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PT91743B - Processo de preparacao de derivados do tetra-hidronaftaleno e do indano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados do tetra-hidronaftaleno e do indano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT91743B
PT91743B PT91743A PT9174389A PT91743B PT 91743 B PT91743 B PT 91743B PT 91743 A PT91743 A PT 91743A PT 9174389 A PT9174389 A PT 9174389A PT 91743 B PT91743 B PT 91743B
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Inventor
James Cairns
Duncan Robertson Rae
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Akzo Nv
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Publication date
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Publication of PT91743B publication Critical patent/PT91743B/pt

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Description

MEMÕRIA DESCRITIVA
presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados do tetra-hidronafta leno e do indano com a fórmula geral I
em „ 1 que representa zero a quatro substituintes, que podem ser ou diferentes e que são seleccionados a partir de OH, NC^, CN, CF^, alquilo Cj-C, alcóxi C-Ce amino não tuído ou substituído por alquilo C^-C^;
representa alquilo C^-C^, alcenilo C^-C^ e alcinilo C podem ser substituídos por halogénio;
o mesmo halogénio, substie R representam independentemente H, conjuntamente com o átomo de azoto um alquilo C j-C anel com 5 ou ou formam 6 membros;
n tem o valor de 0 ou 1;
ALQ é um hidrocarboneto alifático com 1-8 átomos de carbono; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Estes novos compostos são bioqueadores típicos da reabsorção da monoamina com adicional actividade antagonista «sr^ e mostram forte actividade anti-depressiva sem serem sedativos. Os compostos preparados de acordo com este invento são também adequados para tratar pacientes com perturbações da ansiedade, p.e. pânico.
Os compostos de fórmula I preferidos têm um núcleo aromáti_ , 2 co nao substituído, mono-ou di- substituído e um substituinte R k ~ sendo alquilo Cj-C^, enquanto que R e R sao seleccionados a partir de H, alquilo C-Cou conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel piperazina ou A-meti1piperazina e ALQ é metileno ou et i leno.
Entre esses compostos preferidos, os compostos mais activos
69919
ΟΑ/2460-487 são os derivados do tetra-hidronaftaleno, e especialmente do indano, em que o ,2-3núcleo aromático não é substituído e R e CH,, R é CH, ou H com uma preferên2» . 33 cia para H, R e H e ALQ e metileno.
termo alquilo C^-C^, utilizado na definição da fórmula geral 1, significa um grupo alquilo com 1 a A átomos de carbono, viz. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo.
termo alcoxi C^-C^ s 9n*'ca um 9ruP° alcoxi em que o termo alquilo tem o significado similar ao descrito acima.
Os termos alcenilo Cj—C^ e alcinilo C^—significam hidrocarbonetos insaturados com 1 a A átomos de carbono com duplas ou triplas ligações, respectivamente. São exemplos vinilo, alilo, isopropeni1 o, etinilo, 1-butinilo, e seme1han tes.
termo ALQ significa um hidrocarboneto alifãtico com 1-8 átomos de car bono, que pode ser ramificado ou de cadeia linear. De preferência este hidrocarboneto é um hidrocarboneto saturado com 1-4 átomos de carbono, tal como o grupo metileno, etileno, propileno e butileno.
- 3 40 anel com 5 e 6 membros, mencionado na definição de Re R é um anel heterociclíco que pode conter um hetero átomo adicional, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, di-hidro-imidazol, pirazolidina, imidazolidina, este anel pode ser substituído com alquilo C^-C^. São particularmente úteis os anéis de piperazina e 4-meti1-piperazina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido derivados de ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumãrico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido metano-sulfónico, obtidos por reacção da base livre de acordo com a fórmula I com um ácido apropriado num solvente adequado.
Os compostos deste invento podem ser preparados por qualquer processo conhecido para a preparação de compostos análogos.
Um processo adequado para a preparação de compostos I é a redução de uma amida de fórmula geral II:
II
- C - N
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0A/246Q-487
- 5 - Z .,, -—
3 4 em que R , R , R , R e n tem os significados acima mencionados, e B é uma ligação entre o anel e o grupo carboniio ou é um hidrocarboneto alífãtico com 1 a 7 átomos de carbono.
