PT90904B

PT90904B - Processo para a preparacao de derivados de 3-oxo-propanonitrilo triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90904B
Application number: PT90904A
Authority: PT
Inventors: Gianfederico Doria; Anna Maria Isetta; Mario Ferrari; Domenico Trizio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-19
Publication date: 1994-12-30
Also published as: GR1000467B; JPH03505204A; ES2012736A6; IL90389A; GR890100371A; US5166152A; AU3758089A; ZA894679B; IL90389A0; CN1039026A; DK300990A; GB8814586D0; HU893875D0; YU125389A; EP0420883A1; KR900701790A; CA1337937C; HUT58739A; DE68910523D1; NZ229586A

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-OXO-PROPANONITRILO TRICÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a um pro so para a preparação de derivados de 3—oxo-propanonitrilo tricíclicos e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos da presente invenção possuem fórrnula geral (i):

na qual, o símbolo ο símbolo R o símbolo R representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -S(o)_n~ na qual o símbolo n representa zero, 1 ou 2;

representa um grupo alquilo C^-Cg, piridilo ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos d lo, alquilo formilamino representa po di-alquil geral: -^CH2

R iguais ou grupo alquilo C^-Cg ou os símbolos R' e R, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um núcleo heterocícli co escolhido entre N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, hexahidroazepinil-l-ilo, tiomorfolino, comportando, facultati , um grupo alquilo alcóxi (C_o-C )-carboeral: CONH(^H-COOR_d

R c

e halogeneo ou grupos trilluorometiC^-C^, alcóxi C^-Cg, nitro, amino, ou alcanoil (Cg-Cg)-amino;

a°) um átomo de hidrogénio, um gru(C^-Cg)-amino ou de fórmula

R' na qual, os símbolos R' e

R diferentes renresentam. cada um. um monoiino ou piperiamo e vamente, como substituinte ^Cl-^C65 b ) CH₂OH, CHO, COOH ou c°) um grupo de fórmula g nilo ;

na qual, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e o símbolo R_c representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um c/-aminoácido ;

d°) um grupo de formula geral: NHC0ÇH-NH_o na qual o símbolo R_c tem os significados de.

finidos antes; _D

U UR , ο N / ^d ; ) um grupo de formula geral: -CH₉P^j , ^X0R ,

-CH OCO(CH„) COOR, 2 2 n d ou —NHCO(CH ) COOR.

' 2 n d em que, os símbolos n e R^ têm os significados definidos antes; f°) um grupo de fórmula geral: -CH=N-OR' ’ na qual o símbolo R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo: -CH^COOH;

um grupo de fórmula geral: -CH=N-NH-R' , na qual, o símbolo R^ representa um atomo de hidrogénio, um grupo -CH^CH^OII, alcóxi (C^) ou (C^)-carbonilo ou de fórmula geral:

-(CH ) -R' , na qual o símbolo p representa

P 3 ou 2 e o símbolo R¹representa um grupo COOH ou a lcoxi-( C₉-C^,)-carbonilo ;

h°) um grupo de fórmula geral: -CH=N-N=CH-N_s

R' na qual os símbolos R' e R têm os signifi- 4

cacios definidos antes; ou k°) um grupo de fórmula geral: -N=CH-N

R na qual os símbolos R' e R têm os significados definidos antes;

um grupo alcoxi (C_-C )-carbonilo tendo como substituinte um grupo de fórmula geral:-N , ^^R na qual os símbolos R' e R têm os significados definidos antes;

os símbolos R₂ e R^ representam, cada um, independentemente:

a) um átomo de hidrogénio, ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^;

b) um grupo hidroxi, alcoxi C₁-C^ ou alceniloxi ou C^; ou

c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoil(C₉-Cy)-amino;

o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cgj o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxi, alcoxi (Cp-C^,)-carbonilo ou de fórmula geral: -CON , na qual o símbolo 1$ repreR, senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo R^ representa um grupo alquilo C^-Ο^θ, um grupo de fórmula geral:-CH-COOR_d, R na qual os símbolos R definidos antes ou re mula geral: -(A^-R^, presenta zero ou 1, o grupo alquileno C^-Cg e R, têm os significados c d ^b presentam um grupo de forna qual o símbolo m resímbolo A representa um e o símbolo R^ representa:

a') um grupo cicloalquilo C^-Cgj b') piridilo, comportando facultativamente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^-Cg ou alcoxi C^-Cgj c') fenilo comportando facultativamente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, amino, nitro, formijL amino, alcanoil (C^-Cg)-amino, dialquil (C^-Cg)-amino, hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi (Cg-Cg);

d') fenilo comportando, como substituinte, um grupo:

-CH OH, COOH, alcoxi (C ?C )-carbonilo ou um gru2 í _R, po de fórmula geral: -CH -N, na qual os R símbolos R' e R têm os significados definidos antes e comportando, facultativamente, um outro substituinte escolhido entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C - C g, alcoxi C^-Cg, atni no, nitro, f ormilatnino , alcanoil (C^-Cg)-amino, hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi Cg-Cg; ou e') 2-tienilo, 2-furilo ou l-(alquil C^-Cg)-pirrol-2-ilo; ou f’) um núcleo heterocíclico escolhido entre 2-pirimidilo, 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo comportando, facultativamente, como substituinte, um gru po alquilo C^-C^; e quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo Q representa apenas,

R um grupo de fórmula geral: -CON<^ ^a , na ^Rb qual o símbolo R tem o significado, definido cL antes, e o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: -(jlH-COOR^, na qual os símbolos R

R, e R têm os significados definidos antes ou d c o símbolo R^ representa: a) um grupo de fórmu la geral: ~(CH₂)_z-R'^, na qual o símbolo z re presenta zero, 1 ou 2 e o símbolo R'^ tem.os significados definidos antes, para o símbolo R^ nas alíneas d'), e') ou f') ou b) representa um grupo de fórmula geral: CH-R ou -A'-Rz,

ÓH na qual o símbolo A' representa uma cadeia alcilénica C,,-C< e o símbolo R_ tem os significa3 b 5 dos definidos antes; e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção inclui no seu âmbito, todos os isómeros possíveis, estereoisómeros e isómeros ópticos e as suas misturas, e os metabolitos e precursores metabólicos ou biprecursores dos compostos de fórmula geral (i). Notifica, -se que os compostos de fórmula geral (i) podem ser represen7

tados, também, por meio de uma estrutura tautomérica, nomeada mente a estrutura enol de fórmula geral

CN

Q (Ia) na qual, os símbolos X, R, R^, Rg, R^, R^ ^e Q têm os significados definidos antes.

Porém, os compostos de fórmula geral (la), que cabem no âmbito da presente in enção, também são descritos na presente memória descritiva, como compostos de fórmula geral (I) ·

Um átomo de halogéneo é, de preferência, um átomo de cloro ou de flúor.

Os grupos alquilo, alcileno, alcanoiloxi, alcoxi e alcanoilamino podem ser grupos de cadeia simples ou ramificada.

Um grupo alquilo é, de preferência, um grupo alquilo C^-Cg.

Um grupo alquilo C -Cg é, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou butilo terc., com mais preferência, metilo, etilo ou butilo terc., em parti.

cular metilo ou etilo

Um grupo alceniloxi ou é de preferência, o grupo aliloxi.

Um grupo alcoxi C^-Cg é, por exemplo, o grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,butoxi ou butoxi terc., de preferência metoxi, etoxi ou propoxi.

Um grupo dialquil (C^-Cg)-amino é, de preferência um grupo dialquil (C^-C^)-amino, em particular um grupo dialquil (C^ ou C^j-amino.

Um grupo cicloalquilo C^-Cg é, de preferência, o grupo ciclopentilo ou ciclohexilo.

Um grupo alcanoilamino C^-Cg é, de preferência, o grupo acetilamino ou propionilamino.

Um grupo alcanoiloxi C^-Cg θ’ ^θ P^re^^er®^nc;1-^a» ° grupo acetoxi ou propioniloxi.

Um grupo alcoxi (C^-C )-carbonilo é, de preferên cia, um grupo alcoxi (C^-C^)-carbonilo, em particular um grupo alcoxi (C^ ou C^)-carbonilo.

Uma cadeia alcilénica (C^-Cg) é, de preferência, uma cadeia alcilénica (C^-C^), tal como uma cadeia: -CH₂~, -(^ch2)₂-, -(CHj_q-, -ÇH- ou -ÇH2'3

CH ^C2^H5

Uma cadeia alcilénica (C^-Cg, e, de preferencia, uma cadeia alcilénica C^, em particular uma cadeia -(CH_?)^ou -CH- . Em um grupo de fórmula geral: -CH-COOR , na

I I ^C2^H5 ^Rc

qual ο símbolo tem os significados definidos antes e o símbolo R^ tem os significados definidos antes com excepção de átomos de hidrogénio, o átomo de carbono assimétrico ao qual estão ligados, os símbolos -R_c ^e -COOR^, pode possuir quer a configuração R, quer a configuração S. A cadeia lateral de um -aminoácido é, e s pe cif i camente , o resíduo obtido a partir de um -aminoácido com a eliminação dos grupos arni no e carboxi, juntamente com o átomo de c/ -carbono ao qual estão ligados. A cadeia lateral de um c<-aminoácido, como se definiu antes, é de preferência, uma cadeia lateral que deriva de um aminoácido ocorrente naturalmente. Exemplos de tais aminoácidos são: alamina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, serina, treonina, cisteína, cistina, metionina, triptofano, tirosina, asparagina, alutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina e fenilserina.

Exemplos preferidos de cadeias laterais dos aminoácidos, mencionados antes, são: -CH^ (derivando da alanina)

-CH2CH(CH^)2 (derivando da leucina) e (derivando da fenilalanina)

Exemplos de sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, são os sais com bases inorgânicas, tal como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e alumínio, ou com bases orgânicas, tais como lisina, arginina, N-metil-glicamina, trie tilamina, trietanolamina, dibenzilamina, metilbenzilamina, di-(2-etil-hexi1)-amina, piperidina, N-etilpiperidina, N,N-dietilaminoetilamina, N-etil-morfolina, /^-fenetilamina, / ¹³

N-benzil- J?-fenetilamina, N-benzil-N,N-dimetilamina e as outras aminas orgânicas aceitáveis, assim como os sais com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e sulfúrico e com ácidos orgânicos, por exemplo, ácido cítrico, tartárico, maleico, málico, fumárico, metanossulfóncio e etanossulfónico. Sais preferidos dos compostos de fórmula geral (i) são os seus sais de sódio e de potássio.

Como se citou antes, a presente invenção inclui, também, dentro do seu âmbito, bioprecursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (aliás conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (i), isto é, compostos que possuem uma fórmula diferente da fórmula geral (i) anteri or, mas que contudo, após a administração a seres humanos, se convertem directa ou indirectamente in vivo em um composto de fórmula geral (i).

Compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (i), na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral: -2(0)^, na qual o símbolo p representa zero ou 1;

símbolo R representa um grupo piridilo ou fenilo, não substituídos ou eventualmente substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, nitro, amino ou alcanoil (C_?-Cg)-amino;

'1 4 o símbolo R representa:

oo um átomo de hidrogénio ou um grupo COOH, CHO, CHgOH, alcoxi (C₉-C^)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral:

CH₂N , na qual os símbolos R' e Rj_V representam,

IV cada um, independentemente, urn grupo alquilo (C^ ou C^) ou os símbolos R ' e Rjy , considerados conjuntamente, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um núcleo N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino ou piperidino que é, eventualmente, substituído por metilo;

b°°) oo um grupo de formula geral; -CONHCH-COOR^, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo ((-/-Cg) e o símbolo R_c representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um aminoácido, definida antes;

um grupo de fórmula geral: -NHC0CH-NH₂, na qual.o

R símbolo R tem o significado definido antes;

,oo um grupo de fórmula geral: -CH?OCO (CH.,) ^COOR^ ou

-NíICO(CH„) COOR , , em que os símbolos n e R, têm os 2' n d ’ d significados definidos antes;

oo um grupo de fórmula geral: -CH=X-OR’^, na qual o sím bolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo: -CH COOH;

f ) um grupo de fórmula geral: -CH=><^r-NHR ’ _Q , na qual o símbolo R'₂ representa um átomo de hidrogénio ou o grupo: -CII^CH^OH;

III οο · um grupo de fórmula geral: -N=CH-N , na qual

IV os símbolos Rjjj ^e Rjy têm ^os significados definidos antes;

h°°) um grupo alcoxi^-C^-carbonilo substituído por

R.

um

III grupo de fórmula geral: -C' , na qual os símboIV los Rjjj ^e Rjy têm os significados definidos antes; os símbolos R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, hidroxi, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (^ci-^c4);

o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^);

o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi (C„-C_)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral: -CONR' R', , na qual o símbolo R' representa a b a um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg) e o símbolo R' representa um grupo alquilo (C^-Cg) ou um grupo de fórmula geral: -(piI-COOR^, na qual o símbolo R representa um atomo de g alquilo (C^-C^) e o símbolo R₍f inido antes;

hidrogénio ou um grupo tem o significado deou o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral:

-(A) -R*' . na qual o símbolo m representa zero ou m 5

1, o símbolo A representa uma cadeia alcilénica (C^-C^) e o símbolo R^ representa:

um grupo piridilo ou fenilo não substituído ou, eventualmente, substituído por um ou dois substituintes esco lhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos; CF^, alquilo (C^-C^, alcóxi (C^-C^), hidróxi, nitro e dialquil (C^-C^)-amino;

grupo fenilo, substituído por -CH^OH, COOH ou um um grupo de fórmula geral: -CH^-N' , na qual os 'R

IV símbolos R' e Rjy têm os significados definidos antes e, opcionalmente, por outro substituinte escolhido entre grupos alquilo hidróxi, formiloxi e alcanoi loxi (C„-Cj;

ou c') 2-tienilo ou 2-furilo; ou d') 2-tiazolil ou 3-isoxazolil, nos quais os citados núcleos heterocíclicos podem ser, eventualmente, substituídos por metilo;

e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico; e nos quais, quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo Q representa, apenas, um grupo de ^^R,2 fórmula geral: -CON , na qual ') símbolo R' tem o ^R\ ³

D significado definido antes e o símbolo R' representa (l) um grupo de fórmula geral: —CH-COOR , na qual os símbolos R e

I

R c

R têm os significados definidos antes ou (2) um grupo de fórmula geral: -(CH ) -R ' , , na qual o símbolo z represenέ- Z ta zero, 1 ou 2 e o símbolo R ’ _ está, como o símbolo R_, de 5 ? finido antes nas alíneas b ' ) , c') e d') ou (3) um grupo de fórmula geral: -CH-R , na qual o símbolo R” tem o i ^{5 5}

CH₃ significado definido antes.

Os compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (i), na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

o símbolo R representa um grupo fenilo, eventualmente substi, tuido por um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^, alquilo (Cp-CjJ ou alcóxi (Cp-CjJ; símbolo Rp representa:

000 ) um átomo de hidrogénio ou um grupo -COOH, -CHO, —CHpOH, alcóxi (C^-C^)-carbonilo ou um grupo de fórR mula gerai: —CH_ON , na qual os símbolos R' e

IV

Rpy tem os significados definidos antes; os símbolos R^, θ R^ representam, cada um, independen temente, átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos nitro, amino, hidroxi, alquilo (Cp-C^) ou alcóxi (^ci-^c4);

b^OO°) um grupo de fórmula geral: -CONHCH-COOR', na qual

R c

o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um

/

OOO \ C ) grupo alquilo (C^-C^) e o símbolo R^ tem o significado definido antes;

um grupo de fórmula geral: -NHCOCH-NH_, na qual o sím

I R c

bolo R tem o significado, definido antes;

d°°°) um grupo de fórmula geral: -CH_QOCO(CH^)_nCOOR'_H ou

-NHCO(CH„) COOR' ,, nas quais os símbolos n e R' têm 2 n d ’ d os significados definidos antes;

III um grupo de formula geral: —N=CH-N‘ na qual

IV os símbolos Rjjj ^e Têm os significados definidos antes;

_fOOO) um grupo alcoxi (C„-C,)-carbonilo substituído por um grupo de formula geral: -N:

III , na qual os -símbo^

IV los Rjqj ^e Rjv Tem os significados definidos antes; o símbolo R^ representa uin átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo Q representa um átomo de hidr£ génio ou um grupo de fórmula geral: -CONR_aR_h, na qual o símbolo R a b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) e o símbolo R^ representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral: -CIí-COOR , na qual os símbolos R e R têm os | g ’ ¹ cg R significados, definidos antes;

ou o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: -(CH ) -R^^{IV V} , na qual o símbolo z representa zero ou 1 /

- ΐ6 ou 2 e ο símbolo R^ representa:

a^) um grupo piridilo ou fenilo não substituído ou, eventualmente, substituído por um substituinte escolhido entre os átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^, alquib^IV) um lo (C^-C^), alcóxi (C^-C^) ou dialquil-(C^-C^)-amino; grupo fenilo, substituído por -CH^OH, -COOH ou um grupo de fórmula geral:

, na qual os símIV bolos R' e Rjy têm os significados definidos antes e, eventualmente, por outro substituinte escolhido entre os grupos hidróxi e alcóxi (C^-C^); ou c ) um grupo 2-tienilo ou 2-furilo;

IV,

IV, um grupo 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo, eventualmente substituído por metilo; e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico; e nos quais, quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral: -CONR R., ua qual o

θ. o símbolo R tem o significado definido antes e o símbolo a

R representa (l) um grupo de fórmula geral: -CH-COOR_σ, na b | g

R c

qual os símbolos R e R têm os significados, definidos anc g tes; ou (2) um grupo de fórn.ula geral: -(CH_O) -R _ς , na qual o símbolo Z tem o significado definido antes e o símbolo R^V_ se define como o símbolo R^_ nas alíneas B ) , c^ivj :

Exemplos de compostos preferidos da presente invenção são:

Éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-/ l/-benzotiopirano / 4,3-d7pirazolil-3)-3-oxo-propanoil7-glicina;

Éster metílico da N-/ 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-propanoil/-DL-leucina;

Éster metílico da N-/ 2-ciano-3(1>4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pi^razolil-37^_3-oxo-propanil7-DL-fenil_ alanina;

Éster metílico da N-/ 2-ciano-3(1,4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazolil-3)-3-oxo-propanoil/-DL-fenilglicina;

2-ciano-3-(l, 4-dihidro-l-f enil-/ ^-l7-benzotiopirano/ 4,3-c7-pirazolil-3)-3-oxo-N-(2-tenil/-pro panamida;

2-ciano-N-(2-furfuril)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/^-4,3-c7pirazolil-3)-3-o-Xo-propanamida;

2-ciano-3-(8-fluoro-l,4-dihidro-6-morfolinoinetil-l-fenil-/^-l7~benzopirano/^-4,3-c/pirazo1i1-3)-3-oxo-N-fenil-propanam i d a ;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-8-morfolinome ti1-1-feni1-/ l7benzopirano/ 4, 3~c7 pirazolil-3 ) - 3-oxo-X-le nil-pr o panam ida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazoli1-3)-N-(2-morfolinome til-benzil)-3-oxo-pro panamida;

N-/ 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-propanoil/-DL-leucina;

2-ciano-3-(8-etoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-N-f enil-propanamida;

2-ciano-3-(6-etoxicarbonil-1,4-dihidro-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

Éster metálico da N-/ 1,4-dihidro—l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-8/carbonil-gli cina;

Éster metílico da N-/ 1,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo 1 il-6/-ca_r bonil-glicina;

2-ciano-3-(8-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-8-oxalamino-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l)4-dihidro-8-Ν,Ν-dimetilaminoe toxicarbonil-1-fenil-/^_l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazoli 1-3)-3-oxo-N-feni1propanamida;

2-ciano - 3 - (1,4-dihidro-6-Ν ,N-dime tilarninoe toxicarbonil - 1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil~ -propanaini da;

e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, em particular os sais de sódio e de potássio.

Os compostos de fórmula geral (i) e os seus sais podem ser preparados por meio de um processo que compreende:

a) a reacção de um composto de fórmula geral:

na qual, os símbolos X, R, R^ , ^e ^4 significados definidos antes e o símbolo Y um grupo carboxi ou um derivado reactivo de carboxi, com um composto de fórmula geral:

têm os representa um grupo

na qual, o símbolo Q' tem a definição do símbolo Q anterior, excepto carboxi, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (i), na qual o símbolo Q tem o significado definido antes, excepto carboxi;

ou

b) a reacção de um composto de formula geral:

na qual, os símbolos X, R, R^, R^, R^ e R^ têm os significados, definidos antes, com um composto de fórmula geral

R _N=C=0 b

(V) na qual, o símbolo R^ têm o significado definido antes, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (i), na qual o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral: -CONHR , na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes; ou c) a reacção de um composto de fórmula geral:

(VI) na qual, os símbolos X, R, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo z represen ta um derivado reactivo de um grupo carboxi, com um composto de fórmula geral

HN

(VII)

R, na qual, os símbolos R e R, têm os significados de finidos antes, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (i), na qual, o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral

-CON'

R, na qual os símbolos R e R, têm os significados definidos ana b tes; ou

d) a hidrólise de um composto de fórmula geral (i), na qual o símbolo Q representa um grupo alcóxi (C^-C^)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral: -CON-CH-COOR^, na qual os símbolos

R R a c

R e R têm os significados definidos antes e o símbolo R , re a c d — presenta um grupo alquilo (C -C^), de maneira a obter-se o correspondente composto de fórmula geral (i), na qual o símbolo Q representa um grupo carboxi livre ou um grupo de formula geral; -CON-CH-COOH, na qual os símbolos R e R têm os ° || a c

R R a c significados definidos antes; e eventualmente, a conversão de um composto de fórmula geral (i) em outro composto de fórmula geral (i) e/ou eventualmente, a conversão de um composto de fórmula geral (i) em um seu sal, aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico e/ou, eventualmente, a conversão de um sal em um composto livre e/ou, eventualmente, separação de uma mistu ra de isómeros de um composto de fórmula geral (i) nos isómeros individuais.

Quando o símbolo Y representa um derivado reacti vo de um grupo carboxi, este é, por exemplo, um grupo halogenocarbonilo, de'preferência um grupo clorocarbonilo ou um gru po alcoxi (C^-C^-carbonilo, de preferência um grupo alcoxi~(^C2 ou )-carbonilo.

A reacção entre um composto de formula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxi, e um composto de fórmula geral (ill) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de um agente de condensação, tal como o cianofosfonato dietílico, na presença de uma base, tal como trietilamina, no seio de um dissolvente inerte, tal como diraetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 50°C. A reacção entre um composto de fórmula geral (il), na qul o símbolo Y representa um derivado reactivo de um grupo carboxi, e urri composto de fórmula geral (ill) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, terc.-butóxido de potássio, etoxido de talio, no seio de um dissolvente inerte, tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

A reacção entre um composto de fórmula geral (IV) e um composto de fórmula geral (v) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base taL como hidreto de sódio ou trietilamina, no seio de um dissolvente inerte tal como tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Nos compostos de fórmula geral (Vi), o símbolo Z representa, por exemplo, um grupo halogenocarbonilo, de prefe

grupo alcóxi-(C₂-C„)-carbonilo. A reacção entre um composto de fórmula geral (Vi), na qual o símbolo Z representa um grupo halogenocarbonilo, e um composto de fórmula geral (vil) po_ de efectuar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte tal como dicloroetano, dioxano, dimetilformamida, na presença de piridina ou de trietilamina como receptor ácido, a uma tem peratura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

A reacção entre um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um éster alquíiico C^-Cg, e um composto de fórmula geral (Vil) pode efectuar-se, por exemplo, por meio de aquecimento â temperatura de refluxo no seio de um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou xileno, de preferência com destilação lenta, juntamente com o diluente, do álcool alquíiico (C^-C^) livre, produzido durante a reacção.

A hidrólise de um composto fie fórmula geral (i) , na qual o símbolo Q representa um grupo a 1coxi-(C)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral: -CON--CH-COOR^, na qual

os símbolos R e R têm os significados definidos antes e o símbolo Rg representa um grupo alquilo C^-Cg, de acordo com o processo-variante d) anterior, pode efectuar-se por meio de hidrólise básica selectiva, utilizando-se por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio aquoso, no seio de um dissolvente tal como etanol ou dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de80°C.

