p.f. > 300° C (recrista lizada de uma mistura de acetona e éter isopropílico). Rendimento 83,0%.

Análise Elementar para C22HJ4CIP2N3O4.1/2^0

Calculada; C, 56.60; H, 3·24; N, 9.00 Determinada: C, 56.90; H, 3·02; N, 8.71

Exemplo 83

A 4-(2-cloro feni 1)-3-/^- 3-(2,4-d.ifluorofenil)ureido_7-5-metilquinolina foi obtida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1. p.f. 218 - 220°C (recristalizada de etanol). Rendimento 64,3%.

Análise Elementar para 023^601^2^30

Calculada: C, 65.18; H, 3.80; N, 9.91

Determinada: C, 65·39; Η, 3·72; N, 9.85

Exemplo de Referência 1 (1) Adicionou-se a uma solução de 2-amino-5-trifluorometilbenzofenona (5,3 g) em acetona (100 ml) ácido clorí drico a 20% (40 ml) e ácido metazónico (5,0 g, húmido).

A mistura ficou em repouso durante toda a noite à temperatura ambiente e diluiu-se com água. Recolheram-se os cristais amarelos precipitados por filtração para se obterem

6,4 g de 2-(2-nitrovinil amino)-5-trifluorometilbenzofenona (Rendimento 95,2%). Recristalizou-se uma parte dos cristais de acetona para se obterem agulhas amarelas, p.f. 196 - 198°C.

Análise Elementar para ^C16^H11^I'3^N2°3

Calculada: C, 57.15; H, 3,30; N, 8.33 Determinada: C, 57.16; H, 3.27; N, 8.21 (2) Adicionou-se gota a gota uma solução de hidro xido de sódio 2N (9,0 ml) a uma mistura de 2-(2-nitrovinilami61 -

no)-5-trifluorometilbenzofenona (6,0 g) e metanol (60 ml) com agitação. Em seguida agitou-se durante mais 30 minutos à tempe ratura ambiente, diluiu-se a mistura com água para se obter a 3-nitro-4-fenil-6-trifluorometilquinolina como cristais (4,88 g, 84,5%). Recristalizou-se de uma mistura de clorofórmio e nre tanol para se obterem agulhas amarelas (4,50 g, 79,2 %) p.f. 192 - 193°C.

Análise Elementar para

Calculada: 0,60.38; H, 2.85; N, 8.80

Determinada: 0,60.16; H, 2.82; N, 8.68 (3) Agitou-se durante 1 hora a 100°C uma mistura de 3-nitro-4-fenil-6-trifluorometilquinolina (2,0 g), cloreto estanhoso dihidratado (5,0 g) e ácido clorídrico concentrado (20 ml). Neutralizou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio 6N e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com água, secou-se em sulfato de magnésio anidro, e em seguida destilou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de uma mistura de éter isopropílico e hexano para se obter 3-amino-4-fenil-6-trifluorometilquinolina (1,46 g, 80%). p.f. 107 - 108°C.

Análise Elementar para ^C16^H11^I’3^N2

Calculada: C, 66.66; H, 3.85; N, 9.72 Determinada: C, 66.67; Η, 3·79; N, 9.49

Os compostos dos Exemplos de Referência 2-17 seguintes foram obtidos de maneira semelhante ao acima descrito.

Exemplo de Referência 2 (1) 5-Etil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona : (não isolada) (2) 6-Etil-3-nitro-4-fenilquinolina : p.f. 139 - 140°C (3( 3-Amino-6-eti1-4-fenilquinolina : p.f. 206 - 209°C

Exemplo de Referência 5 (1) 5-Isopropil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona : p.f. 166

- 167°C.

(2) 6-Isopropil-3-nitro-4-fenilquinolina : p.f. 115 - 116°C (3) 3-Amino-6-isopropil-4--fenilquinolina : p.f. 128 - 129° C

Exemplo de Referência 4 (1) 4-Metil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona : p.f. 163 - 164°C.

(2) 7-Metil-3-nitro-4-fenilquinolina : p.f. 176 - 177°C.

(3) 3-Amino-7-me'til-4-fenilquinolina : p.f. 167 - 168°C.

Exemplo de Referencia 5 (1) 2’-Cloro-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona : p.f. 140 - 144°C.

(2) 4-(2-Clorofenil)-3-nitroquinolina : p.f. 124 - 125°C.

(3) 3-Amino-4-(2-clorofenil)quinolina : p.f. 155 - 156°C.

Exemplo de Referência 6 (1) 5-Cloro-2’-fluoro-2-(2-nitrovinilaminoJbenzofenonaí p. f. 219 - 221°C.