Os meios de redução adequados são aqueles geralmente utilizados na redução de amidas, p.e. hidretos metálicos, e de preferência LiAlH^, borano ou uma mistura de LiAlH^ e AlClnum solvente adequado, como tetra-hidrofurano, éter dietfiico, benzeno e seme1hantes.
4
Os compostos de formula geral II, em que R e R sao H, podem também ser obtidos por redução de um carbonitrilo com a fórmula geral III:
em que R , R , n e B têm os mesmos significados acima mencionados Podem ser empregues os meios de redução e os solventes ge ralmente utilizados na redução de nitrilos.
Os compostos de formula geral I, em que R e H podem ser obtidos por redução de uma base de Schiff de fórmula geral IV:
R3 em que R t R e n têm os significados acima drogénio ou alquilo C|-Ce ALQ'-C-ALQ têm átomos de carbono que ALQ, com um agente de boro-hidreto de sódio em metanol ou etanol.
mencionados, R^ é hia mesma estrutura de redução adequado, p.e
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0A/246Q-.487
Os compostos de acordo com a fórmula I, até ao ponto de 3 4
R e/ou R serem H, podem ser convertidos noutros compostos de acordo com o invento. Por exemplo, a reacção com formaldeído e 3 4 acido formico conduz a compostos onde R e/ou R sao CH^ . A reacção com halogeneto de alquilo conduz ã substituição do alquilo do azoto, que pode ser realizada vantajosamente através da sua tri fluoroacetamida.
Quando os compostos da fórmula geral 1 contêm átomos quirais, os enantiómeros puros assim como as suas misturas incluindo a mistura racémica, pertencem ao invento.
Os enantiómeros puros podem ser obtidos por síntese estereorselectίva ou por resolução do produto final racémico ou dos seus precursores .
Os compostos de acordo com este invento podem ser misturados com um veículo farmacêutico adequado de forma a obter uma preparação farmacêutica quer para administração oral, local, quer parentérica.
A dose diária preferida está entre 0,01 e 50 e de preferência entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal e para utilização humana é comum uma dose diária entre 5 e 500 mg. Com a finalidade de a dministração, o composto do invento é processado na forma adequada para administração oral, local ou parentérica, por exemplo como um comprimido, pílula, cápsula, solução, emulsão, pasta ou vaporizador. A forma oral é a forma mais preferida de administração .
Os exemplos seguintes ilustram adiciona1mente a preparação dos compostos utilizados neste invento.
Exemplo 1 (Z)—2— butenodioato de 1,2,3,4 - tetra-hidro -2,N - dimeti 1nafta leno -2-metanamina (1:1)
Uma solução de 1,2,3,4 -tétra-hidro - 2,N - dimeti 1 naftaleno -2- carboxamida (lOg) em tetra-hidrofurano (9oml) foi adicionada gota-a-gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (2,5g) em tetra-hidrofurano (lOml) a uma velocidade tal que foi mantido um refluxo moderado. Após ter sido completa,/f <55
699 1 9
0Α/2460-487 da a adição, a mistura reaccional foi refluxada durante uma meia hora adicional, depois foi arrefecida e o excesso de reagente foi destruído pela adição cuidadosa de água.
A mistura resultante foi filtrada, e a evaporação do filtrado deu a amina como um óleo. Esta foí convertida ao sal de maleato da maneira usual e recrista 1izada a partir de metano 1/êter para dar a (Z)-2- butenodioato de 1,2,3,4 -tetra-hidro- 2,N-dimetilnaftaleno -2- metanamina pura (1:1), p.f. 132-135°C.
