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PT91783B - Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas - Google Patents

Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas Download PDF

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PT91783B
PT91783B PT91783A PT9178389A PT91783B PT 91783 B PT91783 B PT 91783B PT 91783 A PT91783 A PT 91783A PT 9178389 A PT9178389 A PT 9178389A PT 91783 B PT91783 B PT 91783B
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diphenylmethoxy
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PT91783A
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Gilles Chavernac
Gerard Ferrand
Jean-Claude Depin
Jacques Barbanton
Original Assignee
Lipha
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO
DE ZlDIARILMETOXl) ALQUIL 7-1
-PIRROLIDINAS E PIPERIDINAS 11
Descrição
A presente invenção refere-se a novas (diarilmetoxi)alquil_7~l-pirrolidinas e piperidinas com a fórmula geral I:
GSP
X
CH - Ο - Alq -
na qual
X é hidrogénio ou um átomo de flúor, Alq é um grupo alquilo linear ou ramificado contendo 2 ou 3 átomos de carbono,
R-L e R2 são hidrogénio ou um radial alcoxi linear ou ramificado compreendendo 1 a 4 átomos de carbono e podendo ocupar qualquer posição no núcleo aromático, n pode ser 4 ou 5.
Os compostos com a fórmula I em que Alq é I um grupo alquilo linear constituem uma classe de compostos particularmente interessante.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem parte integrante da invenção. Estes podem ser sais preparados seja a partir de ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ι seja a partir de ácidos orgânicos como o ácido tartárico, [ ácido cítrico, ácido acéptico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, e ácido metanossulfónico.
ί
Os produtos da invenção podem preparar-se í
j de acordo com reacções a seguir descritas nas quais X, Rlz R2 , e n têm as significações anteriores.
Condensa-se um bromodifenilmetano com a fórmula II com um bromoalcanol com a fórmula geral III.
A reacção pode ser efectuada na presença de um agente alcalino num solvente inerte ou na ausência de solvente. Obtiveram-se bons resultados operando na presença de um carbonato de um metanol alcalino como sódio ou potássio a uma temperatura compreendida entre 80 e 150°C. Por condensação do halogeneto obtido com a fórmula geral IV com uma arilpirrolidina ou uma arilpiperidina com a fórmula geral V, obtem-se os compostos da invenção. Esta última reacção efec/·- tua-se com vantagem operando num solvente inerte na presença de uma base. As bases preferidas são os carbonatos e os hidretos de metais alcalinos como por exemplo o sódio e o potássio. A temperatura da reacção pode estar compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente utilizado.
Os produtos da invenção em que X é hidrogénio e Alq é o radical etileno -CH2-CH2- podem obter-se igualmente de acordo com a sequência reaccional seguinte na qual Rlz R2 e n tem as siginificações anteriormente dadas:
VII
4A
O ácido difenilmetoxiacético VI tratado com cloreto de tionilo fornece o cloreto VII que é condensado com uma arilpiperidina ou uma arilpirrolidina com a fórmula geral V. As amidas VIII obtidas são em seguida reduzidas pelo hidreto de lítio e de alumínio. Opera-se em geral com um excesso de um agente redutor, num solvente etéreo como por exemplo o éter dietilico ou o tetrahidrofurano.
Constatou-se que os compostos representados pela fórmula I possuem notáveis propriedades antagonistas do cálcio que os tornam úteis em medicina humana, em particular no tratamento das doenças vasculares periféricas e cerebrais, problemas vestibulares e na profilaxia da cefaleia.
O efeito inibidor do cálcico foi estudado in vitro pelo método descrito por J. M. Van Neuten (Eur. J. Pharmacol., 1969, Q 286) sobre a artéria isolada despolarizada da orelha do coelho.
Um fragmento da artéria central da orelha é canulada e suspensa em 100 ml de uma solução de Tyrode / NaCl í 136,90 mmoles/ 1, KC1 : 2,68 mmoles/1, CoCl2 :
: 3, 60 mmoles/1, MgCl2 : 1,04 mmoles/1, Naí^PO^ : 0,42 mmoles/1, glicose : 5,55 mmoles/1, NaHOO^ : 11,90 mmoles/l_/.
O fragmento é oxigenado (0 2 : 95%, 00 2 : 5%) e é perfusado pelo tirode a 37°C, a um caudal constante de 2 ml/minuto.
Ag variações de pressão são registadas no circuito de perfusão por meio de uma sonda de pressão e registadas em continuo. Após um período de equilíbrio, o tirode é substituido por uma solução despolarizante hidperpotássica /~NaCl :
39, 33 mmoles/1, KC1 : 99,83, mmoles/1, CoCl2 : 3,60 mmoles/ /1, MgCl2 : 1,04 mmoles/1, ITaH PO^ : 0,42 mmoles/1, glicose:
: 5, 55 mmoles/1, NaHCO^ ’· 11, 90 mmoles/l_7 provocando por penetração intracelular do cálcio uma vasoconstitnição importante e durável antagonizada por um inibidor cálcico.
Os produtos da invenção foram ensaiados na dose única de
çig introduzidos por injecção no circuito de per fusão à razão de O,1 ml durante 10 segundos. Esta dose corresponde à dose que diminui permanentemente, de cerca de 50%, a pressão durante a injecção de fluranizina tomada como padrão. O efeito dos produtos da invenção sobre a vasoconstrição induzida pela solução ..hiperpotássica é seguida durante várias horas. A intensidade foi medida no pico da sua acção.
