PT91913B

PT91913B - Processo para a preparacao de derivados n-imidazolilicos e n- -imidazolilmetilicos de compostos biciclicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91913B
Application number: PT91913A
Authority: PT
Inventors: Paolo Cozzi; Corrado Ferti; Patricia Salvati; Germano Carganico; Antonio Pillan
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1988-10-06
Filing date: 1989-10-04
Publication date: 1995-05-31
Also published as: KR900701760A; JPH03501859A; DE68901441D1; ES2033062T3; AU620647B2; HUT58705A; FI902774A0; YU47002B; AU4344689A; PT91913A; DK137590A; GR3004983T3; FI902774A7; IL91542A0; NZ230629A; IE893204L; EP0363789A1; YU192989A; DK137590D0; HU208123B

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91.913

REQUERENTE: FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l., italiana, com sede em Via Cario Imbonato, 24 - 20159 Milão, Itália

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados N-imida zolílicos e N-imidazolilmetílicos de compostos bicíclicos substituídos e de composições farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Germano Carganico, Paolo Cozzi, Antonio Pillan, Patrícia Salvati, Corrado Ferti,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Grã-Bretanha, 06.10.1988 sob o NQ 8823488.5, Grã-Bretanha, 18.01.1989 sob o No 8901095.3, Grã-Bretanha, 27.07.1989 sob ο Ν2 8917201.9,

IN°Í MOO

R F 15732

f

FA.PXlTALIA CApLO iPcA S.R.L.

ISO PARA A PREPARAÇÃO DE EERÍVAEJS

ZOLÍLICOS E E-IMIBAZOL ILE.ET ILICOS TOS EICIOLICOS SUbSTITUÍEOS E E: 3ES R AREACÊlJTICAS OuS OS SOM

-IKIDAcoeposOK PO 51

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados N-imicazolílicos e E-imidazolme tílicos de compostos bicíclicos, em particular derivados N-imi dszolílicos e N-imidazolmetílicos de 3,4-dihid ro-ZH-l-cenzopi rsno, 2H-l-benzopirano , 3 Λ-d ihidro-2H-l-benzotiopira.no, 2H-1-benzotiopirano, 1,2,3,4-tetrahicronaftaleno e 1,2-dihidronaftaleno, e a composições farmacêuticas que os contêm.

A presente invenção proporciona novos compostos de for mula geral:

na o

qual, símbolo A representa um grupo de fórmula geral

JÇ? CR^ , TrCHRj ou ãZrC^R^Rç- em que o sím presenta um atomo de hidrogénio ou ¹1xi*. gr e os símbolos R^ e R^ representam, dependentemente, um atomo de hidrogénio alquilo C_Ί —C;

bolo R^ reb upo alquilo cada um, in ou um grupo

BAD OR'G^iNAI-J símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CH^-;

o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1;

os símbolos R e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^;

o símbolo R2 representa um grupo -COCH-OH ou um grupo de formula geral -CH-OR', -COOR' , -CONR'R ou -CH=CH-COOR', em que os símbolos R' e R represen tam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os seus sais aceit?'veis sob o ponto de vista farmacêutico; e em que:

a) o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo -CH2- quando o símbolo n representa zero; ou o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CH-- quando o símbolo n representa o número inteiro 1 ;

b) o símbolo n representa o número inteiro 1 quando o símbolo A representa um grupo de formula geral

CR^ ou

CHR^ em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio; e

c) pelo menos, um dos símbolos R e R-^ nao representa um átomo de hidrogénio quando, simultaneamente, o símbolo A repre senta um grupo de formula geral ^ÇCHR^ na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Z repre-

senta	um g	ruoo -CH~-, 0	símbolo n	representa 0 número	in-
te iro	1 e	o símbolo R^	representa	um grupo de formula	ge-
ral -	COOR	', na qual 0	símbolo R'	tem 0 significado	defi
nido	antes

bad

A condição anterior a) exclui da formula gersl (I) os compostos em qre n símbolo n representa zero e c símbolo Z representa ’,e átomo de enxofre, que não sso obteníveis de acordo com o processo aqui descrito. A condição b exclui os compostos previamente referidos nas patentes de invenção norte-ameri canas ’l^Qs. ^-.510.1^-9 e F-.c02.322; e a condição c) exclui os compostos referidos no pedico de patente de invenção europeia f= I35177.

A presente invenção , inclui, também , . no seu âmbito, tⁿ'os os possíveis isomeros, estereoisomeros e respectivas mis. turas e os metabolitos e os precursores metabólicos ou biopre crsoT-es dos compostos de fárnui? gerai (1).

Um grupo alquilo C^-C< ou alquilo C-^-C^ -, de preferen cia, um grupo alquilo C^-C^, em particular, um grupo metiio, eti lo, propilo ou isopropilo e, com .mais preferencia, um grupo netilo ou atilo. 0 substit'-inte R pode estar iig-co a qualquer Ipom.o de carbono do núcleo ber.renico.

Os sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos da presente invenção incluem sais de adição de acido, de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido szático, clorídrico, bromídrico, s”lfúrico , perclorico e fosfórico, ou de -'eidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, propionico, gli-á'ieo, láctico, oxálico, maior, ieo, m-'lico, maleico, tartárico, eít-ico, benzóico, cinâmico, mandálico e s=licílico, e sais de b--ses inorgânicas, por exemplo, s«is de metais alcalinos, espe cialmente de sódio ou de potássio ou sais de metais alcalino-terrosos, especialmente ce cálcio ou de magnésio, ou sais de bases orgânicas, por exemplo, alquilaminas, de preferência a irie i.j.xhílma .

BAD ORIGINAL

Como se referiu antes_? a presente invenção inclui, tam no seu âmbito, bioprecursors itáveis soc o conto d vista farmacêutico, (i~mtém conhecidos como ρró-fó-;;.acos ) dos corcoctos de formula geral (1), isto é, compostos que possuem uma fórmula diferente da fórmula geral (I) anterior, mas que, contudo, após a administração a seres humanos, se convertem di recta ou indirectamente In vivo em um composto de fórmula geral (I).

Compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), em que sujeitos as condições anteriores, o símbolo A representa, um grupo de fórmula geral

^.CR^ ou U-CHR^, em que o símbolo R^ representa um grupo alquilo C^-C^, ou um grupo de fórmula geral ãitC^CHR^, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo C^-C^ ;

o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CH₂- ;

o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1;

os símbolos R e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R₂ representa um grupo -COCH^OH ou um grupo de fórmula geral -CH^R¹. -C00R' , -C0MF'R _ou -CH=CH-C00R¹, em que os símbolos R' e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), em que sujeitos as condições sn teriores , o símbolo A representa ura grupo de fórmula geral

CR, na d

BAD OHiuíimaL ζ' qnal ο símbolo R^ representa ’’.τ. gr”po alquilo C-,-Ci+

ΟΊ um ;rupo , sp=aw · z> u ’Μ ’ o símbolo Z representa um grupo -ÍH^-;

o símbolo n representa zero ou o numero inteiro 1;

os símbolos R e R^ representam, átomo de hidroge o símbolo R^ representa, um grupo ce fórmula geral -COOR¹, em que o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^ ; ou um grupo -CdNbh ; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos de compostos preferidos de fórmula geral (I) são os seguintes:

Acido 7 ? c-d ihid ro-7-(IR-imid azol-l-ilo)-c-metil-i-naft alenocar boxílico ;

Acido 7,6-d ihid ro-3-et il-7- (1K-imidazol-1-ilo)-2-naft aleno ca rCOX ílico J

A cid o 7,6-d ihid ro-7-(1H-i~id a aug-1-íimet ilo)-d-metil-2-na ftslenoca rboxílico ;

Acido 7,6,7,3-tetrahid ro-7- (. lH-imidazol-l-iimetilo)-3-metil-2-r.aftalenocarboxílico ;

, 6-d ihid ro-7- (1H-imida zol-1-ilo j -ò-rcetil-^-naftalenocs rboxílato de etilo

7.6- d ihid ro- 7- (IH-ircic a z o 1-1 - ilo ) -c-met il-2-na f t a 1 eno ca rbox amid?;

5.6- d ihid ro-7- (1H- imida zol- i-ilmet ilo j - o-met ii-m-na ft a lenoca rboxilato de etilo;

Acido 7,6-dihicro-S-etil-7-(lH-imicazol-l-ilmetilo)-2-naftalenocsrboxílico; _e

BAD ORIGINAL^

-1-ilmet ilo)-f-metil-2-nafta

Acido 7 ,8-d ihid ro-6-(IR-imidarol lenocarboxílico ; e os seus sais aceitáveis sob o Os compostos da presente ser preparados por meio de um pr

a) submeter-se a uma eliminação ponto de vista farmacêutico, invenção e os seus sais podem ocesso que compreende: em posiçãoJ5 um composto de formula geral,

(II) na qual, os símbolos R, R-, , R^, n e Z têm o significado definido antes e o símbolo M representa um átomo de hidrogénio ou um gru po acilo, obtendo-se assim, um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo de formula geral ^C-R^ na qual o símbolo R tem o significado definido antes; ou ’o) alquilenação de um composto de fórmula geral,

BAU CiiJGiNAL (III)

CH ) ~ N 2 n \= na qual, os símbolos R, R^, R^, Z e n têm o significado definido antes, obtendo-se assim, um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral ^C = CR^R_c na qual os símbolos R^ e R^ têm o significado definido antes; ou redução de um composto de fórmula geral,

(IV) na qual, os símbolos R, R^, Rg, R^, n e Z têm o significado definido antes, obtendo-se assim, um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo de for mula geral ^ICHR^, na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes; ou isomerização de um composto de fórmula geral.

