PT90744B

PT90744B - Processo para a preparacao de carboxamidas biciclicas, de composicoes farmaceuticas que as contem e de produtos intermediarios usados na sua preparacao

Info

Publication number: PT90744B
Application number: PT90744A
Authority: PT
Inventors: Alfred Mertens; Wolfgang Von Der Saal; Erwin Boehm
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1988-06-03
Filing date: 1989-06-02
Publication date: 1994-10-31
Also published as: EP0344634A1; DK268789A; DE58907324D1; DE3818830A1; NO892271D0; JPH0225464A; DK268789D0; KR900000339A; ZA894236B; CN1038640A; FI892730A7; DD283809A5; NZ229335A; AU616521B2; US5019587A; IL90447A0; ATE103593T1; AU3528389A; NO892271L; PT90744A

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere—se a novos compostos da fórmula geral I

na qual

A e B podem ser iguais ou diferentes e significam respectivamente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, benzilo ou ciclo-alquilo,

R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou cicio—alquilo,

R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicio—alquilo, alquil—carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carboni lo ou hidrazino—carbonilo, ou R^ e R^, em con junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicio—alquilo, n pode assumir os valores 0 ou 1,

X significa uma ligaçao simples ou um grupo alquileno,

R^ significa um anel pentagonal ou hexagonal aromático heterocíclico, com um até quatro heteroátomos, em que os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes e serem escolhi dos de oxigénio, enxofre ou azoto e, caso assim se preten da, podem possuir um átomo de oxigénio num ou mais átomos de azoto e os anéis hexagonais, caso se pretenda, podem ser substituídos por um grupo piridiniloxi ou feniloxi ou os anéis pentagonais ou hexagonais podem ser condensados com um anel de fenilo ou com um anel pentagonal ou hexago nal aromático com um até quatro heteroátomos, de maneira a formar um biciclo e, caso se pretenda, os anéis pentago nais ou hexagonais, os biciclos, o grupo piridiniloxi ou feniloxi podem, ser substituídos por um ou vários grupos alquilo, alcoxi, alceniloxi, alcoxi—carbonilo, carboxilo, alquil—mercapto, hidroxi, nitro, amino, halogéneo ou ciano , ou

R^ significa um anel de fenilo da férmula geral II

(II) em que

R^, R^ e R^ podem ser iguais ou diferentes e podem significar

respectivamente hidrogénio, um grupo imidazolilo» um grupo oxo—piridazinilo, caso assim se pretenda, substituido por grupos alquilo, o qual, caso assim se pretenda, pode ser hi drogenadoj um grupo alcano—sulfoniloxi, trifluormetano—sulfoniloxi, feni1-sulfonilamino, alcano-sulfonilamino, trifluormetano—sulfonilamino, N—alquil—alcano—sulfonilamino,

N—alquil—trifluormetano—sulfonilamino, alquil-sulfenil—meti lo, alquil—sulfinil-metilo ou alquil-sulfonil-metilo} um grupo carbonilo substituido por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; um grupo sulfonilo sub stituido por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, pi peridino ou morfolino} um grupo alqui1—carbonilamino, amino -carbonilamino ou alquilamino-carbonilamino} um grupo alqui 1—mercapto , alquil—sulfinilo ou alquil—sulfonilo} um gru po nitro, halogéneo, amino, hidroxi, alquilo, alcoxi, piridiniloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquiloxi—ciano, carboxi—alquiloxi, alcoxi—carbonil—alquiloxi, dialquilamino, tri— fluormetilo ou ciano, ou R^ significa um radical naftilo, tetra—hidronaftilo, bifenilo, metilenodioxi—fenilo ou etile nodioxi—fenilo, ** * com a condição de que, no caso de n significar o numero 1 e R e R significarem um átomo de hidrogénio, X nao pode ser

X M um grupo alquileno, aos seus tautomeros, às suas formas opticamente activas ou aos sais fisiologicamente aceitáveis derivados de ácidos in

A A ~ orgânicos e orgânicos, ao processo para a sua preparaçao e às composiçoes farmacêuticas que contêm estes compostos.

No caso de os compostos de fórmula geral (I) possuírem um centro de assimetria ou um plano de assimetria, sao também objecto da presente invenÇao as formas opticamente activas e as misturas racêmicas destes compostos.

Os compostos de acordo com a presente inven— ** * çao possuem propriedades farmacológicas valiosas} especialmen te eles actuam de maneira a inibir a agregaçao dos eritroci— tos e podem, por consequência, ser empregados para o tratamen

to de doenças vardíacas e do sistema circulatório, em cuja pa togenese a agregaçao dos eritrocitos desempenha um papel im— portante, como, por exemplo, perturbações da circulaÇao periférica, coronária e cerebral e estados de choque. Os compostos também influenciam, além disso, a função dos trombócitos. Podem ainda aumentar a força do coraçao de maneira a diminuir

A a pressão do sangue.

No actual estado da técnica, conhecem—se compostos com uma estrutura semelhante à dos compostos de acordo com a presente invenÇao!

a) Na Memória Descritiva da Patente de Invenção Alema

DE 3204892 (depositada em 12.2.1982, Otsuka), descrevem— —se compostos (derivados de carbo estirilo) em que A significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou fenil-alquilo, R^--e Rg significam um átomo de hidrogénio, n ê o nómero 1, B ê um grupo alquilo,

X ê um grupo alquileno e R^ um grupo fenilo, que podem ser substituídos por um grupo alcoxi, halogéneo ou alquileno** f dioxi. Estes compostos aumentam a contracçeo do miocardio, o caudal de passagem de sangue através das coronárias e

A ** M ** tem actividade de diminuição da pressão do sangue e sao, portanto, utilizados como cardiotónicos.

b) Nos Pedidos de Patentes de InvenÇao Japonesas Numeros JP 12515/1978 e JP II877I/I976, descrevem—se compostos (derivados de carbo estirilo), nos quais A e B têm as significações mencionadas na alínea a) e tanto R^ como também R significam respectivamente um átomo de hidrogénio,

X significa um grupo metileno e R^ representa um grupo fe nilo, substituido caso assim se pretenda. Estes compostos sao simplesmente produtos intermediários para a preparaçao de produtos químicos farmacêuticos.

Os compostos conhecidos no actual estado da técnica, no caso de n significar o nómero 1, R^ e Rg significarem um atomo de hidrogénio e X nao significar um grupo al—

quileno, nao sao abrangidos pela presente invenção.

Se, na formula geral (I), A ou B representarem um grupo alquilo, então os grupos alquilo devem ser de ca deia linear ou ramificada com um a seis átomos de C. Neste sen tido, interessam, de maneira especial, os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo e terc.—butilo. Se, na fórmula geral (I), A ou B significarem um grupo alcenilo ou alcinilo, então eles devem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, com dois a seis átomos de carbono. Neste caso, in teressam de maneira especial os grupos alilo, propargilo, bu— tenilo e isobutenilo. Se na fármula geral (I), A ou B signifi carem um grupo ciclo-alquilo, então devem entender—se como tais anéis com três a sete átomos de C. Neste caso, interessam de maneira especial os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.

No caso de R^ significar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou alcenilo, os radicais R^ e Rg podem ser iguais ou diferentes. Rg pode ainda significar um grupo carbonilo substituido por um grupo alquilo, alcoxi, amino ou hidrazino. Os agrupamentos alquilo ou alcoxi anteriormente men cionados para R e R podem ser de cadeia linear ou ramifica— da, ser saturados ou nao saturados e conter um até seis ou dois até seis átomos de carbono. No entanto, interessam espe— cialmente hidrogénio, o grupo etilo, alilo, acetilo, propioni lo, metoxi—carbonilo, etoxi—carbonilo e hidrazino—carbonilo para R^ ou para Rg.

No caso de R^ significar um átomo de hidrogénio, então Rg, de preferência, é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com um até seis átomos de carbono ou um grupo carbonilo substituido por um grupo alquilo, alcoxi, ami no ou hidrazino. Neste caso, preferem—se os grupos metilo, eti lo, isopropilo, isobutilo, pentilo, alilo, acetilo, propioni— lo, metoxi—carbonilo, etoxi—carbonilo e hidrazino—carbonilo.

o *átomo de C ciclo-aIquilo de preferêne spiro— ci clobu

R e R podem, em conjunto com X £ ao qual estão ligados, também formar um anel de com tres a oito átomos de carbono, tratando—se, cia, neste caso, do grupo espiro—ciclopropilo, tilo, espiro—ciclopentilo e espiro—ciclo—hexilo

Se R^ significar um grupo ciclo—alquilo, en— tao este pode conter tres a sete átomos de carbono. Neste ca— so, preferem—se os grupos mencionados na definição de A ou de B, em especial, no entanto, o radical ciclopentilo e ciclo-he xi lo.

Se, na fórmula geral (I), X significar um gru po alquileno, então deve entender—se um grupo ceteno de cadeia linear ou ramificada, com um ate seis átomos de C. Sao especialmente preferidos os grupos metileno, etileno, propileno e butileno.

Se, na fórmula geral (I), n possuir o valor 0, então trata—se de compostos de 2,3-di—hidro-2-oxo-lH-indol—4—carboxamidas substituídas ou 2,3~di—hidro—2—oxo—1H—indo1—6— —carboxamidas ou de 2,3—di—hidro—2—oxo—1H—indol—7—carboxamidas substituídas} se n possuir o valor 1, então as substâncias designam—se como 1,2,3,4—tetra—hidro-2—oxo—5—quinolino—carboxamidas ou 1,2,3,4-tetra-hidro—2-oxo—6—quinolino-carboxamidas ou 1,2,3,4—tetra-hidro—2—oxo-7—quinolino—carboxamidas ou 1,2,

3,4-tetra—hi dro-2-oxo—8-quinolino-carboxamida s.

Os anéis pentagonais ou hexagonais heterocí— ** 9 clicos indicados como significações para R^, com um ate quatro ou com um atê cinco hetero—átomos, em que os hetero—átomos dos referidos anéis pentagonais ou hexagonais podem ser iguais ou diferentes e significam azoto, oxigénio ou enxofre e que podem eventualmente possuir em um ou mais átomos de azo to um átomo de oxigénio, significam, de preferencia, os radicais pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo *. j· . ._Ί oxadiazolilo, pirazinilo, Ν,Ν'-dioí tlfiQlQZOlllO)

xi-pirazinilo, pirimidinilo, Ν,N’-dioxi-pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, triazinilo, tetrazinilo, piridi nilo ou o radical N—oxi—piridinilo.

Se os anéis pentagonais ou hexagonais arométi cos heterocíclicos estão condensados com um anel de fenilo, ** A ** então, de preferencia, eles sao o radical indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinólinilo, isoquinolinilo, cinilinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, ben zotiofenilo, benzoxazolilo, benzo—isoxazolilo, benzotiazolilo, benzo—isotiazolilo, benzotriazolilo ou benzotiadiazolilo.

Se os anéis pentagonais ou hexagonais heterocíclicos aromáticos estão condensados com um outro anel penta gonal ou hexagonal aromático heterocíclico de modo a formar um biciclo, então, de preferência, eles sao o radical naftiri dinilo, pteridinilo, purinilo, indolizinilo, tiofeno/2,3—b/pi razinilo, imidazo/ΐ,2-a7piridinilo e triazo/4,3-s7piridinilo.

Sao especialmente preferidas para R^ as signi ficaçoes de piridinilo, tetrazolilo, triazolilo, 1,2,4—tria— zolo/4,3-a/piridinilo, metilenodioxi—fenilo, etilenodioxi-fenilo, naftilo, tetra—hidronaftilo, quinolinilo, bifenilo e fe nilo da fórmula geral (II).

Se os anéis hexagonais anteriormente menciona dos estão substituídos por um radical piridiniloxi, então ele é, de preferência, o radical 3~piridiniloxi. Se os anéis hexa gonais anteriormente mencionados estão substituídos por um ra dical feniloxi, então prefere—se de maneira especial um acoplamento com um grupo piridinilo como anel hexagonal heterocí cli co.

Os substituintes alquilo, alcoxi e alquil—mer capto usados nos anéis pentagonais ou hexagonais, nos bici— cios, nos grupos piridiniloxi ou feniloxi podem conter um até seis átomos de carbono, de preferência um até quatro átomos

de carbono. Prefere—se o radical metilo, etilo, metoxi, etoxi, metil—mercapto e eti1—mercapto. Como substituintes halogéneo, entendem—se flúor, cloro e bromo, de preferência flúor e cloro.