Exemplo 2
De uma maneira análoga ã descrita no exemplo 1 foi preparado:
Hidrocloreto de 1 ,2,3,4,-tetra-hidro-2-metilnaftaleno-2-metanamina, p.f. 211-2120 C ;
Hidrocloreto de 1 ,2,3,4-tetra-hidro-2,N,N-trimeti 1 nafta 1eno-2metanamina, p.f. 184-195°C ;
Hidrocloreto de 2-eti1-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-metanamina, p.f. 151°C;
Hidrocloreto de 2-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-N-meti 1naf ta Ieno-2-metanamina, p.f. 203°C;
Hidrocloreto de 1 ,2,3,4-tetra-hidro-2,N-dimeti 1naf taleno-2-e tanamina, p.f. 201°C;
Hidrocloreto de 1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-(3~propeni 1)-nafta 1eno-2metanamina, p.f. 1 5 9 ° C ;
Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hídro-N-metil-2-(3~propeni1)- na f ta 1eno-2-metanamina, p.f. 197°C;
Hidrocloreto de 6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro~2,N-dimetilnaftaleno -2-me tanamina, p.f. 255°C;
Hidrocloreto de 6-c1 oro-1 ,2,3,4 - tetra-hidro-2-meti 1 nafta 1eno-2metanamina, p.f. 193°C;
Hidrocloreto de 7“c1 oro-1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-meti 1 nafta 1eno-2metanamina, p.f. 210°C;
Hidrocloreto de 7-cloro-l,2,3>4-tetra-hidro-2,N-dimetiInaftaleno2-metanamina, p.f. 213°C;
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0Α/2460-Α87
Hidrocloreto de l,2,3,í*-tetra-hidro-6-metoxi-2,N-dim‘etilnaftaleηο-2-metanamina, p.f. 215°C;
Hidrocloreto de 1 , 2,3,í*_tetra-hidro-7- metoxi - 2 , N-dimeti lnaftaleno-2-metanamina, p.f. 193°C ;
(Z)-2-butenodioato de 2-etini1-1,2,3,^-tetra-hidro-N-metilnafta1eno-2-metanamina (1:1), p.f. 1A2°C dec,;
Hidrocloreto de 2-fluorometi1-1,2,3,^“tetra-hidro-N-metilnaftaleno-2-metanamina, p.f. 169°C ;
Hidrocloreto de 2,3~di-hidro-2,N-dimetil-lH-indeno-2-metanamina, p.f. 2 1 8 ° C ;
Hidrocloreto de 5_cloro-2,3“di-hidro-2,N-dimeti1-lH-indeno-2-metanamina, p.f. 206°C;
H i droc1oreto de -2-me ta nam i na , p
Hidrocloreto de p.f. 178°C;
Hidrocloreto de - 2 - q tanainina, p.f
5,6-dicloro-2,3“di-hidro-2,N-dimetil-lH-indenof. 244°C;
2,3-di-hidro-2,N-dimeti 1-lH-i ndeno-2-etanamina,
5,6-dicloro-2,3_di-hidro-2,N-dimeti 1-lH-indeno229°C;
0i-hidroc1oreto de 1 -(2,3“di-hidro-2-meti 1 - 1H-2-indeni1meti 1) piperazina, p.f. 267°C (dec);
Di-hidrocloreto de l-(5,6-dicloro-2,3“di-hidro-2-metiΙ-ΙΗ-2-inden ί 1 me t i 1 ) p i pe r a z i na , p.f. 275°C (dec);
Di-hidrocloreto de 1—metil—4 — Cl ,2,3,A-tetra-hidro-2-meti 1-2-naftalenilmetil )piperazina, p.f. 253°C;
Di-hidrocloreto de 1-(1,2,3,A-tetra-hidro-2-meti1-2-naftaleniImeti I ) p i pe raz i na , p.f. 251°C;
Exemplo 3
Hidrocloreto de ,2,3,^-tetra-hidro-N-meti 1 - 2-(1-me t ileti 1)na f ta leno-2-metanami na.
Uma solução de complexo borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano (l4ml de 1M - 1 , 5 equiv. mole) foi adicionada a uma solução de 1,2,3,^-tetra-hidro-N-meti 1-2-(1-me tileti1)naftaleno-2-carboxamida (2,lg) em tetra-hidrofurano (5m1). A solução resul-
- 9 γ,
69919
0A/246Q-487 tante foi deixada permanecer ã temperatura ambiente durante onze dias, depois foi acidificada com ácido clorídrico e refluxada durante oito horas.
A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com éter. A fase aquosa foi então tornada fortemente alcalina com hidróxido de amónio, e o produto foi extraído em éter.
