PT91705B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo farmacos inibidores de ace - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo farmacos inibidores de ace Download PDFInfo
- Publication number
- PT91705B PT91705B PT91705A PT9170589A PT91705B PT 91705 B PT91705 B PT 91705B PT 91705 A PT91705 A PT 91705A PT 9170589 A PT9170589 A PT 9170589A PT 91705 B PT91705 B PT 91705B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formation
- cilazapril
- membrane
- vascular
- muscle cells
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims abstract description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 claims abstract description 6
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 24
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 19
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 17
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- -1 fasinopril Chemical compound 0.000 claims description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 5
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 5
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 5
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 5
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims description 4
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims description 3
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 claims description 3
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 3
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims description 3
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 claims 3
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 claims 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 abstract 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 48
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 9
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MVSBXGNECVFSOD-AWEZNQCLSA-N (2r)-2-[3-(4-azido-3-iodophenyl)propanoylamino]-3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CCC=1C=C(I)C(N=[N+]=[N-])=CC=1)SSC1=CC=CC=N1 MVSBXGNECVFSOD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N CI Basic red 9 Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1 JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 101150015939 Parva gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940052223 basic fuchsin Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940019986 cilazapril 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940019990 cilazapril 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008720 membrane thickening Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000006833 reintegration Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES
FOLHA DO RESUMO
Modalidade e n.° (íj) 91.705
TD'
Data do pedido: (22)
......
Requerente @ : F> HOFFMANN-LA ROCHE AG., suíça, industrial, com sede em 124 Grenzacherstrasse, CH-4002 Basileia,, Suíça
Inventores
HANS RUDOLF BAUMGARTNER, FRIDOLIN HEFTI, MARRUS HOSANG, HERBERT KUHN, RITA MÚLLER e JEAN-PAUL CLOZEL nAo preencher as zonas sombreadas
| Reivindicação de prioridade(s) (30) | Figura (para interpretação do resumo) | ||
| Data do pedido | Pais de Origem | N.° de pedido | |
| 14.09.1988 | CH | 3421/88 | |
| Epígrafe: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO FARMA- COS IMIBIDORES DE ACE |
R'SUm°De™0-sXS’PtcesSo para a preparação de composições farmacêuticas gue consiste em se misturar inibidores de ACE, capazes de suprimirem a formação de neo-rntima e a redução do Sémen vascular proveniente do espessamento da parede vascular após dano vascular, especialmente para a prevenção de restenose arterial após angioplastia ou de espessamento da parede vascular após cirurgia vascular nas artérias ou nas veias, como ingrediente activo, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
eGarin)
P.I. N?
RAN 4019/105
RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO FÃRMACOS INIBIDORES DE ACE
Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas que consiste em se misturar inibidores de ACE, capazes de suprimirem a formação de neo-íntima e a redução do Sémen vascular proveniente do espessamento da parede vascular após dano vascular, especialmente para a prevenção de restenose arterial após angioplastia ou de espessamento da parede vascular após cirurgia vascular nas artérias ou nas veias, como ingrediente activo, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
(Dr. Jorge Garin)
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO FÁRMACOS INIBIDORES DE ACE
A presente invenção permite comprovar que os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) limitam a formação da membrana neointíma e a redução do volume dos vasos sanguíneos pelo espessamento das suas paredes após uma lesão dos mesmos.
aumento do tecido muscular liso através de fenómenos de desenvolvimento ou crescimento (proliferação) e a
formação de uma matriz extraceiular constituem os processos principais que conduzem a um espessamento das paredes dos vasos sanguíneos e consequentemente à oclusão desses vasos nas situações de arteriosclerose (aterosclerose na fase final) ou dilatação inofensivos após uma cirurgia dos vasos sanguíneos ou ainda após abertura forçada destes depois de uma estenose ou oclusão, por exemplo, depois de um enfarte cardíaco. Estes processos que ocorrem no crescimento dos vasos, durante a evolução e como resposta a uma ou lesão dos vasos sangúíneos são geralmente
Todavia, quando são excessivos levam ao estreitamento das artérias e consequentemente originam o aumento da morbosidade, isto é, o aumento de doenças num conceito mais amplo.