BAD ORIGINAL /

R. R C

4\ /5

(CH₂)_n-N

R.

(v) na qual, os símbolos R, R-, , R-, n e Z têm o significado definido antes, um dos símbolos R^ e íÇ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-Cr θ o outro representa um átomo de hidrogé-L z nio; e em que, quando o símbolo n representa zero, o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo ^e quando o símbolo n representa o número inteiro 1, o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CFL·-, obten do-se assim, um composto de formula geral I, na qual o símbolo A representa um grupo de formula geral ^.CR^ , na qual o símbo lo representa um grupo alquilo Cg-C^; e eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I) em outro composto de formula geral (I), e/ou, eventualmente, conversão de um com posto de formula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou, eventualmente, conversão de um sal em. um composto livre e/ou eventualmente, separação de uma mistura de isámeros de compostos de formula geral (I) nos isomeros individuais.

Quando o símbolo / em um composto de formula geral (II) representa um grupo acilo, este e, por exemplo, um grupo acilo carcoxílico em particular um grupo acetilo, ou pode ser

BAD ORIGiNAL i , ...J _y

um grupo mesilo ou tosilo. A eliminação em posição em um composto de fórmula geral (II), de acordo com o processo a) re ferido antes, pode efectuar-se na presença de ura dissolvente orgânico apropriado, VI como ácido acético glacial, misturas de anidrico acético-piridina, dimetilformamiaa (DPF) ou diraetil sulfóxido (DMSO), ou benzeno, na presença de quantidades apropriadas, mesmo quantidades catalíticas, de ura acido forte, por exemplo, í^SO^, HC1 ou ácido p-toluenossulfónico, concentrados, a temperaturas compreendidas entre cerca de 50°C, e a temperatura de refluxo. A mesma conversão pode ser efectuada também, submetendo a refluxo um composto de fórmula geral (II), no seio de ácicos concentrados, por exemplo, ácido clorídrico, ácido t r ifluoroacético ou ácido bromídrico. Quando em ura composto de fórmula geral (II), o símbolo M representa um grupo acilo, em particular, ura grupo acetilo, a reacção pode ser efectuada, também, mediante pirólise, a temperaturas compreendidas, de preferência, entre cerca de 200 e cerca de 300°C.

A alqúilenação, isto é, a olefinação de um composto de fórmula geral (III) pode ser efectuada por meio dos seguintes métodos conhecidos, por exemplo, por meio da reacção de Wittig ou da reacção de Horner-EmiBons. Por exemplo, pode fazer-se um composto de fórmula geral (III) com um sal de fosfónio de fórmula :

Θ

CJ), P-CfL

Bi

Hal (VI) na qual, os símbolos RJ+ e Βς têm o significado definido antes; o símbolo

BAD OhiuiNAL

1.

Q representa um grupo arilo, em particular um grupo fenilo; e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, de prefereftcia, iodo ou bromo.

A reacção de um composto de formula geral (III) com um composto de formula geral (VI) pode ser efectuada na presen ça de um agente básico forte, tal como um alquil-lítio C^-C^, de preferência butil-lítio; fenil-lítio; um alcoxido de sódio, ou de potássio, de preferência terc.-butilato de potássio; ami deto de sódio ou hidreto de sodio. A reacção pode ser efectua da no seio de um dissolvente orgânico apropriado, por exemplo tetrahid rofurano, dioxano, dimetilsulfoxido, K ,N-dimetilformamida, benzeno ou um alcanol inferior; uma temperatura, de preferência, compreendida entre cerca de -60° e cerca de 90°C.

Como alternativa, pode fazer-se reagir um composto de formula geral (III) com um fosfato de formula geral,

ll o

,P-

(VII) na qual, os símbolos R- e R, têm o significado definido antes e o símbolo R_c representa, por exemplo, um grupo alquilo C-^-Cx, de preferência, um grupo metilo ou etilo, ou um grupo fenilo.

A reacção de um composto de formula geral (II) com um composto de fórmula geral (VII) pode ser efectuada pelo mesmo processo descrito para a reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (VI). A redução de

BÃD UniGiiiAL compostos de formula ge^al (IV) pera se obter um composto de formule gerei (I), de acordo com os processos c), pode ser efectuada, por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador apropriado, por exemplo, paládio, platina, PtOg, rutenio ou níquel ce Raney, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, de preferência escolhido entre um alcanol inferior, por exemplo, metanol ou etenol, ácido clorídrico, ácido acático, ciclohexar.o, n-hexano, acetato de etilo, cenzeno, tolueno ou as suas misturas, trabalhando-se a uma pressão atmosférica compreendida entre cerca ce 3θ atm.osfe ras e a unia temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 1OO°C. A isomerização de um composto de fo'rmu la geral (V) para se obter um composto de formula geral (I), de acordo com o processo d), pode ser efectuada por métodos co nhecidos, por exemplo mediante aquecimento no seio de um ácido orgânico forte, por exemplo ácido trifluoroacetico ou ácido p-tolueno-sulfonico, ou no seio de un, ácico inorgânico, por exemp lo, ácido sulfurico ou um ácido de Lewis, por exemplo A1C1

3'

A reacção pode ser efectuada utilizando o mesmo ácido como cisso].vente ou no seio de um dissolvente orgânico escolhido, por exemplo, entre benzeno, tolueno ou ácico acético, a uma tempera, tura compreendida, de preferência, entre cerc^ de 60 e 120°C.

Um composto ce formula õSral (I) pode ser convertido, eventualmente, em outro composto ce formula geral (I).

efectuar-se por mstas conversões opcionais poc de métodos conhecidos.

‘10

Um composto de formula geral (i) contendo um grupo car boxi esterifiçado, pode ser convertido em um composto de formuo v» ( T λ p p -U *· r' i«- t . -i .

u? l..-— ,·... g.i.po carnoxi livre mediante hicroii·

BAD UKlGlNAL a uma temperatura compreendida entre a se a'clda ou alcalina, a uma temperatura compreendida entre a

Q temperatura ambiente e cerca de 130 C.

Um composto de fórmula geral (I) contendo um grupo car boxi livre, pode ser converuido em um composto de fórmula geral (I; contendo um grupo carboxi esterificado. mediante esterificação, por exemplo, via o correspondente halogensto scico, por exemplo, cloreto, por reacçao com um excesso de um álcool alquílico C-^-C^ apropriado, ou por esterificaçao directa rnedian te catálise ácida, isto é, na presença de HC1 anidro ou SOCl^ ou eterato de BF^.

Um composto de fórmula geral (I) contendo um grupo car bamoílo pode ser convertido em um composto de fórmula geral (I) contendo um grupo carboxi livre por hidrólise, de preferência hidrólise ácida, no seio de um dissolvente apropriado tal como água, ou mediante tratamento com NaNCL· e um ácido inorgânico forte, aquoso, isto é, H^SO^, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C.

Um composto de fórmula geral (I) contendo um grupo car boxi livre ou esterificado pode ser convertido em um composto de fórmula geral (I) contendo um grupo de fórmula geral

-CON na qual os símbolos P.¹ e P têm o significado defini

R do antes. Portanto, a conversão de um grupo carboxiesterifica do na amida correspondente pode ser efectuada por reacçao directa com amoníaco ou uma amina apropriada, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, por exemplo, éter ou benzeno ou utilizando um excesso de amina como dissolvente, a uma tempera tura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.

BAD ORiGINAL

/ *»

A conversão do grupo carboxi livre nas amidas correspondentes pode ser efectuada via um derivado intermédio reaç tivo que pode, eventualmente, ser isolado.

Os derivados intermédios reactivos podem ser ésteres activos, por exemplo, ésteres N02~fenílicos, ou halogenetos ácidos do éster N-hidroxi-succinimida, de preferência cloreto, anidridos mistos, por exemplo anidrido etoxicarbonílico ou anidrido terc-butilcarbonílico , ou os compostos intermédios reactivos obtidos in situ por reacção do acido com diciclohexilcarbodiimida ou carbonild iim.idazol. Os compostos intermédios reactivos, obtidos segundo métodos convencionais, como os utilizados, habitualmente, na síntese dos péptidos, reagem com o amoníaco ou uma amina apropriada, no seio de um dissolvente apropriado, ou com um excesso da própria amina, a uma temperatu ra compreendida entre cerca de -10° e cerca de 50°C.