Um composto de fórmula geral (i) pode ser conver tido, conforme se citou antes, em outro composto de fórmula geral (i) por meio de métodos conhecidos; por exemplo, em um composto de fórmula geral (i), um grupo nitro pode converter

-se em um grupo amino por meio de tratamento, por exemplo, com cloreto de estanho em ácido clorídrico concentrado, utili^ zando—se se necessário, um co-dissolvente orgânico, tal como ácido acético, dioxano, tetra-hidrofurano, a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C. Além disso, por exemplo, um grupo amino pode converter-se em um grupo formilamino ou um grupo alcanoil·—(C?-Cg)-amino, por exemplo, por meio de reacção com ácido fórmico ou com o anidrjç do de alcanoil C^-Cg apropriado, sem qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente orgânico, tal como dioxano, climeti^l formamida, tetra-hidrofurano, habitualmente na presença de unia base, tal como piridina ou trietilamina, a uma temperatura que varia entre 0°C e cerca de 100°C. Além disso, por exemplo, um grupo -NHp ou um grupo -CH=N-NH₉ pode converter-se em um R ' ~ grupo de fórmula geral: -X=CII-NÇ^” ou em um grupo de fórmula geral: —CH=N-N=CH-N

nas quais os símbolos R' e

R

R têm os significados, definidos antes, respectivamente, por meio da reacção com um composto quaternário de azoto de fórmula geral:

Cl (-) (Vila) na qual, os símbolos R' e R têm os significados de. finidos antes, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como dioxano, tetra-hidrofurano, clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno ou tolueno, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina, a uma temperatura que varia entre cerca de -20°C e a temperatura ambiente, de acordo com o processo e.x perimental descrito na memória descritiva da patente de-invenção britânica No. 1 293 59θ θ na patente de invenção norte-ame ricana No. 4 447 432. Além disso, por exemplo, um grupo amino pode ser convertido em um grupo de formula geral: -NHCOCHNH^ ,

R c

na qual o símbolo R_c tem o significado definido antes, por meio da reacção com um -aminoácido protegido apropriadamente, de fórmula geral: HOOC-CH-NHE, na qual o símbolo R tem

I

R c

o significado definido antes e o símbolo E representa um grupo protector, tal como um grupo benziloxicarbonilo ou butoxicarbo nilo terciário, na presença da diciclo-hexilcarbodi-imida como agente de condensação, no seio de um dissolvente orgânico iner te tal corno dioxano, tet.ra-hidrofurano ou acetonitrilo, a urna temperatura quevaria entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, de modo a obter-se o grupo protegido de fórmula geral: -NHCOCHNHE , na qual os símbolos R^ e E têm os signifi

R c

cados definidos antes, que por sua vez é desprotegido utilizando-se métodos bem conhecidos na química orgânica. Além disso, por exemplo, um grupo carboxi pode ser convertido em um grupo de fórmula geral: -CONHCHCOOH, na qual o símbolo R

L c

tem o significado definido antes, por meio de reacção com um -amino á c ido esterificado de fórmula geral: H_QN-CH-COOR' ,

R c

na qual o símbolo R' representa um grupo alquilo C^-Οθ ^e ° símbolo R_c tem o significado definido antes, na presença da diciclo-hexilcarbodi-imida, como agente de condensação, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como dioxano, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, de modo a ohter-se o grupo esterificado de fórmula geral: -CONHCH-COOR', !<

c na qual os símbolos R e R' têm os significados definidos antes, que por sua vez, c hidrolizado para se obter o grupo de fórmula gerai: -CONHCH-COOH, na qual o símbolo R tem o

I

R c

significado definido antes, segundo métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos descritos para o processo, variante d) anterior. Além disso, por exemplo, um grupo

Q a 1coxicarbonilo, um grupo de fórmula geral: -CH^Pí

OR

OR um grupo de fórmula geral: -CH OCO(CH„) -COOR' ou um grupo de formula geral

-NHCO(CH₂)_n-COOR' nas quais os símbotem os significados definidos antes, podem con. OH , verter-se nos correspondentes grupos: -COOH, -CH . ,

OH'

-CH„OCO(CH ) COOH e -NHCO(CH„) COOH, respectivamente, nas £ η n quais o símbolo n tem o significado definidos antes, por meio de tratamento com hidróxido de sódio ou de potássio aquo so, no seio de um dissolvente tal como dioxano, metanol, eta nol ou dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 80°C.

A esterificação eventual de um grupo carboxi livre, assim como a conversão eventual de um éster carboxílico, no derivado carboxílico livre, podem efectuar-se de' acordo com métodos conhecidos na química orgânica.

As variantes b) e c) do processo descrito antes, podem considerar-se como exemplos de conversões de um composto de fórmula geral (i) em outro composto de fórmula geral (i), igualmente. Também a salificação opcional de um composto de fórmula geral (i), assim como a conversão de um sal no composto livre e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, podem efectuar-se por meio de métodos convencionais.

Por exemplo, a separação elos isómeros ópticos pode efectuar-se por meio de salificação com uma base ou um ácido, activos opticamente, e por meio de cristalização frac /

cionada subsequente dos sais diastereoisoméricos, seguida da recuperação dos ácidos isoméricos, opticamente activos, ou respectivamente, das bases.

Os compostos de fórmula geral (ii), na qual o símbolo Y representa um grupo alcóxi-(C₉-C^)-carbonilo, podem preparar-se de acordo com os métodos descritos no pedido co-pendente de patente de invenção europeia No. 88300115,8, da requerente por exemplo por meio da reacção de um composto de fórmula geral

COCOORg

R, (VIII) na qual, os símbolos X, R^, R? , R e têm os significados definidos antes e o símbolo Rg representa um grupo alquilo C^-C^, de preferência um gru po alquilo C^-C_Q, com um composto de fórmula geral

R-NHNH (IX) na qual, o símbolo R tem o significado definido antes.

A i'eacção entre um composto de fórmula geral (VIIl) e um composto de fórmula geral (iX) pode efectuar-se

por exemplo, num seio de um dissolvente tal como álcool alquílico C^-Cg, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, e ácido acético, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 150°C.

Os compostos de fórmula geral (li), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxi, podem preparar-se por exemplo, por meio de hidrólise dos correspondentes compostos de fórmula geral (li), na qual o símbolo Y representa um gru po alcoxi-(C^-C^)-carbonilo, de acordo com métodos Standard bem conhecidos pelos entendidos na matéria, por exemplo, por meio de hidrólise básica efectuada por intermédio de tratamento com hidróxido de sódio ou de potássio, no seio de um dissolvente tal como água, álcool alquílico C^-Cg, dioxano, dimetilformamida e suas misturas, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 80°C.

Os compostos de fórmula geral (li), na qual o símbolo Y representa um grupo halogenocarbonilo, de preferên cia clorocarbonilo, podem preparar-se, por exemplo, por meio de reacção do correspondente composto de fórmula geral (li), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxi, com o halogeneto ácido apropriado, por exemplo, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, PCl^, PBr^ , no seio de u:n dissolvente inerte, tal como éter, benzeno, dic1oroetano , dioxano ou sem qualquer dissolvente, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Os compostos de fórmula geral (ill), são, em alguns casos, produtos disponíveis, sob o ponto de vista co-

mercial, ou podem preparar-se por meio de métodos bem conhecidos pelos técnicos. Por exemplo, um composto de fórmula geral (III), na qual o símbolo Q representa um grupo de fórR ^a mula geral: -CONç , na qual os símbolos R e R, têm os ’ a b ^Rb significados definidos antes, pode preparar-se por meio da re acção do ácido cianoacético com um composto de fórmula geral (Vil), na presença de um agente de condensação, tal como diqi clo-hexilcarbodi-imida, 1,1-carbonildi-imidazol e similares, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano ou acetonitrilo, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 50°C·

Os compostos de fórmula geral (IV) são compostos de fórmula geral (i), na qual o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio, e podem obter-se por meio do processo a) anterior, por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (li), na qual o símbolo ^v representa um grupo a 1coxi-(C^-C?)-carbonilo, com acetonitrilo, na presença de uma base forte, por exemplo, hidreto cie sódio, butóxido de potássio terciário, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano, tetra-hidrofurano, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 100 C.

Os compostos de fórmula gerai (Vi), na qual o símbolo Z representa um grupo a lcoxi - ( C_o-C^, )-carbonilo , são compostos de fórmula geral ^i), na qual o símbolo Q represen ta um grupo alcoxi—(C^-C^)-carbonilo, e podem obter-se por meio do processo ay anterior, por exemplo, por meio da reac ção de um composto de fórmula geral (li) com um composto de fórmula geral

(X)

COOR na qual, o símbolo R? representa um grupo alquilo ^Ci-^C6’ utilizando as mesmas condições experimentais descritas antes para a reacção entre um composto de fórmula geral (li) e um composto de fórmula geral (iii).

Os compostos de fórmula geral (1^1), na qual o símbolo Z representa um grupo halogenocarbonilo, podem preparar-se, por exemplo, por meio de hidrólise básica de um composto de fórmula geral (vi), na qual o símbolo Z representa um grupo a 1coxi-(C^-C^)-carbonilo, utilizando, por exemplo, as mesmas condições experimentais descritas antes para a hidrólise dos compostos de fórmula geral (li), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi-(C₉-C )-carboniLo, com o fim de se obter o derivado carboxi correspondente, que por sua vez se pode transformar em um composto de fórmula geral (Vi), na qual o símbolo Z representa um grupo halogenocarbonilo, de preferência, clorocarbonilo, utilizando, por exemplo, as mesmas condições experimentais descritas antes para a preparação dos compostos de fórmula geral (li), na qual o símbolo Y representa um grupo halogenocarbonilo.

Os compostos de fórmula geral (VIIl) podem pre parar-se, por exemplo, por meio da reacção de um composto de

na qual, os símbolos X, R^ , R_p , R^ e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

COORg (XII)

COOR'_co na qual, os representa, prefe rência símbolos Ry e R'g, iguais ou diferentes, cada um, um grupo alquilo (C -C^), de metilo ou etilo.

A reacção entre um composto de formula geral (Cl) e um composto de fórmula geral (XIl) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base forte, tal como metoxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, butoxido de potássio terciário, no seio de um dissolvente orgânico, tal como álcool alouílico (C -C^), benzeno, dioxano, dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cer ca de 100°C.

Os compostos de fórmula geral (Xl) podem pre33 parar-se por meio de métodos sintéticos bem conhecidos pelos técnicos, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em J.A.C.S.; 76, 1954; p. 5065 θ em Advances in Heterocyclic Cheraistry, 18 , 1975; P· 59.

Os compostos de fórmulas gerais (v), (Vil), (iX), (X) e (XIl), são produtos conhecidos e podem preparar-se por meio de métodos convencionais em alguns casos, são pro dutos disponíveis, comercialmente.

Quando nos compostos da presente invenção e nos seus compostos intermédios, estão presentes grupos, tais como COOH, NH₂, CHO e/ou OH, que necessitam de ser protegidos antes de se submeterem âs reacções ilustradas antes, podem ser protegidos antes das reacções terem lugar e, depois, serem desprotegidos, de acordo com métodos bem conhecidos na química orgânica.

Os compostos de fórmula geral (i) possuem acti vidade irnunomoduladora e podem utilizar-se, por exemplo, como agentes imunoestimulantes, por exemplo, no tratamento de infecções agudas e crónicas de origem bacteriana e vírica, isoladamente ou em associação com agentes antibióticos, e no tra taraento de doenças neoplásicas, iso lada.men te ou em associação com agentes anti-tumorais, nos mamíferos.