(2) 6-Cloro-4-(2-fluorofenil)-3-nitroquinolina: p.f. 150 - 151°C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(2-fluorofenil)quinolina: p,f. 150 - 151°C.

Exemplo de Referência 7 (1) 5,3’-Dicloro-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 195

- 197°C.

- 63 (2) 6-Cloro-4-(3-clorofenil)-3-n.itroquinolina: p.f. 135 - 136°C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(3-clorofenil)quinolina: p,f. 154 - 155°C.

Exemplo de Referência 8 (1) 5,4’-Dicloro-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 218- 220°C.

(2) 6-Cloro-4-(4-clorofenil)-3-nitroquinolina: p.f. 148 - 149°C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(4-clorofenil)quinolina: p.f. 190 - 191°C.

Exemplo de Referência 9 (1) 5-Cloro-4^f-metil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 227 - 228°C.

(2) 6-Cioro-4-(4-metilfenil)-3-nitroquinolina: p.f. 127 -128°C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(4-metilfenil)quinolina: p.f. 144 - 145°C.

Exemplo de Referência 10 (1) 5-Cloro-2’-metil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 184 -186°C.

(2) 6-Cloro-4-(2-metilfenil)-3-nitroquinolina: p.f. 176 - 177°C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(2-metilfenil)quinolina: p.f. 132 - 133°C.

Exemplo de Referência 11 (1) 5-Cloro-2’-metoxi-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.

f. 217 - 218°C.

6-Cloro-4-(2-metoxifenil)-3-nitroquinolina: p.f. 213 C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(2-metoxifenil)quinolina: p.f. 137 - 138°C.

Exemplo de Referencia 12 (1) 2’-Cloro-5-metil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 136 - 137°C.

(2) 4-(2-Clorofenil)-6-metil-3-nitroquinolina: p.f. 168 - 169°C.

(3) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6-metilquinolina: p.f. 121 - 123°C.

Exemplo de Referência 13 (1) 5,2*-Dimetil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 148

- 149°C.

(2) 6-Metil-4-(2-metilfenil)-3-nitroquinolina: p.f. 112 - H3°C.

(3) 3-Amino-6-meti1-4-(2-metilfenil)quinolina: um óleo.

Exemplo de Referência 14 (1) 2’-Cloro-5-etil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 180 - 181°C.

(2) 4-(2-Clorofenil)-6-etil-3-nitroquinolina: p.f. 151 - 152°C.

(3) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6-etilquinolina: p.f. 91 - 92¾.

Exemplo de Referência 15 (1)2’-Cloro-5-isopropil-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 166 - 167°C.

{2) 4-(2-Clorofenil)-6-isopropil-3-nitroquinolina: p.f. 116- 117°C.

(3) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6-isopropilquinolina: p.f. 101- 102°C.

Exemplo de Referência 16 (1) 5-Butil-2’-cloro-2-(2-nitrovinilamino)benzofenona: p.f. 143 - 144°C.

(2) 6-Butil-4-(2-clorofenil)-3-nitroquinolina: p.f. 36 -97°C (3) 3-Amino-6-butil-4-(2-clorofenil)quinolina: um óleo.

Exemplo de Referência 17 (1) 2’-Cloro-5-fluoro-2-(2-nitrovinilaminojbenzofenona: p. f. 118 - 119°C.

(2) 4-(2-clorofenil)-6-fluoro-3-nitroquinolina: p.f. 185 - 186°C.

(3) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6-fluoroquinolina: p.f. 131 - 133°C.

Exemplo de Referencia 18 (1) Agitou-se uma mistura de 2-amino-2*-cloro-3,5-dimetilbenzofenona (1 g), acetona (50 ml), ácido clorídrico a 20% (20 ml) e ácido metazónico (5,0 g, húmido) durante 2 horas à tempe ratura ambiente e refluxou-se durante 4 horas. Diluiu-se a misi tura com água, e extraiu-se com clorofórmio, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se em sulfato de magnésio anidro e destilou-se para remover o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-nitroquinolina sob a forma de cristais, recristalizou-se de uma mistura de metanol e clorofórmio. p.f. 130 - 131°C. Rendimento 1,95 g (54,2%).

(2) de maneira semelhante à do Exemplo de Referência 1 66 -

(3), reduziu-se 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-nitroquinolina para se obter 3-amino-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina. p.f. 152 - 154°C. Rendimento 80,1%.

Exemplo de Referência 19

Obtiveram-se os seguintes compostos de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 18.

(1) 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-8-metil-3-nitroquinolina2 p.f. I

138 - 139°C. í ΐ

(2) 3-Amino-6-cloro-4-(2-clorofenil)-8-metilquinolina: p.f. ί 138 - 139°C.