A passagem de cloreto de hidrogénio gasoso deu um precipitado do sal que foi isolado por filtração e recrista1izado a partir de metanol/éter para dar hidrocloreto de 1 ,2,3,4-tetra-hidro-N-meti1-2-(1-metileti1)-naftaleno-2-metanamina (l,2g), p.f. 26l°C.
Exemp1 o 4 (Z)-2-butenodioato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(1-metileti1)-naftaleno-2-metanam i na (1:1)
Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(1-metileti1)-naftaleno-2-carbonitrilo (3,5g) em éter seco (35ml) foi adicionada gota-a-gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (l,5g) em éter seco (15ml). A mistura reaccional foi então refluxada durante trinta minutos.
Após ter sido destruído o excesso de reagente por adição cuidadosa de água, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para um óleo (3,4g) .
A amina em bruto foi convertida ao sal de maleato e cristalizada a partir de metanol/éter para dar:
(Z)-2-butenodloatO de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(1-metileti1)-naftaleno-2-metanamina (1:1) (4g), p.f. 109°C.
Exemplo 5
De uma maneira análoga ã descrita no Exemplo 4 foi preparado: Hidrocloreto de 2,3~di-hidro-2-meti1-1H-indeno-2-metanamina, p.f. 228°C; Hidrocloreto de 5~cloro-2,3~di-hidro-2-meti1 -IH-indeno-2-metanamina, p.f. 217°C; Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-metilnaftaleno-2-etanamina, p.f. 2l6°C; Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-meti1naftaleno-2-propanamina, p.f. 129°C;
Exemplo 6
H i drocloreto de N-et i1 - 1,2,3,4-tetra-h i dro-2-met i1nafta 1eno-2-metanami na.
Foi adicionada gota-a-gota o anidrido trifluoro acético (l4,2ml) a uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-metilnaftaleno-2-metanamina (11,7g) e trieti69919 *
0A/24ÓQ-487 ,//^.^===^5^
- 10 - - rlamina (1Oml) em diclorometano (lOOml) a 10-15°C. Quando a adição foi completada, foi adicionada água e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada três vezes com água, depois seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar a trif1uoroacetamida ( 1 8g), p.f. 73°C.
Finalmente foi adicionado de uma só vez hidróxido de potássio em pó (3,3g) a uma solução da trif1uoroacetamida (4g) em acetona seca (lOOml) e iodoetano (4,7ml) assim que atingiu o ponto de ebulição. A mistura foi refluxada durante meia hora, depois o solvente e o excesso de iodoetano foram destilados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi refluxado com acetona aquosa a 50% (lOOml) durante meia hora, depois a mistura foi extraída com éter e evaporada para dar a N-eti 1 -1 , 2,3tetra-hidro-2-meti 1 nafta 1 eno-2-metanamina em bruto (3g). Este material foi purificado por cromatografia sobre si1ica gel, eluído com diclorometano contendo uma proporção crescente de metanol e hidróxido de amónio, e a amina purificada foi convertida ao sal de hidrocloreto. A recristalização a partir de metanol/éter deu o hidrocloreto de N-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-2-meti 1 naftaleno-2-metanamina (1 ,8g) , p.f. l80°C.
Exemplo 7
De uma maneira análoga ã descrita no Exemplo 6 foi preparado:
Hidrocloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-N-meti l-2-(3~propeni 1)- na f t a Ieno-2-metanamina, p.f. 197°C;
Exemplo 8
Hidrocloreto de 2-eti 1-1 ,2,3,4-tetra-hidro-N,N-dime ti 1 naftaleno- 2 - me ta na m ina .
Uma solução de 2-eti 1 - 1 ,2,3,A-tetra-hidro-N-meti 1 nafta 1 eno-2-me tanamina (3g) em ácido fórmico (4,5ml) e formaldeído aquoso a 40% (4,5ml) foi aquecida a 90°C durante seis horas. A solução resultante foi arrefecida, diluída com água, e basificada com
69919
ΟΑ/2460-487 solução de hidróxido de sódio. 0 produto foí extraído com éter e o extracto foi seco sobre sulfato de sódio. A passagem de cloreto de hidrogénio gasoso deu um precipitado do sal que foi recolhido e recristalizado a partir de dic1 orometano/éter para dar o hidrocloreto de 2-eti1-1 ,2,3,4-tetra-hidro-N,N-dimetilnaftaleno-2-metanamina (1 ,2g) , p.f. 157°C.
