PT91939B

PT91939B - Processo para a preparacao de derivados de quinoleinona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91939B
Application number: PT91939A
Authority: PT
Inventors: Philippe Manoury; Daniel Obitz; Michel Peynot; Jonathan Frost
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-10
Publication date: 1995-05-31
Also published as: NO894036D0; DK500189D0; DK500189A; IL91930A; NO173058C; AU4275089A; HU204813B; FI894803L; PT91939A; DE68900717D1; FI91748B; ES2037980T3; IL91930A0; NO894036L; IE61830B1; KR900006317A; CS404891A3; FR2637591B1; EP0364327A1; ZA897672B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE QUINOLEINONA

E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparaçao de derivados de quinoleinona e a sua aplicaçao em terapêutica.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção correspondem a formula geral I dada em anexo, na qual os simbolos R^ e R£ representam, cada um, inde_ pendentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo C^-C^, o símbolo R^ representa um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^, o símbolo R^ representa um radical naftalenilo, tetrahidronaftalenilo, ben_ zilo, fenilo, piridilo, isoquinolilo ou benzoílo, podendo estes radicais comportar um substituinte tal como metoxi, cloro, fluor ou cicloalquilo C^-C^ e os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados em conjunto formam uma 1 i g a ç. a o .

Quando os simbolos X e Y representam, cada um, um atomo de hidrogénio os compostos de formula geral I comportam um ou vários átomos de carbono assimétricos. Os diastereoisómeros e os enantiómeros destes compostos fazem parte da presente invenção.

Os sais de adiçao com ácidos aceitáveis sob o ponto

-2de vista farmacêutico que formam os compostos de formula geral I fazem igualmente parte da presente invenção.

Os compostos preferidos de acordo com a presente in_ vençao sao os que correspondem a formula geral I na qual os símbolos R^ e R₂ representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um radical metilo , o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo, o símbolo R^ representa um radical naftalenilo ou tetrahidronaftalenilo, eventualmente substituído, os símbolos X e Y representam, quando considerados em conjunto, uma ligaçao ou, cada um, um atomo de hidrogénio.

De acordo com a presente invenção, os compostos de formula geral I podem preparar-se segundo os esquemas reaccio nais dados nos anexos 1, 2 e 3.

Quando os símbolos X e Y, considerados em conjunto, representam uma ligaçao, os compostos de formula geral I preparam-se de acordo com o esquema reaccional do anexo 1: faz-se reagir uma fenilamina de formula geral II com a 4-(aceti1oxi)— 2 , 31£—2,6-pir anodiona e cicliza-se o composto obtido de formula geral III para se obter um acido de formula geral IV que se transforma em ester de formula geral V, depois em álcool de fórmula geral VI e finalmente em cloreto de fórmula geral VII que se condensa com uma 1-R^-piperazina para se obter 0 composto de fórmula geral I, que, eventualmente, se submete a uma alquilaçao com um composto de formula geral R^X (na qual X re presenta um grupo eliminável).

-3Quando os símbolos X e Y representam, cada um, um ato. mo de hidrogénio pode-se preparar os compostos de fórmula geral I mediante hidrogenação do núcleo oxoquinoleini1o em umes tádio qualquer da síntese, mesmo no estádio do composto final.

esquema reaccional do anexo 2 consiste em se hidro. genar o éster de fórmula geral V para se obter o éster de fójr mula geral VIII que se reduz para se obter o álcool de fórmula geral IX (podendo este ultimo também ser obtido mediante hi_ drogenaçao do álcool de fórmula geral VI). Transforma-se este composto de fórmula geral IX no composto clorado de fórmula ge_ ral X que se condensa com uma 1-R^-piperazina para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o simbolo representa um atomo de hidrogénio e que, eventualmente, se pode submeter a uma alquilaçao com um composto de formula geral R^X.

Prepara-se os enantiómeros dos compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um á tomo de hidrogénio, de acordo com o esquema reaccional dado no anexo 3, mediante desdobramento do acido de formula geral XI (obtido mediante saponificaçao do ester de fórmula geral VIII), de acordo com o processo clássico para a separaçao dos sais dos diastereoisomeros resultantes da salificaçao deste acido pelas aminas opticamente activas tais como a L-tirosina-hidra_ zida ou a 1 - ( 1-na f t i 1 )-e t i lami na . Reduz-se, em seguida, os aci^ dos dextrogiro ou levógiro de formula geral XI via os seus an i. dridos mistos com obtenção de álcoois de formula geral IX (do mesmo sinal), os quais se transformam em seguida em compostos clorados de fórmula geral X dextrogiro e levógiro. Condensa-se estes últimos com uma 1-R^-piperazina para se obter os coni /

postos de fórmula geral I dextrógiro e levógiro, na qual o síni bolo Rg representa um átomo de hidrogénio, e que eventualmente se pode submeter a uma alquilaçao.

Os exemplos que se seguem ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitar de modo al_ gum; as análises e os espectros IR e de RMN confirmam a estru tura dos compostos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1 . ó-Metil-4-/ 2-/4-( l-naftalenil)-l-pi per a_ zi n i 1 J -e t i 1 J - 1 íl-2-quino le i no na (esquema anexo 1).

1.1. Ácido 6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-4-quinoleina-acético .

a) A uma solução de 31 g (0,29 mole) de 4-metil-ani. lina em 100 ml de ácido acético adicionam-se,muito rapidamente, agitando, 50 g (0,29 mole) de 4-( ace t i loxi ) -2.H , 3.H-2,6-p iranodiona /preparada segundo E. G. Frandsen e N. Jacobsen, J. Chem. Soc. Perkin, I 933-6 ( 1978)31·

Após 30 minutos de agitaçao a temperatura ambiente adicionam-se 800 ml de agua e agita-se durante 1 hora. Escorre, -se então o composto sólido, lava-se com água e seca-se a 50°C durante 24 horas. Obtêm-se, deste modo, 68,4 g (85%) de um coin posto solido que funde a 141-142°C.

b) A 500 ml de acido sulfúrico (95-97%), adicionam -se, em pequenas porçoes, 90g (0,325 mole) da anilida anterior e aquece-se depois a 100°C, agitando sempre, durante 2 horas. Apos arrefecimento despeja-se o meio reaccional em 500 g de ge_ lo e 200 ml de agua, agita-se e escorre-se o composto sólido que se lava 3 vezes com água antes de se secar durante 8 horas

-5a 60°C. Obtêm-se, deste modo, 60 g (85%) de um composto sólido que funde a 253-255°C.