A proliferação das células musculares lisas nas paredes dos vasos sanguíneos efectua-se na fase primária do tratamento após uma lesão do endotélio, isto é, a camada de células que reveste a parede interior dos vasos sanguíneos. Isto acontece, por exemplo, na artéria carótida de um rato que é praticamente fechada peias células em fase de transformação num período de 24 horas passando de um estado inerte para um estado de crescimento. A proliferação é aumentada através do crescimento contínuo e da divisão celular (mitose) das células primitivas estimuladas. 1 Sabe-se pouco sobre os factores de crescimento e também sobre os outros mecanismos que originam a divisão celular das células musculares lisas alongadas. Sabe-se apenas que o crescimento das células musculares lisas in vitro é aumentado por factores de crescimento das plaquetas sanguíneas, não estando contudo esclarecida qual a sua função
Laboratory Investigation 49, 327-333 (1983) exacta in vivo”.
Após uma lesão e mais genericamente após qualquer perturbação do endotélio ou das paredes dos vasos sanguíneos, as células musculares lisas da membrana média das paredes desses vasos sanguíneos são forçadas a participar no crescimento, isto é, a proliferar e a produzir matrizes extracelulares. Por outro lado, para a síntese do ADN e para a mitose, uma parte das células musculares lisas desloca-se para a parede interna dos vasos sanguíneos e aí prolifera. Algumas células musculares lisas que se deslocam para a membrana íntima produzem também matrizes extracelulares e contribuem para o espessamento das paredes dos vasos sanguíneos conforme se pode observar após uma lesão destes. Resumindo, a evolução do espessamento da membrana íntima numa artéria lesionada consiste numa proliferação inicial das células musculares lisas da membrana média seguindo-se uma deslocação dessas células da membrana média para a membrana íntima. Adicionaimente as células musculares lisas proliferam na membrana íntima e produzem matrizes extracelulares. Finalmente, a proliferação na membrana íntima e a formação de matrizes pode conduzir a um estreitamento da secção transversal dos vasos sanguíneos de forma a provocar morbosidade.
The New England Journal of Medicine 314, 488-500 (1986)
The New England Journal of Medicina 318, 1734-1737 (1988)
Journal of the American College of Cardiology 6_, 369-375 (1985) ίγOs processos aue levam à formação da membrana neoíntima dependem de diversos mecanismos fundamentais:
1. A proliferação dás células musculares lisas aumenta o seu número (hiperplasia) nas membranas média e íntima.
2. Ocorrem migrações de células musculares lisas da membrana média para a membrana íntima.
3. Formam-se matrizes extracelulares. A multiplicidade destes processos fundamentais que se realizam na membrana íntima levam à formação de tecidos neoíntimos e consequentemente a um impedimento do fluxo sanguíneo nos vasos.
As hormonas que impedem ou reduzem em grande escala este processos são consideradas de valor terapêutico em certos estados patológicos. Sabe-se que diferentes hormonas dificultam a proliferação das células musculares lisas in vitro mas até ao presente esse facto apenas foi evidenciado para a heparina que permitiu comprovar o impedimento da proliferação das células musculares lisas e a formação da membrana neoíntima em experiências efectuadas em cobaias. 5 Faz-se observar que a concentração plásmica que é necessária para se conseguir estes efeitos em animais é 3 a 4 vezes superior à concentração terapêutica normal para os seres humanos.
Conforme referido antes, a presente invenção permitiu comprovar que os inibidores da ECA limitam a formação 5 Nature 265, 625-626 (1977) vasos da membrana neoíntima e a redução do volume dos sanguíneos pelo espessamento das suas paredes depois de uma lesão dos mesmos, para valores das concentrações da mesma ordem de grandeza correspondente àquela que se pratica normalmente no tratamento da pressão sanguínea elevada utilizando inibidores da ECA. 0 impedimento da formação da membrana neoíntima e o consequente impedimento da redução do volume dos vasos sanguíneos devido ao espessamento das paredes destes após uma lesão, utilizando inibidores da ECA; proporciona um conjunto de situações com valor terapêutico. Como exemplos refere-se o impedimento de uma estenose recidiva após uma angioplastia transluminal percutânea ou após uma cirurgia dos vasos sanguíneos respectivamente para o tratamento no sentido do impedimento da formação da membrana neoíntima e do espessamento das paredes dos vasos sanguíneos numa arteriosclerose ou numa angiopatia diabética.
objectivo da presente invenção consiste na utilização dos inibidores da ECA para o impedimento da proliferação das células musculares lisas nas membranas íntima e/ou média, migração das células musculares lisas da membrana média para a membrana íntima e formação de matrizes extracelulares, visando também o tratamento e o impedimento da formação da membrana neoíntima após· uma lesão dos vasos sanguíneos, especialmente no caso de uma lesão física, química ou cirúrgica, assim como no caso da formação de uma estenose recidiva arterial após uma angioplastia ou no caso do espessamento dos vasos sanguíneos após uma cirurgia vascular, realizada sobre artérias e veias. Constitui também um obejctivo da presente invenção a utilização dos inibidores da ECA para a profilaxia da arteriosclerose e da angiopatia dos diabéticos.