Cada produto foi ensaiado pelo menos em três fragmentos de artéria. A tabela I mostra as médias das diminuições das pressões de perfusão observadas para alguns produtos da invenção.
O efeito antagonista do cálcio dos produtos da invenção é essencialmente intracelular. Isto foi demonstrado estudando a sua acção sobre uma proteína de transporte do cálcio, a calmodalina. 0 principio do método utilizado é a activação que exerce a calmodulina sobre a actividade enzimática de base da fosfodiesterase cardíaca do tipo (H. C. HO e Col., Biochim. Biophys. Acta 1976,
429, 461). A medida da actividade enzimática é feita de acordo com a técnica de W. J. THOMSON et Η. M. APPLEMAN (Biochemistry, 1971, 10, 311). Neste ensaio, os produtos da invenção manifestam uma actividade anti-calmodulina importante. Assim, o produto descrito no exemplo 10 possui uma concentração inibidora de 50% a 83 ^pM enquanto nas mesmas condições a a inibição obtida com a fluranizina é apenas de 6% a 100 yM.
TABELA I
PRODUTOS REDUÇÃO (%) DA PRESSÃO DE PERFUSÃO + DESVIO PADRÃO
EXEMPLO 1 56+6
EXEMPLO 4 54+5
EXEMPLO 10 59+4
EXEMPLO 11 56+5
EXEMPLO 13 58+5
EXEMPLO 14 54+5
EXEMPLO 15 52 + 5
FLUNARIZINA 41+4
Os compostos da presente invenção são pouco tóxicos. Assim, o composto do exemplo 10 tem uma dose letal 50 na ratazana superior a 1 g/kg quando administrado por via oral.
presente pedido tem igualmente por objectivo a aplicação dos compostos I como mêdicamentos e nomeadamente medicamentos cardiovasculares. Estes medicamentos podem ser administrados por via oral sob a forma de comprimidos, comprimidos drageififiçados ou geleias ou por via intravenosa sob a forma de uma solução injectável.
O ingrediente activo está associado com vários excipientes farmaceuticamente compatíveis. As posologias diárias podem variar de 1 mg a 100 mg do ingrediente activo de acordo com a idade do paciente e a severidade da afecção tratada.
Apresentam-se em seguida, a titulo de exemplo não limitativo, algumas formulações farmacêuticas:
Composição de um comprimido de 100 mg eventualmente revestido:
. principio activo ................... 10 mg, . lactose ............................. 40 mg, . amido de trigo ..................... 3 7 mg . gelatina ........................... 2 mg, . ácido alginico 5 mg, . talco ............................. 5 mg, . estearato de magnésio .............. 1 mg.
. talco ...........
. estearato de magnésio
Composição de uma geleia:
. principio activo ................... IO mg, . lactose ............................ 3 2 mg, . amido de trigo .......... 25 mg,
2, 5 mg,
0,5 mg.
—>>rf.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção a título não limitativo:
EXEMBP 1 oxalato de /~(Djfenilmetoxi)-2-etil7-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
a) (Dffenilmetoxi)-1 bromo-2 etano
Adicionam-se 37,5 g (0,3 mmol) de bromo-2- etanol a uma mistura de 61,8 g (0,25 mol) de bromodifenilmetano e de 31,8 g (0,3 mol) de carbonato de sódio.
meio reaccional é levado lentamente a 130°C, mantido durante 5 horas a esta temperatura e em seguida deixado durante uma noite à temperatura ambiente.
A mistura é retomada eom éter e lavado com água. Seca-se o extracto etéreo com sulfato de sódio. A evaporação do éter produz um óleo que é purificado por destilação.
b)
Rdt : 55 g (75 %) Eb0,25-0,3 = I28-135°C
Oxalato de / (difenilmetoxi)-2 etil7-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
Adiciona-se uma solução de 17,5 g (60 mmoles) de (difenilmetoxi)-1 bromo-2 etano em 50 cm de dimetilformamida a uma mistura de 10,6 g (60 mmoles) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina /preparada de acordo com A. Ebnother et K. Hasspacher, patente suiça 5 26 536_7, 16,6 g (120 mmoles) de carbonato de potássio, 300 cm de dimetil formamida e alguns cristais de iodeto de potássio, A mistura é levada a 80°C durante 13 h e em seguida após regressar à tempera9
tura ambente, é filtrada, eeca e concentrada à secura a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com o
500 cm de ácido clorídrico IN e extrai-se com éter.
A fase aquosa ácida é separada, basificada com soda cáustica 10 N e extraída com cloreto de metileno.
Seca-se a solução orgânica em sulfato de sódio. A evaporação do solvente produz um resíduo oleoso que ó purificado por filtração em sílica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1). Obtem-se 10 g de (difenilmetoxi. ) - 2 dzil_7-l (metoxi-3 fenil)-3 3 / pirrolidina que se dissolve em 100 cm de eter. A esta solução é adicionada uma solução de 2, 55 g (28,3 mmoles), de ácido oxálico em 30 cm-3 de acetona. 0 precipitado de oxalato é filtrado e recristalizado em acetona.
Rdto í 9,0 g (31 %)
F = 133 - 134°C
Análise centesimal : C-pH-a-iNO, (m = 477, 56)
J -L. O C % H % N %
Calculada 70.4 2 6,54 2, 93
Determinada 70, 53 6,71 2, 87
R.M.N. (DMSO dg) = 3.0-3.9 com pico a 3, 7_/ complexo massivo, 14H) ; 5, 5 (ingleto lH) ; 6, 6 (pico aumentado, 2H, permutáveis por CF3CD0D) ; 6,7-7,6 (multipleto 14 H) .