.2 . 6-Metil-2-oxo-l,2-dihidro-4-quinoleina-acetato de metilo.

Adicionam-se, gota a gota, no decurso de cerca de 1 hora, 95 g (0,8 mole) de cloreto de tionilo a uma suspensão agitada de 60 g (0,276 mole) do ácido anterior em 1 litro de metanol e agita-se depois durante 4 horas. Após concentração até 500 ml e arrefecimento com gelo escorre-se o composto sólido, lava-se com metanol, depois com éter e seca-se a 60°C du. rante 8 horas. Obtêm-se, deste modo, 57 g (89%) de um composto solido que funde a 219-220°C.

1.3. 4-(2-Hidroxi-etil)-6-metil-12-q u inoleinona.

A uma suspensão de 45,6 g (1,2 mole) de hidreto de lítio e alumínio em 1,5 litros de tetrahidrofurano anidro, adicionam-se, por porçoes, sob atmosfera de argon, 56,5 g (0,244 mole) do éster anterior mediante arrefecimento com gelo para se manter a temperatura do meio reaccional inferior a 30°C. Após adiçao, agita-se durante 4 horas a temperatura ambiente. Hidrolisa-se o meio reaccional mediante adiçao muito lenta de 200 ml de água, deixa-se repousar durante uma noite, despeja-se depois sobre uma mistura de 1 Kg de gelo e 200 ml de acido sulfurico; elimina-se, então, o THF mediante evaporaçao sob pressão reduzida. Escorre-se a suspensão do composto pretendi^ do em água acidulada, lava-se o composto sólido com água e se ca-se depois. Aquece-se, em seguida, em suspensão em 500 ml de

-6etanol a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento escorre-se, lava-se com éter e seca-se a 60°C 35,5 g (72%) de um corn posto sólido que funde a 252-255°C.

1.4. 4-(2-Cloro-etil)-6-metil - 111-2-q ui no le i nona .

A uma suspensão de 15 g (0,074 mole) do carbinol anterior em 700 ml de cloroformio, adicionam-se, sob agitaçao, ml (0,4 mole) de cloreto de tionilo e 10 gotas de piridina. Obtem-se, deste modo, um oleo que cristaliza pouco a pouco a temperatura ambiente. Aquece-se a suspensão a refluxo do dis_ solvente ate a sua solubilizaçao total (cerca de 4 horas). Me. diante arrefecimento e agitaçao, adicionam-se lentamente e com cuidado 400 ml de agua ao meio reaccional e agita-se ainda d_u rante 30 minutos. Escorre-se o composto cristalizado obtido e decanta-se a fase clorofórmica do filtrado, lava-se com água e seca-se. Após evaporaçao do dissolvente, tritura-se o resíduo em álcool obtendo-se um segundo jacto de composto sólido. Reunem-se as duas fracçoes sólidas e recrista 1iza-se em eta nol. Obtêm-se, deste modo, 10,25 g (62,5%) de um composto solido que funde a 215-216°C.

.5. 6-Metil-4-^2- [ 4-(l-naftalenil)-l-piperazin i lj -etil *| -1H-2 -quinoleinona.

Aquece-se durante 30 minutos a refluxo uma solução de 1,5 g (0,0068 mole) do derivado clorado anterior e de 3,2 g (0,015 mole) de 1 -( 1-nafta 1 eni 1)-piperazina [descrito por Pre. log e Blazek, Collect. Czech. Chem. Comm. 6., 21 1-5 ( 1934)J em 50 ml de álcool e evapora-se depois o álcool até ã secura.

-ΊAquece-se ο resíduo pastoso durante 1 hora a 120-130°C. A rr.is tura do sal e da base resultante e um óleo que se tritura em uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e evapora-se depois a agua ate a secura. Devido a sua insolubilidade nos dissolventes usuais as bases orgânicas sao extraídas com uma mistura de cloreto de metileno/metano1 (50:50), filtra-se a suspensão resultante e concentra-se o filtrado. Purifica-se o óleo residual em uma coluna de silica eluindo com uma mistu ra de cloreto de metileno/metano1 (95:5). Recristaliza-se a fracçao obtida em metilce1osso1ve e seca-se o solido obtido a 100°C sob pressão reduzida. Obtém-se, deste modo, 1,9 g (71%) de um composto solido que funde a 241-242°C.

Exemplo 2. 7-Fluoro-4-£ 2- [4-(7-metoxi-l-naftalenil)-l-piperazinil~| - etilj - 1H.- 2-quinoleinona .

2.1. Ácido 7-f1uoro-2-0xo-1,2-dihidrο-4-quiηo1eino-acetico.

Prepara-se este composto de acordo com a técnica des. crita em 1.1 a partir da 3-f1uoro-ani1ina. Contém 17% de acido 5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidrο-4-quino1eino-acético. Esta mistura funde a 224-225°C.

2.2. 7-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-4-quinoleino-ace t a.

to de metilo.

Prepara-se este composto de acordo com a técnica des. crita em 1.2. É puro a 92% e contém 8% de 5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-4-quinoleino-acetato de metilo. Funde a 255-256°C.

2.3. 7-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil) - líl-2-quinoleinona .

Preparado com um rendimento de 70,4% de acordo como processo descrito em 1.3 este composto e puro a 97,5% e funde a 221-222°C.

2.4. 4-(2-Cloro-etil)-7-fluoro - 111-2-qui nole ino na .

Obtido de acordo com o processo descrito em 1.4 com um rendimento de 34% este composto funde a 190-191°C.

2.5. 7-Fluoro-4-[ 2-j^4-(7-metoxi-l-naftalenil)-l-piperazinil ] - e t i 1J -1 _H-2-quinoleinona .

Preparado (57%) a partir da 1-(7-metoxi-1-nafta leni 1)-p i per azina descrita na patente de invenção francesa n^s88.10481 de acordo com o processo descrito em 1.5. Este composto funde a 25O-252°C.

Exemplo 3. (t) 4-£ 2-£ 4-(7-Metoxi-1-naftaleni1)-1-piperazinil J - etil J - 3,4-dihidro - 111-2-quinoleinona (esquema anexo 2).

3.1. Ácido 3-acetiloxi-5-oxo-5-fenilamino-2-pentenóico .

