PT90668B - Processo para a preparacao de misturas de acidos gordos poli-insaturados de de alta concentracao e dos seus esteres a partir de oleos de origem animais e/ou vegetal, uteis para fins profilacticos e terapeuticos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 668

REQUERENTE;

EPÍGRAFE:

STAROIL LIMITED, inglesa, com sede em n^e .4 Columbus Centre, Wickhams Cay Road Town,Bris tish Virgin Islands, Inglaterra.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MISTURAS DE ÁCIDOS GORDOS POLI-INSATURADOS DE ALTA CON CENTRAÇÃO E DOS SEUS ÉSTERES A PARTIR DE ÓLEOS DE ORIGEM ANIMAL E/OU VEGETAL, ÚTEIS PARA FINS PROFILÁCTICOS E TARAPÉUTICOS

INVENTORES:

Giovanni Mosca Tenna.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido em 27 de Maio de 1988 sob o n^e 88 12655.2.

INPI. MOO 113 RF 16732

STAROIL LIMITED

PROCESSO PARA A FREPARAõKO DT MISTURAS DE áCI DGS GORDOS FOLI-IMSATURADOS DE ALTA LONuLNTRAçSiO L DuS SEUS ÉSTtKEtí A PARTIR iJL

ÓLEOS DE ORIGEM ANIMAL E/OU VEGETAL, ÚTEIS PARA RINS PROFILÁCTICOS E TERAPÊUTICOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento divulge. um processo baseado na utilização da destilação molecular, para a de Ácidos gordos poli-insaturadose« nomeada.men te, vantajoso preparação do ácido eicosapentanóico (ERA) e doo osa-he v an z; i o n (DMA; o dos seus ésteres etílicos-, a partir de óleos de origem animal e vegetal, que é particularmen te adequado a produç-Sea ιούοοί.οο eo laroa escala. Por este meio podem ser obtidos completos constituídcs poo ERA e DMA, ou pelos seus ésteres etílicos, nuca soncon trapiío total compreendida entre 35 e 90 Z. e produtos constituídos apenas por DHA ou pelo seu éster etílico numa oonoan traçáo total· rdío inferior a ROL, sendo estas misturas usadas para fin= diversos sua ν5ο da utilisaçJío dietético-alimer.tar a cL.LocçEc3 ti.psoaoente rarmaséaticas para o tratamento de uo vscto número de alteraoSes, dioLooSec, doenças e pato·ossos»

BAD ORIGINAL ft

\

□ presente invente die respeite a en prooeoso paos. e □ ripa de una mistura de si d; concen t rac ec- des ácidos eiooosspen tsnóico a doccsahemanóioo cu des sees esteres s peste'’ da bisou de diversas origens animais i vegeteis, bem ;cs ss misturas assim obtidas e à sua utilização põra fins prefiIStieos OU tc-!-âp'ê'L!tÍCOS.

processe de acordo com o presente invente é também adequado à desodcrização e desacidificaçSo des referidos óleos fendo em vista uma possível atilisaçac dietética eu alimentar dos mesmos,

É sabido que os ácidos gordos poli-insaturados têm um papel importante na fisiologia humana uma vez que desempenham particularmente dois papéis: um papel estrutural, como constituintes dos fosfolípidos da membrana celular e um papel funcionei, como precursores das prostag 1 andinas ..

Os ácidos gordos pertencentes a família on v - 1 ino 1 ou.ee realizam de facto uma tarefa banca. para e de virente e funcionamento do cérebro, retina e glmecía, te cari e efeito preventivo da aglutinação de plaquetas..

Entre estes, são particularmente iiporisntes os membros na cadeia longa da família Ω-3, isto é, o ácido ei cosa, per- f an i co (23:3 2-3) ou sEF' e õ ácido docosahsxanóico (22:2 2-33 ou 223, ser evades da dessaturação a extensão de cadeia dc ácido ã-lincleico graças á intervenção de enzimas relevantes '3-dooen ν..ν aumse

Ll . como precursor tanto· ds r'SI_ co-no de í de prevendo da aglutinação de plaquetas s u

BAD ORIGINAL ft

antitrorobótico qus poce ser reconduaidc: cara uma. in.i:,Lpio ro co. o kr-co i oíí-oí fsiacici cd tipo acpcricõl a,do para a ccrpã t; . - c com o ácido srsouidico por ssts εηιιss, som uiaa corseguente diminuição da sír.tgss de F'GE._, e T;;A._, sç lutir,antes da plaquetas fc s ;n conhecidas .

ADH é o componente mais importante dos lípicos cerebrais no homem e encontra-se presente em elevadas concentrações nos fosfo1ípidos das membranas sinâpticas, facto que leva os investigadores a supor desempenhar α ADH um papel importante na transmissão dos impulsos nervosos.

Além disso, e na medida em que é um elemento estrutural das plaquetas, o ADH tem um papel importante na acção antitromòótica pelo facto de aumentar a fluidez das plaquetas.