Um composto de formula geral (I), ra qual o símbolo representa um grupo csrboxi livre ou esteXf icadn , em particular um grupo alcoxica rtoxilo inferior, pode ser convertido em um composto de formula geral (I), na qual o símbolo R? represen ta um grupo mediante redução segundo métodos convencionais, de preferência com LiAlH^, no seio de um dissolvente apro priado, por exemplo, éter etílico ou tetrahirirofurano.

A sslificação opcional de um composto de formula geral (I), assim como a conversão de um sal no composto livre e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, po dem ser efectuadas por métodos convencionais.

Por exemplo, a separação de uma mistura de isómeros geo métricos, por exemplo, isómeros cls e trans, pode ser efectuaBAD OmeilNAL^ ]A dg por cristalização fraccionada em um dissolvente apropriado ou por cromatograf ia , quer cromatograf ia de coluna, quer cromatografia líquida de alta pressão.

Um composto de formula geral (II), em que os símbolos v e representam átomos de hidrogénio pode ser obtido por re cução de um composto de formula geral,

(III) na qual, os símbolos Z, R, , R^ e n têm o significado defini do antes, de acordo com processos bem conhecidos, por exemplo, por meio de tratamento com um borohidreto de metal alcalino, por exemplo, Na2H^_, no seio de um dissolvente apropriado tal co mo álcool met ílico ou etílico ou uma mistura de água e álcool etílico, ou por tratamento com LiAlH^ no seio de um dissolvente anidro, por exemplo, éter dietílico ou tetrshidrofurano, a uma temperatura, em ambos os casos, compreendida, de preferência entre 0°C e a temperatura de refluxo, com um tempo de reacção compreendido entre cerca de 1 hora e 6 horas.

Um composto de formula geral (II), na qual o símbolo M representa um. átomo ce hidrogénio e o símbolo R^ representa um grupo alquilo C₃-C^, pode ser obtido mediante reacção de um com posto de formula geral (III), como se definiu antes, com um com posto de formula geral R^-Mg-X, na aual o símbolo R_? representa

BAD Oí-UuiiisíaL.

l f>,. ________ um grupo alquilo C-^-Cx e o símbolo X representa um átomo de ha logeneo, em particular de cloro ou bromo. A reacção pode ser efectuada de acordo com processos bem conhecidos para a reacção de Clrignard, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre cerca de -73°C e a temperatura de refluxo, de preferência, entre cerca de -10°C e cerca de 3O°Cj no seio de um dissolvente anidro apropriado, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofu rano, com tempos de reacção, aproximadamente, de 1 a 6 horas.

Um composto de formula geral (II), na qual o símbolo M representa um grupo acilo, como se definiu antes, pode ser obtido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, mediante reacção de um composto de formula geral (II), na qual o símbolo M representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de acilo ou de sulfonilo apropriado, de preferência cloreto, por exemplo, com cloreto de acetilo ou com cloreto de tosilo ou de mesilo, por exemplo no seio de piridina anidra ou de um dissol vente inerte, por exemplo, benreno anidro, eventualmente na presença de uma quantidade equimolar de uma base, tal como trietilamina, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 60°C. Como alternativa, um composto de fdr mula geral (IÍ), na qual o símbolo M representa um a'tomo de hidrogénio, o símbolo n representa zero e os símbolos R, R^, R^ , R^ e Z têm o significado, definido antes, pode ser obtido mediante reacção de um composto de formula geral,

BAD OKiuinAL

(VIII) na qual, os símbolos R, , R^, R^ e Z têm o significado definido antes, com imidazol ou um seu sal, que é, de preferência, de um metal alcalino, por exemplo, sal de sódio ou de potássio, ou um sal de prata. A reacção efectua-se, de preferência, quer

a) na ausência de dissolvente, a uma temperatura, de preferência, compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de l80°C e com um tempo de reacção compreendido entre alguns minutos e cerca de 20 horas, utilizando-se eventualmente, um excesso de imidazol ou de um. seu sal, quer

b) na presença de um dissolvente apropriado, de preferência dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosíorotriamida, benzeno, tolueno, acetato de etilo, álcool etílico, dioxano ou acetona, a uma temperatura, de preferência compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo, com um tempo de reacção compreendido entre alguns minutos e cerca de 12 horas.

Os compostos de fórmula geral (III), na qual o símbolo n representa zero, são compostos conhecidos ou podem ser preparados segundo processos conhecidos, por exemplo, os processos descritos em J. Het. Chem, 21, (-1984-), 311; J. Het. Chem. 22 (1985), 4-4-1 e J. Med. Chem. 26 (1986 ), 4-04·.

Os compostos de fórmula geral (III), na qual o símbolo

BAD

n representa ο número inteiro 1, podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, por exemplo, por um processo que »

compreende a reacção de uma base de Kannich de formula geral

- ^N(CH3>2 ,HX (IX) têm o significado definido átomo ce cloro ou de bromo, na qual, os símbolos R, R-^, R~ θ Z antes e o símbolo X representa um com imidazol. Zsta reacção pode ser efectuada em. agua ou em misturas de água e álcool, de preferência em misturas água-eta. r.ol ou água-metanol, g uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. A base de Kan rtich de fórmula geral (IX) pode ser preparada segundo processos conhecidos, por exemplo, os descritos e citados em Synthesis (ly8M,

Os compostos de formula geral (IV) são compostos de for mula geral (I), de acordo com a presente invenção, na qual o símbolo A representa um grupo de formula geral ^.CR^ e podem ser obtidos pelo processo a) descrito antes.

Também os compostos de formula geral (V) são compostos de formula geral (I), de acordo com a presente invenção, na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral

^.C=CR_i+R^ e podem obter-se pelo processo b), descrito antes.

Por essa razão, a redução de um composto de fórmula ge ral (IV), de acordo com o processo c) e a isomerização de um

BAD ORIGINAL ltí

·» composto ce fórmula geral (V), de acordo com. o processo d), descrito antes, podem cor.siderar-se como exemplos de conversões opcionais de um composto ce fórmula geral (jj em outro composto de fórmula geral (I).

Os compostos de fórmula geral (VIII), ou são compostos conhecidos ou podem obter-se por métodos bem conhecidos, por exemplo, mediante epoxidação de um composto de fórmula geral,

(X) na ψ’Αΐ, os símbolos R, R-^, r.ido antes. A reacção efec a) mediante tratamento de ”.m peróxido apropriado, por com um peracico apropriado, acico metacloroperbenzóico, do, por exemplo, agua ou ac

R , R, e Z têm o significado defi tí tuada, de preferência, quer um composto de fórmula geral (a) com exemplo, peróxido de hidrogénio, ou por exemplo, acido peracético ou no seio de um dissolvente apropria, ido acético, a uma temperatura compreendida entre 0 C e a temperatura ambiente e com um tempo de reacção compreendido entre alguns minutos e 20 horas; quer

s) por meio de (λ) com í: halo s-mcir.imid s , de •'ma quantidade pota^zssio ou de de um dissolve·:

”m tratamento de ’mr. composto de fórmula geral géneo,de preferência bromo, ou com N-halogenospreferência N-bromossuccininida , na presença de catalítica de uma base, por exemplo, hidróxido de um ácido, por exemplo, e'cido clorídrico, no seio t e a p ιό p. r . · ;; o, or exemplo, água ou tetraBALÍ ommilHAL /

/ .

a una hidrofurano ou misturas de água e tetrahidrofurano, a una tem peratura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo, · com um tempo de reacção compreendido entre 1 e 20 horas, e tra tamento do halogenohid reto impuro obtido, com uma base apropria, da, por exemplo, metóxido de sódio, no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, metanol, a uma temperatura compreendi da entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo,com um tempo de reacção compreendido entre 1 hora e 12 horas.

Os compostos de fórmula geral (VI), (VII) e (X) são com postos conhecidos ou podem ser obtidos por processos bem conhecidos em química orgânica. Quando nos compostos da presente in venção e nos seus compostos intermédios, estão presentes grupos que necessitam de ser protegidos durante as reacçõesreferidas antes, esses grupos podem ser protegidos por processos convencionais antes das reacções terem lugar e, depois, serem despro tegidos após o seu final, de acordo com métodos tem conhecidos.

rVRMACOLOGIA

Consideramos que os compostos de fórmula geral (I)eos seus seis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são inibidores selectivos da síntese do tromboxano Ag (TxAg) e, portanto, são utilizáveis no tratamento de doenças relacionadas, em partícu lar, com um aumento da síntese de TxA- nos mamíferos, incluindo os seres humanos.

Os compostos de fórmula geral (I) foram testados, por exemplo, em relação à sua capacidade para inibir a actividade da síntese de TxAg (reflectida pelo TxBg gerado no sangue total

BAD ORIGINAL

durante a coagulação) in vltro nos ratos.