A uma suspensão agitada de 120 g (0,705 mole) de 4-ac e t i loxi-211,3H.-2,6-p ir anodiona em 250 ml de acido acético, adicionam-se 65,7 g (0,705 mole) de anilina. Agita-se o meio reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente e dilui-se de. pois mediante adiçao de 500 ml de agua. Escorre-se o composto sólido, lava-se com água e seca-se na estufa (50°c) durante 24 horas. Obtêm-se, deste modo, 150g (81%) do composto pretendido

-9que funde a 125-126°C.

Este composto é descrito por E.G. Frandsen e N. Jacobsen (referência citada em 1.1).

3.2. Ácido 2-oxo-1,2-dihidro-4-quinoleino-acético .

Despeja-se, por pequenas porçoes, 150 g (0,57 mole) de ácido 3-acetiloxi-5-oxo-5-fenilamino-2-pentenóico em 500 ml de ácido sulfúrico a 95-97% com agitaçao e aquece-se depois o meio reaccional a 100°C durante 2 horas. Após arrefecimento despeja-se esta solução em uma mistura de 1 Kg de gelo e 500 ml de agua com agitaçao. Escorre-se o composto solido assim obti. do. Lava-se com 3 vezes 100 ml de agua e seca-se durante 8 ho. ras a 60°C . Obtêm-se, deste modo, 60,5 g (52%) de acido 2-oxo-1,2-dihidro-4-quinoleino-acetico que funde a 213-215°C.

Este composto e descrito por E. Besthorn e E. Garben, Chem. Ber. ( 1900), 33., 3439.

3.3. 2-Oxo-1,2-dihidrο-4-quino 1eino-acetato de metilo.

Adicionam-se, gota a gota, no decurso de cerca de 1 hora, 95 g (0,8 mole) de cloreto de tionilo a uma suspensão agitada de 60g (0,295 mole) de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-4-quino. leino-acético em 1 litro de metanol. Abandona-se durante uma noite. Elimina-se o dissolvente e dissolve-se o resíduo obtido em 300 ml de metanol fervente. Adicionam-se à mistura reac. cional, após arrefecimento, 300 ml de éter. Escorre-se o composto sólido e recristaliza-se depois em metanol. Obtêm-se,des te modo, 51,5g (80%) de 2-oxo-1,2-dihidrο-4-quinoleino-aceta-10to de metilo que funde a 209-210°C.

Este composto é descrito por M. Uchida, F. Tabusa, M. Komatsu, S. Morita, T. Kanbe e K. Nakagawa. Chem. Pharm. Buli . ( 1985) , 33_, 3775 .

3.4. (í) 2-oxo-1 , 2 , 3,4-tet rahidr o-4-quinoleino-ace_ tato de metilo.

Em um aparelho de Parr submetem-se a hidrogenaçao 50g (0,23 mole) de 2-oxo-1,2-dihidro-4-quino1eino-acetato de metilo em solução em 1 litro de metanol na presença de 2 g de óxido de platina de Adams sob 40 a 45 psi e a 60°C durante cer ca de 1 hora. Apos filtraçao do catalisador e evaporaçao do dissolvente, submete-se o residuo oleoso a uma crornatografia sobre sílica. A eluiçao com uma mistura de diclorometano/acetona (95:5) fornece um óleo que se solubiliza em 250 ml de t_o lueno fervente. Após arrefecimento, dilui-se esta solução com 250 ml de éter de petroleo. Escorre-se o composto cristalino assim obtido, lava-se e seca-se. Obtêm-se, deste modo, 36,8 g (73%) de (í)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinoleino-aceta to de metilo que funde a 115-116°C.

3.5. (í)-4-(2-Hidroxi-etil)-3,4-dihidro - 111- 2-qu ino.

leinona.

A uma suspensão de 2,65 g (0,07 mole) de hidreto de lítio e alumínio em 250 ml de éter anidro, agitando sempre sob atmosfera inerte, despeja-se, gota a gota, uma solução de 11 g (0,05 mole) de ( + )-2-oxo-1,2,3,4-1etrahidrο-4-quinoleino-acetato de metilo em 50 ml de dioxano. Aquece-se, em seguida, a

-11mistura reaccional durante 4 horas a refluxo. Após arrefecimento hidrolisa-se a reacçao mediante adiçao lenta de 10 ml de água com agitaçao energica. Filtra-se a suspensão e lava-se o composto sólido inorgânico com 20 ml de dioxano. Evapora-se o filtrado e retoma-se o óleo obtido com éter, o que provoca a sua cristalizaçao . Recristaliza-se o composto sól_i do em acetato de etilo. Obtêm-se, deste modo, 5,3 g (55%) de ( í )-4-( 2-hi dr oxi-e t i 1) - 3,4-d i h i dr o-líl-2-qu i no 1 e i no na que funde a 119-120°C.

3.6. (í) 4- ( 2-Clor o-e t i 1) -3,4-d i hi dr o- 1ΙΙ-2-quinoleinona.

Aquece-se a refluxo, durante 4 horas, uma mistura de 5,2 g (0,027 mole) de (í)-4-(2-hidroxi-eti1)-3,4-dihidro-1H-2-quinoleinona, 15 g (0,126 mole) de cloreto de tionilo, 200 ml de clorofórmio anidro e 10 gotas de piridina. Após arrefecimento, a d ic io nam-se , gota a gota, 50 ml de agua e agita-se d_u rante 30 minutos. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Submete-se o re_ síduo a uma cromatografia sobre coluna de sílica. A eluiçao com uma mistura de diclorometano/acetona (90:10) fornece um óleo que se cristaliza em ciclohexano. Obtêm-se, deste modo, g (88%) de (±) 4-(2-cloro-eti1)-3,4-dihidro-1H-2-quinoleinona que funde a 112-113°C.

3.7. (í) 4-Q2-4-( 7-me t o x i-1-na f t a 1 en i 1) - 1-p i per a_ zinil^]-etil3-3,4-dihidro - 1II-2-quino 1 e i no na .

