PT91741B

PT91741B - Processo para a preparacao de piperidinil-imidazois e de composicao farmaceuticasque os contem

Info

Publication number: PT91741B
Application number: PT91741A
Authority: PT
Inventors: Albert Anthony Carr; Richard Cyrus Dage; John Ednar Koerner; Tung Li; David A Hay
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-18
Publication date: 1995-05-31
Also published as: DE68912252T2; PT91741A; DK469389D0; NO174466C; CN1023702C; FI90772C; CA1335594C; PH26029A; CN1041363A; NO174466B; HU202860B; IE62556B1; NO893784L; FI894392A0; NO893784D0; ES2061861T3; HUT50811A; EP0360275B1; ZA897109B; AU4152689A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 741

REQUERENTE: MERRELL DOW PHARMACÊUTICALS, INCnorte-americana, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215,Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIPERIDINIL-IMIDAZÚIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES: Albert A.Carr, Richard C.Dage, John E.Koerner, Tung Li e David A. Hay.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 23 de Setem bro de 1988, sob o n^e. 248,768.

INPI. MOO. 113 RF 1β732

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ΡIΡERI DINIL-IΜIDAZOIS E

DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM ¹¹

A presente invenção refere-se a uma classe de piperidj_ ni1-imidazóis que são agentes anti-arrítmicos. Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método para tratamento das arritmias cardíacas. Ainda um outro aspecto refere-se a composições farmacêuticas aplicáveis no tratamento das arritmias cardíacas. Um aspecto final refere-se aos compostos intermédios usados na sua preparação.

De acordo com a presente invenção descobriu-se uma nova classe de piperidini1-imidazóis anti-arrítmícos que se podem representar pela fórmula gera 1·seguinte :

(I)

X

N

na qual,

X representa um grupo CO ou CHOH:

m representa um número inteiro de 1 a 5;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

1-4

Y representa um substituinte arílico de fórmula ou de fórmula geral,

na qual,

R representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo C₁ ou alcoxi C ou R representa um grupo substituinte divalente escolhido entre 3,4-metilenodioxi e

3,4-etilenodioxi e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Tal como .se utiliza neste pedido de patente de invenção:

a) o termo halogêneo refere-se a um átomo de flúor, cloro ou bromo;

b) o termo alquilo refere-se a um grupo alquilo,de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, tal c£ mo metilo, etilo, £-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo;

-3c) o termo alcoxi refere-se a um grupo alcoxi, de ca deia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n.-propoxi, isopropoxi, £-butoxi e isobutoxi;

d)o termo carbonilo refere-se a um grupo substituinte com a fórmula estrutural:

II

-ce) a designação grupo hidroximetilo refere-se ao grupo -CHOH-;

f) As designações 3,4-metilenodioxi e 3,4-etilenodioxi referem-se aos substituintes de fórmula geral

-0-(CH2) -0n na qual n representa o número 1 ou 2:

g) o termo piperidinilo refere-se ao grupo representado pela fórmula:

h) os termos piperidinilo e piperidilo referem-se ao substituinte com a seguinte fórmula:

i) o termo imidazolil refere-se ao seguinte grupo:

A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico entende-se aplicar-se aquaisquer sais de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico dos compostos base representados pela fórmula geral I ou de qualquer dos seus compostos intermédios. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e os sais de ácidos metálicos tais como o mono-hidrogenofosfato de sódio ou o ortofos. fato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. São ácidos exemplificativos, por exem pio, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succfnico, ácido glutárico, ácido fumár_i_ co, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido feni 1 acético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico , ácido_p-toluenossulfónico e áci dos su 1 fón_i_ cos tais como ácido metanossulfónico e ácido 2-hidroxi-etanossulfónico.

Podem-se formar sais de mono- e diácidos tais como os sais que podem existir sob a forma de um hidrato ou sob uma forma substancialmente anidra. Em geral, os sais de adição de ácido de_s tes compostos são solúveis na água e em diversos dissolventes orgânicos hidrofílicos e que, comparados com as suas formas de base livre, de um modo geral, demonstram pontos de fusão mais elevados.

-5Alguns dos compostos de fórmula geral I apresentam isó meros ópticos. Qualquer referência nesta memória descritiva a um dos compostos representados pela fórmula geral I significa que es_ ta abrange tanto um isómero óptico específico como uma mistura de isómeros ópticos. Os isómeros ópticos específicos podem separar-se e recolher-se por técnicas clássicas tais como a cromatografia, nas fases estacionárias quirálicas ou por resolução através da formação de um sal qulrálico e subsequente separação por cristalização selectiva.

Nos compostos de fórmula geral I, o substituinte imid_a zol liga-se à posição 4 do núcleo fénílico indicado. Quando R₁ re presenta um grupo alquilo então esse substituinte pode ligar-se a qualquer das posições 2, 4 ou 5 do núcleo imidazólico. 0 núcleo imidazólico é limitado à substituição com um radical alqu_i_ lo simples.