A enzima conversora da angiotensina é responsável
pela clivagem da angiotensina I inactiva da circulação em angiotensina II. Os efeitos principais daa angiotensina II são A angiotensina II é um poderoso constritor da lisa, especialmente da musculatura vascular, libertação da noradrenalina e dificulta a sua bem conhecidos musculatura
Estimula a reintegração nos terminais nervosos, pelo que actua também como vasoconstritor. prostaglandina
Influencia também a libertação da de tal modo que actua igualmente como vasoconstritor. A angiotensina II estimula a reconstituição dos vasos sanguíneos (angiogénese). Dos três primeiros efeitos referidos antes salienta-se a utilização dos inibidores da ECA como anti-hipertensivos, nomeadamente através da diminuição dos níveis plásmicos da angiotensina II, proporcionando consequentemente a diminuição da resistência total dos vasos sanguíneos
Para os objectivos da inbidores da ECA adequados são os benazepril, enalaprilat, captopril, fosinopril, cilazapril, lisinopril, presente compostos delapril, perindopril invenção os alacepril, enalapril, , quinapril, ramipril, espirapril, zofenopril e MC 838 (sal calcíco de (R-(R,S))-1-(3-((2-((ciclo-hexil-carbonil)amino)-1-oxopropil)tio)-2-metil-l-oxopropil)-L-prolina] assim como os análogos desses compostos descritos nos pedidos de patentes europeias EPA 7477, 12401, 50800, 51391, 53902, 65301, 72352, 94095, 172552, 211220, e 271795, descritos nas patentes norte-americanas 4105776 e 4316906, descritos na patente inglesa 2102412 e também na
Journal of Clinicai Investigation 79, 1-6 (1987)
publicação Tetrahedron Letters, 23, 1677 - 1680 (1982). Os inibidores da ECA preferenciais sao os compostos evidenciados nas publicações referidas. Os inibidores da ECA mais preferenciais são os compostos específicos referidos antes. O inibidor da ECA mais preferencial é o composto cilazapril.
Para a prevenção da formação da membrana neoíntima induzida por trauma, os inibidores da ECA, de preferência o composto cilaprazil, são ministrados por via sistémica, de preferência por via parentérica e ainda mais preferencialmente por via oral. As doses variam de acordo com as necessidades de cada paciente e devem estar em conformidade com a prescrição do médico. No caso de se administrar o inibidor preferencial cilaprazil, a dose diária está geralmente compreendida entre 0,5 e 10 mg e de preferência É DE 2,5 ou 5 mg por dia e por via oral. A dose de 2,5 ou 5 mg por dia é aquela que corresponde à dose terapêutica preferencial utilizada para o tratamento da pressão sanguínea elevada como o composto cilazapril. Para se apos uma preferência impedir a formação de uma estenose recidiva angioplastia deve-se utilizar o inibidor da ECA de antes da intervenção cirúrgica e posteriormente durante um período de tempo suficiente até que seja ultrapassado o risco de formação de uma estenose recidiva, isto é, durante cerca de um ano aproximadamente. Os outros inibidores da ECA podem ser ministrados de acordo com a prescrição das respectivas doses apenas determinadas pelo médico.
Neste contexto deve referir-se que por causa da possibilidade da administração oral dos inibidores da ECA não é possível limitar a duração do tratamento o que é essencial para a aplicação da presente invenção.
Como formulações de medicação interessam as formas de apresentação para medicação sistémica, geralmente no estado sólido ou em solução aquosa, por exemplo, supositórios ou outras formas de apresentação tais como cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, pílulas, pós, semelhantes, formulações no estado líquido para por via oral tais como soluções, xaropes, suspensões, elixires e semelhantes e formulações para admistração por via parentérica tais como soluções de infusão ou injectáveis que podem ser administradas por via intravenosa ou intramuscular.
granulados e administração
Faz parte do domínio da presente invenção proporcionar os inibidores da ECA, preferencialmente o composto cilazapril, em formas de apresentação para administração parentérica ou orai em doses adequadas para a medicação. É preferível produzir preparações tais que cada dose contenha o agente activo numa quantidade compreendida entre 0,5 e 10 mg, de preferência 2,5 ou 5 mg aproximadamente. É preferível a produção de cápsulas e de comprimidos revestidos.