Exemplo de Referência 20

Obtiveram-se os seguintes compostos de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 18.

(1) 6,8-Dimetil-4-(2-metilfenil)-3-nitroquinolina: p.f. 101 - 102°C.

(2) Cloridrato de 3-amino-6,8-dimetil-4-(2-metilfenil)quino ;

lina: p.f. 204 - 206°C. | j

Exemplo de Referência 21 (1) Refluxou-se uma mistura de 6-metoxi-2-nitro-4-fenilquinolina (3,50 g) e 47% do ácido bromidrico (50 ml) durante 7 ho ' ras. Após arrefecimento, recolheram-se os cristais precipitados por filtração, e recristalizou-se de acetona para se obter 6-hidroxi-3-nitro-4-fenilquinolina sob a forma de agulhas ama- ; relas. Rendimento 3,01 g (90,7%). p.f. 282 - 284°C.

Análise Elementar para

Calculada: C, 67.67; H, 3.79; N, 10.52

Determinada: C, 67.68; H, 3.79; N, 10.42

I (2) Adicionou-se cloreto de Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilo (1,28 - 67 -

g) e 1,4-diazobiciclo /~2,2,2_7 octano (1,05 g) a uma solução de 6-hidroxi-3-nitro-4-fenilquinolina (2,5 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml).

Agitou-se o conjunto à temperatura ambiente durante a noite e em seguida deitou-se em água com gelo. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se de acetona para se obter 6-(N,N-dimetiltiocarbamoiloxi)-3-nitro-4-fenilquinolina sob a forma de prismas amarelos. Rendimen to 1,70 g (51,2%). p.f. 205 - 208°C.

Análise Elementar para ^C18^H15^N3°3^S

Calculada: C, 61.18; H, 4.28; N, 11.89

Determinada: C, 61.40; Η, 4·28; N, 11.74 (3) Aqueceu-se 6-(N,N-dimetiltiocarbamoiloxi)-3-nitro-4-fenilquinolina (1,50 g) durante 3 horas a 215 - 220°C. Após arre fecimento, recristalizou-se de acetona para se obter 6-(N,N-di metilcarbamoiltio)-3-nitro-4-fenilquinolina sob a forma de agu lhas amarelas. Rendimento 1,30 g (86,7 %)· p.f. 171 - 173°C.

Análise Elementar para Ο^θΗ^Ν^Ο^δ

Calculada: C, 61.18;H , 4.28; N, 11.89

Determinada: C, 61.40; H, 4.28; N, 11.74 (4) Adicionou-se NaOH 2N (50 ml) e metanol (20 ml) a uma so lução de 6-(Ν,Ν-dimetilcarbamoiltio)-3-nitro-4-fenilquinolina (2,50 g) em dioxano (100 ml), e agitou-se o conjunto durante horas à temperatura ambiente. Após ser diluida com água, aci dificou-se a mistura como o ácido clorídrico. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração e recristalizou-se de aceto na para se obter 6-mercapto-3-nitro-4-fenilquinolina sob a for ma de agulhas amarelas. Rendimento 1,68 g (84,0 %). p.f. 160 - 163°0.

Análise Elementar para ^C15^H10^N2°2^S

Calculada: C, 63.82; H, 3.57; N, 9.92

Determinada: C, 63.80; H, 3·49; N, 9.68

(5) Adicionou-se uma solução de carbonato de potássi» (1,14 g) em água (10 ml) e iodeto de metilo (1,17 g) a uma solução de 6-mercapto-3-nitro-4-fenilçjuinolina (1,55 g) em dioxano (30 ml), e agitou-se o conjunto durante 2,5 horas à temperatura am biente. Após ser diluida com água,acidificou-sé a mistura com ácido clorídrico, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração e recristalizou-se de acetona para se obter 6-metiltio-3-nitro-4-fenilquinolina sob a forma de agulhas amarelas. Rendimento 1,39 g (85,3%). p.f. 131 - 133°C.

Análise Elementar para °16^H12^N2°2^S

Calculada: C, 64.85; Η, 4·08; N, 9·45

Determinada: C, 64.77; H, 4.07; N, 9.42 (6) de maneira semelhante ao Exemplo de Referencia 1 - (3), reduziu-se 6-metiltio-3-nitro-4-fenilquinolina (1,20 g) para se obter 3-amino-6-metiltio-4-fenilquinolina sob a forma de ci lindros incolores. Rendimento 0,77 g (71,3 %)· p.f. 135 - 137°

C.