Método efeito de um grupo representativo de compostos, de acorco com a presente invenção, sobre a síntese de Txí^ foi ava liado em comparação com compostos conhecidos, no sangue total de ratos normais Sprague Dawley (Charles River Italy). 0 sangue foi retirado da aorta abdominal de animais, sob ligeira anestesia com éter. Dividiu-se o sangue, imediatamente, em por ções de 0,5 ml e cistribuiu-se por tubos de vidro contendo uma concentração do composto do teste ou dos compostos de referência. Depois , deixaram-se as amostras a coagular durante 1 ho ra à temperatura de 37°C, centrifugaram-se a 3θθθ r.p.m. duran te 10 minutos, recolheu-se o soro e armazenou-se à temperatura de -20°C até serem analisadas. Determihsram-se os níveis de Txd2 por meio de RIA, de acordo com processos previamente des critos Z~ Thromb. Res. 17. (3A), (1930), 31? -7 utilizando-se anticorpos altamente sensíveis.

Quadro 1 seguinte mostra que os compostos, de acordo com a presente invenção, inibem acentuadamente a síntese de TxA£ no sangue total.

BAD ORIGINAL

Quadro I - Efeito in vitro sobre 3 síntese de TxE- em retos normais. Os dedos são expressos como CI_5Q (Y) e lirr.ites pera

				--o	,95
Composto			r< 0	^J50
FCE	25672	2		X	10
FCE	26333	4	,3	X	10
FCE	26252	7	Λ	X	10
FCE	22173	1		X	10
ΑΞΑ		3	,1	X	10

(y)	Liy.ITES
~⁷ y	(1,2 - 5Λ X 10⁷
-8 _v	(1,2 - 10 x 10³
-7 _K	( não calculado
-⁶ y	(0,56- 1,6 x 10^-6
-5 K	(2,6 -3,8 x 10⁷

código interno FCE 25o72 significa: acido 5, 6-dihid ro-7-(lH)-imidazol-l-il )-8-metil-2-naftalenoca rboxílico ;

} código interno FCE 26333 significa:

ócido 5,6-dihidro-7-(lH-Í!ridazol-l-ilmetil)-8-m.etil-2-nafta1enoca rboxílico;

o código interno FCE 26252 significa:

ócido 5,6,7,8-tetrahid ro-7-(lu-imidaro1-1-il)-8-metileno-2-naftalenocarboxílico;

código interno FCE 2217o significa:

ócido 5,6-dihid ro-7-(lH-imidarol-l-il)-2-naftalenocarboxílico, que e conhecido ? partir da patente de invenção norte-ame ricana N² ^-.510.1^-9 e é um inibidor ca síntese do tromboxano; (ASA). ócido acetilsalicílico, e um inibidor ca ciclooxigeBAD unvjiNAL /

nase.

Os compostos da presente invenção, por serem capazes de inibir, selectivamente, a formação de TxA~, podem ser uti lizados como vasodilatadores e como agentes antiagregantes, por exemplo, em todos os casos de tromboses, vasculopatias periféricas e doenças das artérias coronárias. De facto, a inibição da produção de TxA^ reduz a probabilidade da formação de trombos e de vasoconstrição com as situações isquémicas consequentes e, deixando inalterada (ou aumentada) a produção de PGI^, melhora a vasodilatação , o fornecimento de sangue aos tecidos e protege a parede dos vasos.

Outra utilização dos compostos da presente invenção é no tratamento da enxaqueca. Como se sabe, por exemplo, no caso da enxaqueca, verifica-se uma vasoconstrição difusa induzida por uma superprodução de plaquetas de TxA£ /*J. Clin. Pathol. 2h (197D, 250; J. Headache, 1Z (1977), 101 _7. Uma superprodução de plaquetas de TxA~ e de PDA (Kalondialdeído), na diabetes mellitus, foi verificada e correlacionada com defeitos mic roeirculato rios da doença ZMetabolism 28 (1979),

39*+ ; Ru, J, Clin. Invest. 2. (1979) 223; Thrombosis Haemost.

L2 (1979), 983; J. Lah Clin. Med. 22 (1981) 87J7 . Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser utiliza dos no tratamento da diabetes, em particular na microangiopatia diabética.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes anti-inflamatórios. Como se sabe, por exemplo, o fluído obtido a partir do granuloma, induzido por carraginina, converte-o'ácido araquidonico em TxA₃ In vitro

BAD ORIGINAL e os níveis de TxA^ aumentam no fluído sinovial dos doentes com artrite reumatoice e no fluído das inflamações induzidas por carragenina, nos ratos, £ Prostaglandis 11, (1977), 17; Scsnd. J. Rheum. 6 (1977)? 151-7· Recentemente, demonstrou-se também que uma superprodução de TxA₂ esta envolvida na patogénese da hipertensão e que se pode utilizar um inibidor específico da produção de TxA₂ na hipertensão Z~Su J. Pharmacol. 20 (1981), 247-7.

De facto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes hipotensores. Por exemplo, uma sínte se aumentada de TxA₂ e uma síntese diminuída de prostaciclina estão referidas na hipertensão induzida pela gravidez Am. J. Obstet: Gynecol. 157, (1987), 3^'5 ; Hipertension 11, (1988) 550.7· 0 tratamento com inibidores da síntese do tromboxano é, por conseguinte, utilizável nesta patologia. Além disso, veri fica-se um papei do TxA₂ na patogénese das perturbações ulcera, tivas do estômago, de acordo com a sua poderosa activiaade vasoconstritora gástrica, de maneira que também neste campo, e útil um inibidor de TxA₂ £Nature, 202, (I98I), 472 J. De faç to, os compostos da presente invenção estão indicados no trata, mento das úlceras pépticas.

Os compostos da presente invenção podem ser, também, agentes anti-tumorais. Também se sabe, por exemplo, que uma inibição selectiva da síntese de TxA<- reduz o número de metás tases pulmonares e atrasa o crescimento do tumor 2“Nature 295 (1982), 188 J.

A respeito da correlação entre s síntese do TxA₂ e o transporte de cálcio, recentemente mostrada por alguns autores,

BAD ORIGINAL

os inibidores específicos ca síntese do TxA., tal como os com eL — postos da presente invenção, podem encontrar utilização, tam bem no tratamento da osteoporose, por exemplo, na osteoporose post-menopáusica / Prostaglandins 21, (1901)? LOl_7.

Além disso, os compostos da presente invenção estão indicados no tratamento da angina pectoris e da insuficiência cardíaca. A este respeito, sabe-se por exemplo, que se encon traram altos níveis de TxA^ nos doentes com angina de Prinzme tal rostaglandins and Med. 2, (1979), 29-3 J⁷ e nos doentes com ataques de angina recorrentes /~Sixth Intern. Congress ou Thrombosis, Monte Cario, Outubro de 1930 Abs N^Q l90_7.

A actividade anti-agregante dos compostos da presente invenção sobre as plaquetas foi avaliada in vitro e in vivo, por exemplo, de acordo com métodos modificados de ΒοΓη./'Βοτη

G.V.R., Nature 19^ (19°2), 927 J e Silver fSilver M. J. Science l3j (197M, 1035 _7.

Considera-se que os compostos da presente invenção possuem actividade inibitória, in vitro, sobre a agregação pia. quetária induzida por colagéneo ou por AD? (adena.sína-5' -difosfato) em plasma, rico em plaquetas, de cobaias /Bunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmBH, Alemanha J.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis na prevenção ou redução da perda de plaquetas duran te a circulação extra-corporal; por exemplo, durante os processos de derivação e de enxerto da artéria coronária ou durante a diálise renal. Além disso, tem-se constatado que o choque circulatório, por exemplo, o choque hemorrágico e o cho

BAD uruuiwAL de maneira que os compostos da presente invenção podem ser úteis nestas patologias.

Alem disso, os compostos da presente invenção pode., ser úteis, também, no tratamento da hiperreactividade brônqui^ ca na terapia da asma.

Pode-se provar um papel do TxA₂ na asma, com base na sua actividade broncoconstritora nos modelos animais de expe riência /-Bru. J. Pharmacol. 32 (3) (1984), 565 _7. Refere-se também, uma actividade inibitória de broncoespasmo induzido pelo factor de activação plaqueta'ria (PAF), nos ratos, por exemplo, pelos inibidores da síntese do TxA₂ , descritos na pa tente de invenção britânica N² 2.205.494.

Os compostos da presente invenção podem ter utilidade, também, no tratamento cas nefropatias, por exemplo, formas de glomerulonefrites, nefropatias diabéticas ou nefropatias secun darias ao lupus eritematoso sistémico (USLE), e na prevenção e/ou tratamento da nefrose induzida pela ciclosporina A. Portanto, os compostos da presente invenção podem, também, ser utilizados para a prevenção e/ou tratamento toxémico durante a gravidez, tipicamente na pré-eclampsia e na eclampsia, nas toxém.ias pré-eclâmpticas (eclâmpticas e eclamptogénicas).

Recentemente, provou-se uma correlação positiva entre o aumento da síntese intravenal do TxA₂ e a progressão ca doen ça glomerular crónica, em diferentes modelos animais imunes e não-imunes a lesões renais e nos seres humanos /J. Clin. Invest. (1935), 94; J. Clin. Invest. Z6, (1905), 1.011J7

Portanto, os inibidores da síntese do TxA₂, recentemen ,e descritos, por exemplo, . u v c n η o s r i 1 a n... c a

BAD ORIGINAL

2ό

.ο soro ao cor.sicesoos como ac croteir.ária e ca creat doxorub íc Lr.r , rr:

,-os na redução cos ni

Lr*? Γ* T*Q 7 O * í^-' ' ^— edução da croteindri a um?