A produção das formas de utilização referidas antes pode ser efectuada, por exemplo, de modo idêntico ao que se descreve nos exemplos seguintes para o composto cilazapril.
| Exemplo 1 | |
| Comprimidos 0,5 mg de cilazapril | |
| Composição | mg/comprimido |
| 1. Cilazapril (mono-hidrato) 2. Lactose em pó 3. Amido de milho 4. Hidroxopropil-metil-celulose 5. Talco 6. Estearil-fumarato de sódio massa por comprimido | 0,522 (equiv.a 0,5 mg de base) 82,028 39,000 5, 200 1,950 1,300 1 30,000 |
| Composição dos revestimentos | mg/comprimidos revestidos |
| 7. Hidroxipropil-metil-celulose 8. Talco 9. Dióxido de titãnio | 1,50 0,75 . 0,75 3,00 |
| Massa total por comprimido revestido | 133.000 mg |
Misturou-se homogeneamente o agente activo com uma mistura de lactose e amido, filtrou-se e humidificou-se com uma solução aquosa de hidroxipropil-metil-celulose, efectuou-se a granulação e secou-se. Misturou-se o granulado seco com talco e estearil-fumarato de sódio e com a mistura comprimida procedeu-se à preparação de comprimidos com dimensões adequadas. Efectuou-se o revestimento do núcleo dos comprimidos com uma suspensão aquosa constituída pelos componentes 7 a 9 através da aplicação de um processo de revestimento adequado.
| Exemplo | 2 |
| Comprimidos revestidos de | 10 mg de cilazapril |
| Composição | mg/comprimido |
| 1. Cilazapril (mono-hídrato) | 10,44 (equiv.a 10 mg de base) |
| 2. Lactose em pó | 243,56 |
| 3. Amido de milho | 120,00 |
| 4. Hidroxopropil-metil-celulose | 16,00 |
| 5. Talco | 6,00 |
| 6. Estearil-fumarato de sódio | 4,00 |
| massa por comprimido | 400,000 |
| Composição dos revestimentos | mg/comprimidos revestidos |
| 7. Hidroxipropil-metil-celulose | 5,00 |
| 8. Talco | 2,50 . |
| 9. Dióxido de titânio | 0,50 |
| 10.Oxido de ferro vermelho | 2,00 |
| Massa total por comprimido revestido | 410,00 mg |
Misturou-se homogeneamente o agente activo cilaprazil com os componentes 2 a 4, humidificou-se com uma solução aquosa contendo o componente número 4, efectuou-se a granulação e depois secou-se. Misturou-se o granulado seco com talco e com estearil-fumarato de sódio de forma homogenea e comprimiu-se até o núcleo do comprimido obter a forma e dimensões adequadas. Procedeu-se ao revestimento dos núcleos dos comprimidos com uma suspensão aquosa contendo os componentes 7 a 10 através da aplicação de um processo de revestimento adequado.
| Exemplo 3 | |
| Cápsulas de gelatina dura de 5 mg de cilazapril | |
| Composição | mg/cápsula |
| 1. Cilazapril (mono-hidrato) | 5,22 (equiv.a 5,0 mg de base) |
| 2. Lactose em pó | 93,94 |
| 3. Lactose em cristais | 110,00 |
| 4. Amido STA-RX 1500 | 48,00 |
| 5. Talco | 22,00 |
| 6. Estearato de magnésio | 0,84 |
| massa por recheio das cápsulas | 280,00 mg |
Misturou-se homogeneamente o agente activo cilazapril com a lactose em pó e filtrou-se (I). Misturou-se e filtrou-se homogeneamente os componentes 3 a 5 (II). Seguidamente misturou-se as composições I e II, adicionou-se o estearato de magnésio filtrado e preparou-se nova mistura pulverulenta pronta para o enchimento. Com esta mistura procedeu-se ao enchimento final de cápsulas de gelatina dura de dimensões adequadas.
efeito terapêutico do composto cilazapril sobre as lesões dos vasos sanguíneos pode ser inferido da seguinte experiência. Esta experiência está descrita de tal modo que os especialistas na matéria com conhecimentos adequados e dispondo dos meios necessários a podem executar facilmente. Não se pretende limitar de qualquer forma os domínios de utilização da presente invenção através da escolha das experiências realizadas.
Com o auxílio de um cateter impelido através do lumen do vaso sanguíneo (cateterização) efectua-se uma lesão no interior de uma artéria. Ali a camada celular mais interior, o endotélio, é afastada e as células musculares da membrana média são ligeiramente lesionadas. As células musculares são assim
lançadas para proliferação na membrana íntima. Forma-se um novo 1 7 tecido que é a membrana neoíntima ' . Decorridos 14 dias após a cateterização procede-se à fixação da artéria para estudos morfométricos. Finalmente mede-se a intensidade da formação da membrana neoíntima segundo cortes transversais através da artéria com o auxílio de um método morfométrico.
