PT90732B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas adequadas para serem empregues na terapia do alcoolismo, a base de sais do acido gama-hidroxibutirico - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 90 732
REQUERENTE: LABORATORIO FARMACÊUTICO C.T. S . r. 1. , italia na,industrial,com sede em Via Dante Alighieri, 71 - 18038 Sanremo (Prov.de Imperial),Itália.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS ADEQUADAS PARA SEREM EMPREGUES NA TERAPIA DO ALCOOLISMO,A BASE DE SAIS DO ACIDO GAMA-HIDROXIBUTlRICO
INVENTORES: Gian Luigi Gessa,Fabio Fadda,Chiara Mormile di Campochiaro.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Itália com o n2.20859 A/88 em 03 de Junho de 1988.
INA. MOQ 113 R F 16732
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PATENTE N2. 90 732
Processo para a preparação de composi ções farmacêuticas adequadas para serem empregues na terapia do alcoolismo, à base de sais do ácido gama-hidroxibutirico para que
LABORATORIO FARMACÊUTICO C.T. S.r.l., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se ao processo para a prepara ção de composições farmacêuticas adequadas para serem empregues na terapia do alcoolismo, contendo como principio activo sais do ácido gama-hidroxibutírico, os quais são misturados em doses te. rapeuticamente eficazes com veículos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
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MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do Invento presente invento refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas adaptadas para serem empregues na terapia do alcoolismo, através da mistura com veículos adequa, dos de sais do ácido gama-hidroxibutírico, entendendo-se com a expressão terapia do alcoolismo a dissuação do consumo de bebidas contendo álcool etílico e a terapia da dependência do álcool etílico.
Mais particularmente o presente invento refere-se à uti^ lização de um sal orgânico ou inorgânico do ácido gama-hidroxibutírico para a preparação de composições farmacêuticas adaptadas para serem admistradas por via oral ou parentérica para a terapia do alcoolismo.
No texto presente serão empregues as seguintes abreviatu. ras: GHB = ácido gama-hidroxibutírico, NaGHB = sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico, ADH = álcool desidrogenase, ADDH = aldeído desidrogenase, ESM = erro padrão da média D.O./min/mg de prot= densidade óptica/minuto/mg de proteína, L.F. = limites de confiança a 95%.
Problema Técnico
Nos países industrializados o álcool tem a característi_ ca de ser o único agente farmacológico susceptível de uma auto-intoxicação aceite socialmente e, se se excluírem os cigarros, o alcoolismo é de longe o problema social mais grave para todos os países industrializados. Medido em termos de acidentes, de falta de produtividade, de crimes, de mortos, ou de doentes, o custo social deste problema é incalculável, como incalculável é o custo para as famílias destruídas, vidas perdidas, perdas para a sociedade e trabalho humano.
A dependência do álcool etílico estabelece-se quando o consumo de álcool por parte de um indivíduo supera os limites que são aceitáveis ou mesmo atinge uma quantidade de modo a pr£ vocar danos à sua saúde ou impedir as suas relações sociais;
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-3a dependência psíquica do álcool manisfesta-se a todos os níveis aos níveis mais baixos o álcool é desejado ou sente-se a necessi dade do mesmo, seja como alimento seja como meio de relacionamen. to social. Verifica-se um grau moderado de depêndência psíqui. ca quando um indivíduo se sente levado a beber para trabalhar ou para participar na vida social e tende a aumentar o consumo para atingir este objectivo. Se existe uma dependência forte, um indivíduo consome mais álcool do que estabelecem as normas socio-culturais usuais, .bebe em situações nas quais normalmente não se bebe e é levado a consumir álcool até de líquidos tóxicos que normalmente não são utilizados como bebidas.