Mistura-se intimamente 1,5 g (7,15 mmoles) de (í)_4_

-12-(2-cloro-etil)-3,4-dihidrο-ΙΗ-2-quinoleinona com 3,65 g (15 mmoles) de 1-(7-metoxi-1-naftaleni1)-piperazina e aquece-se a 130°C durante 1 hora agitando sempre. Retoma-se o resíduo arrefecido entre 25 ml de hidroxido de sodio 2N e 2 vezes 50 ml de diclorometano . Lava-se o extracto orgânico com agua, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante eluiçao com uma mistura de dic1orornetano/metanol (95:5) sobre coluna de sílica. Crista1iza-se a fracçao purificada em éter, escorre-se este composto solido e seca-se. Obtêm-se, deste modo, 2,6 g (87,5%) de ( ± )-4-7 2--4-( 7-me t oxi - l-naftalenil)-l-piperaziníl(]-etilJ-3,4-dihidro - 1II-2-quino_ leinona que funde a 177-178°C.

3.8. Ses q ui f umar a t o de (t)-4-f 2-4-( 7-me t o x i- 1 -na f_ talenil)-l-piperazinil(]-etilJ-3,4-dihidro - 1 íí- 2-qu i no le ino na (base/ácido a 2/3).

A uma solução de 2,5 g (6,02 mmoles) da base anterior em 100 ml de etanol fervente adiciona-se 1,06 g (9,1 mmoles) de acido fumarico. Quando tudo esta solubilizado a quente deixa-se arrefecer lentamente a solução. Escorre-se o sal cristali_ zado, lava-se com álcool e seca-se depois sob pressão reduzida a 100°C. Obtêm-se, deste modo, 2,9 g (82%) do sesquifumarato de (í)-4- £ 2 - [4-(7-metoxi-l-naftalenil)-l-piperazinilJ-etil J -3,4-dihidr o-líl-2-quinoleinona (base/ácido a 2/3) que funde a 208-209°C.

Pode-se utilizar o processo de preparaçao descrito no anexo 2 para se obter o composto 3.5.

Prepara-se a 4-( 2-hidr oxi-et i 1 ) - 1H_— 2-quinoleinona a

-13partir do 2-oxo-1 , 2-dihidrο-4-quinoleino-acetato de metilo (preparado em 3.3) de acordo com o processo descrito em 1.3. Trata-se de um composto sólido que funde a 213-215°C. Efectua -se uma hidrogenaçao catalítica com uma platina de Adams deste composto para se obter a (í) 4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro - 1II-2-quinoleinona .

Exemplo 4. 4-[ 2-[/4-( 1-Naf taleni 1)- 1-piperazini 1J-etil3f-l-metil-2-quinoleinona .

4.1. 4-(2-Cloro-etil) - 1 _H—2 — quinoleinona .

Prepara-se este composto a partir do carbinol descrito em 3.8 de acordo com o processo descrito em 1.4. Obtêm-se, deste modo, 62,5% de um composto sólido que funde a 212°C.

Este composto esta descrito na patente de invenção Ger . Offen 3324034 (5/1/84) de Otsuka Pharm. Co. Ltd. com um ponto de fusão de 186-187°C.

4.2. 4-Q 2-[ 4-(1-Naftaleni1)-1 -piperazinilJ-etil^J- 1H-2-quinoleinona.

Prepara-se este composto com um rendimento de 50% de acordo com a técnica descrita em 1.5, o qual apresenta um P.F. igual a 230-232°C.

4.3. 4-Q 2-£ 4-(1-Naftaleni1) - 1 -piperazinilJ-etilj -l-metil-2-quinoleinona .

Aquece-se durante 1 hora a 60-70°C sob atmosfera de argon uma suspensão de 0,312 g de hidreto de sódio (lavado com pentano) em 50 ml de dimeti1su1fóxido . A esta solução arrefe /

-14cida adicionam-se, ã temperatura ambiente, 2,5 g (6,5 mmoles) do composto anterior e agita-se durante 30 minutos, arrefece-se depois a 10°C e adiciona-se uma solução de 1 g de iodeto de metiio em 10 ml de DMSO. Após 12 horas de reacçao à temperatu ra ambiente adicionam-se 200 ml de agua e escorre-se um compos to sólido gomoso que se elui sobre uma coluna de sílica com a mistura de cloreto de metileno/metano 1 (95:5). A partir da fracçao purificada, que funde a uma temperatura muito baixa, prepara-se o monofumarato em etanol. Após cristalizaçao , secagem e lavagem com éter obtêm-se 2,2 g (66%) de um composto sólido que funde a 208-209°C.

Exemplo 5. (í)-4-^2-|P-4-(7-metoxi-l-naftalenil)-1-piperazinil | - etil^] - 3,4-dihidro - 1II -2-quinoleino.

na .

5.1. Acido (í)-2-ox o-1 , 2,3,4-1 e t r a h i d r o-4-q ui no 1 eq. no-acético.

A uma suspensão de 58 g (0,265 mole) do ester obtido em 3.4 em 500 ml de uma solução de metanol/água (50:50) adicio. nam-se , agitando, 11 g de hidróxido de sodio a 97% (0,27 mole). Depois de 1 hora de agitaçao à temperatura ambiente, deixa-se a solução homogenea em repouso durante uma noite. Após evaporaçao do metanol, adicionam-se 250 ml de água, depois acido clorídrico 6N, gota a gota, agitando, ate pH=l.

Filtra-se o acido precipitado depois de uma hora de agitaçao a temperatura ambiente. Lava-se 3 vezes com agua e seca-se a 100°C sob vazio. Obtêm-se, deste modo, 52,5 g (96,5%) de um composto sólido que funde a 183-184°C.

-155.2. Sal da L-tirosina-hidrazida do ácido (+)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-4-quinoleino-acético.

A uma solução fervente de 19,5 g (0,1 mole) de L-tirosina-hidrazida em um litro de metanol/água (90:10), adicionam-se 20,5 g (0,1 mole) do ácido obtido em 5.1.

Agita-se durante 4 horas mantendo a mistura reaccio nal a 30-40°C e deixa-se depois em repouso durante uma noite a temperatura ambiente. Filtra-se, lava-se com metanol e seca -se o composto sólido. Depois de 2 recristalizaçoes em uma mis_ tura de metanol/água (90:10) obtêm-se 8,25 g (20,6%) de um corn posto que funde a 209-210°C.

Md⁴ = +32,5° (C=l, DMF).

5.3. Ácido ( + ) -2-oxo-1 , 2,3,4-1 e t r a hi dr ο-4-quino le_i no-acetico.

Aquece-se até à dissolução, uma suspensão de 8 g do sal da L-tirosina-hidrazida obtido em 5.2 em 250 ml de água destilada. Adicionam-se, agitando, 5 ml de acido clorídrico concentrado (36-38%) e deixa-se cristalizar o ácido dextrogiro a frio (5-10°C aproximadamente).