Se R^ significar um anel fenilo de fórmula ge ral (II), então o agrupamento alquilo dos substituintes mencionados em R^, R e R^ contêm um atê oito átomos de carbono, de preferencia um ate cinco átomos de carbono. Neste caso sao preferidos, por exemplo, os grupos metano—sulfoniloxi, etano— —sulfoniloxi, n-propano—sulfoniloxi, isopropano-sulfoniloxi, trifluormetano—sulfoniloxi, metil—sulfonil—metilo, etil—sulfe nil—metilo, n-propil-sulfenil—meti lo, metil-sulfinil-metilo, etil-sulfinil-metilo, metil—sulfonil—metilo, etil—sulfonil-me tilo, n—propil—sulfonil—metilo, metano—sulfonilamino, etano— —sulfonilamino, n—propano-sulfonilamino, trifluormetilo—sulfo nilamino, N—metil-metano—sulfonilamino, N-etil-metano—sulfonilamino, N—meti 1—etano—sulfonilamino, N—etil—etano—sulfonilamino, N—isopropil-etano—sulfonilamino, N—metil—n—propano—sul fonilamino, N—n—propil—n—propano—sulfonilamino, N—metil—tri— fluormetano—sulfonilamino, N—etil—trifluormetilo—sulfonilami— no, N—isopropil—trifluormetano—sulfonilamino, metoxi—carboni— lo, etoxi—carboniio, propoxi—carboniio, isopropoxi—carbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarboniio, dimetilaminocarboni— lo, di—n—propilamino—carboniio, N—metil-etilaminocarbonilo, trifluorfenilo, metilamino—sulfonilo, etilamino-sulfonilo, n— —propilamino-sulfonilo, n-butilamino-sulfonilo, n—pentilamino— —sulfonilo, dimetilamino—sulfonilo, dietilamino—sulfonilo, di—n—propilamino— sulfonilo, N-meti1—isopropilamino— sulfonilo, propionilamino, metil—carbonilamino, eti1-carbonilamino ou propilamino—carbonilamino, ou um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, metoxi, etoxi, pro— piloxi, aliloxi, 2—buteniloxi, 3-buteniloxi, 3^_P®rteniloxi, propargiloxi, 2—butiniloxi, 3—butiniloxi, cianometiloxi, cia— no—etiloxi, metoxicarbonil—metiloxi, metoxicarbonil-etiloxi, meti 1—mercapto, etil—mercapto, metil—sulfinilo, etil-sulfinilo, metil-sulfonilo ou etil-sulfonilo.

Para R^, sao especialmente preferidas as significaçoes de hidrogénio, 1—imidazolilo, 2—imidazolilo, 6—

-oxo-(1H)—3—piridazinilo, 4,5-di-hidro-6—oxo-(1H)-3-piridazinilo, 4,5—di—hidro-4—metil—6—oxo—(lH)-3-piridazinilo, alquil— —sulfoniloxi, trifluormetil—sulfoniloxi, alquil—sulfenil—meti lo, alquil-sulfinil—metilo, alquil—sulfoni1-metilo, alquil— —sulfonilamino, N—alquil-alquil-sulfonilamino, trifluormetil— —sulfonilamino ou N—alquil—trifluormetil—sulfonilamino, um grupo carbonilo substituido por um grupo hidroxi, alcoxi, ami no, alquilamino ou dialquilamino ou um grupo sulfonilo substi tuido por um grupo amino, dialquilamino ou morfolino, em que cada um dos agrupamentos alquilo acima mencionados podem conter um ou dois átomos de carbono, um grupo nitro, ciano ou al quilamino—sulfonilo com um até quatro átomos de carbono, um grupo alquil—carbonilamino, amino—carbonilamino ou N—alquil— amino—carbonilamino, um grupo alqui1—mercapto, alquil—sulfini lo ou alquil—sulfonilo, em que cada um dos agrupamentos alqui lo anteriormente mencionados pode conter um ou dois átomos de carbono, um grupo halogêneo, amino, hidroxi, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alceniloxi ou alciniloxi, de preferência, com um até três átomos de carbono, o grupo 3^—piridiniloxi, um gru po cianometoxi, metoxicarboni1—metiloxi ou o grupo trifluorme tilo j para IL, sao especialmente preferidas as si— ** Z # A gnificaçoes de hidrogénio, um grupo alquilo com um ate tres átomos de carbono, um grupo alcoxi ou dialquilamino com um a dois átomos de carbono em cada agrupamento alquilo, um átomo de halogêneo ou um grupo amino e ** + para Rg, prefere—se a significação de hidroge nio ou de grupo metoxi.

dos mencionados agrupamento fenilo pode possuir um até três substituintes.

Os compostos de fenilo mono—substituídos pre— «tf feridos sao hidroxi—, alquilo em C^—Cg—, alcoxi em C^—Cy-,

aliloxi-, propargiloxi-, cianometiloxi-, metoxicarbonil-metiloxi—, halogeno-, nitro—, ciano—, aminocarbonil—, amino—, dialquilamino em C —C —, alquilo em C —C—mercapto-, alquilo— x 3 x j —sulfinilo em C^—C^-, alquil—sulfonilo em C^—C^—, alquil—sul— foniloxi em C^-C^—, 3—piridiniloxi—, 4,5-di—hidro—6—oxo—(lH)-piridazinilo-fenilos, em que o substituinte pode estar na po siçao 2, 3 ou 4.

Os grupos fenilo di—substituidos preferidos contêm como substituintes um grupo alcano—sulfoniloxi, tri— fluormetil—sulfoniloxi, alquil—sulfenil—metilo, alqui1-sulfi— nil—metilo, alquil—sulfonil-metilo, alquil-sulfonilamino, N— —alquil—alquil—sulfonilamino, trifluormeti1—sulfonilamino ou N-alqui1-trifluormeti1—sulfonilamino, um grupo carbonilo subs tituido por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquiiamino ou dialquilamino ou um grupo sulfonilo substituido por um grupo amino, dialquilamino ou morfolino, um grupo alquiiamino—sulfo nilo, alquil—carbonilamino, amino-carbonilamino ou N—alquilamino—carbonilamino, um grupo hidroxi, alquilo, alcoxi, alilo xi, propargiloxi, cianometiloxi, metoxicarbonil—metiloxi, cia no, halogeno, nitro, amino, dialquilamino, alqui1—mercapto, alquil—sulfinilo ou alqui1—sulfonilo, em que os dois substituintes podem ser iguais ou diferentes e estar nas posiçoes

2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 e 3,5, de preferência, no entanto, nas posiçoes 2,4, 2,5 ou 3,4 e os radicais alquilo anteriormente mencionados podem conter sozinhos ou em combinaÇao com os outros radicais um até três átomos de carbono.

radical fenilo tri—substituido preferido ê o radical 3,4,5—trimetoxi—fenilo.

Os compostos da fármula geral (I) especialmen te preferidos sao os compostos nos quais

A e B, independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo benzilo, alquilo em C^—C^, em especial um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou isobutilo}

ou um grupo alcenilo em Cg—C^, em especial um grupo alilo}

R^ e Rg sao iguais e significam grupos alquilo em C^-C^, em especial, grupos metilo, ou R^ e Rg, em conjunto com o áto mo de carbono a que estão ligados, formam um anel de ciclo -alquilo em C^—, em especial, um anel de ciclopentilo}

X significa uma ligaçao simples ou uma cadeia de alquileno em C^—, em especial a cadeia de etileno e

R^ significa o grupo pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazoli lo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tria— zolilo, tetrazolilo, tiadiazoli lo, isoxazolilo, oxadiazoli lo, piridinilo, N-oxipiridinilo, pirazinilo, N,N’—dioxi-pi razinilo, pirimidinilo, N,N’—dioxi—pirimidinilo, piridazi— nilo, oxazinilo, tiazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, quinoli nilo, piridiniloxi—piridinilo ou fenoxi—piridinilo, assim como os seus derivados substituidos por alquilo em C^—C^ , em especial metilo, etilo} alcoxi em C^—, em especial me toxi, etoxi} alceniloxi em Cg—C^ , em especial aliloxi, bu— teniloxi} metilenodioxi} alqui1—mercapto em C^—C^, em espe ciai metil-mercapto} cloro, amino ou hidroxi ou em que

R.

R, é o radical fenilo de fórmula geral (II), em que significa um átomo de hidrogénio, um grupo metano—sulfoni— loxi, trifluormetano—sulfoniloxi, metano—sulfonilamino, trifluormetano—sulfonilamino, metil—mercapto, metil—sulfi— nilo, metil—sulfonilo, hidroxi, metilo, metoxi, propargilo xi, trifluormetilo, 1—imidazolilo, 3^—piridiniloxi, pirida— zinilo, como por exemplo, 4,5—di-hidro-6—oxo—(lH)-piridazi nilo ou 4,5—di-hidro—4-metil—6—oxo—(1H)—piridazinilo, um grupo aliloxi ou isobuteniloxi ou um grupo etoxicarboni1-metiloxi, um grupo cloro, flóor, ciano, dimetilamino ou dietilamino}

R^ significa hidrogénio, ou cloro} o grupo metilo, metoxi, dimetilamino

Rg significa hidrogénio ou o grupo metoxij ou

R.

significa um radical metilenodioxi—fenilo naftilo, tetra-hidronaftilo, ou etilenodioxi—fenilo.

bifenilo, acoplamento do radical amida com o grupo de biciclo realiza—se, de preferência, de modo que, para n = 0,

A ** as substancias sao designadas como 2,3-di—hidro—2—oxo—1H—indo 1-5—carboxamidas ou 2,3-di-hidro-2—oxo-lH-6—carboxamidas substituidas e, para n = 1, como 1,2,3,4—tetra-hidro-2—oxo—6— -quinolino—carboxamidas ou 1,2,3,4—tetra—hidro—2—oxo-7—quino— lino carboxamidas.

Os compostos de fórmula geral (I) podem prepa rar—se de acordo com métodos em si conhecidos. Sao especialmente vantajosos os seguintes processos:

Prepara-se compostos de fórmula geral (i) aci lando uma amina de fórmula geral (III)

R^-X-NH-B (III) na qual

R , X e B têm as significações acima mencionadas, com um áci-

do	carboxílico de fórmula	geral (IV) *2
HOOC		(CH ) j 2 n 1	(IV)
na A,	qual Ηχ, R^ e n têm	as significações acima	citadas ou com um seu

derivado reactivo. Sob a designação de derivados reactivos, entendem—se ésteres, como éster de metilo ou de etilo, anidri dos e halogenetos de ácido, como cloretos ou brometos de ácido .

O método preferido para a reacçao com a amina de fórmula geral (III) consiste em realizar-se a reacçao de

quantidades aproximadamente equimolares da amina e do ácido, em presença de um agente desidratante. Para o efeito, interes sa, por exemplo, ácido polifosfórico que serve então simultaneamente como dissolvente.

As reacções realizam—se a uma temperatura com o , ~ preendida entre 5θ e 200 C. Os produtos finais de formula geral (i) precipitam, em geral, depois da adiçao de água e sao purificados, depois de filtraçao, por recristalizaçao ou por cromatografia em coluna.

Um outro método preferido para a preparaçao de compostos de fórmula geral (i) consiste em realizar—se a reacçao entre quantidades aproximadamente equimolares da amina (III) e do ácido (IV), no seio de um dissolvente apropriado, com uma quantidade aproximadamente equivalente de um agen te de halogenaçao como, por exemplo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os dissolventes apropriados sao cloreto de me tileno, tetracloreto de carbono, éter dietílico, tolueno, xi— leno ou ciorobenzeno. Em geral, o produto precipita a partir da solução e é recuperado por filtraçao. Caso isso seja neces sério, a mistura reaccional pode ser concentrada até ao ponto em que o produto começa a precipitar da solução.

Como outro agente de condensação nesta reac— Çao, interessam resinas permutadoras de catiões, sais de sul— fónio, halogenetos de acido sulfúrico, sais de 2—halogeno—pi— ridínio, sais de fosfónio e N,N’—ciclo—hexi1—carbo—di—imida.

Se, em vez dos ácidos carboxílicos, se empre— garem os seus esteres, então trabalha-se em presença ou em au sência de dissolventes especiais, a temperaturas compreendidas dentro do intervalo de 20° C até ao ponto de ebulição da a reacçao mistura reaccional. Neste caso, prefere—se realizar em quantidades aproximadamente equimolares da amina e do éster no seio de ácido polifosfórico, a 5θ atê 200° C, muito em bora se possa utilizar um dissolvente inerte como cloreto de metileno, benzeno, tolueno, clorobenzeno, de preferência em presença de aproximadamente mais do que um equivalente de uma base como etanolato de sódio ou de butil-lítio ou de hidreto de sódio, no seio de sulfóxido de dimetilo.

Se em vez do ácido carboxílico de fórmula (IV) se empregarem os seus anidridos, então pode realizar—se a reacçao com a amina de formula geral (III) ja a temperaturas re lativamente mais baixas. De preferência, trabalha—se no seio de um dissolvente inerte como diclorometano, éter dietílico, benzeno, tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e 60° C. Neste caso, utiliza—se a amina e o anidrido em quantidades aproximadamente equimolares, tendo lu gar, em geral, uma reacçao exotermica. Depois de terminada a libertação de calor, para o completamento da reacçao, aquece— —se ainda iigeiramente durante algum tempo.

Se, em vez do ácido carboxílico, se empregar um halogeneto de ácido, então trabalha—se de preferência a tem peraturas compreendidas entre —10° e a temperatura ambiente. De preferência, procede—se de acordo com a síntese de Schot— ten-Baumann, adicionando lentamente o cloreto de ácido sob ar refecimento em banho de gelo a solução aquosa da amina da fór mula geral (III) que contêm ainda uma base como hidróxido de metal alcalino, carbonato de sódio ou piridina e, em seguida, deixa-se repousar a temperatura ambiente durante algum tempo.