Nos compostos de fórmula geral I na qual Y representa um substituinte arilo, este pode ser um grupo piridina, e o núcleo piridínico pode estar ligado a um grupo alquileno em ponte indicado em qualquer das posições 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico. 0 nú_ cleo piridínico deve permanecer insubstituído.

Nos compostos de fórmula geral I na qual o substituinte arilo representado por Y é um núcleo fénílico e R representa um grupo monovalente, pode haver até 3 substituintes no referido núcleo fénílico. Estes substituintes podem estar localizados em qua/ quer das posições de 2 a 6 do núcleo fénílico indicado. Estes subs

-6tituintes podem ser iguais ou diferentes. Quando R representa um grupo divalente, por exemplo 3,4-metileno- ou etileno-dioxi,então o núcleo fenílico não é substituído com quaisquer outros substituintes e os substituintes divalentes ligam-se às posições 3 e 4 do núcleo fenílico.

São exemplos representativos dos compostos abrangidos pela fórmula I os seguintes:

1) C 4-(1H-imidazol-1 -i 1 )feni 1 J-/1-(2-feni Ieti 1 )-4-piperj_ dini 1 7-metanona;

2) C 4-(1H-imidazol-1-il)-fenil _7-1-(2-feniletil-4-piperj_ d i nometano1 ;

3) £ 4-(1H-imidazol-1-il)-fenil 7-ΖΓ 1-Z2-3,4-dimetoxi-fenil)-etil 7-4-piperidini 1 7-metanona;

4) -/7 4-(1H-i m i d azo 1 -1 - i 1)-f en i 1 7-1-£ 2-(3,4-dimetoxi-fenil )-etil 7-4-piperidinometanol ;

5) /? 4-(1 H-imidazo 1 - 1 -i 1)-feni 1 7-ΖΓ 1 - (4-piridi lmeti 1 )-4-pj_ peridinil 7-metanona;

6) - £4-(1H-imidazol-1-i1)-feni1 _7-1-(4-piridiImeti1)-4-p iperidinometanol ;

Os compostos de fórmula geral I podem sintetizar-se me diante técnicas convencionais. Um método de síntese destes compos^ tos em que X representa um grupo carbonilo (CO) é o esquema reacio_ nal seguinte.

-Ί Iηicia 1 mente a N-alquilação deve ser conduzida entre um halogeneto de arilo de fórmula geral II e um derivado de pipe ridoílo de fórmula geral III como representado a seguir:

na fórmula geral II, Y tem o significado definido para a fórmula geral I e B representa um átomo de halogéneo, de preferência de bromo. Na fórmula geral III, A representa um átomo de halogéneo, de preferência de flúor. Os compostos de fórmulas gerais II e III, assim como os métodos para a sua preparação, são conhecidos.

Esta reacção produz um composto intermédio de aril piperidoílo descrito pela fórmula geral

(IV) na qual Y, m e A têm o significado como definido antes.

-8/ t halogeneto de aralquilo de fórmula geral II que é utilizado deve ser estruturalmente análogo ao seu correspondente no piperidini1-imidazol de fórmula geral I, uma vez que todos os seus substituintes se mantêm no produto final, com excepção do átomo de halogéneo representado pelo símbolo B. 0 derivado piperidoílico de fórmula geral III não deve conter quaisquer grupos funcionais substituintes com excepção do átomo de halogéneo em posição para que aparece no núcleo fenílico indicado.

Por exemplo se o derivado piperidini1-imidazól ico de fórmula geral I é £ 4-(1H-imidazo 1 -1 -i 1 )-f en i 1 J-/7l-(2-feniletil )-4-piperidinil 7-metanona, então, faz-se reagir 4-f1uorofeni1-4-piperidini1-metanona com 1-halogeno-2-feniletano, para deste modo obter o composto intermédio de fórmula geral IV, 4-f1uorofeni1-E 1-(2-fenileti1 )-4-piperidini1 .7-metanona.

A reacção de N-alquilação pode realizar-se utilizando técnicas conhecidas. Habitualmente fazem-se contactar quantidades aproximadamente equimoleculares do halogeneto de aralquilo e do derivado piperadoí1ico com uma base fraca tal como o hidrogeno carbonato de potássio. Não é prejudicial à reacção um excesso mo derado dos componentes iniciais. Normalmente, a base está presente no meio reaccional numa quantidade compreendida entre cerca de 1 mole e cerca de 4 moles, para cada mole de reagente piperidoílico utilizado. A reacção é também conduzida tipicamente na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. Os reagentes são agitados habitualmente em conjunto durante um período compreendido entre cerca de 2 horas e cerca de 72 horas, a

-9uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 110°C. A reacção também é habitualmente realizada no seío de um dissolvente orgânico tal como, por exemplo, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida.

composto intermédio arilpiperidoí lo pode recolher-se e separar-se utilizando uma diversidade de técnicas clássicas. Por exemplo, o composto intermédio ari1-piperidoílo precipitará da solução após a formação do seu sal de adição de ácido clorídrico, permitindo, deste modo, a sua recolha por filtração. Este precipitado pode formar-se mediante técnicas convencionais tais como a adição de ácido clorídrico à zona reaccional.

