PT90986B

PT90986B - Processo para a preparacao de esteres de estramustina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90986B
Application number: PT90986A
Authority: PT
Inventors: Henri Rene Mollberg; Bertil Valdemar Hansen; Per-Olov Gunnar Gunnarsson; Sven-Ake Johansson
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1989-06-27
Publication date: 1994-11-30
Also published as: DE68910211D1; EP0351561A1; FI92707C; FI893130L; JP2563587B2; DK318989D0; HU203766B; NZ229649A; FI92707B; ZA894716B; IL90724A0; CA1317587C; LV10235A; DK318989A; SE8802402D0; HUT52521A; AU607621B2; EP0351561B1; LTIP603A; AU3668289A

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos ésteres que possuem actividade anticancerigena. Especificamente a presente invenção refere-se a novos esteres de estramustina.

A estramustina, 3-[Ν,Ν-bis-(2-cloro-etil)carbamato de estra-1,3,5(10)-trieno-3,17^-diol, e diversos dos seus ésteres sao já conhecidos como agentes antineoplágicos, desde a publicação da Patente Norte Americana N2. 3 299 104.

Um destes ésteres, o éster di-hidrogeno-fosfato de 17-estramustina, abreviadamente designado por EMP, foi objecto de desenvolvimento adicional e os seus sais soluveis em água, Estracyt , sao agora amplamente utilizados pa-j i

ra o tratamento do cancro prostático. Um dos problemas com osí sais de EMP solúveis em água quando ingeridos oralmente está j

CR.

associado com a interacção com os iÕes de cálcio nos alimentos e nas bebidas. Na presença de iões de cálcio estes sais de EMP priginam precipitados e formam um complexo insolúvel, o qual não è absorvido pelo tracto gastrointestinal possuindo consequentemente muito fraca actividade no corpo. Foram feitas diversas tentativas para ultrapassar este problema, tanto no que diz respeito ã preparação farmacêutica de sais de EMP como ã própria estramustina.Todavia não foi possível descobrir modificações para utilização oral de EMP, o qual na presença de iões de cálcio produz no plasma os mesmos níveis dos principais metabolitos de estramutina EMP e do correspondente com posto 17-ceto, estramustina, que produz o sal de di-sódio de EMP solúvel em água quando ingerido na ausência de cálcio. Verificou-se inesperadamente que o problema com a interacção com o cálcio pode ser evitado e que os níveis de estramustina e de estromustina no plasma e bem assim a actividade anticancerigena podem ser mantidos a um nível essencialmente invariá vel ou mesmo superior se a estramustina for administrada na forma de alguns ésteres de aminoácidos. Os ésteres de aminoácidos para efeitos farmacêuticos foram descritos na Patente In glesa NQ. 962 797 e no pedido de Patente Europeia NQ.0104746. Contudo os objectivos descritos nos Pedidos de Patente daquelas invenções sao diferentes do objectivo da presente invenção e os álcoois esterifiçados apesar de conterem uma estrutura esteróide possuem estruturas bastante diferentes da estrutura da estrumustina. A presente invenção refere-se a novos compojs tos, que possuem a fórmula geral:

R^z

C1CH₂CH₂

C1CHLCH

0-C-CH-(CH_o) -N 2 n

em que

3R , R , e R sao seleccionados entre átomos de hidrogénio e de alquilo inferior possuindo 1-4 átomos de

3 carbono, em que R e R considerados em conjunto com o átomo de azoto podem formar um anel possuindo 2-5 átomos de carbono, e em que n representa 0, 1 ou 2, e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos preferidos sao aqueles em 2 3 que n=0, representa hidrogénio e R e R , iguais ou diferentes representam hidrogénio, metilo ou etilo.

Os compostos seguintes são especialmente preferidos:

Ν,Ν-dietil-amino-acetato de 17-estramustina:

4-(N,N-dimetil-amino)butirato de 17-estramustina; N-metil-amino-acetato de 17-estramustina;

Amino-acetato de 17-estramustina;

2- amino-propionato de 17-estramustina; N-etil-amino-acetato de 17-estramustina;

N-(2-propil)amino-acetato de 17-estramustina;

3- amino-propionato de 17-estramustina;

N-(1-propil)amino-acetato de 17-estramustina.