Filtra-se, lava-se 3 vezes com um mínimo de agua ge_ lada e seca-se durante 8 horas a 100°C sob vazio. Obtêm-se, deste modo, 3,8 g (93%) de um composto solido que funde a 154-155°C .

j>F]|⁰ = +63,2° (C=l, DMF).

5.4. ( + )- 4-(2-Hidroxi-etil)-3,4-dihidr o-1H-2-quin£

1e i no na

-16Arrefece-se ate -10°C uma solução de 4,1 g (0,02 mole) do ácido obtido em 5.3 e 2,02 g (0,02 mole) de trietilamina em 100 ml de THF anidro, sob agitaçao e atmosfera de argon seco .

Adiciona-se, gota a gota, no decurso de 15 minutos, uma solução de 2,17 g (0,02 mole) de cloroformato de etilo em 10 ml de THF anidro. Após 1 hora de agitaçao a -5°C, -7°C, ad_i ciona-se, por porçoes, no decurso de cerca de 5 minutos, 1,5 g (0,04 mole) de borohidreto de sódio. Deixa-se voltar a mistura reaccional à temperatura ambiente e agita-se ainda durante 30 minutos. Adicionam-se, gota a gota, 20 ml de agua (em cerca de 30 minutos). Decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa residual contendo um composto inorgânico insolúvel 3 ve zes com dic1orornetano . Secam-se os extractos sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissolvente e purifica-se sobre coluna de silica com o eluente dic1orornetano/metano1 (95:5).

Evapora-se a fracçao purificada. Obtêm-se, deste mo. do, 2,7 g (70,7%) de um óleo que cristaliza mediante trituração em éter .

P.F.: 105-106°C.

Mp° = +74,5° (C=l , DMF) .

5.5. ( + )- 4-(2-Cloro-etil)-3,4-dihidro-lll-2-quinolei_L nona .

Aquecem-se durante 4 horas, a temperatura de refluxo, sob atmosfera de azoto seco, 2,5 g (13,07 mmoles) do composto 5.4, 5 ml (69 mmoles) de cloreto de tionilo, 5 gotas de piridina e 100 ml de clorofórmio anidro. A frio, adicionam-se, go.

I ta a gota, sob agitaçao, 30 ml de agua e decanta-se.

Seca-se o extracto cloroformico sobre sulfato de ma£ nésio e evapora-se; purifica-se,em seguida, sobre coluna de sí. lica com os eluentes diclorornetano/acetona (a 95:5 e depois a 90:10) .

As fracções purificadas dao um oleo que cristaliza mediante trituração em ciclohexano. Após filtraçao, lavagem com pentano e secagem durante 8 horas a 60°C sob vazio obtem-se 1,3 g (47,5%) de um composto que funde a 110-lll°C.

Μρ^θ = +77,1° (C=l, DMF).

5.6. ( + )- 4-^2-^4-(7-Metoxi-l-naftalenil)-l -p i per a. z i n i 1 J - etilj - 3,4-dihidro - 111-2 -quinoleinona.

Aquece-se durante 4 horas, à temperatura de refluxo, , 2 g (5,72 mmo 1es) do derivado 5.5, 1,45 g (6 mmoles) de 1 - ( 7-metoxi-1-nafta 1eni1)-piper azina, 20 ml de meti1isobutilcetona (MIBC) e alguns cristais de iodeto de sódio. Adiciona-se 0,32 g (3 mmoles) de carbonato de sodio e aquece-se a mistura reaccio nal a temperatura de refluxo durante 8 horas.

Adiciona-se 0,32 g (3 mmoles) de carbonato de sodio e deixa-se a mistura a refluxo durante ainda 8 horas. Apos adiçao de 1 ml de agua e 4 horas de refluxo, evapora-se a MIBC e retoma-se o resíduo com 50 ml de agua. Extrai-se a base com dic1ororne tano. Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evapora-se, purifica-se sobre coluna de sílica com o eluente diclorometano/metanol (95:5).

A fracçao purificada cristaliza em eter e recristaliza-se o produto sólido em álcool isopropílico. Obtém-se,

deste modo, 1,55 g (65%) de um composto solido que funde a 149-150°C.

foij |⁵ = +50,5° (C=l, DMF) .

Exemplo 6. (-)-4- f 2 - f4-(7-Metoxi-l-naftalenil)-l-piperazinilf]-etilJ-3,4-dihidro-lf[-2-quinoleinona .

6.1. Sal da ( + )-1-( 1-naftaleni 1)-etilamina e do áci. do (-)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-4-quinoleino-acético.

Evapora-se até à secura as soluçoes maes resultantes das 3 recristalizaçoes do sal da L-tirosina-hidrazida e do áci. do (í) - 2-o xo- 1 , 2,3,4-1 e t r ahi dr ο-4-q u ino le ino-acé t ico (V. exern pio 5.2).

Dissolve-se o resíduo em 200 ml de água a 50-60°C e adicionam-se 20 ml de ácido clorídrico concentrado.

acido enriquecido em enantiómero levogiro cristaliza a frio e funde a 178-180°C.

Dissolvem-se 13,5 g (65,8 mmoles) deste ácido enriquecido e 11,3 g (66 mmoles) de (R)(+)-1-(1-naftaleni1)-eti1amina em 350 ml de álcool isopropílico fervente.

Filtra-se a mistura reaccional, depois de 4 horas de agitaçao, à temperatura ambiente e lava-se o composto solido com éter.

Após 2 recristalizaçoes em uma mistura de álcool is£ propí1ico/água (95:5), obtêm-se 6,1 g (24,6%) de um composto que funde a 192-193°C.

Mp°= -1,75° (C=l, DMF).

-19-,

6.2. Ácido ( - ) -2-0 xo- 1 , 2,3,4-1 e t r a h i dr o -4-qu i no le i^ no-acético.

Aquece-se até à dissolução, uma suspensão de 6 g (15,9 mmoles) do sal anterior 6.1 em 100 ml de água destilada e 5 ml de ácido clorídrico concentrado (36-38%).

Deixa-se cristalizar o composto a frio (5-10°C apr£ ximadamente) . Filtra-se e lava-se o composto sólido com água gelada. Seca-se durante 8 horas a 100°C sob vazio para se obter 2,95 g (90,5%) de um composto que funde a 154-155°C.

= -62,7^o (C=l, DMF) .