Alternativamente, pode-se adicionar água à zona reaccio nal da mistura original e recuperar-se o composto intermédio, por técnicas de extracção clássicas.

composto intermédio também se pode purificar mediante diversas técnicas conhecidas. Quando o composto intermédio é recuperado por precipitação do sal de adição de ácido clorídrico, o meio reaccional original é habitualmente filtrado através de un material de separação cromatográfica tal como o gel de sílica, antes da formação do precipitado de cloridrato. Habitualmente, o precipitado resultante é submetido à recristalização num sistema de dissoj_ ventes tais como metano 1/butanona ou 2-propanol. Quando o composto intermédio é recuperado por extracção, o extracto resultante é normalmente filtrado através de gel de sílica ou submetido a outras técnicas de purificação cromatográficas. Após concentração

-10do eluente, o resíduo concentrado resultante é correntemente recristalizado em um sistema de dissolventes tal como o acetato de etilo, acetato de etilo/hexano, ciclo-hexano ou outros.

Os derivados piperidini1-imidazólicos de fórmula geral I podem preparar-se mediante uma reacção de N-arilação entre um derivado imidazólico de fórmula geral

R

Η (V) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o composto intermédio ari1-piperidoílo de fórmula geral

IV.

derivado Imidazólico em particular que é utilizado deve apresentar uma estrutura análoga ao seu correspondente no p_i_ peridini1-imidazol de fórmula geral I, uma vez que todos os grupos substituintes não reactivos se manterão no produto final. Por exemplo, se o derivado piperidini1-imidazólico de fórmula geral I pretendido é a C 4-(1H-imidazo 1- 1-i1)- fenil 7£ 1-(2-feniletil)-4-piperidini1 7-metanona, então deve-se fazer reagir a 4-fluor£ fenil-7 1 -(2-fenileti1 )-4-piperidini1 7-metanona com imidazol.

Pode realizar-se a reacção de N-arilação utilizando-se técnicas igualmente convencionais. De um modo geral, utilizam-se quantidades aproximadamente equimoleculares do composto intermédio ari1-piperidoílo de fórmula geral IV e do derivado imidazólico de fórmula geral V que se fazem contactar na presença de uma

-11base fraca tal como o carbonato de potássio. A base está presente habitualmente numa quantidade compreendida entre cerca de 1 mole e cerca de 2 moles para cada mole do derivado imidazólico presente .

De um modo geral, agitam-se os reagentes em conjunto a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 150°C, de preferência entre 120°C e 150°C, durante um período que varia entre cerca de 2 horas e cerca de 72 horas, de preferência entre cerca de 48 e 72 horas, sob uma atmosfera inerte tal como árgon. A reacção de N-arilação é conduzida habitualmente na presença de um dissolvente tal como o dimeti1sulfóxido ou a N,N-dime tilformamida.

derivado piperidini1-imidazólico de fórmula geral I pode recuperar-se por purificação mediante técnicas c1ássicas.Por exemplo, pode-se adicionar água ao meio reaccional que provoque a precipitação do piperidini1-imidazol de fórmula geral I. 0 precipitado impuro é, em seguida,eventualmente recuperado, dissolvido num dissolvente orgânico tal como o diclorometano, lavado com éter e a fase orgânica resultante é em seguida seca e concentrada. 0 pj_ peridini1-imidazol pode, em seguida, purificar-se submetendo o concentrado resultante a uma cromatografia rápida sobre gel de s_í_ lica utilizando-se um dissolvente orgânico, tal como acetona, como eluente. 0 eluente resultante é em seguida concentrado e o resíduo recristalizado com um sistema de dissolventes tais como 2-butanona/ /hexano ou acetato de etilo. Serão evidentes para os especialistas

-12na matéria outros sistemas de dissolventes apropriados.

Uma preparação alternativa dos compostos de fórmula ge ral I, na qual X representa um grupo carbonilo, consiste essenciaj_ mente em ligar um grupo protector do radical amino o derivado piperidoílico de fórmula geral III, referido anteriormente. Isto po de fazer-se mediante técnicas convencionais. Os grupos protectores do radical amino apropriados incluem um substituinte t-E0C.0t[ tro grupo protector do radical amino apropriado é o grupo carbobenzoxi. cada grupo protector do radical amino pode ser ligado me diante técnicas convencionais.

Na fase seguinte do esquema reaccional consiste em uma reacção de N-arilação entre o derivado piperidoí1ico N-protegido de fórmula geral III e o derivado imidazólico anteriormente referido, de fórmula geral V. Obtém-se deste modo um derivado intermé dio piperidini1-imidazólico de fórmula geral

-13na qual R₁ tem o significado definido para a fórmula geral I e Z representa um grupo protector do radical amino.

Este derivado intermédio é preparado mediante condições de reacção análogos às descritas anteriormente para a reacção de N-ari lação entre o composto intermédio arilo-piperidoílo de fórmula geral IV e o derivado imidazólico de fórmula geral V. 0 composto intermédio de fórmula geral V também se pode recuperar e purificar por técnicas convencionais tais como a cromatografia rá. pida em gel de sílica, seguida de recristalização em um dissolver^ te como, por exemplo, o ciclo-hexano.