Análise Elementar para °16^H14^N2^S

Calculada: C, 72.15; H, 5.30; N, 10.52

Determinada: C, 72.00; H, 5.31; N, 10.52

Exemplo de Referência 22 (1) Adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo (0,15 g) a nma solução de 3-acetamido-6-cloro-4-fenilquinolina (1 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml). Após se agitar durante 30 min à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota à mistura iode to de metilo (0,25 ml) com agitação e seguido dê agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Após se diluir a mistura com água, recólheu-se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se de uma mistura de metanol e cloroformio para se obter a 6-cloro-3-(N-metilacetamido)-4-fenilquinolina sob a forma de cristais incolores. Rendimento de 0,96 g (91,4 %). p.f. 268 - 27O°C.

- 69 Análise Elementar para C-^gH^^ClNgO

Calculada: C, 69.57; H, 4-86; N, 9.01

Determinada: C, 69.52; H, 4.85; N, 8.89 (2) refluxou-se durante 5 horas uma mistura de 6-cloro-3-(N -metilacetamido)-4-fenilquinolina (0,9 g), metanol (5 ml) e ácido clorídrico concentrado (5 ml). Diluiu-se com água e neutralizou-se com solução aquosa de hidroxido de sodio. Recolheu -se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se de metanol para se obter a 6-cloro-3-metilamino-4-fenilquinoli na sob a forma de cristais amarelos claros. Rendimento de 0,65 g (83,5 %). p.f. 139 - 140°C.

Análise Elementar para °16^H13^CU,2

Calculada: C, 71,51; H, 4.88; H, 10.42

Determinada: C, 71.71; H, 4.87; N, 10.45

Os compostos dos Exemplos de Referencia 23 - 26 seguin tes foram obtidos de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 22.

Exemplo de Referência 23 (1) 6-Cloro-3-(N-etilacetamido)-4-fenilquinolina: p.f. 227- 228°C.

(2) 6-Cloro-3-etilqmino-4-fenilquinolina: p.f. 106 - 107°C.

Exemplo de Referência 24 (1) 3-(N-Butilacetamido)-6-cloro-4-fenilquinolina: p.f. 108

- 110°C.

(2) 3-Butilamino-6-cloro-4-fenilquinolina: p.f. 71 - 73°C.

Exemplo de Referência 25 (1) 6-Cloro-3-(N-heptilacetamido)-4-fenilquinolina: como óleo.

- 70 (2) 6-Cloro-3-heptilamino-4-fenilquinolina: p.f. 62 - 63°C.

Exemplo de Referência 26 (1) 3-(N-Benzilacetamido)-6-cloro-4-fenilquinolina: p.f. 57- 61°C.

(2) 3-Benzilamino-6-cloro-4-fenilquinolina: p.f. 140-141°C.

Exemplo de Referência 27

Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 1.

(1) 5-Cloro-2-(2-nitrovinilamino)-2’-metiltiobenzofenona: p.f. 188 - 190°C.

(2) 6-Cloro-4-(2-metiltiofenil)-3-nitroquinolina: p.f. 180- 182°C.

(3) 3-Amino-6-cloro-4-(2-metiltiofenil)quinolina: p.f. 153- 155°C.

Exemplo de Referência 28

Dissolveu-se 6-mercapto-3-nitro-4-fenilquinolina (1,00 g) numa mistura de hidróxido de sódio 2N (20 ml) e dioxa no (20 ml), e introduziu-se na solução clorodifluorometano gasoso durante 2 h a 75 - 80°c. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e água, secou-se com sulfato de magnésio anidro, e destilou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de éter isopropílico para se obter a 6-difluorometiltio-3-nitro-4-fenilquinolina sob a forma de prismas amarelos. Rendimento de 948 mg (80,5%). p.f. 101

- 103°C.

Análise Elementar para =16¾¾¾³

Calculada: C, 57.83; H, 3.03; H, 8.43 Determinada: C, 57-92; H, 3.13; N, 8.37

(2) De modo semelhante ao referido no Exemplo de Referência 1 - (3), a 6-difluorometiltio-3-nitro-4-fenilquinolina obtida sob a forma acima descrito foi reduzida para se obter a 3-amino-6-difluorometiltio-4-fenilquinolina sob a forma de um óleo. Este produto foi utilizado como material de partida sem purifi cação.

Exemplo de Referência 29 (1) Dissolveu-se a 6-hidroxi-3-nitrofenilquinolina (1,00 g) numa mistura de hidróxido de sódio 2N (20 ml) e dioxano (20 ml), e introduziu-se clorodifluorometano gasoso na solução durante 8 h a 75- 80°C. Tratou-se a mistura de modo semelhante ao referido no Exemplo de Referência 28 - (1) para se obter a 6-difluorometoxi-3-nitro-4-fenilquinolina sob a forma de prismas castanhos claros. Rendimento de 794 mg (66,8%). p.f. 112-114°C.