EXEMPLO 2
Cloridrato de /~ (difenilmetoxl)-2 etil7-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina,
Adicionam-se 1,35 cm8 Ae uma solução 7,4 M de gás clorídrico em etanol a uma solução de 3,9 g de /-(difenilmetoxi)-2 etil_?-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina /“preparada de acordo com o Exemplo 1 de acima_/ em 100 cm dê éter. 0 precipitado é filtrado e recristalizado em acetona.
Rdto J 1,8 g (4 2 %)
F = 118 - 120°C
Análise centesimal : G26^30Cl1*'52 = 423,98^
C% H% Cl% N%
Calculado 73, 66 7, 13 8, 36 3, 30
Determinada 73, 36 7, 10 8,44 3, 32
EXEMPLO 3
Oxalato de /(difenilmetoxi)-? etil7-l (metoxi-3 fenll)-4 piperidina,
Operando como no exemplo 1 a partir de 5,8 g (20 mmoles) de (difenilmetoxi)-1 bromo-2 etano,
3,8 g (20 mmoles) de (metoxi-3 fenil)-4 piperidina / preparada de acordo com o processo de 3. M. Iselin e K. Hoffmann, Holv. Chim. Acta 1954, 37, 17Í3/ e 5,5 g (40 mmoles) de carbonato de potássio, obtem-se após filtração em coluna de sílica e passagem a oxalato 4,9 g (Rdt 50 %) do produto pretendido.
F = 145 - 146°C (acetona-etanol)
Análise centesimal : C_QH_oN0^ (M = 491,58) — - - zy 00 o
C% N%
calculado 70, 86 6, 77 2, 85
determinado 70, 66 6,76 2, 73
- 11 -
EXEMPLO 4
Ov-alato de (dimetoxi-3,4 fenil)-3 / (difenilmetoxi)-2 etil/-1 pirrolidina.
Operando como no exemplo 1, a partir de 14,5 g (49,7 mmoles) de (difenilmetoxi)-1 bromo-2 etano, de 10,3 g (49,7 mmoles) de (dimetoxi-3,4 fenil)-3pirrolidina /preparada de acordo com A. Ebnother e K. Hasspacher, patente suiça 526 536_/ e 13,8 g (100 mmoles) de carbonato de potássio, obtem-se após filtração em coluna de sílica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1) 10,1 g (Rdt 49 %) de (dimetoxi-3,4 fenil)-3 /(difenilmetoxi)-2 etil_/-l pirrolidina sob a forma de um óleo viscoso.
Adiciona-se a uma solução de 3,5 g (20,3 mmoles) de base em 40 cm de acetona, uma solução de 1,8 g z 3 de ácido oxálico em 10 cm de acetona. 0 precipitado de oxalato é filtrado e recr.istalizado em etanol. Obtem-se 7,8 g (Rdt global 37 %) de oxalato de (dimetoxi-3,4 fenil)-3 (difenilmetoxi)-2 etil_7-l pirrolidina.
F = 165 - 167°C
Análise centesimal
Calculado determinado G29H33NO7 (M = 5O7' 58)
C°/o H% N%
68, 62 6, 55 2, 76
68, 36 6, 38 2, 79
EXEMPLO 5
Cloridrato de /~ (di fenilmetoxi)-2 etil /-1 fenll-3 pirrolidina
Operando como no exemplo 1, a partir de 14,6 g (50 mmoles) de (difenilmetoxi)-1 bromo-2 etano, de 7,3 g (50 mmoles) de fenil-3 pirrolidina e de
13,8 g (100 mmoles) de carbonato de potássio, obtem-se, após filtração em coluna de sílica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1) 11 g (Rdt 61,5 %) de /- (difenilmetoxi)-2 ati_l7-l fenil-3 pirrolidina, sob a forma de um óleo viscoso.
A uma solução de 9 g (25,2 mmoles) de base em 150 cm de éter, adicionam-se 3,7 cm de uma solução 7,4 M de gás clorídrico em etanol. 0 precipitado de clori drato é filtrada e recristalizado em acetona. Ofctem-se 5,7 g (rendimento global 35 %) de cloridrato de /”(difenilmetoxi)-2 etil_/-l fenil-3 pirrolidina.
F = 131 - 132°C
Análise cente_simal
Calculado
Determinado
EXEMPLO 6 C25H28Clro (M = 393, 96)
c% H% Cl% N%
76, 22 7, 16 9,00 3, 56
76,03 7, 19 9,05 3, 62
Cloridrato de / (difenilmetoxi)-3 propil/-! (metoxi-3 fenll)-3 pirrolidina
a) (D-j fenilmetoxl )-l bromo-3 propano
Uma mistura de 12, 3 g (50 mmoles) de bromodifenilmetano, de 3,3 g (60 mpoles) de bromo-3 propanol e de 6,3 g (60 mmoles) de carbonato de sódio é levado a 12O-13O°C durante 10 h e em seguida deixada durante uma noite à temperatura ambiente. A mistura é retomada com éter e lavada com água. 0 extracto etéreo
é seco em sulfato de sódio. A evaporação do éter produz um óleo que é purificado por destilação.