Esta reacçao e nao so possível no seio de agua mas também no seio de dissolventes orgânicos, como cloreto de metileno, éter, benzeno ou tolueno. As aminas podem também ser aciladas quase quantitativamente por cloretos de ácidos carbo xílicos sem utilizaÇao de agentes de ligaçao de ácido, para o que se aquece a ebulição a amina e o cloreto de acido carboxi lico no seio de um dissolvente inerte, no, benzeno ou tolueno, até terminar a que demora uma a vinte e quatro horas, cionar um agente de ligaçao de acido, piridina, em ligeiro excesso, então a temperaturas compreendidas entre —10° ente.

libertação de gases, o Se, no entanto, se adi como trietilamina ou reacçao realiza—se a C e a temperatura ambiOs compostos de fórmula geral (III) sao conhe eidos da literatura. Nos compostos da fórmula geral (IV), a preparaçao dos ácidos 2,3—di—hidro—2—οχο—1H—indol—4—carboxílicos é descrita em J. von Braun, G. Hahn, Chem. Ber., 56 (1923)» 2342i a preparaçao do ácido 2,3-8i—hidro-2-oxo—ÍH-indo 1—5—carboxílico na Patente Europeia Ep 168003 (Ι5·1·19θ6, Otsuka); a preparaçao do ácido 1—etil—2,3—di—hidro—2—oxo—(ÍH)— —indol—5—carboxílico na Patente Europeia EP l8l 136 (l4.5·1986 Pfizer); a preparaçao do ácido 1',2’ ,-di-hidro—2’-oxo—espiro— /ci clopropano—1,3’ — ( 3H)“ividol7— 6’ — carboxi li co na Patente de Invenção Japonesa JP 57/102863 (26. 6. 1982, Uakeda); a preparaçao do ácido 2,3-di—hidro—2—oxo—( ÍH) —indo 1-7—carboxi lico na patente de InvenÇao Norte-Americana Número 3631177 (28.12. 1971» SK&F); a preparaçao do ácido 2,3^_di—hidro-3>3~dimetil-2—oxo—ÍH—indol—5—carboxi lico em R. F. Moore , S. G. P. Plant,

J. Chem. Soc. , 1951> 3475» a preparaçao do ácido 2,3—di—hidro — 2—exo—lH—indol—6—carboxílico em M. Fileti , E. Cairo ia, J. prakt. Chem., 46 (1892), 563» a preparaçao da 4—meti 1—1,2,3?

4—tetra—hidro—2—oxo—6—quinolino—carboxamida na Patente de Invenção Japonesa Número JP 63, 1125θ4 (17·5·1988, Yoshitomi).

Os outros compostos da fórmula geral (IV) sao novos e, igual— mente, sao objecto da presente invenção.

processo mencionado na última referencia bi bliogrêfica para a preparaçao dos compostos mencionados pode também empregar—se para os novos compostos de fórmula geral (IV). Consiste na redução de compostos da fórmula geral (V).

GOOC

na qual

R , R e n possuem as significações acima mencionadas e R si

J- Ct ( gnifica um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de preferência um grupo metilo ou etilo. A redução realiza—se com fechamento do anel, de modo que se obtêm directamente os compos tos de fórmula geral (IV).

·* A

A redução realiza—se, de preferencia, no seio de um dissolvente como água, metanol, etanol, ácido acético glacial, acetato de etilo, DMF ou de uma mistura destes dissolventes, com hidrogénio em presença de um catalisador como níquel de Raney, platina ou paládio/carvao, como metais como ferro, estanho ou zinco, em presença de um ácido, com sais como sulfato de ferro (II), cloreto de estanho(Il), sulfureto de sódio, hidrogeno—sulfito de sódio ou ditionito de sódio com hidrazina em presença de níquel de Raney, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência, no entanto, á tem peratura ambiente.

Nesta redução dos compostos de fórmula geral (V), obtêm—se em primeiro lugar os compostos de fórmula geral (IV), em que A significa um átomo de hidrogénio, que em segui da se pode alquilar, caso assim se pretenda, de modo a obterem—se compostos de fórmula geral (IV), nos quais A significa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicio—alquilo.

** A

Estas alquilaçoes realizam-se, de preferencia, no seio de um dissolvente como acetona, metil—etil—cetona, êter, benzeno, tolueno ou dimeti1—formamida, a temperaturas compreendidas entre — 30 e +100° C, de preferência a 0-80° C, em presença de uma base, como hidróxido de potássio ou carbonato de sódio e de um agente de alquilaçao, como um halogene—

to de alcenilo, halogeneto de alcinilo, halogeneto de ciclo— —alquilo ou dos correspondentes sulfatos.

por nitraçao de

Os compostos de fórmula geral (V) preparam—se compostos de fórmula geral (VI)

HOOC

CH ) — COOR 2 n 7 (VI) na qual *1’

R j R_ e n tem as significações acima mencionadas.

t

A nitraçao realiza-se, de preferencia, com aci do nítrico no seio de ácido sulfúrico, a temperaturas compreen didas entre ÊO e +5θ° C. No entanto, pode realizar—se tambám sem ácido sulfúrico ou em seu lugar no seio de água ácido acê tico glacial ou anidrido acético ou com N^O^ no seio de CCl^ em presença de PO.

~ 5

Como reagentes de nitraçao, podem servir também anidridos como nitrato de acetilo ou halogenetos de nitri lo com FeCl^, nitrato de metilo e BF^ ou sais de nitrónio como NO^BF^, NO^PF^ ou NO^CF^SO^. Para a nitraçao pode também utilizar—se uma mistura de ácido nítrico e de ácido nitroso que fornece N^O^ como espécie nitrante apropriada.

carboxílicos da dos nitrilos de

Um outro processo para a preparaçao de ácidos fórmula geral (IV) consiste na saponificaÇao fórmula geral (VII)

(VII) na qual

A, Rj, Rg ^e π tem as significações acima referidas.

Obtêm—se os nitrilos de fórmu la geral (VII) a partir das aminas da fórmula geral (VIII)

na qual

A **

A, R_n, R e n tem as significações acima mencionadas, por dia X m zotaçao e reacçao com cianetos (reacçao de Sandmeyer).

Os compostos de fórmula geral (VIII) sao conhecidos por meio do Pedido de Patente de InvenÇao Alema Nú— mero 3° 03 775·θ ou do Pedido de Patente de InvenÇao Europeia Número 89 101 868.1 (Boehringer Mannheim) e do Pedido de Patente de InvenÇao Europeia puhlicedo EP—OS 161,632.

Dos compostos de fórmula geral (VII), a síntese de 2,3-8i-hidro-2-oxo-(lH)-indol—5-carbonitrilo é descri ta em G. P. Gassmann, D. P. Gilbert e Τ.—Y. Luh. J. Org. Chem. 42 (1977), 1340. Os outros compostos de fórmula geral (VII) sao novos e sao igualmente objecto da presente invenção.

A diazotaçao dos compostos de formula geral (VIII) efectua—se, de preferência, em condiçoes neutras ou áci ** ** das, em solução ou suspensão, num dissolvente polar como agua, metanol, etanol, ácido acético glacial, ácido clorídrico,áeido sulfúrico ou êcido fosfórico, a temperaturas compreendidas entre —5 e 10° C.

Para a diazotaçao, interessam principalmente sais inorgânicos ou ésteres orgânicos dum ácido nitroso como nitrito de sódio ou de potássio ou nitrito de amUo.

A solução assim obtida do sal de diazónio é ** 9 adicionada gota a gota a uma solução aquosa que contem ciane18 -

to de cobre(l) ou um cianeto de potássio, drogeno—carbonato de a adiçao gota a gota, da entre 20 e 100° C, sal de cianeto como cianeto de sódio ou assim como uma base como carbonato ou hi sodio ou de potássio. A solução, durante é mantida a uma temperatura compreendi— de preferência entre 5θ e 100° C.

Os nitrilos de fórmula geral (VII), nos quais A significa um átomo de hidrogénio (= fórmula geral Vila ) po— dem—se também alquilar com obtenção de nitrilos de formula ge ral (VII), em que A significa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou ciclo-alquilo (= fórmula geral Vllb, em que R’ tem — / — _z as mesmas significações que R, com excepção de atomo de hidro génio):

(Vila)

Estas reacções de alquilaçao realizam—se, de preferência, no seio de um dissolvente tal como acetona, me— til—etil—cetona, éter, benzeno, tolueno ou dimetil-formamida, a temperaturas compreendidas entre —3θ e +100°C, de preferência a 0 — 80° C, em presença de uma base, com halogenetos de alquilo, halogenetos de alcenilo, halogenetos de alcinilo, ha logenetos de ciclo-alquilo ou dos correspondentes sulfatos. Para acele ar a reacçao, podem adicionar—se quantidades catalíticas de um éter de coros.

Os nitrilos de fórmula geral (VII) sao saponi ficados com obtenção dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (IV). A hidról ise realiza—se convenientemente ou em presença de um ácidoí como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido

tricloro—acêtico , ou em presença de uma base, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, no seio de um dissolvente apropriado como água ou no seio de misturas como água/etanol ou água/metanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas

O A ** entre 0 e 120 C, de preferencia ao ponto de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral (I) podem também transformar—se em outros compostos de fórmula geral (I). Isto efectua—se para ) a alquilaçao de compostos da fórmula geral (I), em que R^ significa um grupo de fórmula geral (II), em que um ou mais dos substituintes R^, R^ ou R^ significam um grupo hidroxi ou mercapto, de maneira a obterem—se os correspon dentes compostos de alcoxi ou de alquiltio.

Estas reacções realizam—se, de preferência, no seio de um dissolvente como acetona, éter, benzeno, to lueno ou dimeti1—formamida, a temperaturas compreendidas entre —30 e +100° C, de preferência à temperatura ambiente, em presença de uma base como hidróxido de potássio e de um agente de alquilaçao como um dos halogenetos de alquilo ou sulfatos de alquilo)

b) a preparaçao de compostos de fórmula geral (I), em que R significa um radical de fórmula geral (II) e R^ significa o grupo alquil—sulfinilo ou alquil—sulfonilo, por oxida— ** çao de um composto em que R^ e um grupo alquil—mercapto.

** Λ

A oxidaçao realiza—se, de preferencia, no seio de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes, por exemplo, água, água/piridina, acetona, ácido acético glacial, ácido sulfúrico diluído ou ácido triflúor—acético, de acordo com o agente oxidante empregado, convenientemente, a temperaturas compreendidas entre -80 e 100°C.

Para a preparaçao de um composto de alquil— -sulfinilo da fórmula geral (I), a oxidaçao realiza-se con

venientemente com um equivalente do agente oxidante empre gado, por exemplo, um peróxido de hidrogénio em acido acê tico glacial, ácido trifl&or—acético ou ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre 0 e 20° C ou no seio de acetona a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C, com perácido como ácido perfórmico no seio de ácido acêti co glacial ou ácido trifl&or-acético, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5θ° C ou com ácido m—cloroperbenzóico no seio de cloreto de metileno ou de clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre —20 e 60° C, com meta— periodato de sódio no seio de metanol aquoso ou de etanol, a uma temperatura compreendida entre —15 e 25°C, com bromo no seio de ácido acético glacial ou de ácido acético aquoso, com N—bromo—succinimida no seio de etanol, com hi poclorito de butilo terciário no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre —80 e —3θ° C, com iododiclorobenzeno no seio de piridina aquosa, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5θ° C» com ácido nítrico no seio de ácido acético glacial, a uma temperatura compreendida entre 0 e 20°C, com ácido crómico no seio de ácido acético glacial ou de acetona, a uma temperatura compreendida entre 0 e 20° C e com cloreto de sulfurilo no seio de cio reto de metileno, a —7θ° C, e hidrolisando com etanol aquo so convenientemente o complexo de tioéter—cloro assim obtido.

Para a preparaçao de um composto de alquil— — sulfonilo de fórmula geral (I), a oxidaÇao realiza—se con venientemente com 2 ou mais equivalentes do agente oxidan te empregado, por exemplo, peróxido de hidrogénio no seio de ácido acético glacial, ácido trifl&or—acêtico ou ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100° c ou no seio de acetona, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C; com um perácido como ácido perfórmico ou ácido m—cloroperbenzoico no seio de ácido acético glacial, ácido trifl&or—acético, cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60° C; com

ácido nítrico no seio de ácido acético glacial, a uma tem peratura compreendida entre 0 e 20° Cj com ácido crómico ou com permanganato de potássio no seio de ácido acético glacial, água/ácido sulfúrico ou no seio de acetona, a uma temperatura compreendida entre 0 e 20° Cj

c) preparaçao de compostos de fórmula geral (I), em que significa um radical de fórmula geral (II) e significa um grupo alcano—sulfoniloxi, trifluormetano—sulfoniloxi, alcano—sulfonilamino ou trifluormetano—sulfonilamino, por ** 9 subsequente reacçao de um composto, em que R^ e um grupo hidroxi, com um ácido sulfónico de fórmula geral (IX)

Rg - SO^H (IX) na qual Rg representa um grupo alquilo ou um grupo tri— fluormetilo, em presença de um agente desidratante e/ou de um agente que activa o ácido ou a amina ou com os seus derivados reactivos.