Em seguida, elimina-se o grupo protector do radical am_i_ no do composto intermédio piperidini1-imidazólico mediante técnicas convencionais tais como fazendo contactar o composto intermé dio com um ácido inorgânico ou com ácido trifluoroacético. Após basificação, a base livre resultante pode recuperar-se e purificar-se por meio de técnicas conhecidas, antes da sua utilização subsequente na síntese.

A fase final, no esquema reaccional alternativo consis. te numa reacção de N-alquilação entre o composto intermédio piperidini 1-imidazól ico desprotegido resultante de fórmula geral VI na qual Z representa um átomo de hidrogénio, e o halogeneto de aralquilo de fórmula geral II anteriormente referido. Esta N-alqu_i_ lação pode realizar-se mediante condições análogas às descritas anteriormente para a N-alquilação entre os compostos de fórmula ge

-14ral II e de fórmula geral III. 0 composto de fórmula geral I recolhe-se, em seguida, e purifica-se mediante aplicação dos mesmos métodos descritos anteriormente para os compostos de fórmula geral I.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH, isto é, um grupo hidroximetileno, podem preparar-se do modo seguinte: inicialmente, obtém-se um piperidini 1-imidazol de fórmjj la geral I, de tal modo que apresenta uma estrutura idêntica â do composto pretendido com a excepção de X representar um grupo CO. Isto pode realizar-se utilizando-se as técnicas referidas anterior, mente. Este composto é, em seguida reduzido, de modo a obter-se o composto pretendido de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH.

Por exemplo, pode preparar-se *a<;-Zr4-(1H-imidazolil- 1 -i1)-feni1 _7-1 -(2-fenileti1)-4-piperidinometanol por redução de C 4-(1H-imidazol-1-i1)-feni1 JΓ 1-(2-fenileti1)-4-piperidini1 _7-metanona.

Tipicamente realiza-se a redução por contacto entre o derivado piperidini1-imidazólico de fórmula geral I na qual X representa um grupo CO, com um boro-hidreto de metal alcalino tal como boro-hidreto de potássio ou boro-hidreto de sódio. 0 agente de redução boro-hidreto está presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,5 mole e cerca de 4 moles para cada mole de piperidini1-imidazol presente.

-15A redução realiza-se tipicamente a uma temperatura de cerca de 0°C e cerca de 50°C, de preferência entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, durante um período que varia entre ce£ ca de 1 hora e cerca de 72 horas. A reacção também é realizada habitualmente no seio de um dissolvente alcoólico tal como metanol .

piperidini 1-imidazol resultante, no qual X represeji ta um grupo CHOH, pode recolher-se e purificar-se mediante várias técnicas conhecidas. Tipicamente, o piperidini1-imidazol purifica-se por filtração do meio reaccional através de gel de sílica.

filtrado resultante é, em seguida, concentrado para se recolher o piperidini1-imidazol. Antes de posterior purificação, o resíduo é dissolvido num dissolvente orgânico, lavado com água, seco e re concentrado. 0 piperidini1-imidazol que contém hidroximetilo pode então purificar-se por recristalização do concentrado resultante em 2-butanona ou em tetra-hidrofurano. Se apropriado, pode repetir-se a recristalização para assegurar a pureza.

Alternativamente, pode-se adicionar água ao meio reaccional e concentrar depois a solução resultante até à obtenção du_ ma suspensão. A suspensão resultante extrai-se com um dissolvente orgânico, tal como o diclorometano, e seca-se. -As fases orgânicas resultantes filtram-se através duma substância de separação croma_ tográfica apropriada, tal como o gel de sílica, utilizando-se um dissolvente orgânico tal como a acetona, como eluente. 0 eluente resultante concentra-se e recristaliza-se o resíduo concentrado

-16em um dissolvente apropriado tal como 2-butanona ou tetra-hidrofurano.

Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se por várias vias. São eficazes se administrados por via oral ou p_a rentérica, isto é, intravenosa, intramuscular ou subcutânea.

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes antiarrítmicos cardíacos. Podem administrar-se a um doente com um episódio arrítmico a fim de se interromper o episódio arrítmico e para que o miocárdio retome o soro rítmico normal ou pode administrar-se o composto por razões profilácticas a fim de evitar a ocorrência de arritmias.

Os compostos de fórmula geral I aumentam a duração do potencial da acção do tecido do miocárdio produzindo um aumento do período refractário desse tecido. Assim, no sistema de classif/ cação de Vaughan Wiliams, estes compostos exibem uma actividade anti-arrítmica da Classe III.

Um método para a demonstração da actividade anti-arrít mica destes compostos consiste no protocolo de ensaio seguinte. Este protocolo demonstra qual o efeito que um composto tem sobre o potencial da acção do tecido cardíaco isolado, tal como uma fibra de Purkinje proveniente de um coração de um cão ou um músculo papilar proveniente de um coração de cobaia.

coração de um cão mestiço anestesiado retirou-se por cirurgia e dissecaram-se as fibras de Purkinje de um dos ventrículos. Alternativamente, os músculos papilares são retirados do ventrículo cardíaco direito de uma cobaia. Uma fibra de Purkinje ou um músculo papilar é colocado, em seguida, num banho de tecido que é perfundido continuamente com solução de Tyrode modifica, da¹.