Rdt ! 9, 1 g (60 %) Eb0, 25 = 130 - 140°C.
b) Cloridrato de difenilmetoxi)-3 propi 17-1..(metoxi-3 fenil)-3 pirrolldina
Adiciona-se uma solução de 15,3 g (50 mmoles) de 3 (difenilmetoxi)-1 ’oromo-3 propano em 50 cm de dimetilformam-Lda a uma mistura de 8,8 g de (50 mmoles) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina, de 13,8 g (100 mmoles) de carbonato de potássio, de alguns cristais de iodeto de potássio e de 250 cm3 de dimeti lformamida. Leva-se o meio reaccional a 80°C durante 12 h e em seguida filtra-se após regresso à temperatura ambiente. 0 filtrado é concentrado à segura sob pres são reduzida. Retoma-se o resíduo com éter e extrai-se com 500 cm de ácido clorídrico N. Separa-se a fase aquosa, basifica-se com uma solução de soda cáustica 10 N e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se a solução orgânica com sulfato de sódio. A evaporação do solvente produz um resíduo oleoso que é purificado por por filtração em coluna de silica (eluente hexano-acetato de etilo 1/i). Obtem-se 10,3 g (Rdt 51,3 %) de /difenilmetoxi)-3 propil.7-1 (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina.
Adiciona-se a uma solução de 9 g de base em 150 cm de éter uma solução 7,4 M de gás clorídrico em etanol. Filtra-se o precipitado e recristaliza-se em acetado de etilo. Obtem-se 7,4 g (rendimento global de 39%) de cloridrato de /“(difenilmetoxi-3 propil?-1 (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina.
F = 109 - 110°C
Análise centesimal : C27H32C^N°2 = 438,01)
C% H% Cl% N%
Calculado 74,04 7, 36 8,09 3, 20
Determinado 73, 85 7,43 8,14 2, 96
R.M.N. (CDC13) r = 2.0-2,7 (complexo massivo, 4H) ; 2,9-4,2 (multipleto, 12H) ; 5,3 (singuleto, IH) ; 6,6-7,5 (multipleto, 14H).
EXEMPLO 7
Oxalato de /Xdifenilmetoxi)-3 propil-27-1 (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina.
a) (pifenilmetoxl)-1 bromo-2 propano
Leva-se uma mistura de 12,4 g (50 mmoles) de bromodifenilmetano, de 6,4 g (60 mmoles) de carbonato de 1 t sodio e de 8,3 g (60 mmoles) de bromo-2 propanol/ /preparada de acordo com R. F. Nystrom, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 610/ durante 2 h a 130°C e mantem-se durante 8 h a esta temperatura. Após retorno à temperatura ambiente, retoma-se a mistura reaccional com eter e lava-se com água. Separa-se a fase etérea e em seguida evapora-se o solvente. A destilação do resíduo produz o (difenilmetoxi)-l bromo-2 propano utilizado em seguida sem mais purrificação.
Rdt : 10,5 g (69%) SbQ 4 = 120 - 130°C
b) Oyalato de Z- (difenilmetoxi)-3 propil-2/-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
Urna solução de 10,5 g (34,4 mmoles) de (d i fenil metoxi)
-1 bromo-2 propano em 50 cn? de dimetilformamida é adicionada rapidamente a uma mistura de 6,1 g (34,4 mmoles) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina, de
9,5 g (68,8 mmoles) de carbonato de potássio, de 150 3 cm de dimetilformamida e de alguns cristais de iodo.
A mistura reaccional é agitada durante 14 h à temperatura de 60°C. Filtram-se os sólidos insolúveis inorgânicos e em seguida concentra-se a solução à secura a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com ácido clorídrico 5 W e lava-se com éter. Separa-se a fase aquosa e em seguida basifica-se com soda cáustica 5 N. Extrai-se a mistura com cloreto de metileno. Lava-sa a solução orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se à secura. Filtra-se o resíduo oleoso em coluna de sílica (eluente de hexano/acetato de etilo 1/1). Obtem-se 3,9 g de um óleo gue se dissolve em 100 cm de éter.
A<aiciona-se esta solução uma solução de 0,96 g (10,6 mmol) de ácido oxálico em 20 cm de acetona. FiltraSe o oxalato de (difenilmetoxi)-3 propil-2_J7-l (metoxi-3 fenil)-3- pirrolidina e recristaliza-se em acetona.
Rdt : 2, 2 g (11 %)
F = 119 - 121°C
Análise centesimal 1 C29H33N06 (M = 491,58)
c% H% N%í
Calculado 70, 86 6, 77 2, 85
Determinado 70, 80 6, 57 3,00
- 16 -
R.M.N. (CDC13)
7) = 1/4 (doublete, 2h) ; 2,0-2,7 (complexo massivo,
2H, ; 2, 9-4, 2 (complexo massivo, 10H, dont 2 permutáveis por CF3GOOD) ; 5,3 (singleto, IH) ;
6,6-7,7 (multipleto, 14H) .
Exemplo 8
Oyahto de /7difenllmetoxl)-2 etil/-l fenil-2 pirrolidona
Operando como no exemplo 1 a partir de 14,6 g (50 mmol) de (d i fen 11 met oxi)-1 bromo-2 etano, de 7,3 g (50 mmol) de fenil-2 pirrolidina e de 13,8 g (100 mmol) de carbonato de potássio obtem-se, após filtra ção em coluna de sílica, 9 g (Rdto 50%) de (difenilmetoxi)-2 eti/7-1 fenil-2 pirrolidina.
O oxalato é preparado da forma habitual.
F = 90 - 94°C (acetona) .