Exemplo 9
De uma maneira análoga ã descrita no Exemplo 8 foi preparado:
Hidrocloreto de 1 , 2,3,4-te t r a - h i d r o - N , N - d i me t i 1 - 2 - ( 3 - p r o pe η ί 1 ) -naftaleno-2-metanamina;
Hidrocloreto de 1 ,2,3,4-tetra-hidro-N,N-dimeti 1-2-(1-me t i leti 1)-nafta 1eno-2-metanamina, p.f. 195°C.
Exemplo 10
Hidrocloreto de 2,3~ d i - h i d r o-2 , N , ac-t r i me t i 1 - 1 H - i n deno-2-me ta namina 0 2-aceti 1-2,3-di-hidro-2-meti 1 - 1H-indeno (3g) foi dissolvido numa solução de metilamina em etanol (I5ml; 33% p/p) e a solução foi deixada permanecer ã temperatura ambiente durante 16 h. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (750mg) ã solução e passado 1 h a solução foi evaporada para um volume pequeno e foi adicionada ãgua. A amina foi isolada por extracção em éter e convertida da maneira usual ao sal de hidrocloreto que foi cristalizado a partir de metanol para dar o composto do título (2g), p.f.254°C.

Claims (6)

  1. reiuindicaçõ.es
    1 - Processa de preparação de derivados do tetra-hidronaftaleno e do indano da fórmula geral I;
    em que r! representa zero a quatro substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes e que são seleccionados a partir de OH, haloqénio, , CN, CF^, alquilo C^-C^ , alcoxilo C^-C^ e amino não substituído ou substituído por alquilo C^-C^;
    R representa alquilo C^-C^, alcenilo C^-C^ e alcinilo C^-C^ que podem ser substituídos por halogénio;
    R3 e R^ representam independentemente H, alquilo C^-C^ nu formam conjuntamente com o átomo de azoto um anel com 5 ou 6 membros;
    n tem o valor 0 ou 1;
    ALQ é um hidrocarboneto alifático com 1-8 átomos de carbono e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se reduzir uma amida de fórmula II na qual R uma ligação entre o anel e o grupo carbonilo ou é um hidrocarbone to alifático com 1 a 7 átomos de carbono, um nitrilo de fórmula III
    69 919
    1 2 na qual R , R , n e B têm os significados anteriores ou uma base de Schiff de fórmula IV
    12 3 na qual R , R e n têm os significados anteriores, R é hidrogénio ou alquilo e ALQ'-C-ALQ tem a mesma estrutura de átomos de carbono que ALQ após o que o composto de fórmula I assim obtido (a) podo ser N-al. quilado desde que R^ e/ou R^ sejam hidrogénio e/ou (b) pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ciracteriza do por se prepararem compostos de fórmula I que possuem um núcleo 2 aromático não substituído, mono- ou di-substituído em que R é al. quilo C^-C^, R^ e R^ são seleccionados a partir de H, alquilo C -C^ ou conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel pipera zina ou 4-metilpiperazina, ALQ é metileno ou etileno e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3 - Processo de acordo com as reivindicaçães 1 o 2, carac terizado por se prepararem compostos nos quais o núcleo aromática não está substituído e R^ é CH^, R^ é CH^ ou H, R^ g h, ALQ é metileno, n é 0 ou 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4 - Processo de acordo ccm as reivindicaçães 1-3, caracte rizado por se prepararem compostos nos quais o núcleo aromático não está substituído e R^ e R^ são R^ é H, ALQ é metileno, n
    69 919 0Α/2460-487
    -14é 0 ou 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5 - Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracte rizado por se prepararem compostos nos quais o núcleo aromático 2 3 4 não está substituído e R é CH^, R e R são H, ALQ é metileno, n é 0, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, como principio activo, com um veículo farmaceij ticamente aceitável.
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