Consumindo continuamente, álcool apenas é necessário um ligeiro, mas definido, aumento do álcool necessário para manter um nível de alcoolémica determinado. Manifesta-se também uma adaptação fisiológica e psicológica de modo que o alcoólico parece menos intoxicado e menos influenciado nos testes de rendimento para uma certa concentração de alcoolémica em relação a quando não tenha bebido. A dependência física do álcool é o síndroma de abstinência verificam-se quando o consumo do álcool se reduz a baixo do nível crítico. Os danos derivados da depen dência do álcool para o indivíduo podem ser quantitivamente maio, res do que o causado por qualquer tipo de dependência. 0 álcool altera as faculdades intelectuais e a coordenação psicomotora, determinando um detioração da capacidade de trabalho. A mente deteriorada pode levar a toda a sorte de erros nos negócios e perturbar as relações com as outras pessoas; os controlos cons. cientes do comportamento perdem-se tendo como resultado o exibi, cionismo e a agressividade, a dependência do álcool predispõe a causa também distúrbios físicos mesmo indirectos pela transgres são das normas de higiéne, ou dieta inadequada com deficiência no consumo de vitaminas, proteínas, sais minerais. A complicação mais grave do alcoolismo é a cirrose hepática.
Técnica Anterior
A substância utilizada mais amplamente na terapia do al coolismo crónico e o Disulfiram (Antabuse); esta terapia ba
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-4seia-se na obsercação de que um sujeito tratado com Disulfiram apresenta sintomas muito desagradáveis e clinicamente objectivá veis quando consome álcool.
Disulfiram é por si próprio pouco tóxico, senão mesmo totalmente inócuo, quando é administrado apenas em doses terapêu ticas. Por outro lado o Disulfiram altera marcadamente o metabolismo do álcool tendo como resultado que quando se administra álcool a um animal ou a um indivíduo tratado anteriormente com Disulfiram o nível hemático do acetoaldeído é de 5 a 10 vezes su perior ao presente no animal ou no sujeito tratado apenas com a mesma dose de álcool. Este efeito á acompanhado de sinais e sin. tomas conhecidos como síndroma de acetoaldeído ou reacções do Disulfiram ao álcool e está verificado que a maior parte des. tes sintomas dramático, observado durante a ingestão de Disulfiram e álcool, são de atribuir ao acetoaldeído hemático uma vez que esses sinais foram observados mesmo durante a administração endovenosa de acetoaldeído.
acetoaldeído é produzido pela oxidação inicial do álcool, a produção do álcool desidrogenase do fígado. Este não se acumula normalmente nos tecidos devido a ser oxidado ao mesmo tempo que é formado pela enzima aldeído-desidrogenase. Na presença de Disulfiram a concentração de acetoaldeído aumenta porquanto parece que o Disulfiram concorre com a nicotina adenina dinucleótido (NAD) nos locais activos da enzima aldeído desidro genase, reduzindo portanto a velocidade de oxidação do acetoaldeído .
Os pacientes tratados com esta substância rejeitam as bebidas alcoólicas para evitarem os efeitos desagradáveis, tóxicos e por vezes até fatais devidos à acumulação de acetoaldeí. do (Goodman e Gilman, As bases farmacológicas da Terapia, p.408,
1984).
Por fim o Disulfiram, não é completamente inócuo e pode provocar erosões em forma de acne, dermatites alérgicas, orticá ria, cansaço, fadiga, tremores, redução da potência sexual, dis.
túrbios gástricos, distúrbios digestivos e sendo também um ini69 431
CT.2/AG/sbc tf — £ _ bidor enzimático específico, altera a actividade de todos os en zimas que apresentam um grupo - SH como local activo e é assim causa de danos posteriores para o organismo.
Tais efeitos não são todavia de grande importância em relação aos sintomas muito mais graves que derivam da ingestão, de mesmo pequenas doses de álcool em sujeitos tratados com Disul firam; em seguida ao tratamento com Disulfiram foram verificados casos de depressão respiratória, de colapso cardiovascular, de aritmia cardíaca, de enfarte do miocárdio, de mortes repenti. nas ou inesperadas (í*. lodi, E. Marozzi, Toxicologia forense e química toxicológica p. 315, 1982). Obviamente em consequência, a utilização do Disulfiram como agente terapêutico não está isen to de perigo e deve ser empregue exclusivamente debaixo de estri. to controlo médico; o paciente deve saber que no decurso da t£ rapia com Disulfiram, o consumo de álcool sob qualquer forma p£ de ser letal e deve-se ter por isso a consciência que o álcool pode estar presente até nos molhos, nas bebidas fermentadas, nos xaropes e até nas loções para a barba, etc; são pois evidentes os riscos que comporta o emprego na terapia de tal substância.