A reacçao realiza—se convenientemente no seio de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes como cloreto de metileno, éter, tetra-hidrofurano, dioxano ou benzeno, eventualmente em presença de um meio de ligaçao de ácido como carbonato de sódio, trietilamina ou piridi— na, em que os dois últimos também podem ser simultaneamen te utilizados como dissolventes, em presença de um agente que activa o ácido ou actua como desidratante, como clore to de tionilo ou pentacloreto de fósforo, de preferência, no entanto, com um derivado reactivo de um composto da fórmula geral (VII), por exemplo com o seu anidrido ou ha logeneto, como cloreto de ácido metano—sulfónico ou clore to de ácido etano—sulfónico, a uma temperatura compreendi da entre 0 e 100° C, de preferência a uma temperatura com preendida entre a temperatura ambiente e 50° Cj

d) a preparaçao de compostos da fórmula geral (I), em que R^ significa um radical de fórmula geral (II) e R^ represen—

ta um grupo carbonilo substituido por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino, por meio da reacçao de um com posto em que R^ representa um grupo carboxilo ou de um seu derivado reactivo, como por exemplo éster ou cloreto de ácido com uma amina de fórmula geral (X) «Vio (X) na qual R^ e R^q» que podem ser iguais ou diferentes, significam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo ou com um seu derivado reactivo, se R^ significar o grupo carboxilo.

A reacçao realiza—se convenientemente no seio de um dissolvente como cloreto de metileno, etanol, cloro fórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimeti1-forraamida, eventualmente em presença de um agente que activa o ácido ou de um agente desidratante, por exemplo, em presença de cloroformeato de etilo, cloreto de tionilo, tri— cloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N·—diciclo—he xil-carbo diimi da/N—hi droxi— succinimi da, N,N' — carboni1—di— imidazol ou de Ν,Ν'—tionil—diimidazol ou difenil—fosfina/ tetracloreto de carbono ou de um agente que activa o grupo amino, por exemplo tricloreto de fósforo e, eventualmente, em presença de uma base inorgânica como carbonato de sódio ou de uma base organica terciária como trietilamina ou piridina, os quais podem simultaneamente servir como dissolventes, a uma temperatura compreendida entre -25 e 250° C, de preferência, no entanto, a uma temperatu ra compreendida entre —10 e o ponto de ebulição do dissol vente utilizadoj além disso, a água formada durante a re— acçao pode ser separada por destilação azeotropica, por exemplo, por aquecimento com tolueno usando um separador de agua, ou por adiçao de um agente desidratante, como sulfato de magnésio ou peneiro molecular.

De maneira especialmente vantajosa, no entan— to, a reacçao realiza-se com um correspondente halogeneto,

por exemplo, cloreto do ácido carboxílico ou do ácido sul fónico e com uma correspondente amina, em que esta pode servir simultaneamente como dissolvente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5θ° CJ

e) alquilaçao de compostos de fórmula geral (I’ )

(1' ) na qual A, B, R^ e X tem as significações acima citadas, de maneira a obterem—se compostos da fórmula geral (II’ )

O (II’ ) na qual A, B, R^ e X tem as significações acima referidas e R_q’ e R ’ significam grupos alquilo, alcenilo ou cicloJL **

-alquilo ou, em conjunto com o atomo de C ao qual estão ligados, 6ignificam um anel de alquilo espiro—cíclico.

Estas reacções realizam—se, de preferencia, de modo que as posiçoes NH livres, na fórmula geral (1'), ** A sao protegidas, de preferencia, com um grupo acetilo e, em seguida, alquilando no seio de um dissolvente orgânico como acetona, éter, benzeno, tolueno ou dimetil-formamida, a uma temperatura compreendida entre —3θ e +100° C, de preferência à temperatura ambiente, em presença de uma ba se como hidróxido de potássio, ou de um agente de alquila çao da fórmula geral (XI)

R₁'-Hal (XI) ou de fórmula geral (XII)

R ’—Hal (XII)

nas quais R ’ e R ' tem as significações acima mencionada s.

De preferencia, a alquilaçao realiza-se na pre sença de um catalisador de transferência de fases como brometo de N—benzil—trietilamonio. Em seguida, eliminam—se os grupos de protecção acetilo. No processamento pre— visto depois da alquilaçao, a desacetilaçao pode, no entanto, realizar—se completamente por aquecimento durante curto intervalo de tempo, no seio de um ácido aquoso como ácido cloridrico ou ácido sulfúrico,

f) reacçao de compostos de fórmula geral (I), em que R^ significa o grupo alcoxi—carbonilo, com obtenção de compostos de fórmula geral (i), em que R^ significa o grupo hidra zino ca rbon ilo.

Para o efeito, faz—se reagir no seio de um dissolvente como etanol, metanol ou ácido acético glacial com um ligeiro excesso de hidrato de hidrazina, a uma tem peratura compreendida entre a temperatura ambiente e o fkf ponto de ebulição do dissolvente.

g) oxidaçao de compostos de fórmula geral (I), em que R^ significa um anel pentagonal ou hexagonal com um a vários átomos de azoto, com obtenção dos correspondentes N—axi— dos. A oxidaçao realiza-se, de preferência, com um ou mais equivalentes de um agente oxidante, como peróxido de hidrogénio em ácido acético glacial, ácido triflúor-acético ou ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100° C, ou no seio de acetona, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60° C, com um perácido, como ácido perfórmico ou ácido m—cloroperbenzoico no seio de ácido acético glacial, ácido triflúor-acético ou cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60° C>

h) alquilaçao de compostos de fórmula geral (1')

as significações acima cita na qual B, R^, Rg , R^ e X tem da β , com agentes de alquilaçao

A'-Hal em que A’ tem as mesmas significações que A com a excep— çao de hidrogénio, de maneira a obterem—se compostos de formula geral (I)

na qual A’ , B, R^, i/, R^, acima referidas.

X e n possuem as significações

Estas reacçoes de alquilaçao realizam—se, de preferência, no seio de um dissolvente como acetona, me— til—etil—cetona, éter, benzeno, tolueno ou dimetil—forma— mida, a uma temperatura compreendida entre —30 e 100° C, de preferência a 0 — 80° C, na presença de uma base, como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio e com um ligeiro excesso do agente de alquilaçao.

Para a composição de composiçoes farmacêuticas, as substancias de fórmula geral (i) sao misturadas, procedendo de maneira em si conhecida, com as substancias veiculares, aromatizantes, apaladantes e corantes farmaceuticamente apropriadas e, por exemplo, transformadas em comprimidos ou drageias ou dissolvidas ou suspensas em água ou em óleo, como por exemplo azeite, mediante a adiçao de correspondentes substancias auxiliares.

As substancias da sais podem ser administrados sob por via entérica ou parentérica· teressa de preferência água, que usados nas soluçoes para injecção zantes, codissolventes ou tampões fórmula geral (I) e os seus a forma líquida ou solida, Como meio para injecção, in— contêm os aditivos correntes , tais como agentes estabili

Sao aditivos deste tipo, por exemplo, tampões de tartarato e de citrato, etanol, agentes complexantes (como ácido etilenodiaminotetracêtico e os seus sais nao tóxicos) e polímeros de elevado peso molecular (como polióxido de etile— no líquido) para regular a viscosidade. Sao substancias veicu lares sólidas, por exemplo, amido, lactose, manite, metil—celulose, talco, ácidos silícicos finamente dispersos, ácidos gordos de elevado peso molecular (como ácido esteárico), gela tina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem animal e vegetal e polímeros de elevado pe so molecular sólidos (como polietileno-glicóis). As composi** A» ** çoes farmacêuticas apropriadas para administraçao por via oral podem, caso se pretenda, conter substancias apalatantes e edul corant e s.

Os compostos sao normalmente administrados em quantidades compreendidas entre 10 e 1500 mg por dia em rela— çao ao peso corporal de setenta e cinco quilogramas. Prefere— —se administrar por dia duas a três vezes um a dois comprimidos com um teor de substancia activa compreendido entre 5 e 500 mg. Os comprimidos podem ser de acçao retardada, caso em que se devem administrar uma vez por dia um a dois comprimidos com 20 a 700 mg de substancia activa. A substância activa pode também ser administrada por injecção uma a oito vezes por dia, ou por infusão demorada, caso em que sao normalmente suficientes quantidades de 10 a 1 000 mg por dia.

interessam,

Como ácidos carboxílicos de fórmula geral (IV), por exemplo, os seguintes compostos:

ácido 2 ,3- di-hidro-3,3-óietil—2—oxo- (IH) — indo 1-6— carboxi li co >

ácido 2,3“di—hidro— 3,3^— dibut i 1—2—oxo—(IH) —indo1—6— carboxilico ácido 2,3—di—hidro-3-metil—2—oxo-(IH)—indol—6-carboxílico ácido 2,3-di-hidro-3-etil-2-oxo- (IH) —indo 1-6—carboxi lico ) ácido 2,3-di-hidro— 3-propi 1—2—oxo— (IH) — indo 1—6— carboxi lico) ácido 2,3-di-hidro-3—(1—metil—etil)—2-oxo—(IH)—indol—6—carboxílico ) á eido 2,3-di-hi dro—3—et oxi carbonil— 3—met i 1—2—oxo— (IH)—indo 1— —6—carboxilicoj ácido 2,3-di-hidro-3-hidrazino— carbonil— 3—meti1—2—oxo—(1H)— indol—6— carboxílico j ácido 2' ,3’—do—hidro—2’—oxo—(1'H)-espiro/l,3’— ciclo—hexano-in dol7—6’ — carboxílico ΐ ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-4,4—dimetil—2—oxo—6-quinolino—carbo xílico ;

ácido 2’,3’-di-hidro-2’-oxo-(1’H)_espiro—/ciclopentan-1,3'-in dol7-5'-carboxílico.

Como nitrilos de fórmula geral (VII), interes sam, por exemplo, os seguintes compostos:

2.3- di-hidro-3,3“dietil—2—oxo—(IH) —indol—6— carbonitrilo)

2.3- di—hidro—3,3“dibuti1—2—oxo—(IH)—indol—6—carbonitrilo)

2.3- di—hidro—3—meti1—2—oxo—(IH)—indol—6—carbonitrilo)

2.3- di—hi dro- 3-et i I- 2-oxo- (IH)—in do 1—6— ca rbonit ri lo j

2.3- di—hidro-3—propil—2—oxo—(IH)—indol—6—carbonitrilo,

2.3- di-hidro-3-(1-met i1—et i1)-2—oxo—(IH)-indol—6-carbon itrilo

2.3- di-hidro-3-et oxi carbonil-3-metil—2-oxo-(IH)—indol-6-carbo nitri lo ;

2,3“di—hidro— 3—hidrazino— carbon i1— 3—met i1—2—oxo—(IH)—indo1— 6— — carbonitrilo j

2' , 3' —di—hi dro— 2'—oxo-(1'H)—e spiro—/1,3’—ciciopropan-in dol7— - 6’-carbonitrilo j

2’ , 3’-di-hidro— 2' — oxo— ( 1' H) -espiro-/!,3'— ci ciopentan—indol/— -6' — carbonitrilo j

2’ , 3’ - di-hidro—2* -oxo- (1’ H)-espiro—/! , 3' — ci cio-hexan-in do l7—6’—carbonitrilo.

Como compostos de fórmula geral (i), podem mencionar-se, além dos compostos referidos nos Exemplos, ainda os seguintes compostos!

1. N-(4—dietilamino-fenil)-2,3—di-hidro-3i3—dimeti1-2-oxo— -lH)-indol—6-carboxamida i

2. N—(4—aceti1— fenil) —2,3—di—hi dro— 3 » 3—dimetil—2—oxo—(1H) —in do 1-6— carboxamida}

3· N-(4—etil—feni1)—2,3—di—hidro—3,3—dimetil—2—oxo—(1H)—indo 1—6— carboxamida j

4. N—(4—i sopropi 1-fenil) —2,3~ di—hi dro— 3 , 3—dimeti1—2—oxo—(1H)— -indol—6—carboxamida >

5· N-/5—(1-metil-propil)-fenil7-2,3—di—hidro-3,3-dimetil—2—oxo—(1H)—indol—6—carboxamida;

6. N—(4—bromo fenil)— 2,3-di—hidro— 3 , 3—dimeti1—2—oxo-(1H) —indo 1—6—carbaxamida ;

7· N—(3—hi droxi— feni1)—2,3—di—hi dro— 3 » 3~ dimet i1—2—oxo—(1H) — -indo1-6-carboxamida >

8. N-(3-etoxifenil) — 2,3— di-hidro— 3 » 3^—dimeti1-2—oxo-(1H)-indo 1— 6— carboxamida 5

9- N-(3—a cet i1— feni1)-2,3-di—hi dro— 3 , 3—di—hi dro— 3,3—dimeti1— — 2—oxo— (1H) —indo 1—6— carboxamida j

10. N—(3—metil—fenil)—2,3—di—hidro—3 » 3—dimetil—2—oxo—(1H) — indo 1—6—carboxamida »

11. N—(3-eti1-fenil) —2,3—di—hi dro— 3 , 3—dimeti1—2—oxo-(1H) — indo!- 6—carboxamida j

12. Ν-(3-hidroximeti1— fenil)-2,3-di-hi dro-3,3-dimetil-2-oxo— (1H)—indol—6—carboxamida }

13· N-(3— flúor- fenil) —2,3- di—hidro- 3,3— dimet i 1—2— oxo— (1H) —indo 1-6—carboxamida » l4. N—(3-bromofenil) —2,3“di—hi dro— 3,3“dimet i1—2—oxo—(1H) —indo 1—6—carboxamida }

15· N—(2—amino fenil) — 2,3—di—hidro— 3,3—dimeti1—2—oxo—(1H)—indo 1— 6— carboxami dai l6. N—(2—a cetamido— fenil)—2,3—di—hi dro— 3,3—dimeti1—2—oxo—