Análise Elementar para ^C16^H10^P2^N2°3

Calculada: C, 60.76; H, 3.19; N, 8.86

Determinada: C, 61.04; H, 3.24; N, 8.80 (2) de modo semelhante ao referido no Exemplo de Referência 1 - (3), a 6-difluorometoxi-3-nitro-4-fenilquinolina obtida co mo acima descrito, foi reduzida para se obter a 3-amino-6-difluorometoxi-4-fenilquinolina sob a forma de um óleo. Este pro duto foi utilizado como material de partida sem purificação.

Exemplo de Referência 30

Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 1.

(1) 8-Cloro-4-(2-clorofenil)-6-metil-3-nitroquinolina: p.f. 152 - 154°C.

(2) 3-Amino-8-cloro-4-(2-clorofenil)-6-metilquinolina: p.f. 148 - 149°C.

- 72 Exemplo de Referência 31

Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 22.

(1) 3-(N-Butilacetamido)-6-cloro-4-(2-clorofenil)quinolina: p.f. 108 - 109°C.

(2) 3-Butilamino-6-cloro-4-(2-clorofenil)quinolina: p.f. 90 - 91°C.

Exemplo de Referência 32 (1) Aqueceu-se durante 1,5 horas a 180°C uma mistura de (2-benzoil-4-clorofenil)aminometilenomalonato de dietilo (7,0 g) cloreto de lítio (3,7 g) e sulfóxido de dimetilo (70 ml). Diluiu-se a mistura com água para se obter o 6-cloro-4-fenil-3-quinolinocarboxilato de etilo sob a forma de cristais (3,8 g, 70,0%) e foi recristalizado de etanol sob a forma de agulhas, p.f. 123 - 124°C.

Análise Elementar para C-^gH^ClNOg

Calculada: C, 69.35; H, 4.53; N, 4-49

Determinada: C, 69·32; H, 4.48; N, 4.31 (2) Aqueceu-se durante 10 min a 80°C uma mistura de 6-clor£ -4-fenil-3-quinolinocarboxilato de etilo (2,5 g), hidróxido de potássio (2,24 g) e etanol (25 ml). Diluiu-se a mistura com água e acidificou-se com ácido clorídrico para se obter o ácido 6-cloro-4-fenil-3-quinolinocarboxílico sob a forma de cristais (2,20 g) 96,9%) e foi recristalizado de uma mistura de metanol e clorofórmio sob a forma de prismas amarelos claros, p.f.

269 - 270°C.

Análise Elementar para ^C16^H10^C1N02

Calculada: C, 67.74; H, 3.55; N, 4-94

Determinada: C, 67.77; H, 3.52; N, 4.94

Exemplo de Referência 33 (1) Refluxou-se durante 16 horas uma mistura de 2-amino-2'- 73

-cloro-3,5-dimetilbenzofenona (2,59 g), 3,3-dimetoxipropionato de metilo (3,7 g), ácido p-toluenossulfónico (0,19 g) e benzeno (30 ml), com remoção de água por um dispositivo de Dien-Stark. Destilou-se a mistura para se remover o solvente, e pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocar boxilato de metilo sob a forma de cristais (1,90 g, 58,5%), e foi recristalizado de éter isopropílico sob a forma de prismas incolores, p.f. 117 - 118°C.

Análise Elementar para C^H^gClNOg

Calculada: C, 7Ο·5Οί H, 4.95; N, 4.30

Determinada: C, 70.14; Η, 4·97; N, 4.27 (2) Refluxou-se durante 15 minutos uma mistura de 4-(2-clo rofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocarboxilato de metilo (0,98 g) hidróxido dé potássio (0,5 g) e etanol a 80% (10 ml). Diluiu-se a mistura com água e acidificou-se com ácido clorídrico pa ra se obter o ácido 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocarboxílico sob a forma de cristais (0,90 g, 96,8%), que foi recristalizado de etanol sob a forma de prismas incolores, p. f. 234 - 235°C.

Análise Elementar para ^C18^H14^C1N02

Calculada: C, 69.35; H, 4.53; N, 4.49

Determinada: C, 69-10; H, 4-53; N, 4-41

Exemplo de Referência 34

Adicionou-se l-morfolino-2-nitroeteno (9,48 g) a uma mistura de 2-amino-2'-coloro-3,5-dimetilbenzofenona (15,54 g), ácido clorídrico 6N (60 ml) e acetato de etilo (180 ml), e agitou-se o conjunto a 60 - 70°C. Adicionou-se à mistura 1-mor folino-2-nitroeteno (9,48 g) depois de 2 e 4 horas de cada vez diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e agua sucessivamente, secou-se com sulfato de sódio anidro e destilou-se para se remover o solvente. Recristalizou-se

o resíduo de etanol para se obter 4-(2-clorofeni1)-6,8-dimetil -3-nitroquinolina sob a forma de cristais amarelos (15,75 g, 84,1%). p.f. 131 - 132°C. Esta substância era idêntica à obtida no Exemplo de Referência 18 - (1).