Uma outra classe de compostos que têm demonstrado uma certa utilidade na terapia do alcoolismo e a dos derivados da °<-amino-gama-butiroctona, pedido de patente italiano TT2 1939OA/Ô4 depositado em 2 de Fevereiro de 1984 em nome da requerente que no entanto foram sendo sucessivamente abandonados devido a terem demonstrados uma eficácia na terapia do alcoolismo inferior à das novas composições objectivo do presente invento.
Sumário do Invento
Ora, nós descobrimos surpreendentemente um processo para a preparação de composições farmacêuticas que são eficazes na te. rapia do alcoolismo crónico e da álcool dependência, caracteriza do por os sais do ácido gama-hidroxibutírico serem misturados com veículos e diluentes adaptados, terapeuticamente aceitáveis para administração em terapia humana.
ácido gama-hidroxibutírico é um constituinte normal do sistema nervoso central dos mamíferos, do qual é extraído em
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-6quantidade do mesencéfalo e do ipocampo, onde exerce numerosas funções neurofisiológicas; é,no entanto, obtível por via sinté tica.
Os derivados do ácido gama-hidroxibutírico, entre os quais os sais simples, são substâncias já conhecidas por alguns uso te_ rapêuticos, devido por exemplo ao efeito narcótico, ipnótico, an ticonvulsivo, mas até hoje nunca tinha sido descrita para tais substâncias qualquer actividade farmacológica útil na terapia do alcoolismo.
Constitui o objecto do presente invento um processo que emprega sais orgânicos e inorgânicos do ácido gama-hidroxibutíri co para formar composições úteis na terapia do alcoolismo.
As composições, obtidas com o processo objecto do presen te invento, surpreendentemente suprimem o desejo de beber álcool no animal de laboratório e no homem, sem exercer qualquer tipo de efeito tóxico como ao contrário acontece com o Disulfiram e com os inibidores do aldeído desidrogenase. Verificamos também que os sais de GHB in vitro não exercem nenhum efeito na cinéti_ ca enzimática e são consideravelmente os derivados mais eficazes do o< -amino-gama-butilactona que demonstraram uma actividade con. sideravelmente menor para este emprego terapêutico; na tabela 1 estão registados os dados relativos à inibição do consumo volun. tário de etanol nas ratazanas com preferência de álcool em seguida a um tratamento efectuado com c<-n-butil-carbonilamino-gama-butirolactona indicado pela sigla PTT-O1.
TABELA 1
| PTT-O1 (mg/kg) | Consumo de etanol (g/kg) | ||
| Pré-tratamento | Tratamento | Pós-tratamento | |
| apenas veículo | 7,83 - 0,14 | 7,72 - 0,19 | 7,68 - 0,23 |
| 100 | 7,21 ± 0,40 | 7,03 - 0,38 | 7,24 - 0,44 |
| 200 | 7,70 - 0,28 | 7,51 - 0,41 | 7,36 - 0,51 |
| 300 | 7,08 ± o,19 | 7,00 - 0,46 | 6,98 - 0,15 |
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-7Qualquer um dos valores representa a média í e.S.M. de 10 animais. Com a finalidade de demonstrar a eficácia das compo. sições farmacêuticas obtidas com o processo de acordo com o pre_ sente invento foram feitas experiências, que são em seguida deis critas, numa população de ratinhos seleccionados de acordo com a sua preferência de álcool.
Efeito do sal de sódio do ácima gama-hidroxibutírico no consumo voluntário de etanol nos ratinhos com preferência de álcool .
A experiência foi realizada em ratazanas machos da raça Wistar com o peso inicial 130-150 g. As ratazanas com preferên cia de álcool foram seleccionados desta população heterogénea de ratazanas tendo uma idade média de 40 dias. Os animais foram enjaulados individualmente e mantidos numa jaula à temperatura de 24QC com luz das 08 00 às 20 00 horas. 0 processo que foi aplicado para a selecção das ratazanas com preferência de álcool, consiste em dar a possibilidade ao animal de escolher entre duas garrafas, uma contendo água e a outra contendo uma solução de etanol crescente. A água da torneira e a solução de etanol foram administradas em garrafas graduadas (Richter), cuja posição era mudada irregularmente, para evitar o hábito de be. ber pela mesma garrafa. Todos os dias, partindo de uma solução a 3% de etanol, a concentração foi aumentada de 1% até chegar a um máximo de 10%. Esta concentração de etanol foi usada em todo o tempo da experiência. As experiências foram feitas apenas nas ratazanas que beberam mais de 60% de líquidos com etanol a 10%.