.Itração glomerular (OFR) , na glomeruloesclerose focal espontânea, na estirpe de ratos monotensos Milan (KNS).

Os compostos da presente invenção podem também, ser utilizados para inibir a rejeição nas transplantações cardíacas e renais. De facto, tem sido referido que, nos seres huma. nos e nos ratos, após a transplantação, ha aumento da excreção urinaria de TxE, e da síntese de TxA- no sangue total Lancet ii, (I98I), 4-31; T ransplantatlon 43 , (196?) , 34-6 J7.

Outra utilização dos compostos da presente invenção é no tratamento da hiperlipidémia, nomeadamente na hipercolesterolémia e na hipertrigliceridémie., secundarias da síndroma nefrótica. A hiperlipidémia é um facto vulgar na síndroma nefro fica dos seres humanas r New Englanc. J, Med. 112 (24) (1983),

1544 J e, sc aditamento, referem-se níveis elevados de colesterol e triglicéridos nos modelos animais, tal como na síndroma nef^T'o^ztica induzida pela doxorubicina Z~5xpt. Mol. Patholog;/ 39, (19^3), 282 a excreção urinaria elevada de albumina tem sido considerada como o mecanismo patogénico Z~hidneM International, 32, (1987), 013-7· Também, os inibidores da síntese do TxA-, recentemente descritos na patente de invenção britânica NS 2.205.241, por exemplo, mostraram ser activos na. redução do colesterol e triglicéridos em ratos velhos da estirpe normotenso, Milan e na redução dos triglicéridos em ratos tratados com Ί O 7 Ο Τ'' I C i 3

BAD ORIGINAL

Também se tem mostrado que nos coelhos alimentados com colesterol, um modelo animal com ateroesclerose induzida por, dieta, o metabolismo do acido araquidónico é um factor importante no desenvolvimento de lesões recentes. Sm particular, uma alteração no metabolismo do TxA^ para PGE2 pode suprimir o desenvolvimento da lesão (isto é, pl2ca ateromatosa) na hiper colesterolénia. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados, portanto , nesta patologia.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados, também, em associação com agentes trombolíticos (por exemplo, tPA, estreptoquinase, pro-uroquinase) com a finalidade de reduzir as doses dos últimos, necessárias na terapia trombolíti ca, e para baixar a incidência de reoclusão e, possivelmente, a hemorragia.

A toxicidade dos compostos da presente invenção é insignificante; portanto, podem utilizar-se, sem perigo, na tera_ p ê u t i c a .

Trataram-se murganhos e ratos, privados de alimentação durante 9 horas, por via oral, com administrações simples de doses crescentes dos compostos da presente invenção, que depois, foram engaiolados e alimentados normalmente. Avaliou-se a toxicidade aguda orientadora (Ώί^θ) no sétimo dia após o tratamento e, por exemplo, para o composto indicado como FCE 2Ó972 , aquela foi superior a 800 mgAg.

Em virtude do seu elevado índice terapêutico, os compostos da presente invenção podem utilizar-se, sem perigo, em medicina.

:e teraoêutico pa :r.ti ;s síndromas

BAD ORiGINAL nicas deve adaptar-se ao tipo de patologia, tendo em conta, como e usual, também, a via de administração, a forma sob a qual, se administra o composto e a idade, peso e estado de saú de do indivíduo em questão.

Utiliza-se a via oral, em geral, em todas as situações que requerem tais compostos. Dá-se a preferência à injecção intravenosa ou à infusão para o tratamento ce estados patológi cos agudos.

Para manutenção do regime é preferível a via oral ou a via parenteral, por exemplo, a via intramuscular.

nível de dosagem apropriado para a administração oral a seres humanos adultos, dos compostos da presente invenção,por exemplo, ácido 5,ó-dihidro-7-(lH-imidazol-l-il)-Ò-metil-2-naftalenocarboxílico, deve estar compreendido entre cerca de 50 mg e cerca de >00 mg por cose, 1 a 3 vezes por dia.

Naturalmente, estes regimes de dosagem devem ser ajustados para proporcionarem a resposta terapêutica óptima.

A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção em associação com veículos ou diluentes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, deverá naturalmente, depender da via ce administração desejada. As composições podem ser formuladas, de moco convencional com os ingredientes habituais. Por exemclo, os compostos da presente invenção podem sor administrados, soc a forma de soluções aquosas ou oleosas, suspensões, comprimidos, pílulas, capsulas de gela tina, xaropes, gotas ou supositórios.

Assim, para a administração oral, as composições farma cêuticas que contêm os compostos da presente invenção, sãn ce

BAD OKIGINAL

- .....

/ preferência, comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina, que contêm s substância activa juntamente com diluentes, tal como lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e celulose; agentes lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteá rico, estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicóis ; ou podem conter, também, agentes de ligação, tais como amidos, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose, goma ara bica, tragacanto e, polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, tais como amidos, ácido algínico, alginatos e glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes; agentes correctivos do sabor; agentes molhantes, tal como lecitina, polisorbatns e laurilsulfatos; e em geral, substancias não-tóxicas e inaç tivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas em formula ções farmacêuticas. As citadas preparações farmacêuticas podem ser preparadas, de modo conhecido, por exemplo, por processos de mistura, granulação, compressão, revestimento de açúcar ou revestimento de película. As dispersões líquidas para administrarão oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulo se, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propilenoglicol e, eventualmente, uma quantidade apropriada de cloridrato de licocaína.

BAD ORIGINAL jo

As soluções para injecção intravenosa ou para infusão podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de pre ferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas isotónicas aquosas esterilizadas.

Os supositórios podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster ten sioactivo de ácido gordo e polioxietileno sorbitano ou lecitina .

Os exemplos seguintes ilustram, mss não limitam, ? presente invenção.

Exemplo 1

Aqueceu-se à temperatura de 80°C , durante 4 horas, uma solução de 4 g de ácido ,c,7,b-tetrahidro-S-hidroxi-8-metil-7-(ΙΗ-imidazol-1-il)-2-naftalenocarboxílico em 50 ml de ácido acético glacial e 12 ml de ácido sulfúrico concentrado. Após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional em 100 ml de água gelada, neutralizou-se com hidróxido de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Cromatografou-se o composto impuro, resultante, sobre ₅el de sílica (eluente.· CHC1^:CH^OH = 90:10), obtendo-se 3»7 S do ácido 5 ,6-dihidro-7-(lH-imidazol-1-il)-8-metil-z-naftalenocarboxílico ; p.f. 24l-243°C (dec.). Análise elementar

	C	H	N
Calculado para ^:	70,85	> 5	11,01
ncontrado_:	70,52	C Z, C	10,84

BAD ORIGINAL

-*1

R.M.N. (DMSO-d^) ppm:

1,97	(3H,	t,	ch₃)
2,50-3 ,21	(>+H,	m,	CK,-CH_O)
7,00-8 ,00	(ÓH,	m,	fenil e imidazol ).
Mediante	um	processo análogo, podem preparar-se os se

guintes compostos:

Acido 5,ó-d ihid ro-7-(lH-imid aznl-l-ilmetil)-8-meti1-2-na ftalenocarboxílico. P. F. 278-280°C.

Análise elementar

C	H	N
Calculado para ^iõ^ló^‘2^2^: /1,62	ó , 01	10, LA
Encontrado: 7O_;O5	5,93	10,39
Acido 5,6-dihidro-8-etil-7-(1H-imidazol	-l-iD-2	-naftalenocar-

boxílico ;

Acido 3-(ΙΗ-imidazol-1-ilmetilo)-^-metÍ1-2H-1-benzotio pirano-6-carboxílico ;

Acido 3-(lH-imidazol-1-ilmetilo)-4-etil-2H-l-benzopirano-6-ca rboxflico.

íxemplo 2

Adicionou-se uma solução de 1,9 g de ácido 5,8-dihidro-7,3-epoxi-8-metil-2-naftalenocarboxílico (preparado por meio de epoxidação do ácido 5 ,6-dihidro-8-metil-2-naftalenocarboxílico; P. F. 15O-153°C) ^em CFF anidra a uma solução de sal de potássio de imidazol, preparada a partir de 3,16 g de imidazol e l,8l g de potássio, em 100 ml de DMF anidra, e aqueceu-se à temperatura de 130°C, com agitação vigorosa, durante 6 horas.

BAD ORíGíNAL , , . J

Evaporou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, e misturou-se o resíduo com água e acetato de etilo. Separou-se a camada aquo_ sa e acidificou-se até pH 5 com ácico acético. Evaporou-se a égua sob vazio e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (eluente: CHC1^:CH^OH, 73:30) para se obterem 1,6 g de de áçi do 5,6,7,8-tetrshidro-o-hidroxi-5-metil-7-(ΙΗ-imidazol-l-il)-2-naftalenoca rboxílico.