Foram utilizados ratos do sexo masculino de proveniência RORO (com a massa aproximada média de 399 ± 6 g; 4-5 meses de idade; instituto de investigação biomédica de Fullinsdorf). Os animais foram distribuídos aleatoriamente de modo a constituírem um grupo de controlo e um grupo de tratamento. Foram utilizados 11 animais como grupo de controlo e correspondentemente outros tantos animais para tratamento.
Os animais do grupo de tratamento receberam durante dias seguidos uma quantidade do composto cilazapril misturado na ração tal que a dose diária de cilazapril corresponde a um valor médio aproximado de 10 mg/kg. Esta dose faz descer a pressão sanguínea sistólica 25%. Os animais do grupo de controlo receberam a mesma ração sem aditivo. A da artéria carotis communis foi efectuada 6 cateterização dias após a administração da primeira dose de cilazapril. Os animais foram anestesiados através da inalação de éter e através da administração subcutânea de hexobarbital de sódio na dose de 200 mg/kg. Pôs-se a descoberto a artéria carotis communis
Laboratory investigation 49, 327-333 (1983)
Pathologia et Microbiologia 29, 393-405 (1966) esquerda distai e a região de bifurcação da carótida externa e interna. Introduziu-se um cateter FOGARTY (12-060-2F, Edwards Laboratories, Santa Anna, CA, USA), através da artéria carótida externa, na artéria carotis conununrais até à crossa da aorta, encheu-se o cateter com água (volume compreendido aproximadamente entre 0,01 e 0,015 ml) e depois retirou-se sentindo-se uma pequena resistência. Repetiu-se este procedimento duas vezes. Ligou-se a artéria carótida externa e suturou-se a lesão. Os operadores não tinham a no-ção de se tratar de animais tratados ou não tratados.
Decorridos 14 dias após a cateterização procedeu-se à anestesia dos ratos com éter e fixou-se as carótidas através da perfusão com um meio de fixação (glutaraldeído a 2,5% em tampão fosfato 0,1 M; pH 7,4). Dirigiu-se uma sonda através do ventrículo esquerdo para a aorta (afluxo) e dirigiu-se uma segunda sonda através do ventrículo esquerdo para a aurícula (efluxo). Depois lavou-se o sistema dos vasos sanguíneos com 10 ml de PBS (solução salina tamponada com fosfato; solução de NaCl isotónica tamponada) e fixou-se durante 15 minutos com um meio de fixação a uma pressão correspondente a 90 mm de uma coluna de mercúrio. Por fim procedeu-se à dissecação da artéria carótida esquerda (controlo) (cateterizada) e da direita (não cateterizada), libertou-se dos tecidos e submeteu-se a nova fixação em glutaraldeído a 2,5% em tampão cacodilato 0,1 M. Dividiu-se cada artéria carótida em 5 segmentos de extremos distais e proximais, enxugou-se e colocou-se em EPON 812 (marca registada da Shell A.G.). Utilizou-se o segmento do meio para exames morfológicos.
Procedeu-se à coloração dos cortes transversais semi-finos (1 μπι de espessura) com toluidina azul e fucsina básica. Efectuou-se a medição dos parâmetros ((1)-(5)) a seguir
indicados com o sistema de morfometria DIASYS (Datalab, Meyer, CH-3367 Thõrigen):
Heinz
| neoíntima em | (D 2 pm | A | superfície | do | corte | transversal | da | membrana |
| média em pm2 | (2) | A | superfície | do | corte | transversal | da | membrana |
| (3) | A | superfície | do | corte | transversal | do | lumen em |
pm (4) O comprimento da lâmina elástica interna no corte transversal em pm (5) 0 comprimento da lâmina elástica interna coberta pela membrana neoíntima em pm
A partir destas medições procedeu-se ao cálculo dos seguintes parâmetros:
(6) A espessura interna da membrana neoíntima em pm, calculada como anel circular da superfície do corte transversl da membrana neoíntima. Para o efeito transforma-se o corte transversal da membrana neoíntima num anel circular cujo limite externo é constituído pela lâmina elástica interna.
(7) A relação entre a superfície do corte transversal da membrana neoíntima e a superfície do corte transversal da membrana média em percentagem (superfície da membrana neoíntima normalizada).
(8) A percentagem da lâmina elástica interna coberta com a membrana neoíntima.