As ratazanas assim seleccionadas ingeriram uma quantida de estável de etanol idêntica a uma média de 3,2- 0,4 g/rataza na/dia. Lado que neste período os animais pesavam o8O - 35 g, o consumo de álcool absoluto referido por ratinho e por kg de peso corporal era de 8 - 0,54 g.
Os diferentes grupos destes animais, escolhidos ao acaso, foram tratado, respectivamente, com doses crescentes de sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico (NaGHB) enquanto que o gru69 341
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-3po de controlo recebia o mesmo volume de solução fisiológica (10 ml/kg). A quantidade de etanol e de água ingerida foi primeiro registada, durante e depois do tratamento, à mesma hora do dia e o tratamento foi repetido em três dias consecutivos.
consumo de etanol e a sua preferência voltaram aos ní veis do pré-tratamento depois do 5- dia de interrupção da administraçâo do fármaco. E, também, de sublinhar que durante o tra tamento com NaGHB não se manifestou uma redução significativa do total de fluído ingerido.
Os dados relativos a essa experiência estão registados na tabela 2 onde é confrontado o consumo de etanol expresso em g/kg durante e depois do tratamento efectuado com NaGHB em três dosagens diferentes de 150, 300 e 450 mg/kg; esses dados são con frontados com os relativos a um controlo não tratado.
TABELA 2
| Consumo de | etanol (g/kg) | ||
| NaGHB (mg/kg) | Pré-tratamento | Tratamento | Pós-tratamento |
| — | 8,09 - 0,68 | 7,78 - 0,41 | 7,56 - 0,34 |
| 150 | 7,71 ± 0,51 | 6,11 - 0,21 | 7,02 í o,44 |
| 300 | 7,48 ± 0,35 | o,43 - 0,23 | 5,88 ± 0,35 |
| 450 | 7,82 - 0,46 | 2,12 í 0,11 | 5,10 - 0,48 |
A diminuição do consumo de álcool nos animais com depên dência de álcool não é provocada pela inibição dos enzimas que metabolizam o etanol, de facto o NaGHB, até à concentração de 103 M não inibe o álcool desidrogenase (ADH) nem a enzima aldeído desidrogenase (ALDH). A actividade do ADH e do ALDH foi medida utilizando o sobrenadante de homogeneizado de fígado de ratazana; a actividade do ADH foi medida oxidando o etanol com acetoaldeído na presença de NAD em tubos contendo NaGHB.
A formação do nicotina adenina dinucleótido reduzido
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-9(NALH) foi determinada com a medição spectométrica a 340 nm e a actividade ALDH foi determinada pelo mesmo processo, mais à mis. tura de reacção foi adicionado pirazolo (0;03 K) para inibir o ADH e como substracto o propionoaldeído. Qualquer um dos valores é a média - E.S.K. de três experiências.
Esses dados são registados na tabela 3
TABELA 3
| Concentração molar | Actividade ADH Actividade ALDH | |
| D.0./min/mg | de prot. | |
| nenhuma | 0,0235 - 0,0012 | 0,0141 - 0,0013 |
| NaGHB IO-5 | 0,0245 - 0,0018 | 0,0135 - 0,0010 |
| NaGHB 10-4 | 0,0240 - 0,0018 | 0,0138 - 0,0011 |
| NaGHB 10'3 | 0,0239 - 0,0015 | 0,0132 - 0,0009 |
Os resultados obtidos demonstram que a administração di ária de NaGHB reduz o consumo de álcool etílico a menos de 50% em relação ao consumo antes do tratamento com NaGHB por adminis. tração semelhante a 300 mg/kg e a menos de 30% por administração semelhante 450 mg/kg e isto sem alterar minimamente o metabolismo do acetoaldeído portanto sem provocar o perigoso síndro. ma do acetaldeído.