Os novos compostos são normalmente preparados a partir de estramustina utilizando processos convencio nais, referindo-se seguidamente dois desses processos.

A preparação da própria estramustina está descrita, por exemplo, na Patente Norte Americana N°. 3 299 104.

Num desses processos a estramustina é esterificada com um ácido contendo um substituinte reactivo tal como um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro, bromo, iodo ou sulfoniloxi orgânico, significando orgânico um resíduo hidrocarboneto, contendo entre 1 a 6 átomos de carbono, proporcionando um intermediário da fórmula II.

C1CH₂CH₂ em que representa o substituinte reactivo. Depois faz-se 2 3 reagir o intermediário com aminas HNR R proporcionando novos compostos que possuem a fórmula I.

De acordo com o outro processo esterifica -se a estramustina com um aminoácido possuindo a fórmula geral HOOC-CH -(CH₀) -NR²R⁵,

2'n i ^R i em que ! 5 3 ι R representar R ou opcionalmente um grupo de protecção, proporcionando um intermediário que possui a fórmula II, em que

2 5

R representa -NR -R , a partir do qual se remove depois o grupo de protecção para a preparaçao de compostos que possuem a fórmula geral I. Os exem- j pios de substituinte R^ que protegem o grupo amino j sao t-butoxi-carbonilo e benzil-oxi-carbonilo.

Para a esterificação utilizam-se processos bem conhecidos. Um tipo de processo baseia-se nas reacçoes com derivados de ácidos reactivos, tais como os cloretos e brometos de acilo e anidridos mistos com ácidos orgânicos incluindo os que se obtêm a partir de cloroformatos de alquilo

inferior. Outro tipo de processo baseia-se em reacções com ! ácidos na presença de agentes de desidratação, por exemplo *

1,1-carbonil-di-imidazol e Ν,N'-diciclo-hexil-carbo-di-imida.

Os sais dos novos compostos são preparados a partir da forma de base do comando e de ácidos farmacêu ticamente aceitáveis, por exemplo, os que se encontram refej ridos em International Journal of Pharmaceutics 3_, 202(1986)',' que aqui se indica como referência. Os ácidos preferidos são o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido metano-sulfónico e o ácido etano-sulfónico.

Entre os sais dos novos compostos são especialmente preferidos os seguintes:cloridrato de N-metil-amino-acetato de 17-estramustina; cloridrato de amino-acetato de 17-estramustina; metano-sulfonato de N-metil-amino-ace- j

I tato de 17-estramustina; metano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina; etano-sulfonato de N-metil-amino-acetato de 17-estramustina e etano-sulfonato de amino-acetato de 17-estraí mustina. ΐ

Embora os compostos de acordo com a pre- j sente invenção se destinem em primeiro lugar a utilização j oral é óbvio que há outras vias de administração abrangidas no âmbito da presente invenção.

Deste modo as formulações farmacêuticas são normalmente preparadas a partir de uma quantidade prede- í terminada de um ou de vários compostos da presente invenção. i

Essas formulações podem assumir a forma de pós, grânulos (graos), supositórios, cápsulas ou pastilhas, , . . . i suspensões, etc. com ou sem a presença de um excipiente farma ί cêuticamente aceitável escolhidos entre uma grande variedade, j mas preferencialmente com a presença de um deles. Quando mis_ ; turado com um veículo farmacêutico, o ingrediente activo representa normalmente entre 0,01 e 95X, normalmente entre 0,05 e 80£ em peso da composição. Nessas formulações pode utilizar-se veículos com a celulose, açúcar,talco, gomas naturais e sintéticas vulgarmente utilizadas, óleos sintéticos e naturais, agentes emulsionantes e dispersantes, água e semelhantes. Para preparar pastilhas pode utilizar-se ligantes como a polivinil-pirrolidona e lubrificantes como o estearato de magnésio.