Λ actividade irnunomoduladora dos compostos cia presente invenção é provada, por exemplo, pelo facto de que são eficazes na potenciação da actividade cito tóxica dos macrófagos em relação âs células tumorais in vitro.

processo experimentai para avaliar esta ac- 34

Ζ tividade é o seguinte: tratam-se i.p. grupos de 4 murganhos, com os compostos ensaiados e depois, passados sete dias, reco lhem-se as células peritoneais e colocam-se em placas, durante duas horas à temperatura de 37°C. Após este período, lavam -se as paredes das placas para eliminar as células não aderen tes, adicionam-se então, as células tumorais que são o nosso alvo e prolonga-se a incubação durante 48 horas. No fim deste período, avalia-se a viabilidade das células em estudo por meio de um método colorimétrico e quantifica-se a 570 nm.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados, seguramente, em medicina, em virtude da sua fraca toxicidade.

regime terapêutico para os diferentes síndrc) mas clínicas deve ser adaptado ao tipo de patologia, tendo em consideração, como hábito, também a via de administração, a forma sob a qual o composto é administrado, a idade, o peso e o estado de saúde do doente em questão. Utiliza-se a via oral em geral, para todas as situações que requeiram tais compostos. Dá-se a preferência à injecção intravenosa ou infusão pa_ ra o tratamento de infecções agudas. Para regimes de manutenção, a via oral ou parentérica, por exemplo, intramuscular ou subcutânea, são as vias preferidas.

Com estas finalidades, os compostos da presente invenção podem ser administrados, por via oral, em <*oses que se situam numa escala, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, por dia, nos seres humanos adultos. As d_oses de compostos activos que se situam numa es35 cala, por exemplo, de cerca de 0,2 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal, podem utilizar-se para administração parentérica nos seres humanos adultos. Naturalmente, estes regimes de dosagem podem ajustar-se para se obter a resposta terapêutica óptima.

A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção em associação com veículos ou diluentes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, depende, naturalmente, da via de administração desejada .

As composições podem ser formuladas, de modo convencional, com os ingredientes usuais. Por exemplo, os com postos da presente invenção podem ser administrados sob a for ma de soluções aquosas ou oleosas, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas de gelatina, xaropes, drageias ou supositórios.

Assim, para administração orai, as composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção são, de preferência, comprimidos, pílulas ou cápsulas de gela, tina que contêm o ingrediente activo juntamente com diluentes tais como lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e ce lulose; agentes lubrificantes, por exemplo, silina, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polieti_ lenoglicois; ou podem conter, também, agentes de ligação tais como amidos, gelatina, metilcelulose, car! .-oxime t i Ice lul o s e , goma arábica, tragacanto e polivinilpirrol·idona; agentes de desagregação, tais como, amidos, acido algínico, alginatos e

-( glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; agentes corantes; agentes correctivos do sabor; agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos e laurilsulfatos; e, em ge ral, substâncias inactivas sob o ponto de vista farmacológico não-tóxicas, utilizadas em formulações farmacêuticas.

As preparações farmacêuticas citadas podem ser preparadas de modo conhecido, por exemplo, por meio de proces sos de misturas, granulações, preparações de comprimidos, revestimentos de açúcar ou revestimentos de película.

As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo: xaropes, emulsões ou suspensões.

Os xaropes podem conter um veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sor bitol. As suspensões e as emulsões podem conter um veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximeti1celuLo se ou álcool poliviní1 ico .

As suspensões ou soluções para injecções intra musculares podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exem pio, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propilenoglicol e eventualmente, uma quantidade apro priada de cloridrato de lidocaína.

As soluções para injecções intravenosas ou in fusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência, podem apresentar-se sob a forma de so luções salinas,isotónicas, aquosas, esterilizadas.

Os supositorios podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster tensioactivo do ácido gordo de polietileno sorbitano ou lecitina.

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção:

Exemplo 1

Faz-se reagir 2 g do ácido 1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-carboxilico com 1 ml de cloreto de tionilo no seio de 40 ml de dioxano, á temperatura de refluxo, durante 2 horas. Após arrefecimento, evapora -se a solução até à secagem in vacuo, para se obter o cloreto de 1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-ç7pirazol-3-carbonilo, sob a forma de um resíduo cristalino. Dissolve-se o composto impuro em lp ml de dioxano anidro e deixa-se reagir durante 2 horas, sob agitação, à temperatura ambiente, com o carbanião obtido por meio de tratamento com ácido cianacético, 1,95 g de 2-morfo1inometil-benzilamida com 0,39 g de hidreto de sódio a 50^c- em 20 ml dioxano an idro/d ime t i 1 f o rmamida (9:1), à temperatura ambiente.

Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se para um pH=3 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado e dissolve-se em CHCl^. Lava-se a solução orgânica com uma solução de ácido cítrico a 2'e e depois com água. A evaporação até à secagem in vacuo origina um resíduo que se purifica numa coluna de cromatografia rápida, utilizan do clorofórraio/metano1 (lO:O,p), como eluente. A cristalização final no seio de clorof órniio/metanol origina 1,1 g de 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-N-(2-morfolinome til-benzil)-3-oxo-propanamida; ponto de fusão: 243°-245°C.

Por meio de procedimento análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c7-pirazol-3-il)-N-(3-morfolinometi1-benzi1)-3—oxo-propanamida, p.f.: 150°C com dec.;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano / 4,3-c/ -pirazol-3-il)-N-(3-dime tilaminometil-be nzil)-3-oxo-propanamida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7~benzotiopirano/ 4,3-ç7-pitazol-3-il)-X-(2-me toxi-3-morfolinome til)-3-oxo-propanarrt id a ;

?-c: ηηο-3-'ΐ,4^!ί-Ηίί;Γο-1-ίθηι1-/~ΐ7-ΤθΓ,ζοΐίορίΓ3Πθ/ 4, 3-ç7 -pirazol-3-il)-X-(4-me toxi-3-morfolino me tilbenzil)-3-oxo-propanarnida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-feni1-/ l7-benzotiopirano / 4,3-c/- p ir az o 1- 3-i Μ -N-/^_2 - ( 'l - me t i 1 - p i pe r a x i -1 - i 1) :ne t i 1-benx i l/- 3 ~ -o xo-pro panamid a;

2-ciano-3-( 1,4-dihidro-l -feni 1-/ l,7-benzotinpirano/ 4,3-ç7pirazo1-3-i D-3 -oxo— X-/ 2-( pirroli^¹ in-1-il ) metil-benzil7-propanarnicla ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7~benzotiopirano/ ^,3-c/-pirazol-3-il) -N- ( 2-morfoiinome til- f enil) -3-o xo -propanamida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7~benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-N-(3-morfolinometil-fenil)-3-o xo - propanamida;

2-ciano-3-(1,^-di-hidro-1-fenil-/ l7benzotiopirano/ 4,3-c7 pirazol-3-il) -N- ( 3-dime tilaminorne ti 1-f enil) -3-oxo-propanamida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7~benzotiopirano/ 4,3-c7 pirazol-3-il)-N-(2-dime tilaminome til-f enil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/ pirazol-3-il)-N-(2-me toxi-3-morfolinome tilfenil)-3-oxo-propanamida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/ pirazol-3-il) -N - (·- -hi d roxi-3-mor foi ino me ti 1-fenil) - 3-oxo - propanamida ;

- ciano-3-(1, ^-d ila idro-1-f enil-/ l/-benzo t i o pirano/ 4,3-c7 pirazol-3-ii)-4-(k-metoxi-3-morfolinome ti1fenil)-3-oxo-propanamida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-/~l/-benzo tiopirano/ 4,3-ç7pirazol-3-il)-N-(3-hidroxi-4-hidroximeti1-feni1)-3-oxo-propanamida; e

2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzo tiopirano/ 4,3-c/ irazo 1-3-.i 1) -N- ( 3-h i.di^-oxi-4-hidroxime ti 1-bonzi 1) - 3-nxo-propanamida.

Exemplo 2

Por intermédio do processo de acordo com o

4θ ( '

Exemplo 1, por meio de reacção com cianacetamida apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-N-(2-furfuril)-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-il)-3-oxo-propanamida, p.f.: 236°-238°C;

2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7~benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-N-(2-tienil)-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-N-/ 2-(l-metil-pirrol-2-il)-etil/-3-oxo-propanamida, p.f.: 171°—176°C;

2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-N-(2-tiazolil)-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/-pirazo1-3-il)-N-(3-isoxazolil)-3-oxo-propanamida; e

2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-ç7pirazo1-3-i1)-3-oxo-N-(1-feni1eti1)-propanamida, p.f.: 228°-230°C.

Exemplo 3

Por intermédio do processo de acordo com o Exemplo 2, a partir de ácidos 1,4-di-hidro-/ l/-benzopirano/~4,3-c/-pirazol-3-carboxílicos apropriados substituídos, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(8-fluoro-l,4-d i-h id ro-6-mor fo1inome ti1-1-fenil/~l/-benzopi rano/^_4,3-c/pirazo1-3-i1)- 3-oxo-N-feni1-propanamida, p.f.: 249°-253°;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-8-morfolinometil-l-fenil-/ l/-benzo4l pirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 200°-210°C com dec;

2-ciano-3-(8-fluoro-l,4-di-hidro-6-dime tilaminometil-l-fenil/ l7benzopirano/ 4,3-c7pirazo1-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/ 8-fluoro-1,4-di-hidro-6-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil-/ l/-benzopirano/ 4,3-c7pinazol-3-il7^_3-oxo-N-fenilpropanamida;

2-ciano-3-/ 8-fluoro-1,4-di-hidro-l-fenil-6-(pirrolidin-l-il)-/ l/-benzopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il7^-3-°^xo-N-fenil-propanamida ;

?.-ciano-3-/ 1,4-di-hidro-8- (4-metil-piperazin-l-il) -1-f eni 1-/ l/benzopirano/ 4,3-c7pi^ra^z°l-3-il7^_3-oxo-N-fenil-propanamiria ;

2-ciano-3-/~l,4-di-hidro-l-feni1-8-(pirrolidin-l-il)-/ -l7~ -benzopirano/ 4,3-c7pi^ra^z°l-3-il7-3-oxo-N-fenil-propanamida;

N-benzil-2-ciano-3-(8-fluoro-l,4-d i-hidro-6-morfo1inome111-1-fenil-/ l7-benzopirano/ 4,3-^c7pirazo1-3-il)-3-oxo-propanamida ;

N-benzi1-2-ci ano-3-(1,4-d i-hidro-8-morfo l·inome ti1-1-fenil-/l7-benzopirano/^_4,3-ç7pinazo1-3-il)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-di-hidro-8-morfo 1inome ti1-1-fenil/ l/-benzopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; e

N-(3_cIoro-fenil)-2-ciano-3-(l,4-di-hidro-8-morfo linometil-1-fenil-/ ij-benzopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida.

4.2

Exemplo 4

Aquecem-se 3,2 g de éster etílico do ácido

1,4-di-hidro-l-fenil-/ 1/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-carboxílico com uma solução de KOH a 1¾ em 80 ml de etanol, â temperatura de refluxo durante 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se a um pH=3 com HC1 a 37 $. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se in vacuo â temperatura de 50°C para se obterem 2,6 g de ácido 1,4-di-hidro-l-fenil-/~l/-benzotiopirano/~4,3-c7pi_ razol-3-carboxílico que reagem com 0,9 ml de cloreto de tionilo em 50 ml de dioxano, â temperatura de refluxo, durante 2 horas. Apés arrefecimento, evapora-se a solução até á seca gem in vacuo para se obter o cloreto de 1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-carbonilo, sob a forma de um resíduo cristalino. Dissolve-se o composto impuro em 35 ml de dioxano anidro e faz-se reagir, durante 1 hora, sob agitação, à temperatura ambiente, com o carbanião obtido por meio de tratamento com 1,44 g de éster metílico de N-cianoacetilglicina, com 0,54 g de hidreto de sódio a 50/) em dimetilformamida anidra/dioxano (l:l) (30 ml), á temperatura ambiente. Depois dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se a um pH=2 com í^rCl N. Filtra-se o precipitado e dissolve-se em acetato de etilo, depois lava-se a solução orgânica com HC1 X e depois com agua até à neu trallzação. A evaporação até à secagem origina um resíduo que se purifica sobre uma coluna de croma tografia rápida, utilizando ciorofórmio/mc tanol/NH, CII a 30 (60:20:0,5), como eluente. 0 tratamento final com acetona, das fracções purifi- 43 caclas, origina 1,65 g de éster metílico de X-/~2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/^_4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil/-glicina; ponto de fusão: 20S°-210°C,

RMN (CDCl^) J ppm: 3,8l(s) (3H, -COOCH ), 4,18 (d) (2H,

-CONHCH -), 4,21 (s) (2H, -S-CH₂), 6,82 (t) (1H, -CONHCH ),

6,85-7,7 (m) (9H, 16,32(s) (lH, -OH).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

Éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-fenil-/ l/benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil/-DL-leucina, p.f.: 115°-125°C;

Éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7-pirazol-3-il)-3-oxo-pro pano il7-DL-fenilglicina, p.f.: l80°-l82°C.

Éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni1-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil/-DL-fenilalanina; e

Éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-1-feni1-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pira zo 1-3 - il) -3-oxo-propanoi l·/-DL-i so leucina.

De modo semelhante, podem preparar-se os enan_ tiómeros puros D e L dos compostos referidos antes.

Exemplo 5

Faz-se uma suspensão de 1,9 g do éster metílico da N-/^-2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano44

-/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3 -oxo-propanoil/-glicina em uma solução de KOH a 1 em 6l ml de etanol a Q5 % ^e aquece-se sob a gitação, â temperatura de refluxo, durante 30 minutos. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e lava-se com etanol, e depois dissolve-se com água. Extrai-se a solução básica aquosa com acetato de etilo e depois acidifica-se até um pH= =2 com HC1 2N. Extrai-se o precipitado com acetato de etilo e lava-se a solução orgânica com HC1 N e, depois, com água até a neutralização. A evaporação até à secagem in vacuo origina um resíduo que se fracciona com etanol para se obter 1,35 g de pirano/^-4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil7-glicina; ponto de fusão: 224°-226°C; RMN (DMSO dg) ppm; J 3,9^(s) (2H, -C0NHÇH₂-) , 4,19 (s) (2H, -S-CHj, 6,8-7,7(i) (9H, protões fenilo).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-/ 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-feni1-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil/-DL-leucina, p.f.: 220°-222°C;

N-/ 2_ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ 1.7-benzo tiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil7-IL-fenilalanina;

N-/^_ 2-ci.ano-3-(l, 4-di-hidro-l-fenil-/ 17-benzo tiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-il)-3-0xo-propanoil/-DL-fenilglicina, p.f.: 210 213°C; e \-/^-2-ciano-3-(l>4-di-hidro-l-fenil-/ 17-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-i1)-3-oxo-propanoil/-DL-isoleucina.

De modo semelhante, podem obter-se os enantió meros puros D e L dos compostos referidos antes.

i

Exemplo 6

Faz-se reagir 5,6 g cio éster metílico do ácido tí-fluoro-1,4-di-hidro-6-morfolinometil-l-fenil-/ l7-benzopirano/ 4,3-c7pirazol-3-carboxí1ico com 15 ml de acetonitrilo em 15 ml de dioxano, na presença de 0,6 g de hidreto de sódio a 50 'o, sob agitação, â temperatura de ÓO°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidificou-se para um pH=3 com ácido cítrico. Extrai-se o precipitado com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água até à neutralização e depois evapora-se até â secagem in vacuo. Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de Si0_o, utilizando clorofórmio/metanol (95s5) como eluente para se obterem 2,4 g de 3-(8-fluoro-l,4-di-hídro-6-morfolinometil-l-fenil-/ l7-benzopirano/ 4,3-c7pirazo1-3-il)-3-oxo-propa nonitrilo; ponto de fusão: 187°-18Ç^OC.

Por meio de processo analogo, pode preparar-se o seguime composto: 3-(1,4—d i—hidro —8 —morf olinoine ti 1-1-fe — nil-/ l/-benzopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-propanonitrilo; ponto de fusão; l89°-19O°C.

Exemplo 7

Faz-se reagir 2,8 g de 3-(8-fluoro-l,4-di-hidro-6-morfolinome til-l-fenil-/ l7~benzopirano/ 4,3-c/pirazoi_3_

-il)-3-oxo-propanonitrilo com 0,8 g de isocianato de fenilo com 20 ml de dimeti1formamida, na presença de 0,7 g de trietilamina, a uma temperatura de 25° a 30°C, durante 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se para urn pH=3 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado e dijs solve-se em clorofórmio. Lava-se a solução orgânica com uma solução de ácido cítrico a 2 % e depois com água até á neutralização. A evaporação até â secagem in vacuo origina um resíduo que cristaliza com clorofármio/etanol para se obterem 1,9 g de 2-ciano-3-(89fluoro-1,4-di-hidro-6-morfolinometil-1-fenil-/ l7-benzopirano/ U,3-c7pirazo1-3-i1)-3-oxo-N-fenil-propanamida; ponto de fusão: 249°-253°C.

Por meio de processo análogo, pode preparar-se o seguinte composto: 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-8-morfolinometil-l-fenil-/ l7-benzopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propananiida; ponto de fusão: 200°-210°C (dec.).

Exemplo 8

Faz-se reagir 40,5 g de ácido 2,3-di-hidro-4-oxo-4H-/ l7-benzotiopirano-6-carboxílico, como ponto de fusão: 223°-225°C, com 46,3 g de cloreto de tionilo em 810 ml de dioxano anidro, à temperatura de refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, evapora-se a solução até à secagem in vácuo e dissolve-se o resíduo obtido de cloreto de 2,3-di-hidro-4-ΟΧΟ-4Η-/ l7-benzotiopirano-6-carbonilo, impuro, em 6θθ ml de benzeno anidro. Adiciona-se esta solução em atmosfera de azoto e à temperatura ambiente, a uma mistura agitada de 300 ml de butanol terciário anidro em 500 ml de benzeno e 470 ml de piridina. Faz-se reagir esta mistura reaccional du rante 20 horas, á temperatura ambiente, e depois evapora-se até à secagem in vacuo. Dissolve-se o resíduo obtido em acetato de etilo e iava-se a solução orgânica com uma solução de ácido cítrico a 5 depois com água até á neutralização

-/ i

e, finalmente, evapora-se até à secagem in vácuo. Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de SiO₂, utilizando hexano/ /acetato de etilo (90/l0), como eluente.

Trata-se o composto recuperado com hexano, sob agitação, para se obterem 34,5 g do éster butílico terciário do ácido 2,3-di-hidro-4-oxo-4lI-/ l/-benzotiopirano-6-carboxílico (p.f.: 125°-127°C) que reagem com 83,8 g de oxalato dietílico em 1000 ml de etanol anidro, na presença de 31 g de etóxido de sódio, com agitação e à temperatura ambiente, durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se para um ph=4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e depois dissolve-se com acetjç to de etilo. Evapora-se a solução orgânica até â secagem in vacuo para se obterem 45 g de éster butílico terciário do ácido 3-etoxalil-2,3-di-hidro-4-oxo-4H-/ l7-benzotiopirano-6-carboxílico que reagem com l6 g de fenil-hidrazina em l66O ml de ácido acético, â temperatura de 25° a 30°^ durante Q0 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e filtra-se o precipitado. Dissolve-se em cloroformio e lava-se com água. Após evaporação do dissolvente in vacuo, purifica-se o resíduo por meio de tratamento com éter isopropílico, sob agitação para se obterem 27,5 g do ester etilico do acido 8-torc-butoxicarbonil-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo 1-3-carboxíl ico (p.f.: l46^O-l4Q^OC), que se hi. drolisa por meio de tratamento com 5,3 g de hidróxido de potássio em 1200 ml de etanol a 95 7', sob agitação e à tempera tura ambiente, durante 20 horas. Dilui-se a mistura reacional com água gelada e acidifica-se para um pH=4 com ácido cítrico t

Filtra-se o precipitado, lava-se com água até á neutralização e seca-se in vacuo à temperatura de 80°C para se obterem 23,9 g de ácido 8-terc-butoxicarbonil-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-carboxílico (p.f.: 295-297°C) que se dissolvem em 1000 ml de dioxano anidro e se fazem reagir com l6,3 g de cloreto de oxalilo, na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida (70 mg), á temperatura ambiente durante 4 horas. Evapora-se a mistura reaccional até â secagem in vacuo e dissolve-se o resíduo (24,8 g) de cloreto de 8-terc-butoxicarbonil-l,4-di-hidro-1-fenil-/ l7~benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-carbonilo em 98O ml de dioxano anidro e adiciona-se sob agitação, á suspensão obtida por meio de tratamento com 10,28 g de cianoacetanilida com 3,75 g de hidreto de sódio a 50% em 1230 ml de dioxano anidro, á temperatura ambiente . Conserva-se a mistura reaccional sob agitação á temperatura ambiente, durante 1 hora e depois dilui-se com água gelada c acidifica-se para um pH=3 com HC1 2N. Filtra-se o precipitado e dissolve-se em acetato de etilo, lava-se a solução orgânica com HC1 IN e depois com água até â neutralização. A evaporação até à secagem in vacuo origina um resíduo que se purifica por rueio de tratamento com etanol, â temperatura de refluxo. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e lava-se com etanol para se obterem 12,8g de 3-(8-terc-butoxicarbonil-1,4-di-hidro-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazo1-3-il)-2-ciano-3-oxo-X-fenil-propanamida (p.f.: 229°-?3O°C) que reagem com 128 ml de ácido trifluoroacético , sob agitação e â temperatura ambiente, durante 1 hora. Dilui-se a mistura reaccional com 128 ml

- h9

Ζ de etanol e filtra-se o precipitado e lava-se com etanol para se obterem 11,3 g de 3-(6?carboxi-1,4-di-hidro-l-fenil-/^_l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-X-fenil-pro panamida; ponto de fusão: 28h°-287°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-(6-carboxi-l,^-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-ϋ)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida , p.f.: 283°287°C;

2- (8-carboxi-l,4-di-hidro-fenil-/ l/-benzopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-2 -ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; e

3- (6-carboxi-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7benzotiopirano/ L,3-c7~ pirazol-3-il)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenii)-3-oxo-propanamida.

Exemplo 9

Faz-se reagir 0,65 g de 3-(8-carboxi-l,h-di-hidro-1-feni1-/ l/-benzotiopirano/ h,3-c/pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-X-fenilpropanamida, dissolvidos em 50 ml de dime tilformamida, com 0,37 g de iodeto de metilo, na presença de 0,36 g de carbonato de potássio anidro, sob agitação e â temperatura ambiente, durante 2 horas. Dilui-se a mistura reac cional com água gelada e filtra-se o precipitado, dissolve-se em clorofórmio e lava-se com HC1 l\^r e depois com agua. Λ evaporação do dissolvente in vacuo origina um resíduo que cristaliza com CH_QCl₉/metanol para se obterem 0,âtí g de 2-ciano-3-(1,L-di-hidro-S-metáxi-carbonil-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/~á,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; p.f. 228°50

-230°C.

Por meio cie processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-( 8-etoxicarbonil-l ,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazo1-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p. f. : 24l°-242°C;

2-ciano-3-(6-etoxicarbonil-l,4-di-hidro-l-fenil-/ 1/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f. 263°-264°C;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(6-etoxicarbonil-l,4-di-hidro-lfenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo 1-3-il)-3-oxo-propanamida ;

2-ciano-3-(6-etoxicarbonil-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/benzotiopirano/^_4,3-c/pirazol-3-il)-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanain id a ;

2- ciano-3 -(6-etoxicarbonil-l, 4-di-hidro-l-f enil-/ l7-ber>zo tiopi r an o/^_4 , 3 - c_;7 pi r a zo 1 - 3 - i 1) - 3-o x o-N- ( 3 - tr i f luor ome t i lf en i l·) -3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(6-etoxicarbonil-l-(4-fluoro-fenil)-l,4-di-hidro_/“l/-benzotiopirano/^_4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-\-fenil-propanamida; e

2-ciano-3-(8-etoxicarbonil-l,4-di-hidro-fenil-/ l/benzo pira no/^-4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-pro panamida.