Quer a toxidade seja aguda quer seja crónica pelo ácido gama-hidroxibutírico e dos seus sais está completamente ausente
Conduzimos os testes de toxidade aguda no ratinho o que permitiu calcular para o NaGHB um DL50 de 12,014 g/kg e de 3,21 g/kg se o fármaco é administrado respectivamente por via oral (tabela 4) e eudoperitoneal (tabela 5)·
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-10TABELA 4
| Toxidade | aguda por | via oral | na ratazana | ||
| Dose de | tratamento | NS animais | Mortalidade | DI50 e I.F.95^ | |
| (g/kg de act.) | princípio | tratados e | mortos | (IvI+F) | (mg/kg) |
| NaGHB | 15 | 6M+6F | 6M+6F | 100 | |
| NaGHB | 13 | 6M+6F | 4M+4F | 66,6 | 12,014 |
| NaGHB | 11 | 6M+6F | 2M+2F | 33,3 | |
| NaGHB | 10 | 6M+6F | — | 0 | (10,95 - 13,17) |
TABELA 5
Toxidade aguda por via endoperitonial na ratazana
Dose de tratamento NS animais Mortalidade DL50 e L.F.95% (g/kg de princípio tratados e aortos (M) (mg/kg) act. )
| NaGHB | 4 | 6M+6F | 6M+6F | 100 | |
| NaGHB | 3,5 | 6LÍ+6F | 4M+4F | 66,6 | 3,21 |
| NaGHB | 3 | 6M+6F | 2M+2F | 33,3 | |
| NaGHB | 2,5 | 6M+6F | — | 0 | (2,92 - 3,521) |
Mesmo nos testes de toxidade crónica no ratinho não se manifestou nenhuma acção tóxica a nível de orgão.
Com o objectivo de demonstrar a eficácia das composições farmacêuticas de acordo com o presente invento efectuamos também testes clínicos para determinar a eficácia dos sais de GHB para a obtenção e a manutenção da abstenção das bebidas alcoólicas no homem apresenta-se de maneira sintética aqui em seguida os modo seguidos e os resultados obtidos num desses estudos.
Efeito do sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico no
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-11consuEQ voluntário de etanol no homem.
Estudo clínico
Em primeiro lugar é indespensável poder-se dispor de um instrumento que permita distinguir a vontade de beber dos alcoó licos da dos não alcoólicos, por o facto de beber ser um estilo extremamente variável de vida, de acordo com os sujeitos considerados .
A este respeito elaborou-se um questionário denominado restrained drinking and alcohol craving scale (RDACS)-(escala reprimida de beber e de anseio de álcool) e procedem-se à verificação se esse questionário estaria em condições para diferenciar entre alcoólicos e não alcoólicos. A experiência efe£ tuada confrontou 40 sujeitos alcoólicos com 40 sujeitos não alcoólicos unidos aos pares pela idade variável, sexo, estado civil.
?rocedeu-se ao cálculo da pontuação média - SD para os dois grupos. Efectuou-se depois uma análise de correlação de ca da um dos itens do questionário com a pontuação final, conseguin. do-se desse modo responder aos seguintes dois requesitos fundamentais :
1. Quando cada item for representado (a sua frequência na práti. ca) confrontá-lo com as respostas normais, isto é a capacidade de cada item descrever a sua própria caracteristica.
2. Qual a correlação existente entre os vários itens e a pontua ção total para poder-se valorar a variância.
Esta experiência permitiu estabelecer que o instrumento que foi caracterizado é fiável para distinguir o desejo de beber típico dos alcoólicos do típico dos não alcoólicos.
Estabelecemos sucessivamente que o desejo de consumir be. bidas contendo álcool etílico era estável, permanecendo mesmo es tável na história natural do paciente sem se modificar expontaneamente através da técnica da test-retest reability (fiabili. dade de testes e tornar a testar).
Por fim com o objectivo de demonstrar que o desejo de con x
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-12sumir bebidas contendo álcool etílico (de agora em diante definido por craving (anseio) era modificável através do tratamen. to farmacológico coa as coaposições de acordo com o invento, fo. raa seleccionados 40 sujeitos dependentes de álcool de acordo com a classificação do Diagnostic and Statistic Manual (Manual de diagnóstico e Estatística) 3rd edition Revised (DSM - IIIR).