Análise centesimal C27H29NO5 = 44^,53)
C% H% N%
Calculado 72,46 6, 53 3,13
Determinado 72, 73 6, 30 2, 95
EXEMPLO 9
Oxalato de / / Bis (fluoro-4 fenil) metoxi/-2 etil/-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
a) / Lis (fluoro-4 fenil) metoxi/ -1 bromo-2 etano
Agita-se a 130°C durante 15 horas uma mistura de
49,5 g (0,175 mmol) de bromo bis (fluoro-4 fenil)
metano, 22,4 g (0,21 mmol) de carbonato de sódio e de 26,9 g (0,21 mol) de bromo-2 etanol. Após arrefecimento, retoma-so o meio reaccional com água e extrai-se com éter. Lava-se a fase etérea, seca-se em sulfato de sódio e em seguida concentra-se à secura. A destilação do resíduo produz 41,9 g (rdto 69,4%) de / bis(fluoro-4 fenil) metoxX/-l bromo-2 etano.
Eb0 2 = 119 - 123°C
b) Oxalato de /~/ bis (fluoro-4 fenil) metoxi/-2_ etil/1 (mefoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
A^iciona-se rapidamente uma solução de 7,2 g (0,022 mol) de /~bis (fluoro-4 fenil) metoxi/-1 3 bromo-2 etano em 20 cm de dimetilformamida a uma mistura de 3,9 g (0,022 mol) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina, 6,1 g (0,044 mol) de carbonato de potássio e 110 crr? de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 16 h a 80°C, filtra-se e em seguida concentra-se a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com éter e extrai-se com. uma solução de ácido clorídrico 2N. Lava-se a fase aquosa ácida com éter, alcaliniza-se com uma solução de soda cáustica 10N e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a solução orgânica com água, seca-se em sulfato de sódio e concentra-se à secura. Obtem-se 9, 2 g de um resíduo oleoso que é purificado por cromatografia rápida em sílica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1). Obtem-se 4,5 g (Rdto = 48%) de /-/~^is (fluoro-4 fenil) metoxi./-2 etil/-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina.
A passagem a oxalato faz-se tratando uma solução de 3
4,3 g de base obtida abaixo em 30 cm de acetona com uma solução de 0, 9 g de ácido oxálico em 10 cn? de ace tona. O precipitado de oxalato é filtrado e recrista18
zado em acetona.
Rdt = 3, 5 g
F = 133 - 135°C
Análise centesimal : C28H29F2NO6 “ 513,54)
r»o/ <•/0 H% F% N%
Calculado 65, 49 5, 69 7, 40 2, 73
Determinado 65, 37 5, 73 7, 30 3,01
R.M.N. (DMSO d,)í 6
£ = 1,7 - 2, 6 ppm (complexo massivo, 2K) : 3,0 -
ppm /_ com pico a 3,7 ppm_/complexo massivo, 12H ;
5,6 ppm (singuleto, IH) ; 6,7 - 7,6 ppm (multipleto, 12 H) : 11,1 ppm (pico aumentado, 2H, permutável com ácido trifluoroacético
EXEMPOO 10
Fumarato de / / bis (fluoro-4 fenil) metoxi/-2 et±l7-l (metoxi-3-fenil)-3 pirrolidina
Adicionam-se em porções 29,8 g (0,746 mol) de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo, a uma solução de 120,2 g (0,678 mol) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina em 2 1 de dimetilformamida. A mistura e levada a 45°C durante 1 hora. A^iciona-se uma solução de 244,1 g (0,746 mol) d.e / bis (fluor-4 fenil) metoxi/-l bromo-2 etano (preparada de acordo com o exemplo 9) em 400 cm de dimetilformamida e leva-se à temperatura de 80°C durante 9 horas. Adicionam-se 24,4 g de /bis-(fluoro-4 fenil)metoxi-1 bromo-2 etano e em seguida aquece-se a 80°C durante 4 horas.
O meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida,
- 1Θ -
em seguida retoma-se ccm água e extrai-se com cloreto de metileno. A fase orgânica é separada, lavada com água e seca com sulfato de sódio. A. evaporação do solvente produz um óleo gue é purificado por filtração em coluna de silica (eluente de acetato de etilo). Adiciona-se a /_ bis (fluoro-4 fenil) metox±72 etil_7-l metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina obtida 3 a uma solução de 500 cm de etanol. Adiciona-se uma solução de 69,8 g (0 , 60 2 mol) de ácido fumárico a 150 cn? de etanol e concentra-se à secura. 0 resíduo é triturado com éter, filtrado e recristalizado numa mistura de etanol-água. Obtem-se 216,2 g (rdto :
59% de fumarato.
F = 142 - 144°C
Análise centeslmal ; £30^33^2^6
C% H% F% N%
Calculado 66, 78 5, 79 7,04 2, 60
Determinado 67, 15 5, 77 7,00 2, 65
EXEMPLO 11
Fumarato de (difenilmetoxi-2 etil)-l (metoxi-3. .fenil) -2 pirrolidina
Procedendo como no exemplo 1 a partir de 8,7 g (30 mmol) de (difenilmetoxi)-1 bromo-2 etano, de
5,3 g (30 mmol) de (metoxi-3 fenil)-2 pirrolidina / preparada de acorde com J. H. Burckhalter e J. H. Sbort, , J. 0rg. Chem. 1958, 23, 1281_/ e de 8,3 g (60 mmol) de carbonato de potássio, obtem-se após filtração em coluna de sílica 6, 2 g (rdto : 53%) de difenilmetoxi-2 etil)-l (metoxi-3 fenil)-2 pirrolidina.