6.3. (-)-4-(2-Hidroxi-etil)-3,4-dihidro - 1 H_- 2-qu ino leinona .

Arrefece-se a -10°C uma solução de 2,85 g (13,9 mmoles) de ácido (-)-2-oxo- 1 , 2,3,4-tetrahidr o-4-quinoleino-acéti_ co e 1,42 g (14 mmoles) de trietilamina em 70 ml de THF anidro, agitando, sob atmosfera de árgon seco.

Adiciona-se, gota a gota, no decurso de 20 minutos, uma solução de 1,52 g (14 mmoles) de cloroformato de etilo em 10 ml de THF anidro. Depois de 1 hora de agitaçao a -5°C, adi. ciona-se, por porçoes, no decurso de 5 minutos, 1,13 g (30 mmo les) de borohidreto de sódio.

Deixa-se voltar a mistura reaccional à temperatura ambiente agitando ainda durante 30 minutos e adicionam-se, de. pois, gota a gota, 15 ml de agua. Evapora-se o meio reaccional e extrai-se o resíduo com diclorometano (3x50 ml). Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evapora-se, após o que se

-20purifica sobre coluna de sílica com o eluente dic1orornetano/ /metanol (95:5). Evapora-se a fracçao purificada para se obter um óleo. 0 composto cristaliza mediante trituração em éter. Obtém-se, deste modo, 1,9 g (71,4%) de um composto sólido que funde a 105-106°C.

⁼ -⁴⁴’⁷° (^c=1’ ^DMF>·

6.4. (-) 4-( 2-Clor o-e t i 1)-3,4-d ihi dr o-111-2-quinole i_ nona .

Aquece-se a refluxo, durante 4 horas, sob atmosfera de azoto seco, l,8g (9,4 mmoles) do composto 6.3, 3,4 ml de cloreto de tionilo (~47 mmoles), 70 ml de cloroformio anidro e 5 gotas de piridina.

A frio, adiciona-se, gota a gota, sob agitaçao vig£ rosa, um excesso de agua e decanta-se. Seca-se o extracto cio rofórmico sobre sulfato de magnésio, evapora-se depois e puri_ fica-se sobre coluna de sílica com o eluente diclororne tano/ /acetona (90:10). A fracçao purificada dá, após dissolução a quente, um oleo que cristaliza em ciclohexano. Obtem-se, deste modo, 1,55 g (79%) de um composto solido que funde a 109110°C.

Γα J|° = -76,8° (C=l, DMF) .

6.5. (-) 4-£2-£4-(7-Metoxi-1-naftaleni1)-1 -pipera_ zinil~]-etilj]-3,4-dihidro - 1 Η-2-quino le inona .

Aquece-se durante 4 horas à temperatura de refluxo, l,45g (6,9 mmoles) do derivado clorado 6.4, l,7g (7 mmoles) de l-(7-metoxi-l-naftalenil)-piperazina, alguns cristais de

iodeto de sodio e 20 ml de metilisobutilcetona.

Adiciona-se 0,37 g (3 mmoles) de carbonato de sodio e leva-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo duran te 8 horas .

Adiciona-se 0,37 g de carbonato de sodio e deixa-se ainda durante 8 horas a refluxo. Após adiçao de 1 ml de agua e 4 horas de refluxo, evapora-se a metilisobutilcetona e retoma-se o resíduo com 50 ml de água. Extrai-se a base com diclorometano .

Purifica-se o extracto seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, sobre uma coluna de sílica com o eluente dic lorometano/metanol (95:5). A fracçao purificada cristaliza em éter e recrista1iza-se o composto solido em álcool isopropílico. Após filtraçao e secagem obtém-se 1,8 g (68%) de cristais que fundem a 149-150°C.

-49,8 (C=l, DMF)

Quadro

-23Quadro (continuação)

sesquif umarato

-24Quadro (continuação)

Composto	^R1	^R2	^R3	X,Y	^R4	P.F.(°C)(sal>
17	H	H	H	ligaçao	ch₃c/	180-181
18	H	H	H	H ,H	-O	175-176 (base) 237-238 (f umar a to)
19	ch₃	H	H	H ,H	Q	181-182 (base) 203-205 (f umarato)
20	H	H	H	H,H	o -O	167-168 (base) 209-210 (fumara to)
21	ch₃	H	H	H ,H	Cy	168-169 (base) 200-202 (fumarato)
22	H	H	ch₃	H ,H		135-136 (base) 192-193 (fumarato)
23	H	H	H	H,H	φ <3	101-102 (base) 228-229 (fumarato)

Quadro (fim)

-26X

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma serie de ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.

Foram assim objecto de um estudo quanto à sua afing. dade para os receptores s er o t o ni nór g ic o s do tipo 5-HT^.

Os compostos de acordo com a presente invenção deslocam no hipocampo do rato um ligando específico marcado, a £ H ”]-8-hi d r o x i-2-d i pr o p i lamino-te t r a 1 i na (designada adiante por £ ^h^-]-8-OH-DPAT) descrita por Gozlan e colab., Nature, ( 1983), 305, 140-142.

Os animais utilizados sao ratos machos Sprague-Davv ley de 160 a 200 g. Após decapitaçao colhe-se o cérebro e extrai-se o hipocampo. Tritura-se c tecido em um aparelho Ultra-Turrax Polytron durante 30 segundos com metade da velocidade maxima em 10 volumes de tampao Tris 50 mM com um pH ajustado a 7,4 com acido clorídrico (ou seja 100 mg de tecido fresco por ml). Lavam-se os tecidos homogeneizados três vezes a 4°C, centrifugando-os de cada vez a 48000 xg e suspendendo o sedimento durante 10 minutos em tampao fresco arrefecido. Finalmente, suspende-se o último sedimento no tampao para se obter uma concentração de 100 mg de tecido inicial por ml de tampao a 50 mM.

Deixa-se, em seguida, incubar a 37°C durante 10 minutos .

Determina-se a ligação com a f ³H J-8-OH-DPAT mediante incubaçao de 10 Ail de suspensão de membranas em um volu

-27-Χ me final de 1 ml de tampao contendo 10 uM de pargilina.