Exemplo de Referência 35 (1) Obteve-se 6-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)-3-nitroquinoli na de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 34. p.f. 188 - 190°C. Rendimento de 83,5%.

(2) Reduziu-se de modo semelhante ao Exemplo de Referência 1 - (2) 6-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)-3-nitroquinolina para se obter 3-amino-6-cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)-3-nitroquinolina. p.f. 187 - 190°C. Rendimento 92,9%.

Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 36 - 37 foram obtidos de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 35.

Exemplo de Referência 36 (1) 4-(2-Clorofenil)-6,7-dimetil-3-nitroquinolina: p.f.

156 - 157°C. Rendimento 50,9%.

(2) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6,7-dimetilquinolina: p.f.

194 - 195°C. Rendimento 68,9%.

Exemplo de Referência 37 (1) 4-(2-Clorofenil)-6,7,8-trimetil-3-nitroquinolina: p.f. I90 - 191°C. Rendimento 53,3%.

(2) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6,7,8-trimetilquinolina: p.f. 116 - 118°C. Rendimento 79,8%.

Exemplo de Referência 38

Refluxou-se durante 2 horas uma mistura de 2,6-di

-terc-butil-4-metilfenol (2,34 g), N-bromosuccinimida (1,88 g) e tetracloreto de carbono (25 ml). Eiltrou-se a mistura para se remover o precipitado insolúvel para se obter uma solução de 4-bromo-metil-2,6-di-terc-butilfenol. Adicionou-se à solução 3-amino-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina (2,0 g), e agitou -se o conjunto durante 5 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com clorofórmio, íavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio anidro e destilou-se para ae remover o sol vente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizou-se de uma mistura de acetona e é ter isopropílico para se obter 4-(2-clorofeni3)-3-(2,6-di-terc-butil-4-hidroxifenil)amino-6,8-dimetilquinolina sob a forma de prismas incolores (1,59 g, 44,9%). p.f. 183-185°C.

Análise Elementar para C^H^yClNO^,

Calculada: C, 76.70; H, 7.44; N, 5.59

Determinada: C, 76.70; H, 7.53; N, 5.52

Exemplo de Referência 39 (1) Refluxou-se durante 3 horas uma mistura de 2-amino-2’-cloro-3,5-dimetilbenzofenona (20,0 g), 2,2-dimetoxipropionitrilo (11,5 g), ácido p-toluenossulfónico hidratado (1,46 g) e tolueno (200 ml), com remoção de água por um dispositivo de Dean-Stark. Lavou-se a mistura com uma solução de hidrogenocar bonato de sódio e água, secou-se com sulfato de magnésio anidro e destilou-se para remover o solvente. Recolheu-se o preci pitado resultante por filtração e lavou-se com hexano para se obter 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocarbonitrilo (20,7 g, 92,0%), que foi recristalizado de etanol para se obte rem placas amarelas claras, p.f. 153 - 154°C.

Análise Elementar para C/gH^ClNg

Calculada: C, 73.85; H, 4.48; N, 9.57

Determinada: C, 73·66; H, 4.42; N, 9.54 (2) Refluxou-se com agitação durante 8 horas uma mistura de 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocarbonitrilo (o,5

g), hidróxido de sódio 6N (1,5 ml) e 2-metoxietanol (3 ml). Li luiu-se a mistura com água e acidificou-se com ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração para se obter o ácido 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-2-quinolinocarboxílico (0,46 g, 86,8%), que foi reoristalizado de etanol para se obterem prismas incolores, p.f. 234 - 235°C. Esta substância era idêntica à obtida no Exemplo de Referência 33.

Exemplo de Referência 40 (1) Agitou-se durante 24 horas uma mistura de 4-(2-clorof£ nil)-6,8-dimeti1-3-quinolinocarbonitrilo (17,6 g), obtida no Exemplo de Referência 39 (1), e ácido sulfúrico a 97% (120 ml) à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água com gelo, tornou-se básica com amoníaco gasoso em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se com sulfato de magnésio anidro e destilou-se para se remover o sol vente. Adicionou-se ao resíduo metanol para se obter 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocarboxamida.solvato de metanol sob a forma de cristais (18,5 g, 90,2%), que foi recristalizado de metanol para se obterem prismas incolores (18,5 g, 90,2 %). p.f. 163 - 164°C.