Leva-se à temperatura de 130°C durante 16 horas uma mistura de 3 6,9 g (0,130 mol) de bromo bis (fluoro-4 fenil) metano, de 21,7 g (0,156 mol) de bromo-3 propanol, de 16,6 g (0,156 mol) de carbonato de sódio e de alguns cristais de iodeto de potássio. Após arrefecimento, o meio reaccional é retomado com água e extraído com éter. A fase éterea é lavada com água, seca em sulfato de sódio e em seguida concentrada à secura. A destilação do resíduo produz
30,5 g (rdto : 68%) de / bis-(fluoro-4 fenil) metoxi_/-l bromo-3 propano.
E. = 134 - 140°C
O, 15
b) Fumarato de Z bis (fluoro-4 fenil)metoxi_/-3 propil_7-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
Uma solução de 17 g (50 mmol) de / bis (fluoro-4 fenil)metoxi_/-i bromo-3 propano em 50 cn? de DMF ó adicionada rapidamente a uma mistura de 8,8 g (50
mmol) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina, de 13,8 g (100 mmol) de carbonato de potássio e de 250 cm de DMF. A mistura é agitada durante 10 horas a 80°C, filtrada e em seguida concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado em éter em seguida extraído com uma solução de ácido clorídrico N. A fase aquosa ácida é lavada com éter, alcalinisada com uma solução de soda cáustica ION e extraída com cloreto de metileno. A solução orgânica é lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada à secura para produzir 17, 4 g de um óleo que é purificado por cromatografia rápida em sílica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1). Obtem-se 12,3 g (rdto : 56%) de /~/_bis (fluoro-4 fenil) metoxi_/-3 propil_/-l (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina. 0 fumarato é preparado da forma habitual.
F = 10 3 - 1O4°C (isopropanol)
Análise centesimal ; 2^6 (M = 553,60)
c% H% F% N%
Calculado 67, 26 6,01 6, 86 2, 53
Determinado 67, 55 6,12 6, 82 2, 82
EXEMPLO 13
Maleato de /~ (difenilmetoxi ) 2 etil 7-1 (metoxi-2 fenil)-3 pirrolidina
Procedendo como no exemplo 1 a partir de 17,5 g (60 mmol) de (difenilmetoxi)-l bromo-2 etano, de
10,6 g (60 mmol) de (metoxi-2 fenil)-3 pirrolidina / J.R. Dice e D.V. Lopiekes patente US 2 975 19J/ e de 16, 6 g (120 mmol) de carbonato de potássio obtém—se apos filtração em coluna de silica e passagem ao maleato 7,1 g (rdto : 24%) do produto pretendido.
F = g7 - 99°C (acetona - éter)
Análise ce ntes i mal i c3oH33NO6 (M = 5°3, 60)
z-»o/ U*/o H% N%
Calculado 71, 55 6, 61 2, 78
Determinado 71, 53 6, 53 2, 71
EXEMPLO 14
Fumarato de / / bis (fluoro-4 fenil)metoxi 7-2 etil /-1 (isopropoxi-3 fenil)-3 pirrolidina
Procedendo como no exemplo 9, a partir de 16,4 g (50 mmol) de /“bis (fluoro-4 fenil)metoxi_7-l bromo-2 etano, de 10,3 (50 mpol) de (isopropoxi-3 fenil)-3 pirrolidina e de 13,8 g (100 mmol) de carbonato de potássio, obtem-se após filtração em coluna de silica 16,4 g (rdto : 73% de / / bis (fluoro-4 fenil)metoxi_7-2 etil_7-l (isopropoxi-3 fenil)-3 pirrolidina.
fumarato é preparado da forma habitual,
F = 121 - 124°C (etanol-água)
Calculado
Determinado
C32H 35Γ2^6 (M = 567, 63)
c% H% F% N%
67, 71 6, 22 6, 69 2,47
67, 65 6, 20 6, 66 2, 40
nil) - 3 pirrolidina é preparada de
so descrito por A. Ebnother e K.
Hasspacher (patente suiça 526536) partindo de isopropoxi-3 benzaldeído.
Eb0,5 = 110 - 114°C
EXEMPLO 15
Fumarato de / /~bis (fluoro-4 fenil)metoxi /-2 etil 7-1 (dimetoxi-3, 5 fenil)-3 pirrolidina
Procedendo como no exemplo 9, a partir de 14,8 g (45 mmol) de /_ bis (fluoro-4 fenil) metoxi__/’-i bromo-2 etano, de 9,4 g (45 mmol) de (dimetoxi 3,5 fenil)-3 pirrolidina e de 12 g (86 mmol) de carbonato de potássio, obtem-se após cromatografia em coluna de silica (cloroformio-metanol 9/1) 9,5 g (rdto :
: 46%) de jT L bis (fluoro-4 fenil) metoxi_J?-2 etil7 -1 (dimetoxi 3,5 fenil)-3 pirrolidina.
fumarato é preparado da forma habitual.
F = 10 6 - 1O8°C (acetona - éter) (M = 5 6 9 , 60)
Análise centesimal : C31H33F2N°7
C% H% F% N%
Calculado 65, 37 5, 84 6, 67 2,46
Determinado 65, 35 5, 82 6, 57 2, 40
A (dimetoxi-3,5 fenil)-3 pirrolidina é preparada de acordo com o processo de A. Ebnother e K. Hasspachr (patente suiça 526 536) partindo de dimetoxi-3, 5 benzaldeído.