Depois da incubaçao recuperam-se as membranas mediante filtraçao sobre filtros Whatman GF/B que se lavam 3 vezes com quantidades aliquotas de 5 ml de tampao gelado. Extraiem-se os filtros no líquido de cintilação e mede-se a radioactivida de mediante cintigrafia líquida. A ligaçao específica da C^H^]-8-OH-DPAT define-se como sendo a quantidade radioactiva retida sobre os filtros e que pode ser inibida mediante co-incubaçao na 5-hidroxi-triptamina a 10 /uM. Para uma concentração de 1 nM de Q HJ-8-OH-DPAT a ligaçao específica representa entre 70 e 80% da radioactividade total recuperada sobre o filtro.

Para cada concentração de compostos estudados deter mina-se a percentagem de inibição da ligaçao com a £ π |-8-0H-DPAT , depois a concentração ΟΙ^θ, concentração que inibe 50% da ligaçao.

Para os compostos de acordo com a presente invenção as CIç-θ estão compreendidas entre 0,001 e 0,03 _yuM .

A actividade central dos compostos de acordo com a presente invenção foi avaliada pelos seus efeitos sobre os pontos PGO ( pon t o-gen í c u 1 o-occ i p i t a i s ) induzidos pela reser_ pina (teste PGO-R) no gato, de acordo com o processo descrito por H. Depoortere, Sleep 1976, 3° Europ. Congr.Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977).

Administram-se doses cumulativas dos compostos a e_s tudar (de 0,01 a 3 mg/Kg por via intravenosa) com intervalos de tempo de 30 minutos, 4 horas depois da injecçao intraperitoneal de uma dose de 0,75 mg/Kg de reserpina, a gatos curari

-28zados, sob ventilação artificial. Registam-se as actividades electroencefalográfica e fásica (pontos PGO-R) com a ajuda de eléctrodos corticais e profundos (articulaçao lateral).

Para cada dose de composto estudado determina-se a percentagem de diminuição do número de pontos PGO, depois a DAç-θ, dose activa que diminui de 50% este número de pontos.

Para os compostos de acordo com a presente invenção as DAç-q estão compreendidas entre 0,001 e 0,1 mg/Kg por via intravenosa.

Os resultados dos ensaios demonstram que alguns dos compostos de fórmula geral I possuem uma grande afinidade e uma grande selectividade para os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HTg . In vivo demonstram uma actividade quer agonista quer agonista parcial, quer antagonista ao nível destes receptores.

Alguns compostos de acordo com a presente invenção possuem, alem disso, uma actividade anti-serotonina ao nível dos receptores do tipo 5HT2.

Esta actividade foi demonstrada in vitro mediante deslocamento de ligandos fixados especificamente sobre os receptores serotoninergicos (teste de binding SRS) e in vivo pelo antagonismo dos efeitos da serotonina ao nível periférico (teste OES) e ao nível central (teste AHT).

Ensaio SBS: Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram objecto de um ensaio de deslocamento da ligaçao (binding) do espiroperidol sobre

os receptores serotoninérgicos (5-HT2) do córtex cerebral do rato.

Para este ensaio retiraram-se os cérebros de ratos, dissecou-se-lhes o córtex e homogeneizou-se a 0°C em 10 volumes de uma mistura contendo,por litro, 50 milimoles de tampao Tris/HCl a pH=7,4, 120 milimoles de cloreto de sódio e 5 mili.

moles de cloreto de potássio. Centrifuga-se a mistura homogénea a 40000 xg durante 10 minutos depois, com duas tomas, recupera-se o sedimento, lava-se e suspende-se na mesma mistura tampao, homogeneiza-se de novo e centrifuga-se. Para terminar, dilui-se o sedimento final na mesma mistura tampao à razao de 100 mg de tecido húmido por 1 ml de tampao.

Submete-se então o tecido a uma incubaçao previa de minutos a 37°C na presença de 10 micromoles/litro de pargi^ lina, depois a uma incubaçao de 20 minutos a 37°C na presença 3 de H-espiro perido 1 (actividade especifica: 25,6 Ci por milimole) a uma concentração de 0,3 nanomo1e/1itro e de composto a estudar em concentrações compreendidas entre 0,0001 e 100 micromoles/litro .

Recolhem-se aliquotas de 1 ml que se filtram sob vazio, lavam-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampao frio e secam-se. A ra dioactividade mede-se em tolueno na presença de 5 g/litro de 2,5-difeni1-oxazo1 (PPO) e 0,1 g/litro de 1,4-bis-(5-fenil-2-oxazolil)-benzeno (POPOP).

Para calcular a actividade dos compostos estabelece-se a curva da percentagem da inibição da ligaçao específ_i

- ca do H-espiroperidol em função da concentração em droga des.

locada. Determina-se graficamente a concentração IC^q, ^conce£ traçao que inibe 50% da ligaçao específica.

A ligaçao específica define-se como sendo a ligaçao deslocada por 100 micrornoles/1itro de 5-HT.

As concentrações dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidas para a maior parte entre 1 e 50 nanomoles/1itro .

Ensaio OES: a actividade anti-serotoninergica dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente in_ vençao foi igualmente demonstrada pelo seu efeito sobre o ede_ ma provocado no rato pela serotonina, de acordo com o método descrito por Maling e colab., J. Pharmacol. Exp. Terap., 191 ( 2), 300-310 (1974) .

Os animais sao ratos machos da estirpe CD (Ch. River, França) pesando 120 a 150g, em jejum de 18 horas e repartidos em blocos aleatórios.

Os compostos de acordo com a presente invenção, em (R) solução ou em suspensão em Tween 80 a 1%, sao administrados por via oral à razao de 0,5 ml por lOOg de peso do corpo, 1 ho. ra antes da injecção sub-plantar, em uma das patas posteriores, de 1 yUg de serotonina (em solução em soro fisiologico e_s téril, sob um volume de 0,1 ml). 0 volume do edema mede-se 1 hora depois da injecção de serotonina por meio de um pletism_ó metro de mercúrio Ugo Basile. A ϋΑ^θ (dose que diminui de 40% o volume do edema, em relaçao aos animais testemunhas) determina-se graficamente.

A DA^q dos compostos de acordo com a presente inven

-3 1çao, determinada por via oral, está compreendida entre 0,1 e 2 mg/Kg.

Ensaio AHT: a actividade anti-serotoninergica dos compostos de acordo com a presente invenção foi estudada quan to ao seu efeito sobre o antagonismo dos head-twitches (con torçoes da cabeça) provocados pelo L-5-hidroxi-triptofano (L-5-HTP) no murganho, de acordo com o método descrito por Cor. ne e colab., Br. J. Pharmacol., 20, 106-120 ( 1962).