Estudos recentes sobre pacientes humanes evidenciaras a diminuição da encisa Ô-ó-dessaturase com a idads íapás os 35 ore¹; consequentesente, pode? ver i f i c a r-se uma defioiáneia. endógena dos ácodcs siris citados que pia^!-'orar sor- rr.n i r.fcr ados. .ro. dieta, cr incIr idos en composições adequadas. Contudo, várias dificuldades : -ordem prética impediram atd á dato ume .· ; ρ 1 a rrd iciçia dos· referidos ácidos em terapia ou como integrantes da alimentação, utilização essa que, por outro lodo-, ora desejável tendo er vista os antecedentes bicrrisicos ticos anterioroente relatados. Estas dificuldades v relacionadas com a emtraccãe dos referidí poro, a sua icd. f icação e oco oor troese 3 a:.· s ciilisacrc f a.rmac áu t i c a. e a i ·.· · ator

a. lesmem to f arma ceuácidos de iOas , atingid o s d e ta, cs objectivos atrás citados- ainda não odo satisfatória como demonstra, entr-e fora m

BADORIGINAL ft

f-sctcsj a. ainda c; ' s .. ^;:;.l: r · : ds KP s/crc ADH, n3o anstanto as suas ssn s -ideráveis potsrs . .· 1 s dades ss .:· nedisanentos ou alssssss integrantes de. al in»er₍ tação. Os; cátodos. sonnssstss a té í. ssts,, baseados es técnicas diferentes, tais coco desenqs.— durasento, estracção contra-corrents, aciçáo sis oreis, crocatoorsrfia líquida, destilação, estão associados a baixos rendimentos e a produtos facilmente perecíveis quando s;postos á luc ou à atmosfera. Aisn disso, a maior parte dos métodos conhecidos tem como objectivo a purificação do ácido siccsapsntanóico apenas em detrimento de outros, ácidos q o rd os insaturados úteis como o ADH.

A patente dos E.U.A. n2 4 377 528 revela um processo para a purificação do AEF‘, ou dos seus ésteres, caracterizado por este ser tratado com ureia e subsequentemsnte submetido a destilação fraccionada. Obtém—se com este método percentaqens de AEr’ superiores a 703 enquanto que o ADH apenas está presenta sob a forma de resíduo (3-57.).

Além dises, o prsssnte requerente julga sacs' sua, até á data, todos cs processos patenteados rslacionaooo os· a preparccAa b~, ra-ι procuta ou de produtos eena 1 hsr s -íaos ica ds uca coiribiridcSo cais cu manes co/rpls?;;. ca oco apitãs físicss Lais ceai, por asp;;.!, a u.tilicaçãc de ureia na precipitação preferencial dos ácidos; menos insaturados (W0 8^ /03877, 78 1 S“⁷3?7 1 ιη? srtrsssEas coo iiuidõs supere rí t i c: ss A~-^; 88-21473^, IP 88Has outras patsntes também sa i obesr títulos els-vados ds ácidos ADH õdsvu r cos ads: o rosetes que do qsl ds dal. ca polaridade í 7 F' 81 -291540, 7F’ 81

BAD ORIGINAL S)

Por outro lodo, noqueios paterPso sr 00..,0- s osods destilasse molecular í cor exemplo PP llPOFõ) elo noo conotitui o coe carecterizedor do processo sondo apenas or reic de poro. Po.causo grosseirs no decurso do processeiTiento.

□ processa de acordo com o presente invento baseis-se exc1us!vamsnte, ss exceptuarmos a vulgar hidrólise de triglicéridos -3. fim ds obter cs ácidos, na técnica de destilação isolecular. Alterando adequadamente as condições- de operação da dsstilação molecular obtem-se todos os produtos de acordo com o presente invento sem quaisquer outros tratamentos físicos.

objecto do presente invento método de extracção dos ácidos gordos 1 ésteres etílicas dos ácidos ADH e AEP a diversas origens, com elevado rendimento, te praticáveis no domínio industrial de estáveis e inodoros que possam ser usados como produtos farmac?uticos como produtos é, consequertessente, um ivres ADH e AEF' e dos partir cie íleos crus de sob condições faciimennodci a obter produtos na terapia humana tanto a1ic e r 1.3 e s e d ieté c i.u i e m d 1 s s o , número de tratamentos utiIizaçao articulada um tal processo aperta químicos sor se de tecnologia, isto é lar, a qual, pelas condições ds operaçã;

requer un pequeno subs tarte i a 1 mor· te s a d es ρίls c t s no 1so a— Ir? sao i ne r s n ts s, assegura a raiar protecrar doe rrd.r:.- de acorde ccra o orsssnce invento. Ds facto, estes Drcdutcr; sao c crt rec 1. dos. cor ssree rui oc nnsseptiveis de sofre-- cenimertoe de dec ^? paínica. = tereis a.