Também se pode incluir nas pastilhas agentes desintegradores tais como o amido. As composiçoes sao formuladas preferencial mente numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem entre 0,05 e 1000 mg aproximadamente, mais vulgarmente entre 5 e 300 mg de ingrediente activo. 0 termo forma de dosagem unitária significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e para outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada do novo éster calculada para proporcionar o efeito terapêutico desejado, em associação com o necessário veículo farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente in- j vençao sao eficazes num intervalo de dosagem amplo. Por exem pio, as dosagens diárias variarao normalmente entre 0,1 e 100 mg/kg de peso do corpo. No tratamento de seres humanos adultos é preferível uma variaçao compreendida entre 0,5 e 50 mg/ /kg aproximadamente, em doses divididas ou numa dose única. Deve subentender-se que a quantidade do composto realmente administrado será determinada por um médico, tendo em consid£ raçao as circunstâncias relevantes tais como o estado que se pretende tratar, a via de administração escolhida, a idade, o peso e a resposta do paciente individual, e ainda a gravidade dos sintomas do paciente, pelo que os intervalos de dosagem anteriormente referidos nao pretendem limitar de nenhuma forma o âmbito da presente invenção. Tal como agora utilizados, os termos composiçoes farmacêuticas e farmaceuticamente aceitável englobam composiçoes e ingredientes para utilização em seres humanos e para utilização veterinária.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a presente invenção sem lhe impôr quaisquer limitações, embora os compostos referidos sejam de particular interesse para os objectivos visados.

Exemplo 1 j cloro-acetato de 17-estramustina i

I

Dissolve-se estramustina (4,4 g; 0,01 mol) em tolueno (100 ml). Adiciona-se cloreto de cloto-ace- ! tilo (1,7 g; 0,015 mol) e aquece-se a solução a 70QC durante j

1,5 horas. i

Depois remove-se o solvente num evaporador rotativo a 30QC.

Trata-se o resíduo com etanol (40 ml·) e cristaliza-se o produto. Recolhe-se o produto num filtro e lava-se com alguns mililitros de etanol. Após a secagem à temperatura ambiente, i o cloro-acetato funde a 952C. Produção de 4,9 g.

Exemplo 2 bromo-acetato de 17-estramustina

Prepara-se este composto por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1 a partir de estramustina e de brometo de bromo-acetilo.

I

p.f. 1092C.

Exemplo 3 cloridrato de N-metil-amino-acetato de 17-estramustina

Dissolve-se cloro-acetato de 17-estramustina (5,2 g; 0,01 mol)em acetonitrilo (40 ml) ã temperatura ambiente. Adiciona-se metil-amina (3,1 g) (0,1 mol) dissolvida em acetonitrilo frio (10 ml), ã temperatura de OQC. Decorridas 3 horas remove-se o excesso de amina e o solvente num evaporador rotativo. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml) e lava-se três vezes com 50 ml de água, ajus tando-se o valor de pH de cada vez para 7-9 com uma solução de bicarbonato de sódio. Seca-se a solução de cloreto de metileno sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se cuidadosamente o solvente. Dissolve-se o resíduo de acetonitrilo (40 ml) e o éster N-metil-amino-acetato precipita por adiçao de uma solução de ácido clorídrico em éter (0,012 mol). Forma-se um precipitado volumoso que após agitaçao durante alguns minutos se desintegra em finos cristais. Recolhe-se o produto!

num filtro e lava-se com uma mistura de acetato de etilo e de I ι

acetonitrilo (1:1). Depois seca-se o cloridrato no vácuo ã temperatura ambiente durante 24 horas. Produção de 3,7 g; p.f. 2262C com decomposição. A espectroscopia de RMN mostra que a estrutura do produto é a do N-metil-amino-acetato de 17-estra mustina. '

Exemplo 4 metano-sulfonato e etano-sulfonato de N-metil-amino-acetato de 17-estramustina

Utilizando o processo descrito no Exemplo 3 com a excepção de se ter utilizado uma solução de ácido metano-sulfónico ou de ácido etano-sulfónico em éter em vez de ácido clorídrico em éter obtem-se respectivamente metano-sulfonato, p.f. 2122C, ou um etano-sulfonato, p.f. 1702C (compostos n°s. 4:1 e 4:2 respectivamente).