Eb = 132 - 13S°C
EXEMPLO 16
Fumarato de / / bis (fluoro-4 fenil)metoxi /-2 etil 7-1 (metoxi-3 fenil)-2 pirrolidina
Procedendo como no exemplo 9, a partir de 9,8 g (30 mmol) de /bis (fluoro-4 fenil) metoxi__7-l bromo-2 etano, de 5,3 g (30 mmol) de (metoxi-3 fenil)-2 pir rolidina e de 8,3 g (60 mmol) de carbonato de potássio, obtem-se após filtração em coluna de silica 6, 7 g (rdto : 52%) de ///bis (fluoro-4 fenil) metoxi_/-2 etil_7-l (dimetoxi-3 fenil)-2 pirrolidina.
O fumarato ó preparado da forma habitual.
F * 134 - 136° C (acetona)
Análise centesirnal : C3QH3iF2NO6 = 539, 58)
C% H% F% N%
Calculado 66, 78 5, 79 7,04 2, 60
Determinado 66, 49 5, 88 7,03 2,45
EXEMPLO 17
Oxalato de /~ (difenilmetoxi)-2 etil 7-1 f.eníl-3 piperidina,
a) Cloreto de (difenilmetoxi) acetilo
Adicionam-se 8,1 g (68,1 mmol) de cloreto de tionilo a uma solução de 5, 5 g (22,7 mmol) de ácido (difenilmetoxi) acético em 150 eni de beíteno. a solução é levada a refluxo durante 5 horas e em seguida é evaporada à secura sob pressão reduzida. A destilação do resíduo proôutiu 4,3 g (rdto ; 73%) de cloreto de (difenilmetoxi) acetilo.
Eb0,25 - 115 - 125°C
b) / (difenilmetoxi) acetil /-1 fenil-3 piperidina
Adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 4,5 g (17,2 mmol) de cloreto de
(difenilmetoxi) acetilo em 50 cm de cloreto de metileno a uma solução de 2,8 g (17,2 mmol) de fenil-3 piperidina / preparada de acordo com M. Julia e
Coll., Buli. Soc. Chim. Fr. 1968, 987_/ e de 3,5 3 g (34,4 mmol) de trietilamina em 100 cm de cloreto de metileno. A mistura reaccional é lavada β refluxo durante 4 horas, deixada em repouso durante uma noite e em seguida seguida deitada numa solução de 10 an de ácido clorídrico concentrado em 300 cm de água. A mistura é extraída com cloreto de metileno, lavada com água e seca em sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por filtração em silica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1) em seguida por recristalização numa mistura de hexano-acetato de etilo Obtem-se 4,3 g (rdto : 65% de / (difenilmetoxi) acetil_/-l fenil-3 piperidina.
F = 102 - 103°C
Análise centesimal :
C% H% N%
Calculado 81,01 7,06 3, 63
Determinado 81,04 7, 16 3,49
c) Oxalato de / (difenilmetoxi)-2 et.il/-l fenil-3 piperidina,
Adiciona-se gota a gota uma solução de 3 g (3,78 mmol) de /” (difenilmetoxi) acetil7-l fenil-3 3 piperidina em 30 cm de tetrahrdrofurano a uma solução de 0, 5 g (12,4 mmol) de hidreto de litio e de alumínio em 50 cm de tetrahid.rofurano. A mistura é levada a refluxo durante 4 horas, deixada em repousa durante uma noite e em seguida hidrolisada por adição de 2, 5 cn? de agua. Dilui-se com 100 cn? de éter.
Separam-se e lavam-se as fases alcalinas com éter. Juntam-se as soluções etéreas, secam-se em sulfato de sódio e concentram-se sob pressão reduzida.
β
Dissolve-se o resíduo em 20 cm de acetona. Adiciona-se uma solução de 0,75 g (8,3 mmol) de ácido oxá3 lico em 30 cm de acetona. Filtra-se o precipitado de oxalato de / (difenilmetoxi)2 etil/-l fenil-3 piperidina e em seguida recristaliza-se em acetona.
Rdt í 1, 6 g (44, 5 %)
F = 90 - 92°C
Análise centesimal : C28H3lNO5 = 56)
Calculado
C% H% N%
72, 86 6,77 3,03
Determinado
73,09 6, 90 3,15
R.M.N. (DMSO d6 + CFgCOOD) = 1,4-2,1 (complexo massivo), 4H); 2,5-4,0 (complexo massivo, 9H) ; 5,4 (singuleto, lH) ; 7,2 (singuleto, m5H).
EXEMPLO 18
Oxalato de /'.(difenilmetoxi) - 2 etil/-l fenil-4 piperidina
a) Oxalato de /(difenilmetoxi) acetil/-! fenil-4 piperidina,
Procedendo como no exemplo 8, a partir de 4,5 g (17,2 mmol) de cloreto de (difenilmetoxi) acetilo e de 2,8 g (17,2 mmol) mol) de fenil-4 piperidina, obtem-se, após filtração em silica (eluente hexanoacetato de etilo 1/1) e recristalização numa mistura
de hexano-acetato de etilo, 4,8 g (rdto : 72% de /“ (difenilmetoxi) acetil_/-l fenil-4 piperidina.
F = 96 - 98°C.
Análise centesimal i C 2 θΗ 2 2
C% H% N%
Calculado 81,01 7,06 3, 63
Determinado 80, 81 7,06 3, 60
b) Oxalato de / (difenilmetoxi)-2 etil/-l fenil-4 piperidina.