Análise Elementar para Ο^θΗ^ΟΙΙ^Ο.ΟΗ^Ο

Calculada:	c,	66.57;	H,	5.	59; N, 8.17
Determinada:	c,	66.75;	H,	5.	52; N, 8.19
(2) Adicionou-se	gota	a gota	bromo	(3,2 ml) a uma solução

de hidróxido de sódio (10,4 g) em agua (100 ml) sob arrefecimento com gelo e agitação. Em seguida adicionou-se gota a gota à mistura uma solução de 4-(2-clorofenil)-6,8-dimetil-3-quinolinocarboxamida.solvato de metanol (18,5 g) em dioxano (100 ml), e agitou-se tudo durarte 30 minutos à temperatura ambiente e durante 40 minutos a 90°C. Ajustou-se á mistura para pH 1 com ácido clorídrico 6N, agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida filtrou-se para se remover uma pe quena quantidade do precipitado encarnado resultante. Tornou- 77 -

-se o filtrado básico com uma solução de hidróxido de sódio 6N, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com agua, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida destilou-se para se remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de hexano para se obter 3-amino-4-(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina (14,0 g, 91,7%). p.f. 151 - 152°C. Este produto era idêntico ao obtido no Exemplo de Referência 18.

Exemplo de Referência 41 (1) Refluxou-se durante 40 minutos uma mistura de ácido 5-cloro-2-tosilaminobenzóico (14,0 g), cloreto de tionilo (30 ml) e Ν,Ν-dimetilformamida (0,5 ml) e concentrou-se à secura a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 1,2-diclõroetano (100 mL), e adicionou-se à solução cloreto de alumínio anidro (6,88 g). Após se agitar durante 10 minutos, à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura 1,2,3-trimetoxibenzeno (8,67 g), e agitou-se o conjunto durante 10 minutos à temperatura ambien te e em seguida refluxou-se durante 45 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se ácido clorídrico 2N à mistura, e agitou-se o conjunto durante 30 minutos à temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se com solução diluída de hidróxido de sódio. Acidificou-se a fase alcalina com ácido clorídrico e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase de cloro-fórmio com água, secou-se com sulfato de sódio anidro e destilou-se para remover o solvente. Recristalizou-se o resíduo de acetona para se obter a 2-tosilamino-5-cloro-2’-hidroxi-3*,4’-dimetoxibenzofenona (5,89 g, 29,6%). p.f. 185-187°C.

Análise Elementar para ^22^20°^°6⁰

Calculada: C, 57.21; H, 4.36; N, 3.03

Determinada: C, 57.16; Η, 4·24; N, 3.17 (2) Aqueceu-se uma mistura de 2-tosilamino-5-cloro-2‘-hidroxi- 3 ’,4’-dimetoxibenzofenona (5,89 g) e ácido sulfúrico a 70% durante 1 hora a 90°C. Diluiu-se o conjunto com água e ex- 78 -

traiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com á gua, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizou-se de uma mistura de éter e hexano para se obter 2-amino-5-cloro-2'-hidroxi-3 *,4’-dimetoxibenzofenona como prismas incolores (3,01 g, 76,8%), p.f. 112 - 115°C.

Análise Elementar para C^H^CINO^

Calculada: C, 58.55; H, 4.59; N, 4.55

Determinada: C, 58.65; H, 4.61; N, 4.51

Exemplo de Referencia 42

Pez-se reagir 2-amino-5-cloro-2'-hidroxi-3’,4’-di metoxibenzofenona, obtida no Exemplo de Referencia 41, de modo semelhante ao referido no Exemplo de Referência 41 para se obterem os seguintes compostos.

(1) 6-Cloro-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxifenil)-3-nitroquinoli na: p.f. 156 - 158°C. Rend. 91.8%.

(2) 3-Amino-6-cloro-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxifenil)quinoli na: p.f. 198 - 201°C. Rend. 60,5%.

Exemplo de Referência 43 (1) Agitou-se durante 10 minutos a 0°C e 2 horas à tempera tura ambiente uma mistura de 6-cloro-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxi fenil)-3-nitroquinolina (1,20 g), N,N-dimetilformamida (20 ml), carbonato de potássio em pó (0,92 g) e iodeto de metilo (0,41 ml). Lavou-se o extracto com água, secou-se em sulfato de magnésio anidro e destilou-se para remover o solvente. RecristaLi zou-se o resíduo de metanol para se obter a 6-cloro-4-(2,3,4- trimet oxi fenil)-3-nitro quino lina como cristais amarelos (1,12 g, 89,6%), p.f. 114 - 116°C.