A esses sujeitos foi administrado o tratamento com NaGHB na dose de 0,05 g/kg/dia dividida por duas administrações, por um período médio de 4-6 semanas.
Como grupo de comparação foi examinado um grupo de 40 alcoólicos utilizando os mesmos critérios do grupo tratado com NaGHB; a este grupo de sujeitos foi aplicada uma terapia de am paro psicológico e/o reabilitação social sem intervenção farmacológica específica (apenas polivitaminas, etc).
Os resultados conseguidos permitiram a verificação de que a seguir ao tratamento com NaGHB apresenta-se uma redução do craving altamente significativa estatisticamente.
Para se poder obter uma verificação posterior experimen. tal do dado obtido no estudo em questão, procedem-se a um estudo cego duplo.
Foram divididos em dois grupos 80 sujeitos dependentes de álcool de acordo com o DSM III-R mediante um processo aleatório simples e indicados para o tratamento com NaGHB ou com placebo com a dose de 0,05 g/kg/dia dividida em duas administra ções num total de 60 dias.
Os sujeitos tratados com NaGHB evidenciaram um notável melhoria da craving (anseio) em relação aos sujeitos apenas tratados com o único placebo com uma percentagem de saída inferior e estatisticamente significativa.
Os resultados obtidos nesta série de testes estão resumidos na tabela 6.
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-13TABELA 6
| Objecto do estudo | Processo adoptado | Resultados |
| Validação do teste R.D.A.C.S. | ||
| 1. Capacidade do tes | Administração a 80 | |
| te de distinguir en- | sujeitos: 40 bebe- | |
| tre bebedores nor- | dores normais e 40 | Descrimina |
| mais e alcoólicos | alcoólicos | |
| 2. Estabilidade no | Teste e novo teste | |
| tempo dos itens na | depois de 10 d a | |
| ausência de tratamen_ | 40 sujeitos: 20+20 | Estável |
| to | ||
| Diminuição induzida | 40 dependentes de | |
| pelo NaGHB na cra- | álcool em liberda- | |
| ving (ansea ) | de | Eficaz |
| 40 dependentes de álcool cego duplo | Eficaz | |
| Os resultados | obtidos por meio deste | estudo clínico |
monstraram a actividade surpreendente dos sais de GHB para a su pressão do desejo de consumir álcool etílico nos alcoólicos.
Em conclusão, o emprego de sais de GHB na terapia do al coolismo revelou como sendo a terapia mais eficaz e com menor toxidade absoluta em relação a todos os tratamentos terapêuticos conhecidos até hoje.
A composição que contém um sal de GHB e os excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis, pode ser realizada por meio do emprego de vários sais do ácido gama-hidroxibutírico e de excipientes; pode ser também realizada em várias formulações adequadas para administração oral· ou parentérica de acordo com a necessidade de utilização.
Entre os sais do ácido gama-hidroxibutírico podem ser utilizados: o sal de sódio, o sal de potásio, o sal de cálcio,
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-14o sal de magnésio.
Além dos sais de GHB, a composição de acordo com o presente invento pode conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos.
A escolha dos excipientes, além das características qu/ mico-físicas do princípio activo e da posologia requerida, depen. de do tipo de composição desejada.
A dosagem de cada componentes da administração varia ob viamente em função do peso corporal do paciente e das suas condições físicas.
A dosagem típica para um sal de GHB e de 0,025 a 0,10 g/kg e a dosagem preferida do sal de GHB é de 0,05 g/kg por dose diá ria única; o conteúdo de sal de GHB nas composições de acordo com o presente invento podem variar entre os 12,5 e os 50% em peso .
As composições que se podem obter de acordo com o presen te invento, adaptadas para serem administradas por via oral ou parentérica podem ser preparadas de preferência sob a forma de xarope, comprimidos efervescentes, carteiras contendo pó efervescente gelatinas de fruta, ampolas injectâveis.