No quadro seguinte estão exemplificadas as características morfológicas essenciais da membrana neoíntima na artéria carótida cateterizada de animais não tratados e de animais tratados com o composto cilazapril. Em pormenor, obtiveram-se os resultados seguintes:
as superfícies do corte transversal da 2 membrana neoíntima (μπι ; média ± desvio padrao) (parâmetro 3 3 (1)) foram nos animais de controlo de 109 x 10 ±51x10 e nos animais tratados com o composto cilazapril foram de 20 χ 103 ± 18 χ 103, o que corresponde a uma inibição de 82%.
A superfície de corte transversal (parâmetro
3 (3); em μπι ) do lumen nos animais de controlo foi de 324 x 10 ± 91 x 10 e nos animais tratados com o composto cilazapril foi
3 de 4Ç8 x 10 ± 114 x 10 . Por conseguinte fica disponível para o fluxo de sangue uma superfície de lumen bastante grande após o tratamento com o composto cilazapril.
- A espessura interior da membrana neoíntima (parâmetro (6); em μπι) perfaz para o animais de controlo e para os animais tratados com o composto cilazapril respectivamente 50 ± 25 e 8 ± 7 o que corresponde a uma inibição de 84%.
- 0 corte tranversal da membrana neoíntima em relação ao corte transversal da membrana média (parâmetro (7)) perfaz 101 ± 43% para os animais de controlo e 23 ± 21% para os animais tratados.
- A lâmina elástica interna dos animais não tratados e cateterizados foi coberta em 93 ± 15% com a L<
membrana neoíntima (parâmetro (8)). Nos animais tratados com o composto cilazapril esta cobertura foi de apenas 35 ± 29%.
efeito inibidor do composto cilazapril na formação da significativo membrana neoíntima em todos os parâmetros.
foi estatisticamente A formação da membrana neoíntima foi completamente inibida em 3 de cada 11 Em todas as artérias não cateterizadas (artéria animai s. carótida esquerda) não se verificou nenhuma alteração dos vasos sanguíneos.
Deste modo demonstra-se que na lesão arterial provocada, o composto cilazapril diminui a formação da membrana neoíntima e as suas consequências.
| animais não tratados (n = 11) | animais tratados com cilazapril (n = 11) | ||
| Superfície de corte transver- | 109xl03 ± | 20xl03 | ± 18xl03*** |
| sal da neo-íntima | 51x10 | ||
| Superfície do corte transver- | 324X103 ± | 468X103 | ± 114X103** |
| sal do lumen | 91xl0J | ||
| Espessura interna da neoíntima (μπι) Superfície de corte transversal da neoíntima em relação com a superfície de corte transversal da membrana | 50 ± 25 | 8 ± 7 *** | |
| média (%) | 101 ± 43 | 23 ± 21*** | |
| Percentagem da lâmina elástica interna coberta com a neoíntima (%) | 93 ± 15 | 35 ± 29*** | |
| Significado dos símbolos | |||
| n:número dos animais das experiências |
***: 2p < 0.001 (t-Test) ** : 2p < 0.01 (t-Test)
A pressão sanguínea elevada crónica leva à hipertrofia da membrana média nas artérias grandes musculares.
Os tratamentos eficazes para a pressão sanguínea elevada com os inibidores da ECA, assim como o tratamento com os bioqueadores β em pequena quantidade e com outras substâncias terapêuticas tais como as substâncias vasodilatadoras, leva a uma regressão da
O hipertrofia.
As novas utilizações agora descritas dos inibidores da ECA diferenciam-se daquelas que levam à regressão da hipertrofia, sendo no caso vertente inibida a formação da membrana neoíntima. Este facto pode ser também demonstrado em pacientes hipertónicos praticados nas paredes anteriormente descritos.
e em pacientes normotónicos se forem dos vasos sanguíneos os processos
Actualmente a melhor lesão dos vasos sanguíneos examinada ocorreu numa angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP). De acordo com a presente invenção conseguiu-se, através da introdução de cateter, reconstituir um vaso sanguíneo afectado por estenose ou oclusão. (Este procedimento é bastante semelhante à cateterização descrita antes). Um problema que surge com bastante frequência é designado por formação da estenose recidiva, isto é, uma nova oclusão. É sabido, por exemplo, que nos vasos sanguíneos coronários surge a formação de uma estenose recidiva em cerca de 30% dos casos ao fim de um período de 6 meses. Estudos anatómicos demonstraram
Hypertension /, 178-187 (1987)
The New England Journal of Medicine, 318 1734-1737 (1988) (-/que a formação da estenose recidiva, ou seja, a ocorrência de nova oclusão surge no local da lesão.