Exemplo 5

3

Cloridrato de N-R -N-R -amino-acetato de 17-estramustina

Faz-se a preparação dos ésteres que pos2 3 suem substituintes amino R e R descritos no Quadro 1, a par tir de bromo-acetato de 17-estramustina utilizando o processo do Exemplo 3 com pequenas modificações.

QUADRO 1

2	3	Cloridrato	Amina utilizada
R	R^J	p.f. 2C
-ch₃	-ch₃	210	(ch₃)₂nh
H	-CH₂CH₃	220	ch₃ch₂nh₂
H	-CH₂CH₂CH₃	170	ch₃ch₂ch₂nh₂
H	-CH(CH₃)₂	200	(ch₃)₂chnh₂
H	-C(CH₃)₃	172	(CH₃)₃CNH₂
-ch₂ch₃	-CH₂CH₃	158	(CH₃CH₂)₂NH
-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂		210	pirrolidona

Exemplo 6

Cloridrato e metano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina .

Dissolve-se estramustina (4,4 g; 0,01 mol) e N-terc-butoxi-carbonil-glicina (1,75 g ·, 0,01 mol) em cloreto de metileno (35 ml). Adiciona-se diciclo-hexil-carbo-di-imida (2,1 g ; 0,01 mol) e 4-dimetil-amino-piridina (0,lg; 0,001 mol) e agita-se a mistura de reacção durante 3 horas. Remove-se por filtração a diciclo-hexil-ureia que se formou e evapora-se cuidadosamente o solvente. Dissolve-se o resíduo oleoso em acetonitrilo (10 ml).

Adiciona-se acetonitrilo (40 ml) contendo ácido clorídrico (0,03 mol) e agita-se a mistura durante 16 horas. Recolhe-se num filtro o precipitado que se formou e faz-se a recristali- í zação a partir de metanol/éter. Produção de 3,2 g de clori drato de amino-acetato de 17-estramustina (p.f.220QC composto ηθ. 6:1) conforme confirmado por espectroscopia de RMN.

De acordo com o mesmo processo mas util/ zando o ácido metano—sulfónico (0,03 mol) em vez de ácido clorídrico e omitindo o passo de recristalizaçao obtem-se metano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina (composto ηθ. 6:2), p.f. 2062C.

Exemplo 7 cloridratos de amino-propionatos de 17-estramustina

Utilizando o processo descrito no Exemplo 6 obtêm-se os sais seguintes:

Cloridrato de 2-L-amino-propionato de 17-estramustina, p.f. 2482C, a partir de N-terc-butoxi-car bonil-L-alanina;

Cloridrato de 3-amino-propionato de 17-estramustina,

p.f. 223QC, a partir de N-terc-butoxi-car bonil-J3-alanina.

Exemplo 8 metano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina

A uma quantidade estramustina ( 4,4 g;

0,01 mol) dissolvida em cloreto de metileno (30 ml) adiciona-se N-benzil-oxi-carbonil-glicina (2,2 g; 0,01 mol), diciclo-hexil-carbo-di-imida (2,25 g; 0,011 mol) e 4-dimetil-amino-piridina (0,12 g; 0,001 mol). Agita-se a mistura ã tempera- ί tura ambiente durante 2 horas. Remove-se por filtraçao a di- I

I ciclo-hexil-ureia que se formou. Lava-se o filtrado com acidoj clorídrico (2 mol/1,10 ml), com água (10 ml), com uma solução de bicarbonato de sódio (1 mol/1,25 ml e com água (25 ml) e )

I seca-se com sulfato de sódio. Evapora-se o solvente num eva- ; porador rotativo. Dissolve-se o óleo residual em etanol (125 ί ml) .