Exemplo 3

Hidrogenou-se durante 3 horas a temperatura ambiente, uma mistura de 1,5 g de acido 5,6-d ihic ro- 7-(lH-imidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxíllco, 0,ó5 g de paládio a 10 7' sobre carvão activado, 100 ml de etanol a 95 ? > 3θ ml de ácido acético glacial e 10 ml de ácido clorídrico concentrado, num apare]ho Parr-3urgess de baixa pressão, com uma pressão inicial de

3,5 kg/cm2 (50 psi). No final deste tempo, a quantidade teórica do hidrogénio foi absorvida.

Filtrou-se o catalisador, lavou-se com etanol a 95 1 θ evaporou-se a solução, sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo solido com a mistura etanol a 95 h-éter etílico para se obterem 1,4 g do cloridrsto do ácido 5,6,7,3-tetrahidro-7-(ΙΗ-imidazo1-1-íj)-8-metil-2-naftalenoca rboxílico.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

Cloridrsto do ácido 5 , 6, 7, S-tet rahid ro-»8-et il-7- (ΙΗ-imida zol-1-il)-2-naftalsnocarboxílico ;

Cloriorato do ácido 5,6,7j6-tetrahigro-7llH-imidazol-l-ilmetil)-8-metil-2-naftalenocarboxílico ; e

BAD ORIGINAL

f

Cloridrato do acido 3 A-dihidro-3-(lH-imidazol-l-ilnietil)-^!+-met il-2H-l-benzotiopirano-ó-carboxílico.

Após tratamento com uma quantidade estequiometrica de hidrogeno carbonato de sódio, podem prepsrar-se os seguintes compostos :

Acido 5,6,7,8-tetrahidro-7-(IH-imidazol-l-il)-8-metil-2-nafta lenocarboxílico,

P. F. 283-285°C.

T.L.C. eluente CHC1₃: CH^H: CH^COOH = 85 : 15 : 0,5 RF=0,3Ó. Acid o 5 , 6 , 7,8-tet rahid ro-7- (1H - imid azol-l-ilrr.et il) -3-rr.et il-2-naftalenocarboxílico ;

P. 7. s59-Al°C.

Exemplo 4 temperatura de 80°C, d _;nte 3 horas , uma .olnjão de 3 ,θ £ 3e acido 3 Λ-3 ihid ro-j-( ^rj-· midazol-l-ilaet il )-^-hidroxi-<LH-l-mensQpircno-6-earboxíl ico em úO ml -p ácido a cá tico glacial e 30 nl de ácido sulfurico concentrado. Apos arelecimsnto, verteu-se a mistura reaccional em gelo esmagado, neutralizou-se com hidroxido de amónio e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-ise a cameda orgânica sobre sulfato de sodio e evaporou-se até à secura. Tratou-se o resíduo resultante com éter etílico para se obterem 1,5 g do a'cido 3~(IH-imidazol-l-ilrr.etilo )-2H-l-benzopirsno-6-carboxílico ; P.F. : 258-259°· Ane'lise elementar

	C	TJ
Calculado para C-^ ^2^3^:	65,62	A 72	io,93
Encontrado :	65,58	A70	10,96

ti Alt) OHiGíNAL d

R.Y.N. (CF. COOD) ppm : 4,91 (2H, s, CH₂N), 5,Oó (2H OCH.) 6,68 (1H, s. largo, H-4), 6,98-3,80 (ÓH, m, fenil e imidazol ) .

De moco análogo, podem preparar-se os seguintes compostos :

Acido 5 ,6-dihidro-7-(IH-imidazol-l-ilmetil)-2-naftalenocarboxílico; P. F. 293-3OO°C.

Análise elementar:

Calculado para C. _ςΗ_η, N.O. : 70,90 5 ,51 11,00

Encontrado: 70,70 5,55 10,93 ’LC: eluente CHC1.: CÍH0H :CH.C00H = 100:45:5 Hf = 0,67 J J J)

í.N.E. (DESO-dx) S ppm:

2,27 (2H,t, CH₂CH₂C=CH), 2,91 (2H,t, CH₂ -CH₂C = CH 5,07 (2H,s,CH₂N), 6,56 (1H, s, -HC = C-CH₂CH₂),

7,24-9,22 (6H, m, fenilo e imidazol ).

Acido 3 - (IH-imic azcl-1- i irnet il) -2H-1- ben.zot io pirano-6-ca rx íli co ;

Acido 3-(ΙΗ-imid azol-l-ilmetil)-2-metil-2H-l-benzotiopirano-c-carboxílico;

Análise elementar:

C- Η N S

Calculado para C-j_: 62,92 4,93 9,78 11,20

Encontrado.· 63 ,4 4,90 9,θ5 11,4θ

TLC: eluente CH^l. :CH^0H :CH^C00H = 80:20:0,5 Hf = 0,45(DMSO-dx)£ p.p.m. ;

P.K.N.

1,04 (d, 3H) ; 3,5 (q, 1H); 4,87 (S. largo, 2H); 6,43 (s largo,

BAD ORIGINAL

6,95 (dd, 1H); 7,22 (dd, IR) ; 7,35 (ád, 1H) : 7,6-7,8 (m, 3«) ; Acido 3 -(IH-imid =· zol-ilmet il )-2H-l-benzopirano-ó-carboxílico^ 3-(lE-imid azol-l-ilmetil )-2H-l-benzotiopirano-6-carboxilato de etilo;

5,6-dihidro-7-(lH-imidazol-l-ilmetil)-2-naftalenoca rboxilato de etilo; e

3-(IH-imidazol-l-ilmetil )-2H-l-benzotiopirano-6-metanol.

ácido 3,4-d ihid ro-3~ (1P--imida zol-1-ilmet il )-Ã-hidro xi-2H-l-benzopirano-6-carboxílico, utilizado antes, prepara-se do modo seguinte:

Adiciona-se, gota a gota, Ã,2 g de NaBH^ a uma solução de 10 g de ácido 3 ,¹+-dihidro-3-(lH-imidazol-l-ilmetil )-4-oxo-2H-l-benzopirano-6-carboxílico em >00 ml de metanol à tempera tura de 10 a 15°C. Adiciona-se a mistura agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, com ÓOO ml de água e neutraliza-se com z'cido clorídrico. Extrai-se a solução com CHCl, e seca-se o dissolvente orgânico e evapora-se ate à secura para se obterem 6,6 g do ácido 3,h-dihidro-3-(IB-imidazol-l-ilmetil)-b-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-c?rboxílico; P. F. 2ó5°C (dec.).

Ana'lise elementar:

CRN

Calculado para C-^H-, ^NgO^:	61,30	c iL >	10,21
Encontrado:	61,22	C 1 c >,-!->	10,23

ácido 3,¹+-cihidro-3-(lH-imidazol-l-ilmetil )-4-oxo-2H-l-benzopirano-6-carboxílico, utilizado antes, prepara-se a partir do correspondente cloricrato c.a base de mannich (27,8 g) /'cloridrato do ácido 3 ,¹⁺“dihidro-3-N ,N-dimetilaminonetil-Ã-oxo-ZH-l-benzopirano-o-carboxílico; P.F.: 200°C (dec j

BAD ORIGINALJ e 66,2 g de imidazol em 2o0 ml de água. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e evapora-se ate a sec^ra. 0 resíduo tratado com metanol-éter etílico, origina 20 g do ácido 3 ,F-dihidro-3-(lH-ir.ida?ol-l-ilmetil )-U-oxo-2H-l-benzopirsno-6-cartoxílico ; P. F. : 205°C (dec.).

	r·	H	N
Calculado para :	61,70	F , FF-	10,29
Encontrado:	61,56	F- F-,^y	10,31

mx em ρ 1 o 5

Hidrogenou-se durante 7 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,6 g de ácido 3-(lK-imidezol-l-ilmetil)-2H-l-benzopirano-ó-carboxílico, 0,3 g de paládio a 10 sobre carvão activado, 50 ml ce etanol a 95 2p ml de ácido acético glacial e 5 ml de ácico clorídrico concentrado, num hidrogenacor Pa rr-3’Tges s de baixa pressão com .ma pressão ini ci-1 de 3,5 Kg/cm2 (50 psi).

No final desse tempo, a quantidade teórica de hidrogénio tinha sido absorvida.

Filtrou-se o catalisador e evspornu-se a solução sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo sólido com etanol a 99 3 e éter etílico para se obter 0,6 g do cloridrato do ácido 3,F--d ihidro-3~(lH-imid azol-l-ilmet il)-2H-l-benzopirano-6-csrcoxílico; P. F.: 27O°C (dec.).

Análise elementar:

C

Calculado para Cql+HqqCl 1^0^: 57,05

Encontrado : 56,96

Cl ,13 9,50 11,98

C 52 y ) y^

12,02

BAD ORIGINAL r .y .n .

(DKSC-d^) S p.p.m.: 2,7 (3K, m, CH-CH< )

3,8-4,5 (AH, m, OCHg e NCH-), 6,8U-7,7 (5H, m, benzeno H e NCHCHN), 9,25 (1K, s. largo, NCHN).