Exemplo 10

Tratam-se 0,7 g de cloridrato de éster me tí-

/ lico da glicina, em suspensão em 250 ml de acetonitrilo anidro, com 0,56 g de trietilamina, sob agitação e à temperatura ambiente. X suspensão adiciona-se, em primeiro lugar,

2,5 g de 3-(8-carboxi-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida e, depois, 1,25 g de diciclo-hexilcarbodi-imida. Conserva-se a mistura reaccional sob agitação e a temperatura ambien te durante 4 horas e depois alcaliniza-se para um pH=8 por meio da adição de dimetilaminoetanol. Filtra-se o precipitado, lava-se com acetonitrilo e depois elimina-se. Concentra-se a solução orgânica in vacuo para um pequeno volume, dilui-se com água, acidifica-se para um pH=2 IN e finalmente, alcalini za-se para um pH=8 com NaOH IN. Filtra-se o precipitado ob ti. do, lava-se com água, dissolve-se em clorofórmio e lava-se com HC1 IN e depois com água até à neutralização. Evapora-se a solução orgânica in vacuo até à secagem e purifica-se o resíduo sobre uma coluna de Si0_o , utilizando c i oro f órrni o/me tanol (90/10) como eluente. A cristalização final, no seio de CrI₉Cl_Q/ace ta to de etilo origina 1,48 g de éster meti lico de N-/ l,4-di-hidro-l-fenil~3-(2-f en il-carbamo il-cianoacetil)-/^-l7-benzotiopirano/~4,3-c7pirazol-8-il7-carbonil-glicina; ponto de fusão: 253°-256°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

Éster metílico de N-/ l,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoi1-cianoa ce ti1)-/^-l/-benzo tiopirano/ 4,3-ç7pirazol-6-il7-carboni1-glicina: p.f.: 268°-273°C com dec.:

Éster metílico de N-/ 1,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-8-il/carbonilL-alanina;

Éster metílico de N-/ 1,4-di-hidro-l-feni1-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-6-il/carbonil-L-alanina;

Éster metílico de N-/ 1,4-di-hidro1-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazo 1-8-11/carboni1-L-leucina ;

Éster metílico de N-/ 1,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoi1-cianoacetil)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-6-il7-L-leucina;

Éster metílico de N-/ 1,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoi1-cianoacetil)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-il/-carbonil-L-fenilalanina; e

Éster metílico de N-^3-/ 2-(4-fluorofenilcarbamoil)-cianoacetil/-l,4-di-hidrol-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-8-il^· carbonilgíicina.

Exemplo 11

Faz-se uma suspensão com 0,9 S 8e éster metílico de \^r-/^_l,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoaceti1)-/^_i/-benzotiopirano/^-4,3-c/pirazol-8-il7carboni1-glicina em uma solução de KOH a 1 9· em 22,3 ml de etanol a 95 b e aquece-se, sob agitação, à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, acidifica-se a mistura reaccional para um pH=2 com HC1 a 23 % e depois dilui-se com água ί

- 53 - Í gelada. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e depois cristaliza-se com CHCl^/etanol para se obter 0,73 g de N-/^-l,4-di-hidro-l-feni1-3-(2-feni1carbamoil-c ianoa ce t i1)-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-8-il7carbonil-glicina; ponto de fusão: 2í+4°-25O°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-/^-1,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/~l7-benzotiopirano/^_4,3-c7 pirazol-6-il7 carbonil-glicina;

N-/ 1,4-di-hidro-l-feni1-3-(2-fenilcarbamo il-cianoace til)-/~l7-benzotiopirano/ 4,3-c7-pirazol-8-il7carbonil-L-alanina;

N-/”l,4-di-hidro-l-f eni1-3-(2-fenilcarbamo il-cianoace til)/^_l7-benzotiopirano/^-4,3-c7pirazol-6-il7carbonil-L-alanina;

N-/~l , 4-di —hidro-1-f eni 1-3- ( 2-f en i 1 c arbamo i 1 - c ian o a ce ti 1 )-/~l7benzotiopirano/^-4,3-c7pirazol-8-il7carboni1-L-leucina ;

N-/^-l,4-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)-/^_l7-benzotiopirano/^-4,2-c7pirazol-á-il7carbonil-L-leucina;e

X_/^-l,3-di-hidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoil-cianoacetil)/^-l7-benzotiopirano/^_4,3-c7pirazol-6-il7carbonil-L-fenilalanina .

Exemplo 12

Faz-se reagir 1,1 g de 3-(8-amino-1,4-di-hidro-l-fenil-/^_l7-benzo tiopirano/^-4,j-c/pirazo1-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-feni1-propanarnida, dissolvirios em 23 ml de tetra-hidrofurano anidro, com 0,71 g de anidrido succínico à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 3 horas. Após arrefecimento,

dilui-se a mistura reaccional com agua gelada. Filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização no seio de 0,9 g de 3-/ 8-(3-carboxipropanoilamino)-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; ponto de fusão: 23O°-233°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-/ 6-(3-carboxi-propanoilamino)-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-pro panamida;

3-/ 8-(2-carboxi-acetilamino)-1,4-di-hidro-l-feni1-/ l7-benzotiopirano/^_9,3-c7pi^raz°l-3-il7 -2-ci ano-3-oxo-N-f enil-pro pa. namida; e

3-/ 8-(3-carboxi-propanoilamino)-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzopirano/ 4,3-c7pivazol-3-il7^-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 13

Faz-se reagir 1,2 g de 3-(8-amino-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pivazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-X-fenil-propanamida, dissolvidos em 7θ ml de dimeti1formamida anidra contendo 1 ml de piridina, com 0,7 g de cloreto de oxalilo etílico, sob agitação e à temperatura ambiente, durante 6 horas. Dilui-se a mistura reaccional com ág m gelada e acidifica-se para um pH=4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização de CÍICl^/etanol origina 1,2 g de 2-ciano-3-(8-etox_a no seio ./ ilamino-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il) -3-oxo-N-fenil-pro panamid a ; ponto cie fusão: 273°-277°c.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(6-etoxalilamino-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pinazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(8-etoxialilamino-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanarnida;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(o-e toxálilamino-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-cjpirazo1-3-il)-3-oxo-propanarnicla ;

2-ciano-3-(8-etoxalilarnino-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-N-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propana mid a ;

2-ciano -j-í S-otoxaalib-ntino-l, 4-ί!ί-!':Η.το-1-ί6ηί1.-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-\-(3-trifluoro!netilfenil)propanamida; e

2-ciano-3-/ 8-e toxa1i1amino-1-(4-fluoro-feni1)-1,4-di-hidro-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-i i7 -3-oxo-N-fenil-propananiicla .

Exemplo 14

Trata-se 1,1 g de 2-ciano-3-(8-etoxalilamino-l,4-di-hidro-l-fenil-/^-l7-benzotiopirano/ 4,3-ç7pirazol-3-i 1 )-3-0xo->i-f eni 1-propanamida com uma solução de KOH a 1 3

em 28,6 ml de etanol a 95 %, diluída corri 50 ml de etanol a 95 %, sob agitação e â temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentra-se a mistura reaccional in vacuo para um pequeno volume e depois dilui-se com água gelada e acidifica-se para um pH=4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização no seio de CHClg/etanol origina 0,7 g de 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-8-oxalamino-l-feni1-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; ponto de fusão: 23b°-242°C(com dec.).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(1,^-di-hidro-6-0xalamino-l-fenil-/ l7-benzotiopirano/^_4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3 - (1,4-d i-hidro-8-oxalamino-l-fenil-/^_l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida ;

N- ( 3-cloro-f eni 1) -2-ciano-3 - (l,4-di-hidro-8-oxalainino-l-fenil-/ l7~benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-i1)-3-oxo-propanami d a ;

2-ciano-3-/ 1-(4-fluoro-fenil)-1,4-d i-h idro-S-oxaLamino-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-ç7pirazo1-3-il/-3-oxo-propanamida; e

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-8-oxalnmino-l-fenil·-/ l/-benzo pirano /”4,3-c7pirazo1-3-il)-3-oxo-N-feni1-propanamida.

Exemplo 15

Trata-se 11,9 g de éster etílico do ácido terc.7

-8-bu toxica rboni 1-1,4-di-hidr o-l- f en il-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-carboxílico, preparado de acordo com o Exem pio 8, sob agitação, com 132 ml de ácido trifluoroacético, à temperatura ambiente durante 3 horas. Dilui-se a mistura reac cional com água gelada e filtra-se o precipitado e lava-se com água até à neutralização. A cristalização no seio de isopropanol origina d,2 g do ácido 3-etoxicarbonil-1,4-di-hidro-1-fenil-/ l7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-S-carboxílico (p. f.: 222°-225°C) que reagem com 5,3 ml de cloreto de tionilo em 90 ml de dioxano anidro, à temperatura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, evapora-se a solução até â secagem in vacuo e dissolve-se o resíduo, cloreto de 3-etoxicar bonil-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-8-carbonilo, em 100 ml de diglima anidro e adiciona-se, gota a gota, em atmosfera inerte, a uma solução agitada de 15,4 g de hidreto de tri-terc.-butoxi de alumínio em 90 ml de diglima anidro, de modo a manter a temperatura entre 0°C e 4°C. Deixa-se reagir a mistura reaccional a cerca de 0°C o sob agitação durante 1 hora e, depois, dilui-se com água gelada, acidifica-se para um pfl=l com IfCl a 23 % θ extrai-se com clorofórmio. Lava-se a solução orgânica com água e depois evapora-se até â secagem in vacuo. Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de S10_Q, utilizai’/'o hexano/acetato de etilo (7/3), como eluente.

A cristalização no seio de CíI,,/C1 ^,/éter isopropílioo origina 4,2 g de éster etílico d_o ácido 1,4-d i-h id ro - 8-h i d ro x imetil-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pi ra zo1-3-carboxί1i co , (p.f.: l60°-lb2°C) que reage com 2,13 g de cloreto de 2-metoxie toxi.ne t i lo em ÓO ml de cloreto de metileno, na presença de

- 5« s

2,96 ml de di-isopropi letilamina, à temperatura ambiente durante 20 horas. Lava-se a mistura reaccional com um funil separador, em primeiro lugar com uma solução de Na_oHP0, a 5 / θ depois com água até a neutrlização. Evapora-se a fase orgânica até â secagem in vacuo e cristaliza-se o resíduo no seio de éter isopropílico para se obterem 5 g cio 05161’ etílico do ácido 1,4-di-hidro-8-(2-rne toxietoxime toxi ) me til-1-fenil-/ l/benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-carboxílico (p.f.: 66°-68°C) que se tratam com 0,4 g de KOH em 52 ml de etanol a 95 %, sob agitação e a temperatura de 45°C durante 40 minutos. Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se para um pH=4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado, lava-se com água até â neutralização e seca-se in vacuo à temperatura de 80°C para se obterem 4,26 g de ácido 1,4-d i-hidro-8-(2-me tox ie toxime to xi)-me ti1-1-fen i1-/ l/-benzotio pirazol/ 4,3-c/pirazo1-3-carboxílico (p.f.: 13b°-139°C) gue se dissolvem em pO ml <'.e dioxano anidro e reagem com 1,9 ml de cloreto d_e oxalilo, na presença de 11 mg de dimeci1formamida, à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se a mistura reaccional até á secagem j n vacuo e dissolve-se o resíduo, o cloreto de 1,4-di-hidro-8-(2-metoxietoximetoxi)-meti1-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-carbonilo, impu ro, em 50 ml de dioxano anidro e faz-se reagir durante 1 hora, sob agitação à temperatura ambiente, com o carbanião obtido por meio do tratamento com 1,76 g de ciano-acetanilifla coin 0,6 g de hidreto de sódio a 50 em 140 ml de dioxano anidro. Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidi fica-se para um plí= 3 com HC1 2N.

Filtra-se o precipitado, lava-se com água e cristaLiza-se no seio de CH_yCl₉/isopropano 1 para se obter 1,6 g de 2-ciano-3-/ 1,4/-di-hidro-8-( 2-me toxie toxirne toxi ) -metil-1-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il/-3-oxo-N-fenil-propanamida (p.f.: 150^O-153°C) de que se faz uma suspensão, sob agitação, em 800 ml de metanol comtendo 8 ml de HC1 a 37 ί⁰ θ aquece-se à temperatura de 45°C durante 20 ho ras. Após arrefecimento concentra-se a mistura reaccional in vácuo para um pequeno volume e dilui-se com água gelada. Filtra-se o precipitado e lava—se com água até á neutralização.

A cristalização no seio de CH?C1 /metanol origina 1,1 g de 2-cinao-3-(1,4-di-hid ro-S-hidroximeti1-1-f enil-/ l/-benzo tiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-il)-3-oxo-N-fen il-pro panamida (p.f. 153°-158°Ο com dec.).

For meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(l,4-di-b id ro-6 -hidroxime ti1-1-feni1-/ l/-'oenzotiopirano/^-4,3-c/p irazo1-3-il)-3-oxo-N-f enil-propanamida ;

2-ciano-3-(1,4-di-hidro-8-hidroximetil-l-fenil-/ l/-benzopirano/~4,3-c/pirazo1-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

-ciano-N- ( 4 -f luoi-o f eni 1) - 3- (1,4-di-h idro-8-h idroxime t i 1-1-fenil-/ l/-benzotiopi rano/ 4,3-c/pira zo1-3-ϊ1)-3-oxo-prop a na aida; e

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-di-h idro-8-h idroximetil-lfenil-/ l·/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-ϋ)-3-oxo-pro panamida .

Exemplo l6

Faz-se reagir 1,35 g 8e 3-( 8-carboxi-l, 4-di-hi dro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4l3-c/pirazol-3-il·)-2-ciano-3-oxo-X-fenil-propanamida, dissolvidos em 110 ml de acetonitrilo anidro, com 0,73 g de N,N-dimetilaminoetanol, na presen ça de 1,12 g de diciclo-hexailcarbodi-imida e 0,265 g de 4-di^ metilaminopiridina, sob agitação e a temperatura ambiente durante 24 horas. Filtra-se o precipitado e concentra-se a solu ção orgânica in vacuo em um pequeno volume. Dilui-se o resíduo com água acidifica-se para um pH=2 com HC1 N e, depois, alcaliniza—se para um pH=8 com NaOH N. Filtra-se o precipitado e purifica-se sobre uma coluna de Si0₉, utilizando clorofórmio/metano/XH^OH a 30 % (8θ/2θ/θ,3), como eluente.Dissolve-se o produto recuperado com 20 ml de dimetilformamida, ac^ difica-se para um ρ!ΐ=2 com HC1 2X , dilui-se com 50 ml de água e depois a 1 ca1iniza-se para um pH=8 com NaOH 2X. Filtra-se o precipitado e lava-se com água para se obter 0,4 g de· 2-ciano-3-(1,4-d i-h idro-8-Χ,N-dime t ilaminoe tox ícarbonil-l-feni1-/ l/-benzotiopirano/”4,3-c7pirazol-3-il)-3-oxo-X-fenil-propanamida (p.f.: 217°-220°C).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

q — _cia _no —3—(1,4 —d i—hidro — 6—N,X—d ime fci1ami noe tox i ca rboni1 — 1 — f e — nil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)~3-o^xr>-t -fenil-propanamida, p.f. 210-217 C com dec.;

2-ciano-3-(1,4-di —hidro-8-morfolinoetoxicarboni1-1-fenil/ l/benzo tiopirano/ 4,3-^c7pt^raz°l^-3-il) — 3— o xo — X — f enil-propanamida; e

- 6l 2-ciaηο-3-(8-Ν,N-die tilaminopropoxicarboni1-1,4-di-hidro-1-fenil-/ l/-benzo tiopirano/ 4,3-c7pirazo1-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanarnida.

Exemplo 17

Dissolvem-se 7,5θ g de N-formilmorfolina em 200 ml de éter etílico anidro que, depois, reagem com 8,02 g de cloreto de oxalilo, sob agitação e a temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se o precipitado, lava-se com éter etílico anidro e seca-se in vacuo â temperatura ambiente, durante 1 hora, para se obterem 8,9 g de cloreto de 4-clorometileno-morfolínio. Adiciona-se, gota a gota, 5,47 g deste com posto, â temperatura de -15°C, a uma solução agitada de 3g de 3-(8-amino-l,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo1-3-i1)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida em 130 ml de tetra-hidrofurano anidro contendo 8,d6 ml de trietilamina. Conserva-se a mistura reaccional, sob agitação, â temperatura de -15°C durante 2 horas e depois a cerca de 0 C durante outras 2 horas. Finalmente, dilui-se com água gelada e acidifica-se para um pll=4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado, seca-se in vacuo â temperatura de 50°0 e, depois, purifica-se sobre urna coluna de SiO₉, utilizando-se clorofórmio/metanol/ /ΧΗ,ΟΗ a 30 / (85/12/0,5), como eluente. Cristaliza-se o produto recuperado no sei.o de metanol para se obter 1,4 .5 de 2- c i a no - 3 - (1, 4-d i.-h idr o-8-morf o 1 inome t. i 1 eno amino -1 - f en i 1—/ l/-benzotiopirano/’4,3-c/pirazo1-3-il)-3-0xo-X-fenil-propanamida (p.f.: ?05°-?10°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-

-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(l,4-di-hidro-6-morfolinometilenoamino-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-ç7pirazo1-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

- c i a no - 3 - ( L , 4-d ihid ro -1 - f en i 1-8-ρ ipe ri d ino me t i 1 e η o arri in o-/ l/-benzotíopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-N-f eni1-propanamida; e

2-ciano-3-(l, 4-di-hidro-8-dimetilaminonie tilenoamino-l-fenil-/ l7-benzo tiopirano/ 4,3-c/pirazo 1 -3-il)-3-oxo-N-f enil-propa_ namida.

Exemplo 18

Faz-se reagir 1 g de 3-(S-amino-l,4-di-hidro-l-fenil-/^-l7-benzotiopirano/ 4,3-c7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, dissolvido em 10 ml de acetonitrilo anidro, com 0,4l g de N-terc.-butoxicarbonilglicina, na presença de 0,53 g de diciclo-hexilcarbodi-imida, sob agitação e â temperatura ambiente durante 2 horas. Filtra-se o precipitado,

Lava-se coin acetonitrilo e depois elimina-se. Evapora-se a solução orgânica iri vacuo até a secagem e extrai —se o resíduo com acetato de etilo (2 x 100 ml). Filtra-se o resíduo insolúvel e evapora-se a solução orgânica límpida in vacuo até à secagem. Purifica-se o produto impuro sobre uma coluna cromatográfica rápida utilizando clorofórmio/in^tanol/ácido acético (85/15/0,5), como eluente, Cristaliza-se o produto recuperado no seio de clorofórmio/acetato de etilo para se obter 0,2b g de 3-/ 8-(\^T-terc.-butoxicarbonilglicil)-amino-l,4-di-hidro- 1-f enil-/”l/-benzo tiopirano/^_4,3-c/pirazol-3-il/-2-ciano-3- 63

-oxo-X-fenil-propanamida (p.f.: 19O°-2OO°C) que se suspende em acetato de etilo contendo HC1 gasoso (solução carca de 2,5 N) θ ^se conservam sob agitação e â temperatura ambiente durante 4 horas. Filtra-se o precipitado, lava-se com acetato de etilo, faz-se uma suspensão em água e trata-se com XH^OH a 15 T até a um pií=8. Conserva-se a suspensão sob agita ção â temperatura ambiente e depois filtra-se o precipitado e lava—se com água. A purificação com metanol, â temperatura de refluxo, origina 0,2 g de 2-ciano-3-(8-glicilamino-1,4-di-hidro-l-feni1-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida, (p.f.: 2l8°-221°C).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(6-glicilamino-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/~4,3-c/pirazo1-3-i1)-3-oxo-N-fenil-pro panamida; e

3_ ( S-L-a 1 ani la mi no -1 , 4-di-hidro-l-fenil-/ l/-ber'zotiopirano/^-4,3-c/pirazol-3-il)-3-0xo-X-fenil-pro panamida.

Exemplo 19

Faz-se reagir 1,2 g de 2-ciano-3-(l,4-di-hidro-6-hidroximetil-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-i 1) -3-oxo-X-fenil-pripanamida com 0,S g de anidrido succínico em 40 ml de piridina anidra, sob agitação e à temperatura de 4õ°C durante 20 h^ras. Anos arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional em água gel.ada, filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização no seio de Ci!,_;Cl_o/isoprn panol origina 0,95 g de 3-/ 6-(3-carboxi-propanoiloximeti1)-1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il/-2-

-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Amido de cereais

Por meio de processo análogo, prepara-se o se guinte composto:

3-/ θ - ( 3-carboxi-propanoiloxime til) -1, 4-di-hidro-l-fenil-/^-l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il/-2-ciano-3oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 20

Dissolve-se o éster metílico da N-/ 2-ciano-3-(l, 4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzo t iopir ano/ 4,3-c/pirazo 1-3-ii)-3 -oxo-propanoil/-glicina por meio de tratamento com a quantidade estequimétrica de etóxido de sódio em etanol. Evapora-se a solução até â secagem in vacuo e fracciona-se o produto com acetona. A filtração e lavagem como acetona origina o sal de sódio do éster metílico da '<-/ 2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-f enil-/ l/-benzo tiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil/-glicina, no estado puro (p.f.: 2òO°C).

Exemplo 21

Os comprimidos, pesando cada um, lgO mg e contendo cada um, 50 nig de substância activa, podem preparar-se do seguinte modo:

Composição (para 10.000 comprimidos):

Éster metílico da N-/ 2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/ 1.7-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazo 1-3-i i)-3-oxo-pro pano il/-glicina 500 g

Lactose 710 g

238 g

Po de talco 36 g

Estearato de magnésio 16 g

Mistura-se o éster metílico da N-/ 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/ l/-benzotiopirano/ 4,3-c/pirazol-3-il)-3 -oxo-propanoil/-glicina e metade do amido de cereais; depois força-se a mistura através de um peneiro com orifícios de 0,5 mm. Faz-se uma suspensão com lS g de amido de cereais em l80 ml de água quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Secam-se os grânulos, pulverizam-se num peneiro com orifícios de 1,4 mm de dimensão, depois adiciona-se a quantidade restante de amido, talco e estearato de magnésio, cuidadosamente misturados, e dá-se-lhes a forma de comprimidos utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.

Claims

REIVINDICAÇÕES geral

Processo para a preparaçao de compostos de fórmula na qual

X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -S(0) - na qual n representa zero, 1 ou 2 ;

R representa um grupo alquilo C^-C^ , piridilo ou fenilo comportando, eventualmente um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcóxi C.-C,, nitro, amino, formilamino ou alcanoil 1 o (C₂-^c8)-amino;

_η representa a ) um atomo de hidrogénio, um grupo di-L T5 I /^R

-alquil(C^-Cg)-amino ou de formula geral -CH^NX xr> na qual R' e R , iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo C^-Cg ou R' e R, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um núcleo heterocíclico escolhido entre N-pirrolidinino, N-piperazinilo, hexahidroazepin-l-ilo, tiomorfolino, morfolino ou piperidino, e comportando, facultativamente, como substituinte um grupo alquilo C^-Cg;

b°) CH₂OH, CHO, COOH ou alcóxi(C^-C^)-carbonilo c°) um grupo de fórmula cpral CONHÇH-COOR^ na qual R^ representa R um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg e R representa um át-mn de hidrogénio,um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um

-aminoácido;

d°) um grupo de fórmula geral NHCOCH-NH₂ na qual R_c tem os c significados definidos antes;

o - 6 / e ) um grupo de formula geral -CH^P

OR.

OR.