É possível constatar uma outra aplicação clínica nas transplantações arteriovenosas. A formação da estenose recidiva ocorre, por exemplo, nas chamadas operações de derivação (bypass) nas quais se procede ao transplante de uma veia ou de uma artéria para substituição de artérias, por exemplo, no caso de vasos c-ardíacos afectados ou carótidas afectadas. Através da proliferação de células musculares lisas pode ocorrer uma oclusão (sobretudo no local das suturas).
Por fim, a migração e a proliferação das células musculares lisas desempenha uma função muito importante numa série de doenças. No caso vertente referiu-se particularmente a 2 arteriosclerose e a angiopatia diabética.
The New England Journal of Medicine, 314, 488-500 (1986)
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de doses unitárias, para administração por via oral ou por via parentérica, para a prevenção da proliferação de células da musculatura lisa na Intima e/ou na média, ou a migração de células da musculatura lisa da túnica média para a túnica íntima, ou a formação de matriz extracelular, ou para o tratamento e prevenção da formação de neo-íntima, condições estas que aparecem, todas, após dano vascular, em particular provenientes de acções químicas, físicas ou cirúrgicas, caracterizado pelo facto de se misturar, co mo ingrediente activo, um inibidor de ACE (angiotensin-converting-enzyme), especialmente alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, zofenopril e MC838, de preferência cilazapril, em uma quantidade eficaz compreendida, de preferência, entre 0,5 e 10 mg, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por forma a impedir a pro liferação de células da musculatura lisa na túnica íntima e/ou na túnica média, ou a migração de células da musculatura lisa da túnica média para a túnica íntima, ou a formação de matriz extracelular, ou a tratar e/ou impedir a formação de neo-íntima, condições estas que aparecem, todas elas, após dano vascular, particularmente quando causado física, química ou cirurgicamente.
- 2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de doses unitárias apropriadas para administração oral ou parentérica para prevenção de restenose arterial após angioplastia, ou o espessamento da parede vascular das artérias e veias apõs cirúrgia vascular, ou para a profilaxia de arterioscle rose ou de angiopatia diabética, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, um inibidor de ACE, em particular, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fasinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, zofenopril e MC 838, de preferência cilazapril, em uma quantidade eficaz, geralmente compreendida entre 0,5 e 10 mg, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para prevenir a restenose arterial apõs an gioplastia, ou o espessamento da parede vascular de artérias e veias apõs cirúrgia vascular ou arterioesclerose e angiopatia dia bética . o Aqente Ok'U, do H c.pneáade iiv ,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH342188 | 1988-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91705A PT91705A (pt) | 1990-03-30 |
| PT91705B true PT91705B (pt) | 1995-05-31 |
Family
ID=4255625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT91705A PT91705B (pt) | 1988-09-14 | 1989-09-13 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo farmacos inibidores de ace |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0363671B1 (pt) |
| JP (1) | JPH02121922A (pt) |
| KR (1) | KR900004337A (pt) |
| AT (1) | ATE100716T1 (pt) |
| AU (1) | AU625693B2 (pt) |
| DE (1) | DE58906814D1 (pt) |
| DK (1) | DK452089A (pt) |
| ES (1) | ES2061853T3 (pt) |
| HU (1) | HU206186B (pt) |
| IE (1) | IE892931L (pt) |
| IL (1) | IL91572A (pt) |
| PT (1) | PT91705B (pt) |
| ZA (1) | ZA896851B (pt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3925759A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Thera Patent Verwaltungs Gmbh | Verwendung von ace-inhibitoren fuer die atheroskleroseprophylaxe |
| DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
| US5061694A (en) * | 1989-10-23 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor |
| US5140012A (en) * | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
| CA2042159A1 (en) * | 1990-05-31 | 1991-12-01 | Miguel A. Ondetti | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| CA2052014A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| DK0682947T3 (da) | 1994-05-19 | 1998-05-04 | Mitsubishi Chem Corp | Medikament til terapeutisk og profylaktisk behandling af sygdomme forårsaget af glatmuskelcelle-hyperplasi |