A electrofisiologia do tecido cardíaco é controlada por microeléctrodos de vidro convencionais. Um dos microeléctrodos está inserido numa célula da fibra muscular cardíaca e um eléctrodo-terra está colocado no banho de tecido.

Utilizou-se um osciloscópio convencional para visualizar as ondas de potencial de acção da célula cardíaca. A fibra de músculo cardíaco estimulou-se electricamente com uma frequência de 1 Hz por meio de um par de placas de platina colocadas no banho de tecido. Mantém-se esta estimulação durante aproximadamente 1 hora a fim de permitir que as características electrofisiológicas da fibra estabilizem. Após aproximadamente 1 hora, a fibra exibirá um potencial de acção estável como demonstrado pela forma das ondas descritas pelo osciloscópio. Neste momento os potenciais da acção de controlo representativos são registados e analisados por computador.

A solução de Tyrode modificada tem a composição seguinte (em mm£ les); NaCl 127,0 KC1 5,4, NaH₂P0₄ 0,5, MgCl₂ 1,0, NaHC0₃ 23,8, CaCl₂ 1,8 e 11,1 de glucose. Uma mistura de gás constituída por 95% de 0₂ e 5% de C0₂ é borbulhada através da solução enquanto se mantém o pH entre 7,3 e 7,4.

--18Após o estabelecimento dum potencial da acção de controlo, introduziu-se o composto em ensaio em solução de Tyrode Modificada numa quantidade tal que o composto em ensaio esteja presente no banho de tecido numa concentração compreendida entre “8 -5 cerca de 10~ e 10 mbles/litro . Após o efeito do composto em ensaio ter alcançado um estado estacionário, o potencial da acção é novamente registado e analisado da forma descrito anterior^ mente.

Os compostos da presente invenção com propriedades a_n ti-arrítmicas de Classe III são úteis para o tratamento de diver. sas condições de arritmias cardíacas. Exemplos representativos de condições de arritmias que são tratáveis pelos compostos da presente invenção incluem a taquicárdia atrial, a palpitação atrial a fibrilação atrial e as arritmias ventriculares que põem a vida em risco tais como a taquicárdia ventricular ou a f Ibri la_ ção ventricular, estes compostos impedirão episódios recorrentes das arritmias ventriculares anteriormente referidas.

A quantidade de composto necessária para terminar uma arritmia ou impedir a ocorrência de um episódio arrítmico (isto é, uma quantidade anti-arrítmica) dependerá da via de administração, do doente, da gravidade do seu estado, da presença de outros estados de doenças subjacentes e do composto especial utilizado. Contudo, como uma indicação geral, se o composto é administraddo por via oral, então é preferível que o seja numa dose compreendida entre cerca de 1,0 mg/Kg de massa corporal/dia e cerca de400,0

-1.9mg/Kg de massa corporal/dia. Por outro dia, se o composto é administrado por via parentérica, então a dose preferida a administrar deverá estar compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg de massa corporal/dia e cerca de 120 mg/kg de massa corporal/dia.

A administração dos compostos repetida diariamente pode ser apropriada e variará com as condições referidas anteriormente, para a quantidade de composto a utilizar. A resposta do doente ao composto pode ser controlada através do electrocardiogr^ ma ou por qualquer outra técnica convencional.

Tal como se utiliza nesta memória descritiva:

a) o termo doente refere-se a um animal de sangue quente tal como, por exemplo, ratos, murganhos, cães, gatos, cobaias e primatas incluindo seres humanos.

b) o termo arritmia refere-se a qualquer variação do ritmo normal do batimento cardíaco.

c) a designação quantidades anti-arritmica refere-se a uma quantidade do composto que é utilizado a fim de impedir ou de aliviar uma arritmia.

d) a expressão para tratar uma arritmia ou para o tratamento de uma arritmia refere-se à capacidade dos compostos para susterem uma arritmia ou diminuírem a sua gravidade assim co mo a capacidade dos compostos para impedir a ocorrência de um ep/ sódio arrítmico quando administrados profi1acticamente.

-,2 0Para administração oral, os compostos podem ser formij lados sob a forma de preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem constituir cápsulas do tipo de gelatina vulgar contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes tais co mo lactose, sacarose e amido de milho e podem constituir preparações de libertação prolongada. Numa outra variante, os compostos de fórmula geral I podem ser comprimidos com bases de compressão convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes ligantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação tais como amido de batata ou ácido algínico e um agente lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. As preparações líquidas preparam-se por dissolução de ingrediente activo num dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico aquoso ou não que pode conter ainda agentes de suspensão, agentes edu1 corantes, agentes apaladantes e agentes conservantes convencionais.