Adiciona-se uma solução de 7,4 g (18,6 mmol) de /”(difenilmetoxi)acetil7-l fenil-4 piperidina em cm de tetrahidrofurano a uma solução de 1,1 g (29,7 mmol) de hidreto de iítio e de alumínio em
100 cm de tetrahidrofurano. A mistura é levada a refluxo durante 12 horas, em seguida, após retorno à 3 temperatura ambiente, hidrolisada com 5,5 cm de z 3 Z água. Adicionam-se 200 cm de éter. Lavam-se as fases alcalinas com éter. Juntam-se as fases etéreas secam-se em sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 30 cmJ de acetona. Adiciona-se uma solução de 1,7 g (18,9 mmol) de ácido oxálico em 150 cm de acetona. Filtra-se o precipitado de oxalato de / (difenilmetoxi)· -2etil/-l fenil-4 piperidina e em seguida recristaliza-se numa mistura de acetona etanol.
Rdt : 5,1 g (59 %)
F = 163 - 164°C
C% H% NS
Calculado 72,86 6, 77 3,03
Determinado 7 2, 70 6, 78 3,09
rr'ú
EXEMPLO 19
Oxalato de / (difenilmetoxi)-2 et.il/-l (metoxi-3 fenil)-3 piperidina,
a) /~(Difenilmetoxi)-2 acetil7-l (metoxi-3 fenil)-3 piperidina
Uma solução de 2,8 g (10,9 mmol) de cloreto de 3 (difenilmetoxi) acetilo em 25 cm de cloreto de metileno é adicionada rapidamente a uma solução de 2,1 g (10,9 mmol) de (metoxi-3 fenil)-3 pirrolidina, /obtida de acordo com o processo de B. M. Iselin e
K. Hoffmann, Helv. Chim. Acta 1954, 37, 178__/ de 2.2 g (21,8 mmol) de trietilamina em 75 cm de cloreto de metileno. A solução é levada a refluxo durante 10 horas e em seguida é deitada numa solução de 10 cm de ácido clorídrico em 3oo cm de água. A mistura é extraída com cloreto de me tileno, lavada com água e seca em sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida o resíduo é purificado por cromatografia de silica (eluente hexano-acetato de etilo 1/1). Obtem-se 3,3 g (rdto : 73%) de /(difenilmetoxi) acetil_/-l (metoxi-3 fenil)-3 piperidina.
Análise centesimal:
C% H% N%
Calculado 78,04 7,03 3, 37
Determinado 77, 79 6, 75 3, 41
b)
Oxalato de / (difenilmetoxi)-2 etil /-1 (metoxi-3 fenil)-3 piperidina
A<aiciona-se cota a gota uma solução de 6, 6 g (15, 9 mmol) de / (difenilmetoxi)acetil_/-l (metoxi-3 fenil)-3 piperidina em 50 c? de tetrahidrofurano a nma solução de 0,96 g (25,4 mmol) de hidreto de lítio e de alumínio em 100 cmJ de tetrahidrofurano. A mistura é levada a refluxo durante 5 horas, deixa da; em repouso durante uma noite e em seguida hidrolisada por adição de 5 cm de água. As fases alcalinas são separadas- A solução é concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é tratado com uma solução de 1,5 g (16,7 mmol) de ácido oxálico em 100 cm de acetona. Filtra-se o precipitado de oxalato de / (difenilmetoxi)-2 etil_/-l (metoxi-3 fenil)-3 e recristaliza-sa em acetona.
Rdt : 3,0 g (38 %)
F = 80 - 86°G
Análise centesimal ‘ C29h3NO6 <M 491,58)
c% H% N%
Calculado 70,86 6, 77 2, 85
Determinado 70, 79 6, 62 2, 89
REIVINDICAÇÕES

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ifi Processo para a preparação de / (diarilmetoxi) alquil./-l-pirrolidinas e piperidinas com a fórmula:
    CH - Ο - Alq - N (CH2)n
    X na qual X é hidrogénio ou um átomo de flúor, Alq é um grupo alquilo linear ou ramificado contendo dois ou três átomos de carbono, Rj e R2 são hidrogénio ou um radial alcoxi linear ou ramificado contendo 1 a 4 átomos de carbono, n é 4 ou 5, e dos seus sais minerais ou orgânicos, caracterizado por se condensar um derivado com a fórmula
    x.
    CH - O - Alq - Br
    X com uma arilpirrolidina ou uma arilpiperidina com a fórmula nas quais X, Alq, Rlz R2 e n tem as significações anteriores, na presença de um agente alcalino.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Alq é o radical -CH2-CH2 e X = H, caracterizado por se condensar um cloreto de acilo com a fórmula:
    com uma arilpirrolidina ou uma arilpiperidina com a fórmula:
    que é reduzida com hidreto de lítio e de alumínio, possuindo Rl, R2 e n as mesmas significações da reivindicação 1.
    - 33 Processo para a preparação da / (difenilmetoxi) -2-etil/-l-(metoxi-3-fenil)-3-pirrolidina, caracte rizado por se condensar o (difenilmetoximetil)-1-bromo-233
    -etano com a (metoxi-3-fenil)-3-pirrolidina.
    _ 4â Processo para a preparação da (bis (fluoro-4-fenil)-metoxi)-2-etil/-l-(metoxi-3-fenil)-3-pirrolidina, caracterizado por se condensar o (bis(fluoro-4-fenil)-metoxi)-l-bromoetano com a (metoxi-3-fenil)-3-pirrolidina na presença de hidreto de sódio.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 23 de Setembro de 1988, sob o n2 88 12 430.
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