Os murganhos (machos CD1, Charles River, França; 18-22 g de peso do corpo) recebem os compostos a estudar, em doses crescentes, ou o dissolvente, por via intraperitonea1 ou oral, simultaneamente (via i.p.) ou sessenta minutos antes (via oral) uma injecçao de L-5-HTP na dose de 250 mg/Kg por via subcutânea. Quarenta e cinco minutos depois desta injecçao de 5-HTP, conta-se o numero de ronqueiras, por cada murga.

nho , durante um minuto.

Para cada tratamento, calcula-se a média das ronqueiras, assim como a percentagem de variaçao em relaçao ao lo.

te testemunha.

A partir da curva efeito-dose, determina-se a DA^q (doso a c t i v a 50% ou dose que diminui de 50% o numero m e d i o de ronqueiras em relaçao aos animais testemunhas) pelo método gra. fifio de Miller e Tainter p'Proc. Soc. Exp. Biol . Med.” ( 1944), 57, 261J .

As dos compostos de acordo com a presente inveq çao estão compreendidas entre 0,05 e 2 mg/Kg por via intraperi toneal e entre 1 e 4 mg/Kg por via oral.

-32t

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para o tratamento da enxaqueca, da ansiedade, da depressão, da obesidade, da esquizofrenia, dos espasmos vas culares ou gastrointestinais, da hipertensão e da agregaçao plaquetária e como anti-eméticos. Podem igualmente ser utilizados para o tratamento dos distúrbios psicocomportamentais da senescência cerebral.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral ou parenteral, em associaçao com qualquer excipiente apropriado.

A posologia quotidiana pode estar compreendida entre 1 e 1000 mg.

ΑΝΕΧΟ

ΑΝΕΧΟ 1

ΝΗ,

COO-CHj

SOC1₂. CH₃OH soa,

H

COOH

Ac (VH) (VI)

+ HN

N-R,

(I)x e y= ligação

-35ANEXO 2

+ H,

PtO, (CH₃OH)

(V) + LiAlH₄ (THF) (vm) + LÍAIH4 (éter-dioxano)

(CHC1₃)

V

-36ΑΝΕΧΟ

DCICOOEt

DOCOOCjHj

2) NaBH₄ (THF)

-(ix)

+ SOC1₂I (CHClj) + SOCL,

I (CHC1₃)

+ (I) R₃ = H

Claims

1.de fórmula

Processo geral para a preparaçao de derivados de quinoleinona na qual

R e R2 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo C^-C^,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^, representa um radical naftalenilo, tetrahidronaftalenilo, benzilo, fenilo, piridilo, isoquinolilo ou benzoilo, podendo estes radicais comportar um substituinte tal como metoxi, cloro, flúor ou cicloalquilo C^-C^,

X e Y representam cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados conjuntamente formam uma ligação, assim como dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, quando os símbolos X e Y representa rem, cada um, um átomo de hidrogénio, dos diastereoisõmeros e enan tiõmeros dos referidos compostos, caracterizado pelo facto:

a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y, considerados em conjunto, formam uma ligação, de se fazer reagir uma fenilamina de fórmula geral

II na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, com a 4-(2-acetiloxi)-2H, 3H -2,6-piranodiona e de se ciclizar o composto obtido de fórmula geral na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um ãcido de fórmula geral na qual R^ e R^ têm os significados definidos que se transforma no éster de fórmula geral antes, na qual R^ e têm os significados definidos depois no álcool de fórmula geral

H (VI) na qual R^ e Rg têm os significados definidos e, finalmente, no cloreto de fórmula geral antes, antes, na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se condensa com uma 1-R^-piperazina para se obter o composto de fórmula geral I, que eventualmente, se alquila com um composto de fórmula geral R^X (na qual X representa um grupo eliminãvel) ,ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, de se hidrogenar um éster de fórmula geral V para se obter um éster de fórmula geral na qual R^ e R₂ têm os significados definidos antes, que se reduz para se obter um álcool de fórmula geral t -41- (IX)

OH na qual R^ e R^ têm os que se transforma no cloreto de significados definidos antes, fórmula geral na qual R e têm os significados definidos antes, que se condensa com uma 1-R^-piperazina para se obter um composto de fórmula geral I(X,Y=H,H) que eventualmente, se submete a uma alquilação com um composto de fórmula geral R^X (na qual X representa um grupo eliminãvel): ou

c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, de se hidrogenar o álcool de fórmula geral VI para se obter um — 42- na qual Rg e Rg têm os significados e de se prosseguir a síntese de acordo com a definidos alínea b).

antes,

2.- Processo para a preparação de enanteõmeros dos compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se saponificar um éster de fórmula geral VIII para se obter um ácido de fórmula geral na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes, que se desdobra nos seus dois enantiõmeros com uma amina opticamente activa tal como a L-tirosina-hidrazida ou um dos dois enantiõmeros da 1-(1-naftil)-etilamina, sendo, em seguida, estes dois ácidos de fórmula geral (+)XI e (-)XI reduzidos para se obter os álcoois de fórmulas gerais (+)IX e (-)IX em que Rg e Rg têm os significados definidos antes, os quais se transformam, então, nos derivados clorados de formulas gerais ( + )X e (-)X em que R^ e R₂ têm os significados definidos antes, que se condensam com uma l-R^-piperazina para se obter os compostos de fórmulas gerais ( + )I e (-) I (X,Y=H,Η) ,que eventualmente, se submetem a uma alquilação, com um composto de fórmula geral R^X (na qual X representa um grupo eliminável).

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R₂ representam, cada um, independentemente um do outro, um ãtomo de hidrogénio ou de flúor ou o radical metilo, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo, o símbolo R^ representa um radical naftalenilo ou tetrahidronaftalenilo, eventualmente substituído, e os símbolos X e Y, considerados em conjunto, representam uma ligaçao ou representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da ( + ) 4-/^2-/4-(7-metoxi-l-naftalenil)-l-piperazinil_7-etil_/-3,4-dihidro-lH-2-quinoleinona, dos seus sais e dos seus enantiõmeros, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (+) 4-/ 2-/4-(7-metoxi-l-naftalenil)-1-piperazinilJetilJ7-6-metil-3,4-dihidro-lH-2-quinoleinona, dos seus sais e dos seus enantiõmeros, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação da 4-/~2-/ 4-(1-naftalenil)-l-piperazinil_7-etil_7-lH-2-quinoleinona e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo proces. so de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,