-(lH)-indol-6-carboxamidai

17· N- ( 2—hidroxi-fenil)-2,3-di-hidro-3,3-dimetil-2-oxo- (1H)— indo1—6— carboxamidaj l8. N—(2—etoxi—feni1)—2,3-hidro—3,3—dimeti1—2—oxo—(1H)—indol — 6—carboxamida j

19· N—(2—acetil—fenil)—2,3—di—hidro—3,3—dimeti1—2—oxo-(1H)— —indol—6—carboxamida}

20. N—(2—metoxicarboni1—feni1)—2,3-di—hidro—3,3-dimetil—2— -oxo-(1H)—indol—6-carboxamidoj

21. N—(2—etoxicarboni1—fenil)—2,3—di—hidro—3,3-dimetil-2—oxo — (1H) —indo 1—6—carboxamida j

22. N—(2—trifluormeti1—feni1)—2,3—di—hidro—3,3—dimetil-2—oxo -(1H)—indol—6—carboxamida}

23· N-(2—eti1—fenil)—2,3—di—hidro—3,3—dimeti1—2—oxo—(1H)—indo 1-6-carboxamida}

24. N—(2-hidroxi meti 1-fenil)-2,3”di-hi dro-3,3“dimetil-2—oxo— (1H) — indol— 6— carboxamida >

25· N—/2—(1—meti1—propi1)—fenií7-2,3^—di—hidro—3,3^—dimeti1—2— —oxo-(1H)—indol-6—carboxamida}

26. N— ( 2— fluor fenil )-2,3-di-hi dro- 3,3-dimet il-2-οχο— (1H)—indo 1—6— carboxamida >

27· N—(2—bromofenil)—2,3—di—hidro—3,3—dimeti1—2—oxo—(1H)—indo 1-6-carboxamidaj

28. Ν—(2—ciano fenil) — 2,3^—di—hidro— 3,3~dimeti1—2—oxo-(1H) —indol— 6—carboxamida j

29· N—/í—(3-piridiniloxi)-fenil/—2,3—di^-hidro—3,3^—dimetii—2— -oxo—(1H)—indol—6—carboxamida»

30. N— ( 2—amino-4-clorofenil)-2,3-di—hidro- 3 , 3^— dimet i 1-2— oxo— — (1H)—indo 1—6—carboxamida j

31· N—(2—amino—4—metoxi—feni1)—2,3“di—hidro— 3,3—dimeti1—2— —oxo— (1H)—indo 1—6—carboxamida i

32. N—(2—amino—6—metil—fenil)—2,3—di—hidro—3,3“dimetii—2—oxo -(1H) —indo1—6—carboxamida>

33· N-(2-amino-5-clorofenil)-2,3-di-hidro-3,3édimeti1-2-oxo—(1H)—indol—6—carboxamida}

34. N—(2-meti1—5—amino fenil)-2,3—di-hidro—3,3—dimeti1—2—oxo— (lH)-indo 1—6-carboxamida i

35· N— ( 2—metil—3—aminofenil) —2,3-di-hidro—353— dimet il—2—oxo— — (1H)—indol—6—carboxamida j

36. N—(2—metoxi—5—amino fenil)-2,3^- di-hidro— 3,3^—dimeti1-2—oxo — (1H)—indol-6-carboxamida >

37· N-(2-amino—4—fluorfenil)—2,3-di—hidro-3,3—dimetii-2-οχο-(1H) —indol—6—carboxamida j

38. N—(2—meti1—4-aminofeni1)—2,3—di—hidro—3 > 3—dimeti1—2—oxo— (1H) —indol—6—carboxamida »

39· N-(2—meti1—4—amino fenil) —2,3—di—hidro— 3,3~dimetii—2—oxo— -(lH)-indol-6-carboxamida j

40. N-(2— cloro-4-aminofeni 1 )-2,3-di-hidro-3,3-dimeti1—2—oxo— -(lH)-indol—6—carboxamida i

41. N-(2—bromo-4—aminofen i1) — 2,3—di—hidro— 3,3—dimet i1-2—oxo— — (1H) —in do1— 6—carboxami da}

42. N— ( 2,4—di amino f eni 1)— 2 ,3—di—hidro— 3,3—dimet i 1— 2-oxo- (1H )— -indol—6—carboxamida j

43. N—(2,6—di cloro—4—amino fenil)—2,3^—di—hidro—3,3—dimeti1—2— -oxo-(lH)-indol-6-carboxamida j

44. Ν- ( 2-hidr oxi-5-cloro fenil )-2,3“di-hidro-3,3“ dime ti 1-2-oxo—(lH)-indol-6—carboxamidaj

45« N-(2—hidroxi— 5—metil— feni1) — 2,3“ di—hidro—3,3—dimet i1—2— —oxo- (1H)—indol-6— carboxamida j

46. N—(2-t ieni1) —2,3—di-hidro— 3,3~dimet i1—2—oxo— i1H)—indol— — 6—carboxamida i

47. N—(2—tiazolil)-2,3—di—hi dro-3,3“dimeti1-2—oxo—(1H) — indo 1—6—carboxamida}

48. N—(5—met i1— 3—i soxazoli1)—2,3“di—hi dro— 3,3“dimeti1-2—oxo— -(1H) —indol—6—carboxamida}

49. Ν— (1,3,4—t iadiazol—2—il)—2,3—di—hidro— 3,3“ dimet il— 2—oxo— -(lH)-indol-6-carboxamida j

50. N—(5—meti1—1,3,4—tiadiazo1—2—i1)—2,3—di—hidro—3,3-dime— til—2—oxo—(1H)—indol-6-carboxamida j

51· Ν-(N—oxi-4—piridinil)-2,3-di-hidro—3,3—dimetil-2-οχο— —(1H)—indol—6—carboxamidai

52. N—(2-pirazinil)-2,3~di—hidro—3,3“dimeti1-2-oxo—(lH)-indol—6—carboxamidai

53. N—(2-pirimidinil)-2,3—di-hidro-3,3“dimetil—2—oxo—(1H)—in do 1—6—carboxamida }

54. N—(l,2,4—triazin—3—il) —2 ,3^—di—hidro—3,3“dimeti 1—2—oxo— — (1H) —indol-6—carboxamida }

55. N—(6—metoxi— 3—piri dinil)—2,3—di—hidro— 3,3“dimetil—2—oxo— -(1H) —indo1— 6-carboxami da j

56. N— ( 6—propi loxi-3—pi ri dinil )-2,3—di—hidro—3,3— dimet i 1-2-oxo—(1H) — indol-6— carboxamida}

57· N—(6-isopropiloxi—3-piridinil)-2,3-di-hidro—3,3—dimeti 1—2—oxo—(1H)—indol—6-carboxamida}

58. N-(6-aliloxi-3—pieidinil)-2,3-di-hidro-3, 3-dimeti1-2—oxo -(1H) —indol—6—carboxamida i

59. N—/5—(4—piri diniloxi)-3—piridinií7-2,3“di—hidro— 3,3—di— metil—2—oxo—(1H) —indol—6—carboxamida j

6θ. Ν—(6—feniloxi—3-piridini1)-2,3-di-hidro—3,3—dimetil—2— oxo— (1H) —indol—6—carboxamida j

61. N-/£-(4 —metoxi— feniloxi)— 3—piridinil?-2,3^—di—hi dro-3,3^—-dimetil—2-oxo-(1H)—indo1-6-carboxamida j

62. N—/5- ( 3— trif luo rme ti l-f eni loxi ) — 3— piridinil/-2,3~ di-hidro— 3,3^—dimet i1—2—oxo—(lH)-indo1—6— carboxamida j

63« N—/6—(4—cianofeniloxi)—3—piridinil/—2,3-di—hidro—3V3~di— metil—2—oxo-(1H)-indo1-6-carboxamida}

64. N—/6— ( 2-met oxi—feni loxi ) — 3— piridiniT7— 2,3—di—hidro-3,3^— — dimetil—2—oxo—(lH)-indol—6—carboxamida 5

65. N—/6-(3—metoxi—feniloxi)—3—piridini1/-2,3—di—hidro—3,3~ -dimetil—2—oxo—(1H)—indo1—6—carboxamida}

66. N—/6—(4—meti1— feniloxi)-3—piridinil/-2,3—di—hidro— 3,3— -dimetil—2-oxo—(1H)—indo1-6-carboxamida)

67. N—/6—(4—et oxicarbonil—feniloxi)—3—piridiniΓ7-2,3—di—hi— dro—3,3-3dimetil— 2—oxo— (1H) — indo 1—6— carboxamida j

68. N—(2—benzimi dazoli1) —2,3~ di —hi dro— 3,3—dimeti1-2—oxo—(1H) -indo1-6-carboxamidaj

69. N-(2-benzotiazolil)-2,3—di-hidro-3 , 3~dimeti1-2-oxo-(1H)—indo1—6—carboxamida}

70. N—(2—meti1—4—quinolini1)—2,3^—di—hidro— 3,3~ dimeti1—2—oxo— —(1H)—indol—6—carboxamida}

71- N—(5-metil—7—hidroxi-/!,8/-naftiridin—2—il)—2,3—di—hidro -3,3—dimetil—2—oxo—(1H)—indol—6—carboxamidaί

72. Ν—(1,4—di—hi droxi— 5— ftalazinil)—2,3— di—hi dro— 3,3—dimet i i — 2—oxo—(1H) —indol—6— carboxamidaj

73· N—fenil—2’ , 3’ — di— hidro— 2' — oxo— (1' H) — espiro/ϊ , 3’-ciclopro pano—indol/—6’ — carboxamida}

74. N—fenil—2’,3’—di—hidro—2’—oxo—(1'H)—espiro—/1,3' —ciclo—hexano—indol/-6'-carboxamida »

75· 2,3—di—hidro— 3,3—dimeti1-N—benzi1—N— fenil—2—oxo—(1H)—indo 1—6— carboxamida j

76. 2,3-di-hidro— 3i3~dimetil—1-eti1—N—et i1—N—(4-fluorfenil)— — 2—oxo—(1H) —indol-6— carboxamida »

77· N-(4—bi feni1)-2,3^-di—hidro— 3,3—dimeti1—2-oxo—(1H)—indol— -6—carboxamida, ponto de fusao= 288 - 291° C;

78. N-(4-metil—sulfonilamino-fenil)-2,3—8i-hidro-3,3—dimetil — 2—oxo—(1H) —indol—6— carboxamida >

79· N—(4— feni1—sulfonilamino— fenil)—2,3— di—hi dro— 3 , 3—dimeti1 — 2—oxo—(1H) —indo1— 6— carboxami da.

EXEMPLOS

Exemplo 1

2,3-Di-hi dro— 3,3—dimetil— N— feni 1—2—oxo— ( 1H)—indo 1— 6— carboxa— mi da

a) Sob arrefecimento com gelo, introduziram—se 25 gramas (0,142 lole) de 6—amino—1,3—di—hidro—3,3“dimetil—(2H)—in— dolin—2—ona em 25θ ml de HC1 2N, durante quinze minutos, numa solução constituída por 10,3 gramas (0,15 mole) de NaNO em 20 ml de água e, depois da adiçao, agitou—se du— rante quinze minutos. Depois de se adicionarem 2,13 gramas (0,036 mole) de ureia, agitou-se a solução límpida du rante ainda mais dez minutos e adicionou—se gota a gota uma solução aquecida a 50° C de 24,4 gramas (0,5 mole) de NaCN, 15,2 gramas (0,17 mole) de CuCN e 22,5 gramas (0,21 mole) de Na CO em 820 ml de água e aqueceu—se a 90° C du rante cinco minutos.

Depois de se arrefecer, separou—se por filtra çao sob sucção o precipitado, lavou—se com agua e recristalizou-se em etanol depois de seco. Obtiveram—se 15 gramas (57%) de 2,3^—di-hidro—3 » 3^—dimeti 1-2—oxo—( 1H )-in do 1—6— —carbonitrilo, sob a forma de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 243 — 246° C.

b) Aqueceram—se à ebulição sob refluxo durante três horas

12,2 gramas de 2,3-di-hidro-3,3-dimeti1-2-oxo-1H—indo1-6-carbonitrilo em 15θ tnl de KOH a 20%, arrefeceu—se, neutralizou—se com ácido clorídrico concentrado, separou—se por filtraçao sob sucção o produto cristalizado e lavou— -se com água. Obtiveram—se 13*1 gramas (98%) de ácido 2,3· —di—hidro—3,3—dimeti1—2—oxo-(1H)—indo1—6—carboxilico, com o ponto de fusão igual a 295 — 300 C (com decomposição).

«tf

c) Aqueceram-se a ebulição sob refluxo durante uma hora 8 gramas de ácido 2,3-?di—hidro— 3,3— dimeti 1— 2— oxo— ( 1H)—indo 1 -6—carboxilico e uma gota de dimetil—formamida em 50 ml de cloreto de tionilo, solubilizando—se a substância. Eli minou—se o cloreto de tionilo em vácuo, suspendeu-se o re síduo em diclorometano e adicionou-se gota a gota a uma solução de 1,6 ml de anilina e 2,7 ml de trietilamina em 30 ml de diclorometano, a 15° C de temperatura interior. Agitou-se ainda durante quinze minutos â temperatura ambiente, eliminou-se o dissolvente em vácuo, digeriu—se o resíduo com água, separou—se por filtraçao sob sucção e recristalizou—se em acetato de etilo. Obtiverem—se 2,8 gramas (56%) do composto indicado em titulo, com o ponto de fusão compreendido entre 205 e 206 C.