Para administração parentérica, podem dissolver-se os compostos num veículo farmacêutico aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrarem-se sob a forma de uma solução ou de uma suspensão, veículos farmacêuticos apropriados representativos são a água, a solução de cloreto de sódio, as soluções de dextrose, as soluções de frutose, etanol ou óleos de.origem animal,veg£ tal ou sintética. 0 veículo farmacêutico pode ainda conter agentes

-2tconservantes, agentes tampão, etc., tal como se conhece na técnica.

Os exemplos que se seguem são apresentados para melhor compreensão da presente invenção mas não devem ser considerados como limitativos em qualquer sentido.

EXEMPLO I

A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de um ari1-piperidoíl intermédio representado p£ la fórmula geral IV.

Preparou-se uma solução de 20,7 g (99,7 mmoles) de 4-fluorofeni1-4-piperidini1-metanona e 20,3 g (110 mmoles) de 1-bromo-2-feni1-etano em 100 ml de tolueno e tratou-se com 40 g (400 mmoles) de hidrogeno carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. A mistura resultante foi, em seguida, submetida a refluxo durante 72 horas. Adicionaram-se 100 ► ml de tolueno, filtrou-se a pasta resultante e tratou-se o filtra^ do com ácido clorídrico em éter para se obter um sólido branco. Recristalizou-se o sólido com metanol/butanona para se obterem 18,9 g (rendimento de 55%) de 4-fluorofenil-Z'1-(2-feniletil)-4-piperidini1 J-metanona, monocloridrato sob a forma de cristais brancos. P.f. 256°-258°C.

2EXEMPLO II

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de um piperidini 1-imidazol como definido pela fórmu_ la geral I.

Preparou-se uma solução de 17,5 g (56,2 mmoles) de 4-f1uorofeni1-£ 1 -(2-fenileti1)-4-piperidini1^7-metanona (pre parada de acordo com o descrito no Exemplo I ) e 3,83 g (56,3 mmoles) de imidazol, em 90 ml de dimetilsulfóxido, tratou-se com 87 mg (63 mmoles) de carbonato de potássio e agitou-se à tempera_ tura de 120°C durante 48 horas, sob atmosfera de árgon. Verteu-se a solução arrefecida em água fria ( 1 litro) e filtrou-se a pasta resultante para se obter um sólido branco que se dissolveu em diclorometano, lavou-se duas vezes com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obterem 18,8 g de um sólido cor de bronze. Cromatografou-se este sólido em gel de sílica, e eluiu-se com acetona para se obter o produto sob a forma de um sólido branco (9,9 g, 27 mmoles, 49% de· rendimento). Recri sta 1 i zou-se e_s te em 2-butanona/hexano para se obter C 4-(1H-imidazo1 -1 -i1)-fenil 7Λ 1-(2-feni leti 1 )-4-piperidini 1 _7-metanona sob a forma de uma substância cristalina branca, rendimento 23%; P.f.143°-144,5°C.

EXEMPLO III

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de piperidini1-imidazol de fórmula geral I na qual X

-23representa um grupo hidroximetileno.

A uma solução agitada de 5,00 g (13,9 mmoles) de E 4-( 1H-i m i d azo 1 -1 - i 1 )-feni 1 EE 1 - (2-feni leti 1) - 4 - p i pe r i d i n i 1 27-metanona em 350 ml de metanol adicionaram-se 600 mg (15,9 mmoles), numa só porção, à temperatura de 0°C, de boro-hidreto de só dio. Após agitação durante duas horas, filtrou-se a solução por uma almofada de gel de sílica e concentrou-se a seguir para se obter um óleo cor de âmbar. Dissolveu-se o óleo com acetato de et/ lo, lavou-se duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obterem 4,5 g de um sólido cor de bronze. Recristalizou-se o sólido 3 vezes em 2-butanona obtendo-se 1,6 g (rendimento de 32%) de oc-Z 4-(1H-imidazol-1-i1)-feni1 J- 1 -(2-fenileti1 )-4-piperidinometanol sob a forma de um pó cor de baunilha. P.f. 162°-163°C.

EXEMPLO IV

A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de um composto intermédio de fórmula geral IV.

Preparou-se uma solução de 27,5 g (113 mmoles)de monocloridrato de 4-fluorofeni1-4-piperidini1-metanona e 27,3 g (111 mmoles) de 1-bromo-2-(3’, 4*-dimetoxifeni1)-etano em 400 ml de dimetilformamida, tratou-se com 30,0 g (217 mmoles) de carbon^ to de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, e agitou-se à temperatura de 95°C durante 20 horas sob atmosfera

-24de árgon. Concentrou-se a solução arrefecida e verteu-se sobre água. Extraiu-se a suspensão aquosa duas vezes com acetato de et_i_ lo, secaram-se com sulfato de magnésio as fases orgânicas reunidas, filtraram-se através de uma almofada de gel de sílica e tra. taram-se com ácido clorídrico em acetato de etilo para se obter um sólido branco. Recristalizou-se o sólido em propanol para se obterem 24,0 g (rendimento de 53%) de cloridrato de (4-fluorofenil)-Z* 1- /2-(3,4-dimetoxifeni 1 )-eti 1 7-4-piperidini 1 7-metanona sob a forma de cristais brancos. P.f. 200°-201°C.