Adiciona-se paládio-em-carvao (1 g, con- !

teúdo de Pd de 5Ό e trata-se a mistura com hidrogénio à pres_ sao atmosférica e ã temperatura ambiente. Depois de a reacção ter terminado filtra-se a mistura e evapora-se cuidadosamente o solvente. Dissolve-se o residuo em acetonitrilo (75 ml). Adiciona-se ácido metano-sulfónico (1 g; 0,01 mol). Depois de se agitar a mistura durante 18 horas recolhe-se o precipitado num filtro e lava-se com acetonitrilo e seca-se ã temperatura ambiente. Produção de 3,7 g de metano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina, p.f. 204QC.

Exemplo 9 cloridrato de 4-(N,N-dimetil-amino)butirato de 17-estramustina

A uma quantidade de estramustina (4,4 g;

0,01 mol) em cloreto de metileno (50 ml) adiciona-se cloridra to do cloreto de 4-dimetil-amino-butiril (1,3 g; 0,01 mol). Leva-se a solução ao refluxo durante 2 horas. Evapora-se o solvente e cristaliza-se o óleo resultante. Trata-se o produto com carvao activado numa solução de etanol e faz-se a recristalização a partir de etanol/éter. Produção de 6,5 g, p.f. 205QC. 0 produto obtido é cloridrato de 4-(N,N-di-metil.

-amino)butirato de 17-estramustina, conforme confirmado por espectroscopia de RMN.

Exemplo 10

Interacçoes com os ioes de Cálcio

Solução A: 0,3 mol/1 de dietano-sulfonato de cálcio. Dissolve-se carbonato de cálcio (1,38 g; 15 mmol) por adição de 1,0 mol/1 de uma solução de ácido metano-sulfónico até se obter um valor estável de pH = 5,3. Dilui-se a solução com água até ao volume de 50 ml.

Solução B: 0,03 mol/1 de dietano-sulfonato de cálcio. Dilui-se uma parte da solução A com 9 partes de água.

Solução C: 0,05 mol/1 de tampao acetato de sódio/ácido acético com pH = 4,5. Dissolvè-se ácido acético glacial (3,0 g; 0,05 mol) em 800 ml de água,

titula-se para pH = 4,5 com uma mol/litro de so lução de hidróxido de sódio e dilui-se até ao volume de 1 litro.

Dissolve-se o composto ensaiado em 50 ml da solução C. Obtêm-se uma solução límpida em poucos minutos. Decorridos 5 minutos adiciona-se uma quantidade equimolar de iões de cálcio por adição de 1 ml da solução A ou B. Observa-se a mistura durante 3 horas.

COMPOSTO ENSAIADO	mmol de ioes de cálcio na solução adicionada	OBSERVAÇÃO
	Quantidade
mg	mmol
Sal di-sódico de fosfato de estramustina	16	0.03	B, 0.03	Turva imediatamente
Composto N26:2 4:2	178 186	0.3 0.3	A, 0.3 A, 0.3	permanece límpido 11 11

Os resultados demonstram que os novos com postos da invenção na presença de ioes de cálcio, nao originam qualquer precipitado para concentrações dez vezes superiores ás concentrações do sal di-sódico de fosfato de estramustina e ãs dos ioes de cálcio necessárias para originar uma formação imediata de um sal cálcico de fosfato de estramustina indissolúvel.

Exemplo 11

Comparaçao do Fosfato de Estramustina e dos Novos Ésteres de

Estramustina Relativamente à Eficiência Biológica Oral da

Estramustina nos Cães

Fez-se a administração de formulações diferentes em grupos de quatro caes Beagle por via oral.

A dose foi equivalente a 140 mg de fosfato de estramustina.

Os animais ficaram em jejum antes da dosagem e administrou-se -lhes 50 ml de ácido clorídrico 0,01 M após cada dose.

Faz-se a análise de amostras do sangue para pesquizar a existência de estraiustina, por meio de cromatografia de gaz (Andersson, S-B, e outros., Acta Pharm. Suec. 19, 1 (1982).

Foram utilizadas as formulações seguintes :

1.	Solução aquosa estramustina	de
2.	Solução	aquosa	do
3.	Solução	aquosa	do

sal di-sódico de fosfato de composto n°. 6:2 composto ηθ. 4:2.