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo 1, obtiveram—se, fazendo reagir·com as aminas indicadas em vez de anilina, os seguintes compostos:

	DesignaÇao	Rendimento «tf Ponto de fusão	«tf Recristalizaçao em
2	2,3—0i—hidro—3,3-dimetil— —N— ( 3-tf ifluórme til-f enil) -oxo-indo1-6-carboxamida a partir de 3-trifluortne- til—anilina	34% l82-l86°c	Acetato de etilo

	DesignaÇao	Rendimento Ponto de fusão	Recristalização em
3	2,3^—Di—hidro—3,3~dimetil— -N-(4-piridinil)-2-oxo- — (IH) —indo 1—6— carboxamida a partir de 4—piridinami- na	53% 336-34i°C	Metano1
4	2,3-Di-hidro-3,3“dimetil— -Ν-/δ-(3-piridiniloxi)-3-piridinil/—2—oxo—(IH)— —indol—6—carboxamida, a partir de 2—(3-piridiniloxi )—5-piridinamina	48% 198—200°C	Acetato de etilo
5	2,3—Di—hidro—3 , 3“dimetil— —N—/4—(4,5—di—hidro—4—meti 1—6— oxo— (IH)—3—piridazi nil)—feni1/—2—oxo—(IH)—in do1—6—carboxamida, a partir de 4-(4,5-di-hidro-4— met i1— 6—oxo—(lH) — 3—piri— dazin i1)—anilina	78% 273-278°C	Isopropanol
6	2,3—Di—hidro—3,3~dimetil— —N—(4—nitro feni1) — 2—oxo— — (IH)—indol—6—carboxamida a partir de 4—nitroanilina	62% 268-271°C	Etano1
7	2,3—Di—hi dro-3,3—dimeti i- —N—(4—dimetilaminofeni1)— — 2-oxo— (IH)—indol—6—carbo xamida . 0,5 H^O, a par- tir de 4-dimetilamino-ani lina	60% 333-335°C	DMF/Âgua

	De signaÇao	Rendimento Ponto de fusac	Re cri stalizaçao em
8	2,3-Di-hidro-3,3—dimetil- —N-(4-hidroxi— 2—metil— fe— nil)-2-oxo-(1H)-indo 1-6— -carboxamida . H^O, a par tir de 4—hidroxi-2-mztil—anilina	17 % 110-130°C	Acetato de etilo
9	2,3—Di—hidro—3 V 3~dimetil— —N—/2— ( 2—piridinil )-etil7-2-oxo- (1H)-indo 1-6—car be xamida, a partir de 2-(,2-piridinil)-etamina	70% l85-i87°c	Acetato de etilo
10	2,3-di—hidro-3,3^_dimeti1-N—/3-(1,2,4-triazolo/4, 3-a7piridinil)7-2-oxo-(1H) —indo1-6-carboxami da . 0,5 HO, a partir de 1,2,4-triazolo/4,3^-a7-pi— ri din-3^_amina	42% 310-312°C	Metano 1
11	2,3—Di-hidro— 3,3^—dimetil—N—(4-metil-fenil)-2—oxo— — (1H)-in dol-6-carboxamida a partir de 4—metil—anilina	48% 245-247°C	Etanol
12	2,3—Di—hidro—3,3~dimetil— —N—(4—fluorfenil)—2—oxo— - (lH)-indo 1-6-carboxami da a partir de 4—fluor—anilina	64% 235-236°C	Etano1
13	2,3—Di—hidro—3,3—dimetil— -N-(4—ciano-fenil)—2-oxo-(1H)—indo1—6—carboxamida a partir de 4-cianoanilina	44% 264-266°C	Acetato de etilo
14	2,3-Di—hidro—3,3“dimetil— -N—(3—metoxi-fenil)-2—oxo - (1H)—indol-6— carboxamida a partir de metoxi—anilina	68% 211-213°C	Acetato de etilo

	Designação	Rendimento ~ Ponto de fusão	Recristãlizaçao em
15	2,3—Di—hidro—3,3-dimetil— —N—(3—clorofeni1)—2-0X0—(1H)—indol—6—carboxamida a partir de 3-cloro—anilina	46% 233-235°C	Acetato de etilo
16	2,3-Di-hidro— 3,3^—dimeti1— -N—(2—metil-fenil)-2-oxo-(ÍH)—indo1-6—carboxamida a partir de 2—metil—anilina	45% 219-221°C	Acetato de etilo
17	2,3-Di-hidro-3j 3—dimetil— -N-(4-hidroxi-fenil)-2— —oxo—(ÍH)—indol—6—carboxa mida, a partir de 4-hidro xi—anilina	58% 218-221 C	Acetato de etilo
18	2,3—Di—hi dro-3,3— dimeti1—N—(4—metoxi—fenil)—2—oxo (lH)-indo1-6-carboxamida a partir de 4—metoxi—anilina	62% 24l-242°C	Etanol/Âgua
19	2,3-Di-hidro— 3,3—dimetil— -N-(4-etoxi-fenil)-2-oxo—(ÍH)—indo1—6—carboxamida a partir de 4—etoxi—anilina
20	2,3-Di-hidro—3 , 3—dimetil— -N-(4-aliloxi—fenil)-2-oxo-(lH)-indo1-6—carboxa mida, a partir de aliloxi -anilina
21	2.3— Di—hidro—3,3“dimetil— —N— ( 3í4-tneti lenodioxi— fe— nil )—2—oxo— (ÍH) —indol— 6— -carboxamida, a partir de 3.4— metilenodioxi—anilina	34% 266-27l°C	Etanol

	Μ Besignaçao	Rendimento ~ Ponto de fusão	Re cri stalizaÇao em
22	2.3— Di—hidro—3,3-dimeti1— —N-(3, 4-etilenodioxi-feni 1) — 2— oxo— ( 1H)—indol— 6— —carboxamida, a partir de 3.4- etilenodioxi—anilina	^250/0 o 275-278 C	Etanol
23	2,3—Di—hidro—3,3“dimetil-N-/5—(5 » 6,7» 8—tetra-hidro—naftil )7—2—oxo—(1H)— —indol—6—carboxamida, a partir de 2—(5»6,7,θ—tetra— hidronaft i 1)—amina
24	2,3—Bi—hidro—3,3-dimetil-N-/5-(lH)-tetrazolil2?-2-oxo-(1H)-indo 1-6-carbo xamida, a partir de 5—(lR) -tetrazolilamina
25	2,3-Di-hidro-3 , 3—dimeti1— -N—/3—(1H)-(1,2,4—triazo— li T77-2-oxo-(1H)—indo1-6— —carboxamida, a partir de 3-(1H)-(1,2,4—triazoli1 ) — -amina
26	2,3^-Bi-hidro-3,3-dim et i 1—N—(2—hi droxi—4—meti1— fe— nil) —2—oxo— ( 1H)—indol—6— earboxamida, a partir de 2—hi droxi—4—met il—anilina
27	2,3—Bi—hidro—3,3-dimetil—N-(3-ciano—fenil)-2-oxo—(1H)—indol—6-carboxamida a partir de 3—ciano—anilina	67%	Etanol/Âcido acé· tico glacial
28	2,3—Bi—hidro—3 » 3-dimetil—N—(4—etoxicarbonil—meti— loxi-fenil)-2—oxo-(lH)-in dol—6—carboxamida, a partir de 4—(etoxicarbonil— -metiloxi)—anilina	44% 2O4-2O6°C	Acetato de etilo

Exemplo 29

2,3—Di—hidro—3,3—dimet i1—N—(4—amino fenil) — 2—oxo—(lH)-indol— 6— — carboxami da λ** \ pressão normal e a temperatura ambiente, hi drogenaram—se 2,6 gramas (8 milimoles) de 2,3-di-hidro—3,3— meti1—N—(4—nitrofenil)—2—oxo—(IH)—indo1-6-carboxamida (proveniente do Exemplo 6) em 5θ ml de etanol, em presença de 0,3 gramas de Pd a 10% em carvao. Depois de duas horas, filtrou— ** 9

-se sob sucção, eliminou-se o dissolvente em vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílicai agente eluente = diclorometano/etano1 saturado com amoníaco = 95 ^: 5)· Eliminou—se o dissolvente em vácuo, digeriu-se o re— siduo com acetato de etilo, separou—se por filtraçao sob sucção e secou—se o resíduo a 100° C em vácuo. Obtiveram—se 1,40 gramas (6l%) do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 216 — 2l8°C, que, por mole, continha 0,5 mole de água de cristalizaçao.

Exemplo 30

2,3~Di—hidro—3i3~dimetjl—N—(4—metoxi—fenil)—2—oxo—(lH—indol—

-5-carboxamida

Aqueceram—se à ebulição sob refluxo durante trinta minutos 2,3 gramas (lO-mmoles) de ácido 2,3—di—hidro—

-3»3—dimeti1—2-oxo-(lH)-indo1-5—carboxilico, uma gota de DMF e 15 ml de cloreto de tionilo. Eliminou—se o cloreto de tio— nilo em vácuo. Empregou-se depois o produto bruto sem sofrer quaiquer purificação posterior. Adicionou-se gota a gota o pro duto bruto dissolvido em 20 ml de diclorometano a uma solução de 2,5 gramas (20 mmoles) de p-anisidina em 50 ml de diclorometano sob arrefecimento com gelo. Depois de decorridos quinze minutos, adicionou—se a 50 ml de água, separou-se a fase orgânica e eliminou—se o dissolvente em vácuo. Purificou—se o resíduo por cromatografia em coluna (400 ml de gel de sílica 60, diclorometano/metanol =20 : 1). Evaporaram—se as fracções

puras em vácuo, digeriu—se o resíduo com éter, separou—se por filtraçao sob sucção e secou-se em vácuo a 100°C. Obtiveram— -se 1,9 gramas (6l%) do composto indicado em título, com o ponto de fusão de l60 — 171° C.

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 3θ, prepararam—se os seguintes compostos, por reacçao do ácido 2,3—di—hidro—3,3“dimetil—2—oxo—(1H) — indo 1—5— —carboxílico com as anilinas indicadas:

	DesignaÇao	Rendimento _ Ponto de fusão	Recri stalizaçao em
31	2,3—Di—hidro— 3,3-dimet i1— —N—(4-ciano-feni1)—2-oxo—(1H)—indol—5-carboxamida a partir de 4—ciano—anili na
32	2,3—Di—hidro—3,3~dimetil— —N- ( 3— trifluormetil— fenil) -2—OXO- (lH)-indol— 5— carbo xamida, a partir de 4-tri fluormetil—anilina
33	2,3-Di—hidro-3,3-8imetil—N—(4—etoxi carboni1—met i— loxi—fenil)—2—oxo-(lH)-in dol-5—carboxamida, a partir de 4—(etoxicarbonil-metiloxi )—anilina	50%	Acetato de etilo

Exemplo 3^

2,3—Di—hidro—3,3~^<^i^me^il~^e'^f 1—N— fenil— 2— oxo— (1H) — indo 1—6—car— boxami da

4l a) λ temperatura ambiente adicionaram-se gota a gota 3»1 ml •(,038 mole) de iodeto de etilo a 5,9 gramas (,032 mole) de 2,3-di-hidro-3,3“bimetil-2—oxo—(lH)-indol—6-carbonitri lo (proveniente do Exemplo la) e 5,3 gramas (0,038 mole)

de K CO em 5θ nil de dimet i 1-formami da· Agitou—se a 40 C j

durante ainda mais duas horas, despejou—se em 220 ml de agua e separou-se o precipitado por filtraçao sob sucção. Obtiveram—se 6,7 gramas (100%) de 2,3-di-hidro-3,3—dime— til—1—etil—2—oxo—(lH)—indo1—carbonitrilo, com o ponto de fusão igual a 8l - 83° C.

b) Procedendo como se descreveu no Exemplo lb, obtiveram—se a partir deste composto 7,3 gramas (98%) de ácido 2,3-di-hi dro—3,3-dimetil-1—etil-2—oxo—(1H) —indol—6—carboxílico,com o ponto de fusão de 228 — 231°C.

c) Procedendo de acordo com a maneira de proceder que se des creveu no Exemplo lc, obtiveram-se a partir de 3»θ gramas (0,015 mole) 3,6 gramas (78%) do composto indicado em tí— ~ o tulo, com o ponto de fusão de 227 — 23θ C.

Exemplo 35

2,3-Di-hidro-3,3~dimet i1-1—eti1-N-(4-fluorfeni1) —2—oxo(1H)— — indol—6—carboxamida

Por reacçao do ácido 2,3~di—hidro—3,3^—dimeti1 —1—etil—2—oxo-(1H)—indol—6-carboxilico, preparado no Exemplo 34b, com 4—flúor—anilina, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc, obtiveram—se 58% do composto indi cado em título, com o ponto de fusão de 179 — l8l° C, depois de recristalização em acetato de etilo.

Exemplo 36

2,3~Di—hidro-3 , 3~dimeti1—1—eti1—N—(4— ciano feni1) —2—oxo—(1H)-indo1-6—carboxamida

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 35» obtiveram—se, por reacçao com 4—ciano—anilina , 63% do compostos indicado em titulo, com o ponto de fu—

~ ο ~ sao igual a 211 - 213 C, depois de recristalizaÇao em acetato de etilo.