EXEMPLO V

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de um composto intermédio de fórmula geral IV na qui Y representa um grupo piperidini1-alqullo.

A uma solução homogénea de 5,00 g (20,5 mmoles) de monocloridrato de 4-fluorofeni1-4-piperidini1-metanona e 3,36g (20,5 mmoles) de cloridrato de cloreto de picolilo em 20 ml de água adicionaram-se 7,10 g (51,4 mmoles) de carbonato de potássio. Adicionaram-se 200 ml de acetonitrilo e submeteu-se a solução a refluxo durante 20 horas. Filtrou-se a solução arrefecida, concentrou-se partilhou-se o óleo resultante entre água e diclorometano. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas através de uma almofada de gel de sí1ica,eluindo-se com acetato de etilo. Concentrou-se o eluato e recristalizou-25-se o produto sólido resultante em 2-propanol para se obterem

3,0 g (rendimento de 49%) de cloridrato de (4-fluorofeni1 )-f 1-E 2-(4-piridini1)-meti1 7-4-piperidini1 7-metanona sob a forma de um pó branco. P.f. 139°-140°C.

EXEMPLO VI

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de piperidini1-imidazol de fórmula geral I.

Preparou-se uma solução de 15,7 g (42,3 mmoles) de (4-fluorofeni1)-/'1-Z2-(3,4-dimetoxifeni1)-eti1 7-4-piperidinil 7-rnetanona e 2,9 g (42,6 mmoles) de imidazol em 60 ml de metilsulfóxido e tratou-se com 6,78 g de carbonato de potássio (49,1 mmoles) e agitou-se sob atmosfera de árgon à temperatura de 120°C durante 70 horas. Arrefeceu-se a solução, verteu-se sobre água e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas e lavaram-se duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de gel de sílica, eluindo-se com acetona. Concentrou-se o eluato e recrista1izou-se o sólido resultante com acetato de etilo para se obterem 4,1 g (rendimento de 23%) de C 4-(1H-imidazol- 1-i1)-feni1 \-E 2-(3,4-dimetoxifeni 1 )-eti 1 7-4-piperidini 1 7”-metanona sob a forma de cristais brancos. P.f. 135°-136°C.

-2 6-,

EXEMPLO VII

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de um piperidini1-imidazol de fórmula geral I na qual X representa um grupo CO.

Preparou-se uma solução de 24,9 g (83,5 mmoles) de (4-fluorofeni11-£*2-(4-piridinil)-meti 1 J-4-piperidini1 J-metanona e 5,70 g (83,7 mmoles) de imidazol em 150 ml de metilsulfóxido, tratou-se com 13,6 g de carbonato de potássio (98,6 mmoles) e agitou-se sob atmosfera de árgon à temperatura de 120°C durante 70 horas. Arrefeceu-se a solução, verteu-se sobre água e extraiu-se por três vezes com diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se.

sólido resultante foi submetido a cromatografia em gel de sílica (100 x 150 mm) eluindo-se com acetona. As fracções apropriadas foram reunidas e concentradas dando um sólido que se recristalizou com acetato de etilo para se obterem 19,6 g (rendimento de 67%) de C 4-(1 H-imidazo 1 -1 -i 1 )-feni 1 3Γ 1 - (4-piridi lmet i 1)-4-pipe. ridini1 J-metanona. P.f. 121°-122°C.

EXEMPLO VIII

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de um piperidini1-imidazol de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH.

Adicionaram-se 1,80 g (47,6 mmoles) de boro-hi-27dreto de sódio em 3 porções iguais durante um período de 24 horas a uma solução agitada de 5,90 g (14,1 mmoles) de £ 4-(1H-imidazol- 1 - i 1)-feni 1 3£ 1 -£.2-(3,4-dimetoxif en i 1 )-et i 1 7-4-piperidini 1 _7-metanona em 100 ml de metanol. Adicionou-se água e concentrou-se a solução até se obter uma suspensão branca. Esta suspensão aquosa extraiu-se por duas vezes com diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e filtraram-se através de uma almofada de gel de sílica eluindo-se com acetona. Concentrou-se o eluato e recrista 1 izou-se o só 1 ido,, resu 1 ta£ te em tetra-hIdrofurano para se obterem 2,9 g (rendimento de 49%) de &*£ 4-(1H-imi dazol - 1 - i 1 )-f en i 1 J-\-£ 2-(3,4-dimetoxifeni1)-eti1 7-4-piperidino-metanol. P.f. 59°-60°C.

EXEMPLO IX

A uma solução agitada de 5,70 g (16,5 mmoles) de £ 4-(1H-imidazo 1 -1 -i 1 )-feni 1 7L 1-(4-piperidi lmeti 1 )-4-piper_i_ dini1 7-metanona em 100 ml de metanol à temperatura de 0°C adicio naram-se 2,1 g (56 mmoles) de boro-hidreto de sódio em 3 porções iguais durante um período de 4 horas. Adicionou-se água e concen trou-se a solução para se obter uma suspensão branca. Extraiu-se

-28esta suspensão aquosa por 3 vezes com diclorometano. reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e filtraram-se através de uma almofada de gel de sílica eluindo-se com acetona. Concentrou-se o eluato e recristalizou-se o sólido resu/ tante com tetra-hidrofurano para se obterem 2,5 g (rendimento de 43%) do produto desejado, c4-Z4-(1H-imidazol-1-il)-fenil7-1-(4-piridilmeti1)-4-piperidino-metanol. P.f. 174°-175°C.