Com o objectivo de ilustração mas não critos os seguintes exemplos de preparação de acordo com o presente invento.
limitativo são des. composições de
Bxemplo 1
Frasco de xarope contendo 140 ml de solução
| Sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico | 42,35 | g |
| Semelhante ao ácido gama-hidroxibutírico | 35,00 | g |
| Glicirrizinsto de amónio | 1,00 | g |
| Sacarina sódica | 0,50 | g |
| Paraoxibenzoato de metilo | 100,00 | mg |
| Paraoxibenzoato de propilo | 30,00 | mg |
| Sacarose | 100,00 | o |
| Aroma K.V. AK 353 | 0,50 | ml |
| Agua filtrada q.b. para | 140,00 | ml |
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-15Exemplo 2
Frasquinho contendo 20 ml de solução
| Sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico | 6,05 | S |
| Semelhante ao ácido gama-hidroxibutírico | 5,00 | σ o |
| Glicirrizinato de amónio | 142,90 | mg |
| Sacarina sódica | 71,40 | mg |
| Paraoxibenzoato de metilo | 14,30 | mg |
| Paraoxibenzoato de propilo | 4,30 | mg |
| Sacarose | 14,30 | g |
| Aroma M.U. AK o53 | 0,07 | ml |
| Agua filtrada q.b. para | 20,00 | ml |
| Exemplo 3 | ||
| Comprimido efervescente | ||
| Sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico | 3,025 | g |
| Semelhante ao ácido gama-hidroxibutírico | 2,500 | g |
| Acido citrico | 300 | mg |
| Bicarbonato de sódio | 600 | mg |
| Gesilite | 50 | mg |
| Celulose microcristalina | 400 | mg |
| Estearato de magnésio | 20 | mg |
| Exemplo 4 | ||
| Conteúdo de uma bolsa efervescente | ||
| Sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico | 6,05 | g |
| Semelhante ao ácido gama-hidroxibutírico | 5,00 | g |
| Sumo de laranja liofilizado | 1,00 | ó |
| Aroma de laranja | 100 | mg |
| Sacarina sódica | 20 | mg |
| Sacarose | 10,00 | o |
| Exemplo 5 | ||
| Composição para 100 g de gelatina | ||
| Sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico | 30,25 | g |
| Semelhante ao ácido gama-hidroxibutírico | 25,00 | g |
| Goma de alfarroba | 28,00 | g |
341
CT.2/AG/sbc
-16Carragenato de cálcio 0,40 g
Citrato triptofásico 0,28 g
Aroma de cereja 0,16 g
Agua filtrada 40,75 g
Exemplo 6
Ampola injectável
Sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico 2 g
Agua para preparações injectáveis q.b. para 10 ml
341
Claims (5)
1 - Processo para a preparação de composições úteis na terapia do alcoolismo, caracterizado por se misturarem adequada mente doses terapeuticamente eficazes de um sal do ácido gama-hidroxibutírico com veículos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal do ácido gama-hidroxibutírico ser um sal de só dio, de potássio, de cálcio e de magnésio.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracter/ zado por o sal do ácido gama-hidroxibutírico ser misturado numa quantidade compreendida entre 12,5 θ 50$ em peso do peso total da composição.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri. zado por os veículos e os diluentes serem adequados para preparar uma mistura administravel por via oral.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por os veículos e os diluentes serem adequados para preparar composições administráveis por via parentérica.
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| IT1261485B (it) * | 1993-06-24 | 1996-05-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di acil l-carnitine gamma-idrossibutirrato per il trattamento di tossicodipendenze. |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| IT1283782B1 (it) * | 1996-08-09 | 1998-04-30 | Ct Lab Farm Srl | Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo |
| EP1316309A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-04 | Orphan Medical Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
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| ES2240163T3 (es) | 1999-09-14 | 2005-10-16 | Tepha, Inc. | Utilizaciones terapeuticas de polimeros y de oligomeros a base de gamma-hidroxibutirano (ghb). |
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| US7838556B2 (en) * | 2006-02-21 | 2010-11-23 | University Of Maryland, Baltimore | Ethers of 3-hydroxyphenylacetic acid as selective gamma-hydroxybutyric acid receptor ligands |
| WO2008042795A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Histone acetyle transferase activators and histone deacetylase inhibitors in the treatment of alcoholism |
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