De modo análogo, podem preparar-se os seguintes compos tos :

Cloridrato do ácido 3 ,^L^-dihidΓo-3-(lH-imidazol-l-ilmetil)-2H-l-benzot iopirano-6-carboxílico ;

Cloridrato do ácido 3 ,9-d ihid ro-3~( 1H-imidazo-l-ilmet ilo)-2-metil-2H-l-benzotiopirano-c-carboxílico; e

Cloridrato do 3 ,b-dihidro-3-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2H-l-ben zocirano-ó-carboxilato ce etilo.

Exemplo 6

Adicionaram-se, gota a gota, com agitação e sob azoto anidro, à temperatura ambiente, 5,63 g de iodeto de metiltrifenilfosfónio a uma mistura de 1,56 g ce terc.-butilato de potássio e 60 ml de tetrahid rofurano anidro.

Agitou-se 2 mistura à temperatura ambiente, durante 20 minutos, e depois adicionaram-se por porções, uma solução de 2,0 g de 5,6,7,3-tetrahidro-7-(lH-imidazol-l-il)-8-oxo-2-naftalenocarboxilato de etilo em 60 ml de t et rahid rofurano anid ro.

Após agitação, â temperatura de 4ΰ°0, durante 3 horas, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se ate a secura. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, lavou-se a solução resultante com água e extraiu-se com ácido clorídrico a 8 ,ó. Reuniram-se as camadas aquosas ácidas, neutralizaram-se :oa nidrogenocarbonato de sódio cxtrairam-se com cloreto d ce

BAD ORIGINAL I

rretileno, Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter um resíduo sólido que se cromatografou numa coluna de gel de sílica, eluindo-se com cloreto de metileno-metanol (20:1).

eluato, evaporado até à secura, originou 1,1 g do 5,ó,7,8-tetrahldro-7-(IH-imidazol-il)-Ó-metileno-2-naftalenocarboxilato de etilo.

Análise elementar:

	C	H		V Λ
Calculado oara C_ir7H_naN^0. : 1/ lo έ έ	72,32	6,L2	9	,92
Encontrado:	72 ,02	6,L3	9	,89

R.M.N. (CDC1.,) p.p.m.:

Λ1	(3H,	t ,	ch₃)
,5	(2H,	m ,	CH.-C? έ.
,0	(2H,	m,	CH.-O' <;
,L0	(2H,	q,	OCR.,)
,87	(1H,	d ,	ÇH)
,01	(1H,	m,	CK-R)
,86	(1H,	d,	- CH)

8,95-8,30 (ôH, m, fenil e imidazol).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os se guintes compostos:

5,6,7,3-tet rahid ro-7-(lH-imidazol-l-il)-8-metileno-2-naftaleno carboxilato terc-butilo;

5.6.7.8- tetrahid ro-ò-etilideno-7-(1H-imidazol-1-il)-2-naftalenocarboxilato de etilo;

5.6.7.8- tetrahidro-8-etilideno-7-(lH-imldazol-l-ilmetll )-2-naftalenocarboxilato de terc-butilo e

BAD ORIGINAL

5,6,7,8-tetrahidro-7-(IR-imidazol-l-ilmetilo)-5-metileno-2-naftalenocarboxilato de terc-butilo.

Exemplo 7

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 0,46 g de 5,6,7,8-tetrahidrn-7-(IH-imidazol-1-il)-8-metileno-2-naftalenocarboxilato de etilo, 0,8 g de hidróxido de sódio, 40 ml de etanol e 5 ml de a'gua. Evaporou-se a solução, dissolveu-se o resíduo em a'gua , acidificou-se a solução com ácido acético e extraiu-se com cloreto de metileno. secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter 0,35 è do acido 5,6,7,3-tetrahidro-7-(lH-imidazol-l-il)-8-metileno-2-nsftalenocarboxílic.o ·, p. F. : . 227-229°C. Análise elementar:

CHN

Calculado para C-, _CK-,,, N 0„ : 1> ±9- 2 2	70,85	5,55	11 :	,01
Encontrado:	70,43	5,62	10,	,90

R.M.N. (DMS0-d₆) p.p.m.:

²,25	(2H,	m ,	CH. -CH) d	-
2,90	(2H,	m,	CíÇ- 0)
4,50	(1H,	d ,	-CH)
5,15	(1H,	dd	, CHN)
5,30	(1H,	d ,	-CH)
6,92-	-8,20	(61	1, m, fenilo	e imidazol)

T.I.C. : eluente CH₂C1₂ : CH^OH: CH-COOH^IÇO:20:5 Rf=0,45

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos :

BAD ORIGINAL ;

J ho

Ácido 5}8,7,3-tetr3hidro-3-etilideno-7-(IR-imidazol-l-ilaetilo)-2-naftalenocarboxílico.

Análise elementar:

	C	H	N
alculado oara C_1qH_iQK, 0.. : 1/ i d d. d	72,32	6, á-2	9,92
ncontrado :	71,96	6,39	9,2 3

Acido 5 ,6,7,3-tetrahid ro-7-(lH-imidazol-ilmetilo) -3-metileno-2-naftalenocarboxílico; e

Acico 5,ó,7,3-tetrahidro-3-etilideno-7-(IH-imidazol-l-il)-2-naf talenocarboxílico.

Exemplo 3

Submeteu-se a refluxo, durante è-0 horas, um? solução de 2,1 g de 5,6,7,8-tetrahidro-7-(IK-imicazol-1-11)-3-metileno-2-naftalenoc?rboxilato em 100 ml de ácido trifluoroacético. Após arrefecimento, evaporou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em. ág”?.

Alcalinizou-se a solução com hidróxido de sódio diluído e, depois, acidificou-se com ácido acético. Filtrou-se o preci pitado sólido, lavou-se com: água e secou-se para se obterem 2,0 g do ácido 5,6-dinidro-7-(lH-in.idazol-l-il )-3-metii-2-neftalenocarboxílico; P. F.: 2¹+1-2¹+3°C (dec.).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

Ácido 5, ó-dihidro-7-(lH-imidazol-l-ilmetil)-8-metil-2-naftalenocarboxílico ; e

Acido 5,6-d ihidro-3-etil-7-(IH-imidazol-l-il)-2-naftalenoca rLoxílico.

BAD ORIGINAL

J

Ll /

Exemplo 9

A uma suspensão de 0,23 g de magnésio anidro e um pequeno cristal de iodo em 3 ml de éter dietílico anidro, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,3 g de iodeto de metilo em 6 ml de éter dietílico anidro. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora e, depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,0 g de 5>6,7>8-tetrahidro-7-(lK-imidazol-l-ilmetil)-3-oxo-2-naftalenocarboxilato de terc,-butilo, em 25 ml de tetrahidrofurano anidro. Verteu-se a mistura reaccional em agua, apos agitação 3 temperatura ambiente du rante 2 horas, neutralizou-se com acido clorídrico diluído e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a camada organi. ca sobre sulfato de so'dio e evaporou-se até à secura. Tratou-se o resíduo com acido trifluoroacético e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 9-5 minutos. Evaporou-se a solução resultante sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna ce gel de sílica, eluinco-se com cloreto de rr.et ileno-metannl-acido acético (180:20:2), para se obter 0,6 g do acido 5 ,6-dihidro-7-(lH-imidazol-l-ilmetil)-8-metil-2-naftalenocarboxílico ; P. F.: 278-2£0°C.

Analise elementar:

	C	H	N
Calculado para:	71,62	6 ,01	10, LL
Encontrado :	71,01	5,99	10,Lo

R.y.N. (DMS0-d_ó) p.p.m.

2,05 (2H:, ,m, CH_?-_CH2-oc)

P ORIGINAL ,20 2,70 4,89 (3Η, s, CHyOC) (2H, m , CH„0) ¹ έ.

(2H, _s, 0H,_;N) uente CH-C1 : ClkOH :C?\C00H = 190:20:5 ?f = 0,27. 3 o

6,87-7,38 (6h, m, fenil e imióazol)

T .L.C. :

Por meio de procssso -nálogo. poder guin t es com.sostos :

ireo^rar-se os 33

6-' ihid ro-8-etil-7-(1H -imidazol-1 - ilmet il j -2-na ftale no ?a rbox meo :

Analisa ei ementar:

>7-^c0°C .

c ula d 0	C - T5 *	^ci;	» í X η O-‘ ' *3 > · ' .11 > a c.	72 ,2,^ á ,-t£.
On.cont rafo				t ,0a 0,3 4
.N. (DMSO	-^d6^}	? - s	). m. :
Ί ,07	(3H,	t,	CH.-CH„)
1,93	(2H,	t,	CH₂-C = )
2,65	(4H,	m ,	ch₂,ó, ch₂·	-ch₃)
4,33	(2K,	s ,	CH.M) a
6,87-8,02	(6h,	rr. ,	fenil e imidazol)

9,89 ^c2

Acido 7,8-d ihid ro-c- (IH-irr id azol-l-ilmet il) -5-met il-2-na f talerocs rboxílico.