Quadro 2 mostra as áreas sob as curvas da concentração de estramustina no plasma em função do tempo, AUC, para os caes. Os valores médios foram 54 62, 118 60 e 83 ⁺ 62 ng/ml x hora para o fosfato de estramustina, composto nQ. 6:2 e composto nQ.4:2 respectivamente.

QUADRO 2

Eficiência biológica oral da estramustina nos cães. Valores AUC após administração de soluçoes de ésteres de estramustina

Cao NQ.	Sal di-sódico de
fosfato de estra mustina	Composto NQ. 6 : 2	Composto NQ. 4 : 2
8727	147	100
8729	16.4	140	94.0
8731	34.0	45.8	79.8
8733	19.5	184.8	-
8735	-	-	2.6
8742	-	-	153.4
Média-^l	.P. 54.3—62.4	118 Í 59	82.6 ± 62.0

Exemplo 12

Formulação para pastilhas planas

I.	Composto N2. 6:2, mg	160 15
Amido de milho,	mg
II.	Polividona,	mg	8
	Etanol		q.s.
III.	Amido de milho,	mg	15
	Estearato de magnésio, mg	2

Mistura-se I e faz-se a granulaçao com a Solução II. Após a secagem e a trituração através de um crivo com a malha de 1 mm adiciona-se III. Comprime-se a mistura em pastilhas com um peso de 200 mg.

Exemplo 13

Formulação de Cápsulas

Com a mistura do Exemplo 12 procede-se ao enchimento de cápsulas duras, calibre n2. 1.

Claims

- lê Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I

O-C-CH-(CH₂)_n-N

C1CH₂CH₂

C1CH₂CH₂ em que

12 3

R , R e R sao seleccionados entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior possuindo 1 a 4 2 3 átomos de carbono, em que R e R em conjunto com o átomo de azoto podem também formar um anel possuindo 2 a 5 átomos de carbono e em que n é 0, 1 ou 2, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por,

a) se esterificar a estramustina com um ácido possuindo um substituinte reactivo obtendo-se um composto de fórmula II n pl cich₂ch₂ em que é um substituinte reactivo e por se fazer reagir o composto II com uma amina com a fórmula geral HNR²R³, ou

b) se esterificar estramustina com um aminoácido possuindo a fórmula geral HOOC-CHÍCH,) -NR²R⁵

Á¹ em que

5 - 3

R e R ou opcionalmente um grupo protector obtendo-se um intermediário possuindo a fórmula geral II, em que

4 - 2 5

R e -NR R , removendo-se em seguida o grupo protector para a preparaçao de compostos possuindo a fórmula geral I.

- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 0.

-3a_

Processo de 1 ou 2 caracterizado por R³ ser acordo com as hidrogénio.

reivindicações

- 4ê Processo de acordo com as reivindicações 2 3

1 ou 2 caracterizado por R e R serem iguais ou diferentes e serem seleccionados entre o grupo constituído por hidrogénio, metilo ou etilo.

_ ₅a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo

N,N-dietilamino-acetato de 17-estramustina

4-(Ν,N-dimetilamino)butirato de 17-estramustina N-metilamino-acetato de 17-estramustina amino-acetato de 17-estramustina
2- amino-propionato de 17-estramustina N-etilamino-acetato de 17-estramustina

N-(2-propil)amino-acetato de 17-estramustina
3- amino-propionato de 17-estramustina

N-(1-propil)amino-acetato de 17-estramustina.

- 6d Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo constituído por:

cloridrato de N-metilamino-acetato de 17-estramustina cloridrato de amino-acetato de 17-estramustina metano-sulfonato de N-metilamino-acetato de 17-estramustina metano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina etano-sulf onato de N-metil-amino-acetato de 17-estramustina etano-sulfonato de amino-acetato de 17-estramustina.

- 7§ Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrcí diente activo um ou mais dos compostos possuindo a fórmula geral I quando preparado de acordo com as reivindicações ante riores, em associaçao de preferencia com um veículo farmaceuti. camente aceitável e se desejado, outros agentes farmacologicamente activo.