Exemplo 37

2,3-Pi-hidro—1,3 , 3~trimetil-N—fenil—2—oxo—(lH)-indo1-6-carbo— xamida

Agitaram-se durante 3 boras, à temperatura de 70° C, 2,8 gramas de 2,3~di—hidro—3,3~dimetil—N—fenil—2—oxo—(1H)_indo1—6—carboxamida (10 mmoles), 2,8 gramas (20 mmoles) de iodeto de metilo e 2,5 gramas de K CO (20 milimoles) no seio de 50 ml de dimetil—f ormamida· Depois de se arrefecer, misturou—se com água, decantou—se e misturou—se de novo com água. Purificou—se o resíduo por cromatografia em coluna (RP-l8j metanol : água : NH^OH = 80 : 20 : 1). Evap oraram—se as fracções puras ate se iniciar a cristalização} em seguida fil trou—se sob sucção e lavou—se com água. Obtiveram-se 2,3 gramas do compostos indicado em titulo (78%), com o ponto de fusão de 184 — 186° C.

Exemplo 38

Obteve- se 2,3-di-hidro-3 , 3-dimetil-l-propil— —N—fenil—2—oxo—(1H)—indo1—6—carboxamida com o rendimento de 65%, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exem pio 37, por. reacçao com iodeto de propilo.

Ponto de fusãoί 160 - 162° C.

Exemplo 39

Obteve— se 2,3—di—hidro-3,3—dimeti1—1—alil—N— -fenil-2-oxo-(lH)-indol-6-carboxamida com o rendimento igual a 63%, procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 37, por reacçao com brometo de alilo.

Ponto de fusão = 186 — l88° C.

- 43 Exemplo 4θ

I w· I 01

Obteve-se 2,3~8i-hidro-3,3-dimeti1—1—(2-metil ι

-propil)-N-fenil—2-oxo—(lH)-indol-6—carboxamida com o rendimento de 53%, procedendo de maneira análoga à que se descre— veu no Exemplo 37» por reacçao com iodeto de isobutilo.

Ponto de fusão = 143 — 144° C.

Exemplo 4l

Obteve—se 2,3^—di—hidro—3,3^—dimetil—N—etil—N— —fenil—2-oxo-(lH)—indol—6—carboxamida, com rendimento de 48%, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo ic, por reacçao com N—etil-anilina.

Ponto de fusão = 221 — 223° C.

Exemplo 42

4,4—Dimeti1—1,2,3,4—tetra—hi dro-N— feni1-2-oxo—7—quinolino— car boxamida

a) Procedendo de acordo com a maneira de proceder que se de creveu no Exemplo la, obtiveram—se, a partir de 3,4—di—h dro-(lH)-quinolin-2-ona» 4,0 gramas (63%) de 4,4—dimetil— 1,2,3,4—t etra—hidro—2—oxo—7-quinolino— carbonitrilo, com o ponto de fusão de 207 - 209° C.

b) Procedendo de acordo com a maneira de proceder que se des creveu no Exemplo lb, a partir do nitrilo obteve—se quan— titativamente ácido 4,4—dimeti1—1,2,3,4-tetra-hidro-2—oxo -7-quinolino-carboxílico, com o ponto de fusão de 314 - 316° C.

c) Adicionaram-se 2,7 gramas (12,3 mmoles) de ácido 4,4-ditne til—1,2,3,4—tetra-hidro—2—oxo—7—quinolino— carboxílico a uma solução de 3,θ gramas (18,5 mmoles) de N ,N'—di ci cio— -hexil—carbodiimida e 1,1 ml (12,3 mmoles) de anilina no seio de 80 ml de diclorometano. Agitou—se à temperatura

ambiente durante quatro horas, separou—se o precipitado por filtraçao sob sucção e recristalizou-se em etanol.

t

Obtiveram—se 1,2 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 249 - 251° C.

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 42, prepararam—se por reacçao do ácido 4,4—di— metil—1,2,3»4—tetra-hidro—2—oxo—7—quinolino—carboxílico e das anilinas indicadas os seguintes compostos:

	4V Designação	Rendimento ~ Ponto de fusão	4W Recristalizaçao em
43	4,4—Dimeti1—1,2,3 »4—tetra— -hidro—N-(3“trifluormetil— -fenil)—2—oxo—7—quinolino— -carboxamida, a partir de 3—tri fluormeti1—anilina	18% 275-277°C	Etano1
44	4,4—Dimetil—1,2,3,4—tetra— -hidro—N-(4-ciano fenil)—2— -oxo-7—quinolino— carboxamida, a partir de 4—ciano—ani lina	10% 298-30l°C	Etano1
45	4,4-Dimeti1-1,2,3 > 4-tetra -hi dro—N—(4-metoxi-fenil) — -2—oxo—7—quinolino—carboxa nida» a partir de 4—metoxi -anilina	43% _n257-259 C	Etanol
\| i	4,4—Dimeti1—1,2,3,4—t et ra-hidro-N-(4-piridinil)—2-oxo—quinolino—carboxami da s partir de 4—piridinamina	20% 3O6-3O9°C	Etanol
47	4,4—Dimeti1—1,2,3,4-tetra-hidro-N-eti1-N-feni1-2-oxo -7—quinolino-carboxamida, a partir de N-etil-anilina	11%	Etano 1

Exemplo 48

2’ , 3’ —Di-hidro-N- ( 3—metoxi—fenil )-2' —oxo—espiro-/ciclo-pen- 45 -

tan—1,3’ — (1' H)-indoí7—6' — carboxamida

a) Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la, obteve—se, a partir de - 6’—amino—1' ,3’-di-hidro-espiro—/ciclopentano—1,3'~(2H)—indol7—2’—ona, com o rendimento de 3θ%» 2’,3’-di-hidro-2’-oxo-espiro-/ciclopentan — 1,3' — ( 1’ H) — indol/'— 6· — carbonitrilo , com o ponto de fusão de 178 — 182° C, com a forma de cristais cor—de-laranja.

b) A partir do acima referido composto, procedendo de manèira análoga à que se descreveu no Exemplo lb) obteve—se, com o rendimento de 88%, ácido 2*,3’—di-hidro—2'—oxo—espi ro—/ciclopentan—1,3'1’H)-indol/-6'—carboxílico, com o - <° ponto de fusão de 272 — 27° C, com a forma de cristais cor—de-laranja.

c) Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), obteve—se, a partir do composto anterior por reacçao com 3-metoxi—anilina, o composto indicado em título, com o rendimento de 34%, com o ponto de fusão de 227 C.

Exemplo 49

4,4—Dimeti1—1,2,3 ? 4—tetra—hidro—N—(4-fluorfeni1)—2—oxo—7—quino lino—carboxamida

Obteve—se o composto indicado em título, com o rendimento de 3θ%» com o ponto de fusão de 281 — 284° C, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 42, por reacçao com 4-fluor-anilina.

Exemplo 50

1-Benzil—2,3~di-hjdro—3 τ 3~dimetil-N-fenil-2-oxo- (1H)—indo 1-6— — carboxami da

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 37» obteve-se o composto indicado em título,

com um rendimento de 5θ%» com o ponto de fusão de 84 — 88° C, por reacçao com brometo de benzilo.

Procedendo de maneira análoga à que se descre «tf veu no Exemplo 1, obtiveram—se, por reacçao com as aminas indicadas, em vez de anilina, os seguintes compostos!

	«tf De signaçao	Rendimento «tf Ponto de fusão	Dissolvent e
51	2,3-Di-hidro-3,3“dimetil—N-(2—piridinil)—2—oxo— -(lH)-indo1-6—carboxamida a partir de 2—piridinami— na	18% 267-269°C	Etanol
52	2,3-Di-hidro-3,3-dimetil— -N—(3-piridini1)—2—oxo— — (1H) —indol—6—carboxamida a partir de piridinamina	45% 227-229°C	Etano1
53	2,3-Di-hidro-3,3~dimetil—N—(2—clorofenil)-2-oxo-(lH)-indol-6—carboxamida a partir de 2—cloro—anili na	48% 235-236°C	Etano1
54	2,3“Di—hidro— 3,3—dimet i1— -N—(2—metoxi—feni1)—2-oxo —(1H)—indol—6—carboxamida a partir de 2—metoxi-ani— lina	3°% 221-223 C	Acetato de etilo
55	2,3—Di—hidro—3V3^-dimetil— -N—/4—(3—etoxi carboni1— -propiloxi)-fenil/—2-oxo—(1H)—indol—6—carboxamida a partir de 4—(3—etoxicar •bonii-propiloxi )—anilina	^33% 0 165-166 C	Etanol
56	2,3-Di-hidro—3,3“dimetil— -N—(4— cloro feni1)—2—oxo— - (1H) —indo 1-6—carboxamida a partir de 4—cloro—anilina	66% 249-25O°C	Etanol/Âgua

	Designação	Rendimento Ponto de fusão	Di ssolvente
57	2,3^-Di-hidro-3,3-dimetil-N—(3-nitrofenil)—2—oxo- (1H)—indol-6—carboxamida a partir de 3—nitro—anilina	68% 3O1-3O3°C	Etano1/Aeido acético glacial
58	2,3-Di-hidro—3 » 3^— dimetil— -N— ( 2,6— di cloro fenil )-2— -oxo—(lH)-indol-3-carboxa mida a partir de 3—nitro— —anilina	29% 212-213°C	Etanol/Âgua
59	2,3-Di-hidro-3,3—dimeti1— —N-(3,5— di cloro feni1)—2— —oxo—(1H)—indo1-6—carboxa mida, a partir de 3,5-di— cloro-anilina	60% 26l-265°C	Etanol/Ãgua
6θ	2,3—Di—hidro-3,3—dimetil— —N-(8—quinolinil)-2—oxo— — (1H) —indo 1—6—carboxamida a partir de 8—quinolinamina	^59% 0 269-272 C	Etano1
6l	2,3~Di—hidro—3,3~dimetil— —N-(3,4—di cloro feni1)-2— -oxo-(1H)—indol—6—carboxa mida, a partir de 3,4—di— cloro—anilina	49% 3O2-3O4°c	Isopropano1
Procedendo de maneira análoga veu no Exemplo 3θ , prepararam—se por reacçao 2,3^—di—hidro—3,3—dimetil—2—oxo— (1H) —indol— 5—t as anilinas referidas, os seguintes compostos	à que se descre entre 0 ácido :arboxílico com
	Deèignaçao	Rendimento Ponto de fusão	Re cri stalizaçao em
62	2,3~Di—hidro—3,3—dimetil— -N-fenil—2-oxo—(1H)—indol -5—carboxamida, a partir de anilina	62%	Acetato de etilo

	De signaÇao	Rendimento _ Ponto de fusão	Recristalização em
63	2,3-Di—hidro— 3 » 3~dimet il— -N-(4-fluorfenil)-2-oxo-(1H) — indol—5-carboxami da a partir de 4—flúor—anilina	58% _θ276-278 C	Etano1

Exemplo 64

2,3-Pi-hidro—3,3—dimet±1-1-etil-N-(4—piridjnil)-2—oxo—(1H)—indol—6—carboxamida

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 35τ obteve—se o composto indicado em titulo, por reacçao com 4—piridinamina, com um rendimento de 60%, com — o · ~ o ponto de fusão de 209 — 211 C apos recristalização em etanol/água.

Exemplo 65

2,3-Di-hidro— 313~ dimeti1—N—(3~aminofenil) —2—oxo—(1H) — indol— — 6— carboxamida

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 29» obteve—se, por hidrogenação- do composto do Exemplo 57» o composto indicado em titulo, com o rendimento de 95%, com o ponto de fusão de 244 - 245 C, depois de recris talizaçao em metanol.

Exemplo 66

2,3-Pi-hidro-3 » 3-dimetil-N-(4-acrtamino-fenil)-2-oxo-(1H^indo 1—6—carboxamida

Agitou-se 0,83 gramas (2,4 mmoles) de 2,3-di- 49 -

—hidro— 3,3—dimet i1—N—(4-amino feni1) — 2—oxo—(IH) —indo 1-6-carboxamida (resultante do Exemplo 29) no seio de 5 ml de ácido acético 2N e 5 ml (53>4 mmoles) d anidrido acético, durante três horas a 40°C. Eliminou—se o dissolvente em vácuo e purificou—se o residuo por cromatografia em coluna (gel de sílica» isohexano : acetato de etilo : metanol =5:4: 0,5) θ obteve—se 0,6 gramas (63 %) do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 294 — 295° C.

Exemplo 67

2,3-Pi—hidro—3 > 3~dimetil—N—(3~acetaminofenil) —2-oxo—indoi-6—

-carboxamida

Obteve—se o composto indicado em título, com um rendimento de 73%» procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 66, a partir do composto preparado no Exemplo 65, com o ponto de fusão de 311 - 313 C.

Exemplo 68

2,3-Pi~bidro—3 > 3~dimeti1—(4—buti1— fenil) — 2—oxo—(IH) —in do1—6—

-carboxamida

Obteve—se o composto indicado em epígrafe,com o ponto de fusão de 208 — 210°C, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, por reacçao com 4—butil—anilina.

Exemplo 69

2,3~Di—bi dro— 3 > 3—dimet i1—(4—t erc.—buti1— feni1)-2—oxo—(IH) — indo 1—6—carboxamida

Obteve—se o composto indicado em título, com o ponto de fusão de 260 - 263° C, com um rendimento de 78%, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1,

- 50 por reacçao com 4—terc.—buti1—anilina.