| AU712581B2 (en) * | 1995-03-24 | 1999-11-11 | Molecumetics, Ltd. | Beta-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins |
| WO1997025986A1 (en) * | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Intimal thickening inhibitors |
| SI1216038T1 (sl) * | 1999-08-30 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Ramipril za preprecevanje kardiovaskularnih dogodkov |
| JP4904859B2 (ja) * | 2006-03-13 | 2012-03-28 | 大日本印刷株式会社 | 印刷ユニットおよびドクターブレードの研磨方法 |
| MX2009000358A (es) * | 2006-07-10 | 2009-01-27 | Teva Pharma | Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4316906A (en) | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| AT377496B (de) | 1981-06-19 | 1985-03-25 | Voith Gmbh J M | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
-
1989
- 1989-09-07 ZA ZA896851A patent/ZA896851B/xx unknown
- 1989-09-08 IL IL9157289A patent/IL91572A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-11 KR KR1019890013099A patent/KR900004337A/ko not_active Withdrawn
- 1989-09-11 HU HU894803A patent/HU206186B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-11 AU AU41240/89A patent/AU625693B2/en not_active Ceased
- 1989-09-13 JP JP1235895A patent/JPH02121922A/ja active Pending
- 1989-09-13 IE IE892931A patent/IE892931L/xx unknown
- 1989-09-13 PT PT91705A patent/PT91705B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 DK DK452089A patent/DK452089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-14 AT AT89117050T patent/ATE100716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 EP EP89117050A patent/EP0363671B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 DE DE89117050T patent/DE58906814D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 ES ES89117050T patent/ES2061853T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE892931L (en) | 1990-03-14 |
| HU206186B (en) | 1992-09-28 |
| EP0363671A3 (de) | 1991-12-11 |
| EP0363671B1 (de) | 1994-01-26 |
| ATE100716T1 (de) | 1994-02-15 |
| DE58906814D1 (de) | 1994-03-10 |
| KR900004337A (ko) | 1990-04-12 |
| EP0363671A2 (de) | 1990-04-18 |
| AU4124089A (en) | 1990-03-22 |
| JPH02121922A (ja) | 1990-05-09 |
| AU625693B2 (en) | 1992-07-16 |
| IL91572A (en) | 1994-01-25 |
| HUT51148A (en) | 1990-04-28 |
| PT91705A (pt) | 1990-03-30 |
| DK452089A (da) | 1990-03-15 |
| ZA896851B (en) | 1990-06-27 |
| IL91572A0 (en) | 1990-04-29 |
| DK452089D0 (da) | 1989-09-13 |
| ES2061853T3 (es) | 1994-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0813742B2 (ja) | 血液凝固阻止剤 | |
| US20090246296A1 (en) | Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors | |
| US5095027A (en) | Method for treating reperfusion injury employing L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid | |
| PT91705B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo farmacos inibidores de ace | |
| JPH04501848A (ja) | 血小板依存性動脈血栓症の予防方法 | |
| Goligorsky | Endothelial cell dysfunction and nitric oxide synthase | |
| WO2021037244A1 (zh) | 一种药物组合物及其应用 | |
| JPS63141934A (ja) | ディルチアゼムおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| KR101434329B1 (ko) | 체온 저하 억제제 | |
| De Kock et al. | The effects of intraoperative intravenous clonidine on fluid requirements, hemodynamic variables, and support during liver transplantation: a prospective, randomized study | |
| CH683966A5 (it) | Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanze attive in agenti anti-ipossici e di difesa. | |
| JP2720348B2 (ja) | 脳細胞機能障害改善剤 | |
| JP4890266B2 (ja) | Ｄ−リボースを含む、麻酔からの回復のための医薬 | |
| EA001099B1 (ru) | Инъекционное лекарственое средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием | |
| JPH07196650A (ja) | 平滑筋細胞増殖抑制作用を有するアルガトロバン製剤 | |
| JPWO2011007565A1 (ja) | ＰＰＡＲγ阻害剤を用いる動脈瘤の予防および治療 | |
| Su et al. | Experimental study in rabbits of the antishock effect of anisodamine (654-2), and its mechanism of action | |
| JPH0912475A (ja) | 虚血−再灌流障害の予防および治療薬 | |
| TW200927092A (en) | New medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts | |
| RU2146530C1 (ru) | Способ анестезии при операциях на головном мозге | |
| CN106822090A (zh) | 3,4,7‑三羟基异黄酮或3‑甲氧基大豆素在制备抑制血小板聚集和血栓药物中的应用 | |
| Jamieson et al. | Heart and lung transplantation for pulmonary hypertension | |
| RU2817988C1 (ru) | Способ восстановления функционального состояния печени при тяжёлом остром панкреатите | |
| RU2299730C1 (ru) | Способ лечения острого инфаркта миокарда | |
| RU2159089C1 (ru) | Способ предупреждения интраоперационных осложнений при эндопротезировании крупных суставов с использованием костного цемента на основе метилметакрилата |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19941124 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19960531 |