Exemplo 10

A uma suspensão de 0,5 g co acido 5,8-dihidro-7-(1H-imidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxílico em 25 ml de ben zeno anidro, adicionaram-se, gota a gota , 0,37 ml de cloreto de oxalilo, sob arrefecimento num banho de gelo.

BAD ORIGINALj

Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à tempe ratura de 8 a 10°C, e, depois, evaporou-se até a secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de dimetilformamida e formou-se KH^ gasoso através da solução, com agitação e arrefecimento num banho de gelo durante 5 horas. Svaporou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida, adicionou-se NaOH IN ao resíduo e extraiu-se, com acetato de etilo.

Secou-se a fase orgânica sobre Na^SO^, filtrou-se e sva porou-se até à secura e tratou-se o resíduo com éter etílico e filtrou-se para se obter 0,24 g de 5 ,o-dihicro-7-imidazol-l-il )met il-S-nsftalenoca^boxamióa;

Analise elementar:

Calculado para :C_n ..N,0, :

3 4·

Encont rado :

CH OH

F.5 2	07-210°'	r-
C	H
71,12	y ? /
70,16	ò , 0h	15
0:20)	Rf = 0	,53

T.L.C. eluente CHC1.

.H.N. (DMSO-d_ó) P.R.Y.:

1,95

2,61

2,93

CH.) (3H, (2H, m, CH₂-C = ) (2H,

CH.-O)

7,03—8,01 (8H, m, fenilo, imicazol e C0MH.J

Exemplo 11

A um? solução de cloreto de hidrogénio em 50 ^.1 de etanol absoluto, adicionaram-se 0,5 g do cloridrato do acido 5,6-d ihid ro-7~ (lH-imidszol-.l -i] )-8-metil-2-na ftaleno ca rbox Í1 i co .

BAD ORÍGINAL

J

Aqugcau-se a mistura >acc corc a temperatura de óQ^r durante 3 horss e, depois,evaporou-se sob pressão reduzida até s secura. Tratou-se o resíduo com éter etílico e filtrou-se pa. ra se obter 0,45 g do cloridrató ce 5,6-cihidro-7-ílH-iir.idazol-1-il)-8-metil-2-nsftalenoc?rboxilsto ce etiio; r.F.: 202-203°C Análise elementar:

Ί7^η1ό^ιΐυ2

Incontrado :

c	H	N	Cl
64 ,04	6,00	3,73	11,12
62 ,89	6,02	8,45	io,73
(45:5	:0,5)	Rf=0,67

........ 3 3

R.M.H. (DfCO-dx) p.p.m:

		0
	- )	(3h, t,	COOCH.CH.) ~o
	1,93	(38, t,	CH,-C= ')
	2,71	(2H, m,	CH--C= ) d
	3,08	(2H, t,	CH₂-0Q
	^2	(2H, q,	C00CH-.)
	7,44-9,29	(oH, m,	fenilo e im
	Fo r	meio ce	processo
Ó ' }	intes c-omp	ostns ;
á 1	oridrato d	e 5 ,6-di	hid ro-7-OH-
- £ú	-r.aftelenoca rboxil	ato ce etilo
	Após	tratame	nto com s qu
drogeno carbonato de	sód io , pod e.

?s so análogo, coce cre o arar-se o? se-J 7 * *.

tos

5>6-dihidro-7-(lH-imidazol-l-il)-3-metil-2-naftalenocarboxilsto de etilo ;

, o-c inid ro - 7 - (1H- im iq a zol -1 - ilrr.e t il) - d - .r.et il-2-naf t a leno ca r boxilato de etilo.

Sxemplo 12

Tratou-se uma suspensão de 0,5 g de ácido 5,6-dihióro-7-(lH-ircidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxílico em 40 ml e ecanol scsoluto com 0,2 ml o_e ácido clorídrico a 37 /

BAD ORIGINAL e adicionou-se éter dietílico.

Filtrou-se o precipitado e lavou-se corr. éter dietíli. co para se obter 0 ,4i g do cloridrato do ácido 5,ó-dihidro-7-(lH-imida zol-1-il)-c-metii-2-naftalenocarboxílico.

Exemplo 13

Adicionou-se 0,5 g do ácido 5,o-dihidro-7-(ΙΗ-imidazol-l-il)-3-metil-2-naftalenocarboxílico, sob agitação, a 39 ml de NaOH 0,05N e ajustou-se o pH da solução com algumas gotas de DaOH 0,0;Ν até se obter uma solução límpida.

Depois evacorou-se a solução sob pressão reduzida e se cou-se 0' resíduo num forno à temperatura de 90°C , ir vácuo, obtendo-se, assim, o sal de sódio do ácido 5,4-dihidro-7-(lH-imidazol-1-il)-8-metil-2-naftalenocarboxílico.

Exemplo 1.4

Podem preparar-se comprimidos, cada um com o peso de 150 mg e contendo 50 mg da substância activa, do modo seguinte :

Composição(para 10 000 comprimidos):

Acido 5 ,6-dihid ro-7-(ΙΗ-imidazol-1-il)-é-metil-2-naftalenocarboxílico 500

Lactose 710

Amido de cereais

Talco em pó

Estea rato de magnésio

237,5 g 37,5 g

ΒΛΟ ORIGINAL ι+6

*»

Misturam-se a'cico 5,6-dihidro-7-(lH-imidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxílico, lactose e metade do amido de cereais; depois, força-se a mistura através de uma peneira com aberturas de 0,5 s®. Suspendem-se lo mg de amido de cereais em ISO ml de agua quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Secam-se os grânulos, pulverizam-se sobre uma peneira com a dimensão de 1,4 mm, depois adicionsm-se a restante quantidade de amido, o talco e o estearato de magnésio, cuidadosamente misturados, e obtêm-se comprimidos, utilizando-se punções de 3 mm de diâmetro.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R na qual

A representa um grupo de fórmula geral ^.CR^, y CHR^ ou \ C = CR^Rçj em que

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₆ e R^ e R- representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CH^ ;

n representa zero ou o número inteiro 1;

R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g,· e &2 representa um grupo -COCI^OH ou um grupo de fórmula geral -C^OR', -COOR', -CONR'R ou -CH=CH-COOR' em que R' e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj ; com a condição de (a) Z representar um átomo de oxigénio ou um grupo -CH2- quando n representa zero; ou Z representar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo Cí^quando n representa o número inteiro 1;

(b) n representar o número inteiro 1 quando A representa um grupo de fórmula geral ^^CR3 ^ou /^CHR3 em que R₃ representa um átomo de hidrogénio;

(c) pelo menos um dos símbolos R e R^ não representar um átomo de hidrogénio quando, simultaneamente, A representa um grupo de fórmula geral XCHR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, Z representa um grupo -CH -, n representa o número inteiro 1 e R₂ representa um grupo de fórmula geral -COOR' na qual R' tem o significado definido antes, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista.farmacêutico, ca’ BAD ORIGINAL !

racterizado pelo facto (a) de se submeter a uma eliminação em posição um composto de fórmula geral (CH ) — N 2 n <=. N

II na qual

R, R , R₂, R₃, n e Z têm os significados definidos antes, e

M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral C-P.^ , na qual R^ tem o significado definido antes;

ou (b) de se alquilenar um composto de fórmula geral

III na qual

R, R^, R₂, Z e n têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral \ C^CR^R^, na qual R^ e R^ têm os /50 significados definidos antes;

ou (c) de se reduzir um composto de fórmula geral na qual

R, R^ , R₂, , n e Z têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral J^CHR^ na qual R^ tem o significado definido antes, ou (d) de se isomerizar um composto de fórmula geral \=.

( V) na qual

R, R^, R₂, n e Z têm os significados definidos antes, um dos símbolos R^ e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^{e 0} outro representa um átomo de hidrogénio; com a condição de Z representar um átomo de oxigénio ou um grupo -CH^- quando n representa zero e Z representar um átomo de oxiggénio ou de enxofre ou um grupo -CH^- quando n representa o número inteiro 1, para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral ^CR^ ^{na R}3 representa um grupo alquilo θ; e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I num outro composto de fórmula geral I, e/ou, de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, de se converter, eventualmente, um sal num composto livre, e/ou, de se separar, eventualmente, uma mistura de isómerosde compostos de fórmula geral I nos isómeros individuais.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral ^CR^, \ CHR^ ou \ C=CHR^ em que R^ representa um grupo alquilo Cq_₄ e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo ⁿ representa zero ou o número inteiro 1; R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e R^ representa um grupo -COCH^OH ou um grupo de fórmula geral -C^OR', -COOR', -CONR'R ou -CH=CH-COOR' em que R* e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo / ^c = ^{ou um} 9^ruP° de fórmula geral ^na qual representa um grupo alquilo Z representa um grupo -C^-;

n representa zero ou o número inteiro 1; R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo -CONH₂ ou um grupo de fórmula geral -COOR¹ na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de doenças relacionadas com um reforço da síntese do tromboxano A^, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre cerca de 50 e 500 mg, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, ou de um seu sal, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,