Exemplo 70

2,3-Di-hjdro- 3 , 3—dimet i 1— ( 4—o etil— fenil) — 2—oxo— (1H) —indo 1— 6— —carboxamida

Obteve—se o composto indicado em epígrafe, com o ponto de fusão de 178 — l80°C, com o rendimento de 47%, por reacçao com 4—n—octil—anilina, procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1.

Exemplo 71

2,3-Di-hidro-3 , 3~dimeti1—N—(4—metoxi—carboni1—feni1)—2—oxo— — (1H) —indo 1—6—carboxamida

Obteve—se o composto indicado em epígrafe, com o ponto de fusão de 258 — 200° C e com o rendimento de 5θ%>

procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, ** .

por reacçao com 4—amino—benzoato de metilo.

Exemplo 72

2,3~Pi—hi dro— 3 , 3—dimeti1—N—(3—etoxi carboni1—propiloxi—feni1)—

-2-oxo—(1H)—indo1-6—carboxamida

Obteve—se o composto indicado em epígrafe, com o ponto de fusão de 96 — 98° C e o rendimento de 48%, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, por reacçao com 3^—(3—amino—feniloxi)—butanoato de etilo.

Exemplo 73

2’,3'—Di—hidro—N—fenil—2’—oxo—espiro/ciclopentan—1, 3’ —(1’H)— —indol/-6’—carboxamida

Obteve—se o composto indicado em epígrafe, com o ponto de fusão de 249° C e com o rendimento de 40%, procedendo de maneira análoga á que se descreveu no Exemplo 48, por reacçao com anilina.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia Processo para a preparaçao de carboxamidas bi cíclicas da fórmula geral I (I) na qual

A e B podem ser iguais ou diferentes e significam respectivamente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^—, alcenilo em C^—Cg, elcinilo em C^—Cg, benzilo ou cicloalquilo em C^-C_,,

R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C -C_r, alcenilo em C —C_r ou cicloalquilo em C —C_, l b 2 b j i

R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-Cg, alcenilo em C^-Cg, ^c:*-^cl^{oa em} C^-C?, alquilo em C^—Cg—carbonilo, alcoxi em C^—Cg—carbonilo, aminocarbo— nilo ou hidrazinocarbonilo ou R^ e Rg conjuntamente com o átomo de C a que se encontram ligados formam um anel ciclo alquilo em C^— C_,,

52 pode assumir os valores 0 ou 1,

X

R.

R.

significa uma ligaçao simples ou um grupo alquileno em C^—

-^C6’ significa um anel pentagonal ou hexagonal aromático hetero cíclico com 1 até 4 heteroátomos, em que os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes e escolhidos de oxigénio, enxofre ou azoto e, caso assim se pretenda, podem possuir um átomo de oxigénio num ou mais átomos de azoto e os anéis hexagonais, caso se pretenda, podem ser substituídos por um grupo piridiniloxi ou feniloxi ou os anéis pentagonais ou hexagonais podem ser condensados com um anel fenilo ou com um anel pentagonal ou hexagonal aromático com 1 até 4 hete roátomos de maneira a formar um heterociclo e, caso assim se pretenda, os anéis pentagonais ou hexagonais, os bici— cios, o grupo piridiniloxi ou feniloxi podem ser substitui dos por um ou vários grupos alquilo em ^al^coxi ^em

C^—Cg, alceniloxi em C^—Cg, alcoxi em C^—Cg—carbonilo, car boxilo, alquilo em C -Cg-mercapto, hidroxi, nitro, amino, halogéneo ou ciano , ou significa um anel fenilo de fórmula geral II (II) em que R^ , R^ e Rg podem ser iguais ou diferentes e podem ser respectivamente hidrogénio, um grupo imidazolilo, um grupo oxopiridazinilo que, caso se pretenda, pode ser substituido por grupos alquilo em C^-Cg e que, caso se pretenda, pode ser hidrogenado, um grupo alcano—sulfoniloxi em C^—Cg, trifluormetano—sulfoniloxi, fenil—sulfonilamino, al cano—sulfonilamino em C^—Cg, trifluormetano—sulfonilamino, N-alquilo em C^-Cg-alcano-sulfonilamino, N-alquilo em C—Cg—trifluormetano—sulfonilamino, alquilo em C^—Cg—sulfe— nil—metilo, alquilo em C —Cg—sulfini1—metilo ou alquilo em C^—Cg—sulfonil—metiloj um grupo carbonilo substituido por um grupo hidroxi, alcoxi em C^-Cg, alquilamino em C^-Cg ou dialquilo em C —Cg—aminoj um grupo sulfonilo substituido por um grupo amino, alquilamino em C —Cg, dialquilo em C^— —Cg—amino, piperidino ou morfolinoí um grupo alquilo em C^-Cg-carbonilamino, aminocarbonilatnino ou um grupo alquilamino em C^-Cg—carbonilamino; um grupo alquilo em C^—Cg— -mercapto, alquilo em C^-Cg—sulfinilo ou alquilo em C^—Cg— —sulfoniloj um grupo nitro, halogéneo, amino, hidroxi, alquilo em ^Cj^-Cq» alcoxi em C^-Cg, piridiniloxi, alceniloxi em Cg—Cg, alciniloxi em Dg—Cg, ciano—alquiloxi em C^—Cg, carboxi—alquiloxi em C^—Cg, alcoxi em C^-Cg—carboni1—a1— quiloxi em C^-Cg, dialquilo em C^-Cg-amino, trifluormetilo ou ciano ou significa um radical naftilo, tetra-hidron ftilo, bifenilo, metilenodioxi—fenilo ou etilenodioxi—fen lo, com a condição de, no caso de n significar o numero 1 e R. e Rg significarem um átomo de hidrogénio, X nao pode ser um grupo alquilo em C^-Cg, dos seus tautómeros, formas opticamente activas ou sais de rivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente aceitáveis.

caracterizado pelo facto de se acilar uma amina da fórmula ι η· I a>

geral III (III), na qual , B e com um ácido carboxílico da fórmula geral IV

R^, B e X tem as significações acima mencionadas,

HOCC (IV) na qual A, R^, Rg e n tem as significações acima referidas, ou com um seu derivado reactivo, de maneira a obter—se um composto da fórmula geral I ou eventualmente, em seguida, se transformar o composto da fórmula geral I assim obtido num outro composto da fórmula geral I.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A significar um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo, alquilo em C^—ou alcenilo em C^-C^ e B significar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em ^Cl-^C6‘

- 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou
2, caracterizado pelo facto de R e R representarem respecti X — vamente um grupo alquilo em C^—ou e R^ em conjunto significarem um anel de cicloalquilo em C_ ou C,.

5 o

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de significar um ra dical pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazoli lo, pirazinilo, N,N'—dio— xi-pirazolilo, pirimidinilo, N,Ν'—dioxi-pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, triazinilo, tetrazinilo, piridi nilo ou N—oxi—piridinilo ou R^ significar um radical indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinoli^ilo, isoquinolinilo, ci— noliniio, ftalazinilo, quinozolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazoliio, benzotiazolilo, benzo— — i so t ia zo li lo , , signi benzotriazolilo ou benzotiazolilo ou R fica um radical naftiliridinilo, pteridinilo, purinilo, indol izinilo, tiofeno/2,3~h7pirazinilo, triazolo/4,3~a7piridinilo ou imidazo/l,2—a/piridinilo.

- 5^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracterizado pelo facto de R significar um ra ** ** dical fenilo que -e nao substituido ou então pode ser substituido por alquilo em C^—C^-sulfoniloxi, trifluormetano—sulfo— niloxi, alquilo em C^—C^-sulfonilamino, trifluormetano-sulfonilamino, alquilo em CC^—mercapto, alquilo em C^—C^—sulfini lo, alquilo em C^—C^—sulfonilo, hidroxi, alquilo em C^-Cg, al coxi em C^-C^, alciniloxi em C^—, trifluormetilo, imidazoli lo, piridiniloxi, 4,5-di-hidro-4-alquilo em C^-C^-6-οχο-(1H)—piridazinilo, alceniloxi em C —, alcoxi em C^—C^—carboni1—alquiloxi em C —, nitro, amino, alquilo em C —C^—carboni1— amino, alcoxi em C^—C^—carbonilo, cloro, flúor, ciano ou dia quilo em C^—C^—amino, ou R^ significar um radicai metilenodi xifenilo, etilenodioxifenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo ou bi fenilo.

lo I H qualquer das reivindide, no caso de n signi estar na posição 5 ou representar o número 1, 7 ou 8 do anel de tetra

Processo de acordo com caçoes 1 a 5i caracterizado pelo facto ficar o número 0, o grupo R -X-N(B)—CO 6 do anel do oxindol ou, no caso de n o grupo R^-X—N(B)—CO estar na posição -hidro—quino linona.

- 7^a 56 -

Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 ou 6, caracterizado pelo facto de R^ signigicar o grupo pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo) tiazolilo) oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tia diazolilo, isoxazoliloj oxadiazolilo, piridinilo, N—oxipiridi nilo, pirazinilo, Ν,Ν'—dioxi-pirazinilo, pirimidinilo, N,N'-dioxi-pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, inadazolilo, quinolina, piridiniloxi—piridinilo ou feno xi—piridinilo assim como os seus derivados substituidos por alquilo em C^—, alcoxi em C^-C^, alceniloxi em C^—, alquilo em C —C,—mercapto, cloro, amino ou hidroxi.

- 8a _rocesso de acordo com caçoes 1 a 7, caracterizado pelo facto rem respectivamente m grupo metilo, A átomo de hidrogénio e X significar uma qualquer das reivindi— de R^ e R^ representae B significarem um ligaçao simples.

Processo para a preparaçao de composiçoes far

A ·* ** maceuticas que possuem a actividade de inibição da agregaçao de trombocitos e da agregaçao de eritrocitos, caracterizado peio facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula 1, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações i a 8, nas substâncias auxiliares ou veiculares farmaceuticamente usuais.

- lOô 57

Processo para a preparaçao de compostos da fórmula geral IV

HOOC (IV) na qual

A significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C, —C_r, alcenilo em C —C_r5 alcinilo em C„—, benzilo ou 1 b 2 b 2 b cicloalquilo em C^-C?,

R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^—Cg, alcenilo em C^—Cg ou cicloalquilo em C^-C?,

R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C^— Cg, alcenilo em cicloalquilo em C^— C_,, alquilo em C^—Cg-carbonilo, alcoxi em C^—Cg-carbonilo, aminocarbo nilo ou hidrazinocarbonilo ou R^ e R₂ em conjunto com o átomo de C a que se encontram formam um anel cicloalquilo em C — C ,
3 7 n pode assumir os valores 0 ou 1, assim como dos seus ésteres de alquilo em C —Cg, anidridos ou halogenetos de ácido, com excepção dos compostos: acido l,2,3,4—tetra—hidro—2—oxo— —7—quinolino—carboxílico, ácido 2,3~di—hidro—2—oxo-lH-indol—4—carboxilico, ácido 2,3~di—hidro—2—oxo—1H—indol—5—carboxiii co, ácido 1—eti1—2,3—di—hidro-2—oxo—(1H)—indo1—5—carboxilico, ácido 1’,2’—di—hidro—2'—oxo-espiro-/ciclopropano—1,3'—(3H)—in dol/—6'—carboxílico, ácido 2,3—di—hidro—2—oxo—(1H)—indol—7~ —carboxílico, ácido 2,3~di-hidro-3,3^—dimetil-2—oxo-lH-indol— —5—carboxílico e ácido 2,3~di—hidro—2—oxo—1H—indol—6—carboxi— li co , empregados como produtos intermediários na preparaçao dos com postos da fórmula I, caracterizado pelo facto de

a) se reduzirem compostos da fórmula geral V

58 (V)

HOOC na qual R , R e n tem as significações acima mencionadas e R_, significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, obtendo-se por fechamento do anel os compostos da fórmula geral IV, ou

b) se saponificarem compostos da fórmula geral VII (VII) na qual A, R^, Rg ^{e n} tem as significações acima referidas ou se transformarem os compostos da fórmula geral IV assim ob tidos noutros compostos da fórmula geral IV.

- lia Processo para a preparaçao de compostos da fór mula geral VII n

(VII) na qual

A significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, alcenilo em C^-C^, ^aT^c4ⁿTT° ^em C^, benzilo ou cicloalquilo em C^-C_,,

59 R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C —C, , alcenilo em C —C_r ou cicloalquilo em C -C , l b 2 b 3 <

Rg significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C^-Cg, alcenilo em Cg-Cr, cicloalquilo em C^-C_, alquilo em C -C.-carbonilo) alcoxi em CL —C_r—carbonilo, aminocarbo 1 b 1 b nilo ou hidrazinocarbonilo ou R^ e R^ em conjunto com o átomo de C a que se encontram ligados, formam um anel de cicloalquilo em C —C , e 3 7 n pode assumir os valores 0 ou 1, com excepção co composto 2,3~di—hidro—2-oxo-(1H)—indol—5—car— bonitrilo, empregados como produtos intermediários na prepara çao dos compostos da fórmula (i), caracterizado pelo facto de se diazotarem compostos da fórmula geral (VIII) (VIU) na se qual A, R^, R^ fazerem reagir e n tem as significações acima referidas com cianetos (reacçao de Sandmeyer).

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 3 he junho de 1988, sob o nómero