'-29-

REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

30na qual

X representa um grupo CO ou CHOH;

m representa um número inteiro de 1 a 5;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4 ^θ

Y representa um grupo ou um grupo de fórmula na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_^ ou alcóxi C^_^ ou R representa um grupo divalente escolhido entre 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi, ou dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto:

(a) de se submeter um derivado de piperidoílo de fórmula geral

Η na qual

A representa um átomo de halogéneo a uma reacção de N-alquilação com um halogeneto de aralquilo de fórmula geral

B

I (ch_) (II)

I í m Y na qual

Y e m têm os significados definidos antes, e B representa um átomo de halogéneo, para se obter um piperidoílo intermédio de fórmula geral

IV (CH₂)m

Υ na qual

Y, m e A têm os significados definidos antes, (b) de se submeter o piperidoílo intermédio resultante, a uma N-arilação com um imidazol de fórmula geral

N

H na qual

R^ tem o sifnifiçado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CO, e (c) de se submeter, eventualmente, o composto preparado na fase (b) a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH.
2.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

X representa um grupo CO ou CHOH;

m representa um número inteiro de 1 a 5;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4' ^e

Y representa um grupo arilo \\ // ou um grupo arilo de fórmula geral '/

-34na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi ou R representa um grupo divalente escolhido entre 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi, ou dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se submeter um derivado de piperidoílo protegido de fórmula geral

O na qual

Z representa um grupo protector apropriado e A representa um átomo de halogéneo, a uma reacção de N-arilação com um imidazol de fórmula geral

N na qual

R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto intermédio de fórmula geral

VI na qual

R^ e Z têm os significados definidos antes, (b) de se submeter o composto intermédio resultante a uma reacção de desprotecção para eliminar o grupo protector representado pelo símbolo Z e de se deixar ficar um átomo de hidrogénio nesta posição, (c) de se submeter, depois, o composto intermédio desprotegido a uma reacção de N-alquilação com um halogeneto de aralquilo de fórmula geral

B

I (CH_) (II) j z m Y na qual

Y e m têm os significados definidos antes, e

B representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CO, (d) de se submeter, eventualmente, o produto preparado na fase (c) a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo CO, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral na qual R tem o significado definido antes, caracterizado pelo fc.ç

37to de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
6.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral na qual R tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um gru po caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4'

X representa um grupo carbonilo, e Z representa um grupo protector do radical amino, caracterizado pelo facto de se submeter um derivado de piperidoí lo de fórmula geral

Ζ na qual

Z representa um grupo protector apropriado, e A representa um átomo de halogéneo, a uma reacção de N-arilação com um imidazol de fórmula geral

N na qual tem o significado definido antes.
10.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração por via oral ou parentérica utilizadas no tratamento de arritmias, caracterizado nelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista

-40farmacêutico.
11.- Método para o tratamento de arritmias cardíacas, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente, por via oral ou parentérica, uma quantidade eficaz, compreendida entre 1,0 e

400 mg/kg de peso do corpo do doente e por dia ou 0,1 e 120 mg/kg de peso do corpo do doente e por dia, respectivamente, de um composto de formula geral I quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2.

Lisboa, 18 de Setembro de 1989 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

-41RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIPERIDINIL-IMIDAZÓIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral que consiste (a) em submeter um derivado de piperidoílo de fórmula geral

O

111

L j ' II

I

II a uma reacção de N-alquilação com um halogeneto de aralquilo de fórmula geral

-42(CH-)

2 m

II para se obter um piperidoílo intermédio de formula geral

A

CO

IV ' N (ÇH₂)m

Y (b) em submeter o piperidoílo intermédio resultante a uma N-arilação com um imidazol de fórmula geral

N para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CO, e (c) em submeter, eventualmente, o composto preparado na fase (b) a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH.

Descreve-se ainda um processo alternativo que consiste

-43(a) em submeter um derivado de piperidoílo protegido de fórmula geral

Z a uma reacção de N-arilação com um imidazol de fórmula geral

N para se obter um composto intermédio de fórmula geral

Z

-44(b) em submeter o composto intermédio resultante a uma reacção de desprotecção para eliminar o grupo protector representado pelo símbolo Z e em deixar ficar um átomo de hidrogénio nesta posição, (c) em submeter, depois, o composto intermédio desprotegido a uma reacção de N-alquilação com um halogeneto de aralquilo de fórmula geral (Ç^h2) (II) para se obter um composto da fórmula geral I na qual X representa um grupo CO, e

(d) em submeter, eventualmente, o produto preparado na fase (c) a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo CHOH.

Estes compostos utilizam-se como agentes antiarrítmicos.

Lisboa, 18 de Setembro de 1989 O Agente Oficial da Propriedade Industrial