(2) Reduziu-se a 6-cloro-4-(2,3,4-trimetoxifenil)-3-nitro quinolina, como acima obtida, de modo semelhante ao referido no Exemplo de Referencia 1 - (2) para se obter a 3-a-inino-6-clo

ro-4-(2,3,4-trimetoxifenil)-3-nitroquinolina. p.f. 180 - 181°C Rendimento de 95,9 g.

Exemplo de Referência 44

Obtiveram-se os seguintes compostos de modo semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 35.

(1) 4-(2-Clorofenil)-5-metil-3-nitroquinolina: p.f. 147 - 148°Ç.Rend. 69,8%.

(2) 3-Amino-4-(2-clorofenil)-5-metilquinolina: p.f. 152 - 153°C. Rend. 97,8%.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lê lina com a

   Processo para a preparaçao de fórmula geral (I) um derivado de quino na qual R é ralquilo, m um atomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou ae n são 0 ou 1, e no caso em que m = 1, cada um dos aneis A, B e C podem ter substituinte(s), e no caso em que m = 0, cada um dos aneis A e C podem ter substituinte(s) e o a nel B tem substituinte(s) ou o anel C é substituído com átomcfe) de flúor quando o anel B não tem substituintes, ou de um seu sal, caracterizado por:

   a) Quando m = 0, fazer-se reagir um composto com a fórmula:

   ou um seu sal, com um composto com a formula:

   O
2. 2 * 1 ou um seu sal, em que Q é -NCO quando Q é -NH, ou é R¹

   1 , I μ ,

   -NH₂ quando Q é -NCO ou -NCOX, em que R e um grupo alquilo ou aralquilo e X é um átomo de halogéneo e os outros sím bolos tém as significações anteriores, ou

   b) Quando m = 1, oxidar-se um composto com a fórmula:

   na qual cada símbolo tem as significações anteriores.

   - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (I) em que Reo átomo de hidrogénio.

   - 3^δ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (I) em que o gru po alquilo para R é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono.

   _ ₄ã _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ae obter um composto com a fórmula (I) em que o gru po aralquilo para R é um grupo fenilalquilo com 7-9 átomos de carbono.

   - 5^ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (I) em que n é 0.

   82 6- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula I em que cada um dos aneis A, B e C tem um a quatro substituintes escolhidos de entre um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente ha logenado, um grupo alquilo inferior-tio opcionalmente halogena do, um grupo nitro, um grupo carboxílico o qual pode ser esterificado^ um grupo hidróxi, um grupo aciloxi e um grupo acilo alifático com 1-3 átomos de carbono.

   - 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (I) em que o anel A tem substituinte(s) nas posições -6 e/ou -8 do núcleo de quinolina, o anel B tem um substituinte na posição -2 e/ou o a nel C tem substituintes nas posições -2 e/ou -4.

   - 8S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (Ia) neo ou um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono.

   (I^a)

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (Ib):

   4 5 ~ na qual R e R sao iguais ou diferentes, um grupo alquilo com •2

   1-4 átomos de carbono, e Re um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono.

   - 10S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de quinolina obtido ser nomeadamente:

   6-cloro-4-(2-clorofenil)-3-/”3-(2,4-difluorofenil)ureido_7qui nolina,

   6-cloro-3-/~3-(2,4-difluoro fenil)ureido_7-4-(2-metilfenil)quinolina,
3. 3- .Γ3- 2,4-difluorofenil)ureido_7-6-metil-4-(2-metilfenil)quinolina,
4. 4- (2-cloro fenil)-3-/~3-(2,4-difluoro fenil)ureido_7-θ,8-dimetil quinolina,

   4-(2-clorofenil)-3-2f 3-(2,4-dif luorof enil )ureido__7-6-etilquino lina,

   4_(2-clorofenil)-3-/^-3-(2,4-difluorofenil)ureido_7-6-fluoroqui

   - 84 nolina,

   4-(2-clorofenil)-3-/^-3-(2,6-dimetilfenil)ureido_7-6,8-dimetilquinolina, ou

   4-(2-clorofenil)-3-/^- 5»4-(hidroxi-3,5-dimetilfenil)ureido_7~

   -6,8-dime tilquinolina.

   - 11 ã Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula na qual R⁹ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e o anel A’ tem dois substituintes escolhidos de entre um grupo consistindo um átomo de halogéneo e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou de um seu sal caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula:

   CONH₂ na qual R⁹ e o anel A^f são como acima definidos, com bromo ou

   - 85 cloro na presença de uma substância alcalina, e se necessário, converter-se o composto livre obtido num seu sal ou o sal obti do na forma livre.

   - 12& Processo para a preparação de uma composição farma ceutica para inibir a acil-CoA: colesterol-acil-transferase ca racterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado de quinolina, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.