-CH,OCO(CH_n) COOR. ou -NHCO(CH-) COOR.
2 2 n d 2 n d em que n e R^ têm os significados definidos antes; f°) um grupo de fórmula geral -CH=N-OR'^ na qual R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH₂COOH;

um grupo de fórmula geral -CH=N-NH-R'₂ na qual R' re/ -68- presenta um átomo de hidrogénio, um grupo -CHgCHgOK, alcóxi^ou (Cg)-carbonilo ou de fórmula geral -(CHg) -R'g na qual p representa 1 ou 2 e R'g representa um grupo COOH ou alcóxi- (C--C-.)-carboni lo ;

^Z /^R' h°) um grupo de fórmula geral -CH=N-N=CH-Nna qual R'eR ^R têm os significados definidos antes; ou xR' k°) um grupo de fórmula geral -N=CH-N<f^x \r na qual R' e R têm os significados definidos antes

1°) um grupo alcóxi (C--C-.) -carbonilo tendo, como - /^R' substituinte um grupo de formula geral -N \r na qual R' e R têm os significados definidos antes;

Rg e Rg representam, cada um, independentemente:

a) um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg,·

b) um grupo hidróxi, alcóxi C^-Cg ou alceniloxi Cg oj C^;

c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoil ^Cg-Cg)amino;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg; e Q representa um átomo de alcóxi (Cg-C-,)-carbonilo hidrogénio, um grupo carboxi, ,R_& ou de fórmula geral -CON<Ç^ na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg-C_2o e R_fa um grupo alquilo Cg-CgQ, de fórmula geral -CH-COOR_d, na qual R_c e R^ têm os signiR ficados definidos antes ou representam um grupo de for/-69Κ_

S ί * mula geral - (A) -R^ na qual m representa zero ou 1,

A representa um grupo alceno C^-Cg e representa: a') um grupo cicloalquilo C^-Cg;

b') piridilo comportando, facultativamente um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos ou grupos de halogéneo, alquilo C^-Cg ou alcóxi

C —C ·

1 Ug, c') fenilo comportando, facultativamente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos ou grupos de halogéneo, trifluorometilo, alquilo C^-Cg, alcóxi C.-C-, amino, nitro, formilamino, alcanoil(C„-C_o)±0 z o

-amino, dialquil(C^-Cg)-amino, hidróxi, formiloxi ou alcanoiloxi(C₂~Cg);

d') fenilo comportando como substituinte um grupo -CH₂OH, COOH, alcóxi (C₂-C-,)-carbonilo ou de fórmula geral

X^R’

-CH--NX na qual R' e R tem os significados definidos ² ^R antes e comportando, facultativamente, um outro substituinte escolhido entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, ^a4coxi C^-Cg, amino, nitro formilamino, alcanoil(C--C,)-amino, hidróxi, formiloxi ou alcanoiloxi z b

C₂-Cg; ou e') 2-tienilo, 2-furilo ou l-(alquil C^-Cg)-pirrol-2-ilo;

ou f') um núcleo heterocíclico escolhido entre 2-pirimidilo,

2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo comportando, facultativamente, como substituinte m grupo alquilo C^-C^; ^e quando R. representar um átomo de hidrogénio, então R to^Ra representa apenas um grupo de fórmula geral -CON \^Rb na qual R^ tem o significado definido antes e R^ representa um grupo de fórmula geral -ÇH-COOR^, ^Rc na qual R^ e R_c têm os significados definidos antes ou R^ representa: a) um grupo de fórmula geral —(CH^)2“^R* 5' na qual 2 representa zero, 1 ou 2 e R¹tem os significados definidos antes para R^ nas alíneas d'), e') ou f') ou b representa um grupo de fórmula geral ÇH-Rç. ou

-A'-R^ em que A’ representa uma cadeia alcilénica C^-C^ e Rj. tem os significados definidos antes; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de:

a) para se preparar um composto de fórmula geral I na qual

Q tem os significados definidos antes, com excepção de carboxi, na qual χ , R, R₁, R , R^ e R^ têm os significados definidos antes e Y representa um grupo carboxi ou um de71rivado reactivo de um grupo carboxi, coro um composto de fórmula geral

CH.

na qual Q' tem o significado definido antes para Q, com excepção de carboxi;

b) para se preparar um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CONHRB na qual R^ tem o significado definido antes;

se fazer reagir um composto de fórmula geral

COCHjCK (IV) na qual X, R, R R^, R^ ^{e R}4 têm ^os significados definidos antes com um composto de fórmula geral

R, -N=C=O V b

na qual R^ tem os significados definidos antes; ou

c) para se preparar um composto de fórmula geral 1 na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CON<^ ^a na qual R^ e R^ ^^Rb tem os significados definidos antes, se fazer reagir um composto de fórmula geral '-72- na qual X, R, R^, R^ , R^ e R^ têm os significados definidos antes e z representa um derivado reactivo de um grupo carboxi, com um composto de fórmula geral

HN

VII na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes; ou

d) se hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alcóxi (C^-C^)-carbonilo ou de fórmula geral

-CON-CH-COOR. na qual R e R têm os significados definidos [ I d ⁴ a c

R R â C antes e R^ representa um grupo alquilo C^-Cg para se obter o correspondente composto de fórmula geral I na qual R representa um grupo carboxi livre ou de fórmula geral -CO^-^H-COOH , na qual a c

R e R têm os significados definidos antes; e, se apropriado, se converter um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou, se apropriado, se converter um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou se apropriado, se converter um sal em um composto livre, e/ou, se apropriado, se separar uma mistura de isómeros de um compostos de fórmula geral I nos isómeros individuais cor- respondentes.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -S(0) - na qual p representa zero ou 1;

R representa um grupo piridilo insubstituído ou fenilo, facultativa mente substituído por um ou dois átomos de halogéneo, ou grupos trif luorometilo, alquilo C^C^ , alcóxi C -C₄, nitro, amino ou alcoxi (C₂-Cg)-amino;

representa:

a°°) um átomo de hidrogénio, um gruoo COOH, CHO, CH_OH, alcoxicar

IV bonilo ^C2^_C7 ^{ou de} fórmula geral CH_,NÇ^ na qual R'¹' e R representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^ ou ou, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um núcleo N-pirrolidinilo N-piperazinilo, morfolino, ou piperidino comportando, facultativamente, como substituinte um grupo metilo;

b°°) um grupo de fórmula geral -CONHÇH-COOR^ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg e R_c representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um

-aminoãcido;

c°°) um grupo de fórmula geral NHCO ficados definidos antes;

d°°) um grupo de fórmula geral -CH^OCO (CH₂) ^COOR^ ou -NHCO(CH₂)_nCOOR^

H-NH„ na qual R tem os signi2 c em que n e têm os significados definidos antes;

e°°) um grupo de fórmula geral -CH=N-OR'^ na qual R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -Ct^COOH;

f°°) um -CH=N-NHR'₂ na qual R'₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^CI^OH;

oo

III g ) um grupo -N=CH-N:

na qual R

III

IV tem o siIV gnificado definido antes;

h°°) um grupo alcoxicarbonilo C_-C. tendo, como substituinte um „III^{2 4} grupo de fórmula geral -N . „111 e _nIV na qual R R tem os significados definidos antes:

R₂ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidro génio, halogéneo, um grupo nitro, amino, hidroxi, alquilo C^-C^ ou alcoxi C.-C,;

1 4

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;

Q representa um átomo de hidrogénio, alcoxicarbonilo ^C2^-C5 ^oufórmula geral -CONR'^?.'^ na qual R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg θ representa um grupo alquilo

C^-Cg ^{OU um} grupo de fórmula geral -ÇH-COOR^ na qual R^ representa

- - ^RC um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e R_c tem os significados definidos antes: ou R'^ representa um grupo de fórmula geral -(A) - R- na qual m representa zero ou 1, A uma cadeia alquilénica C.-C e R_r representa:

1 3 ⁵ a' ) um grupo piridilo ou fenilo comportando, facultativamente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ , hidroxi, formiloxi e alcanoiloxi C₂~Cg;

ou c ) um grupo tienilo ou 2-furilo; ou d' ) um grupo 2-tiazolilo ou 3-isoazolilo em que os núcleos heterocíclicos têm, facultativamente, como substituinte um grupo metilo; e na qual quando R representar um átomo de hidrogénio Q representa, apenas um grupo de fórmula geral -CONna qual R' tem a os significados definidos antes e R'^ representa:

(1) um grupo de fórmula geral -CH-COOR na qual R e R têm os significados definidos antes ou (2) um grupo de fórmula geral a ^-^^CH2^z^-R5' ^na q'·¹³-'- ² representa zero, 1 ou 2 e R'tem os significados definidos para R^ nas alíneas b') , c') e d' ) ou (3) um grupo de fórmula geral -CH-R^ na qual R^ tem os significaè^H3 dos definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3,- Processo de acordo com a reivindicação I para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R representa um grupo fenilo comportando, facultativamente, como substituinte um átomo de halogéneo, ou um grupo nitro, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi Cj-C^; R^ representa:

a⁰⁰⁰) um átomo de hidrogénio, um grupo -COOH, -CHO, -CH_?OH, _XR’ ^Z alcoxi (C-.-C.)-carbonilo ou de fórmula geral -CH_N na qual

2 b “2 \_IV

IV - °

R' e R tem os significados definidos antes:

^2 ^e representam cada um, independentemente, um átomo de hi76- drogénio, halogéneo, um grupo nitro, amino, hidroxi, alquilo

C.-C. ou alcoxi C.-C,;

14 14 b°°°) um grupo de fórmula geral -NHCOÇH-COOR'. na qual R tem _R q c c — os significados definidos antes, e R'^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;

c^OO°) um grupo de fórmula geral -NHCOCH-NH₂ na qual R^ tem os significados definidos antes;

d°°°) um grupo de fórmula geral -CH₂OCO(CH₂)^COOR'ou -NHCO(CH₂)_nCOOR'em que n e R'^ têm os significados definidos antes;

ooo

R' z

R têm os significados definidos antes; f°°°) um grupo alcoxicarbonilo C_?-C. tendo, como substituinte nnr ./^R ) um grupo de formula geral -N=CH-N na qual R' um grupo de formula geral -Ν'

IV na qual R' e tem os signi

IV ficados definidos antes;

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CONR_aRj__> na qual R_a representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e R^ representa um grupo alquilo

C.-C. ou de fórmula geral -CH-COOR na qual R e R têm os 14 | g c g

R significados definidos antes; ou R^ representa um grupo de for mula geral -(CH₂) -R^IVz na qual representa zero, 1 ou 2 e R z representa:

a^IV) um grupo piridilo ou fenilo comportando, facultativamente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi

C^-C^ ou dialquil )-amino;

b^^V) um grupo fenilo tendo como substituinte um grupo R ¹

-CH2OH, -COOH ou de fórmula geral na qual

R' e R^IV têm os significados definidos antes e, facultativamente, um outro substituinte escolhido entre hidroxi ou alcoxi C^-C^; ou c^IV) 2-tienilo ou 2-furilo;

d^TV) um grupo 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo comportando, facultativamente, como substituinte, um grupo metilo;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; e, em que, quando representar um átomo de hidrogénio, então Q representa um grupo de fórmula geral CONR_aR_b, na qual R^ tem os significados definidos antes e R_b representa: (1) um grupo de fórmula geral -^H-COOR^ na qual R_c e R^ têm os significados ^c V definidos antes; ou (2) um grupo de formula geral -(CT^z-R $ na qual z tem os significados definidos antes e R^V^ tem os significados definidos antes para R nas alíneas b ), c ) ou d ), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, compreendida entre 14 mg e 700 mg de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal, preparado de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

Lisboa, 19 de Junho de 1989 0 Agenfe Orrc-oi io Propriedade Industrial

RESUMO

Processo para a preparaçao de derivados de 3-oxo-propanonitrilo tricíclicos e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em:

a) para se preparar um composto de fórmula geral I na qual Q tem os significados definidos antes, com excepção do carboxi, se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual X , R, R^, R^, R-j e R^ têm os significados definidos antese Y representa um grupo carboxi ou um derivado reactivo de um grupo /80carboxi, com um composto de fórmula geral CN

CH.

III na qual Q' e Q têm os significados definidos antes, com excepção de carboxi;

b) para se preparar um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CONHR^ na qual R^ tem o significado definido antes, se fazer reagir um composto de fórmula geral •COCH c», (iv) na qual X, R, R^, R , R^ e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

V na qual R^ tem os significados definidos antes; ou

R, -N=O0 b

c) para se preparar um composto de fórmula geral I na qual Q ,R representa um grupo de fórmula geral -CON na qual

R,

R e R, tem os siqnificados definidos antes, a b “ se fazer reagir um composto de fórmula geral ζ *» na qual X, R, R^, R£, R^ e R^ têm os significados definidos antes e z representa um derivado reactivo de um grupo carboxi com um composto de fórmula geral

HN

VII na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes; ou

d) de se hidrolisar um composto de fórmula geral I ria qual

Q representa um grupo alcoxi (C^-C-,)-carbonilo ou de fórmula geral

-CON-CH-COOR, na qual R e R têm os significados definidos antes I i d a c

R R a c e Rç, representa um grupo alquilo para se obter o correspondente composto de fórmula geral I na qual R representa um nrupo carboxi livre ou de fórmula geral -CON-ÇH-COOH, na qual R e R

R R ³ a c têm os significados definidos antes; e, se apropriado, de se converter um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou, se apropriado, de se converter um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou apropriado, de sa converter um sal em um composto livre, e/ou, se apropriado, de se separar uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral I nos isómeros indi-82viduais correspondentes.

Os compostos obtidos deste modo possuem actividade imunomodulante e são úteis para o tratamento, por exemplo, de neoplasias e infecções agudas e crónicas, de origem virai ou bacteriana, nos mamíferos.