Final mente, do ponto ds vista da ooí doe, e destilacás sctlecular -. em DracPpHc contínuo, com custos ds crer oc cna, a, ocre te r 1 c -1 n C c a η m s ci s

0,3.1 .rr .

BAD ORIGINAL

Α u t i 1 i c a ç 31 o e.:c!usiyj da destilaíAj yo I eco. I - r no pracssso de eeeede eee z crassrts ieveede deres ecssívã! e inte;

/ sroduios de elsvsdã qualidade, também per rã·.:. seres submetidos a um número demasiadamente elevado de processos químicos;

2) produtos com concentraçãas elevadas que podem atir.gir, no caso da mistura AEF'-ADfí, o valor de FOX; estas concen trações sãío consideravelmente mais altas que as reivindicadas em correspondentes patentes precedentes;

3) produtos com diferentes títulos para diferentes fins, desde fins dietético-aliraentares aos típicos fins farmacêuticos, apen.a.í:. mediante a. simples variação adequada dos parâmetros da destilação moI ecu 1 ar ;

u u prccesso ds acordo coo o presente invento s portirc’orrento adequado 3. produção industrial coo t-ar i ar sn te a muita.'- of.u· o nível industrial é mui to nais dispendiosa s nrobiaottuis;

5) outra vantagem consiste, no caso de se pretender ctter cs ésteres etílicos, na preparaçíío destes ccaior ac·· efectuada cceo último passo do processo, oonvertsnpo os produtos accdos, coo concen tracSes e títulos adequados, nos ésteres cor responder tos , Isto ocsstifu a uma vantaçeo considerlus1 tento en vista u:s refoÇdõ dos cestos de pn-oduç3o industriai sento alta; disso on psjcoooo que oito foi revelado so cuaiqus;·' ona tas pata* tas precedon tes p í,' o processo de acordo ccm o presente invento s além disso ideai para uma produção industria 1 pelo facto de poder se*- real içado co

BAD ORIGINAL A

eodo contínuo, caso o:·’;/? d i sqon í. uol o oqu.iconentc sbcquod ο, con ura utilorsçbo ninino de nôrue’ e ccn . : rac. s elevados níveis de proáuç'áo.

Os elevados títulos ístinginds 9010 e o consid-.-áus 1 grau de pureza das misturas AEP/ADH obtidas pelo processe Ό acordo ccifi; o pressnts invento tornaiu possível realçar seihsr os efeitos farmacêuticos que derivam da administração de ácidos po 1 ,i~ in saturados da série 03 e, em particular, de êEF'/ADH-.

CnO;T: elevadas concentrações de AEF'/ADH rodem, por un lado, preparar-se formas farmacêuticas de peso s dimensões inferiores, mais facilmente ingeríveis ou ministráveis e, por outro lado, pode reduzir-se o número ds tomas ou administrações diárias.

As características típicas dos produtos de AEP/ADH b acordo cora o presente invento tornam deste modo possível obte «aiores vantagens terapêuticas ε formulativas em tiperlipéraias se patolcjqias ccr elas correlacionadas, un trcoPoses, nu cgru.nações cie pl.-quetas, em er, fartes cardíacos, er hipertensão, cow unticcaculantis, na prevenção da ar ccnicvc 1 uuc un _; ee tuv.,<U55 cervicais, era lesões ε oclusões .a por sspasroc: cascnccores, er diabetes e suas complicações, era iníloiocvec cnonccc.? c? agudas, era síndromas autoimunes, na prevençSo dos efeitos s-ecundários a nível pastroentérico de soentcrs antc-in ! 1 aer.tírivv. nlíc ester oidais, na prevenção da formação de turaores.

A racto entre a conc entraçso de AEF' e a cvcno on ίον,νρΡο be ΑΡΗ eme oosrect; o teor r a t cr-a 1 osn te eccstente no orqerisoo do qual sSo cu traídos ambos os compostos (por ecerplo .vcvvus cvçpeoies be paires, óleos dc· pei;:a, crustáceos, alças marinfas.

BAD ORIGINAL

As prop--iedadss tsrapão.tizζ.ζ das oistoras. contendo pr ioai ta r i snan te AEPAADH ..· da misteres contendo, além de coiros gordos ρο 1 i-insa tarados , também AE9/ADH tarar o'e so ro oa s em diversas patentes precedentes, em particular: no qae se refere ao tratamento de tromboses, a hipercolssteroléaia, a legueoio miocárdica (NO 37/03899), á. prevenção da artériosc1ercss, a enfartes cerebrais, a hiper 1 i pé-mi a , a enfartes cardíacos Cpsdido de patente europeia n2 0223 314), à profilaxia da artériosclerose, como agentes antitrombóticos, oomo agentes anti-bipertensão (JP 32-09Í18S5, * patologias tronsbóticas, a aglutinação de plaquetas, a síndronas autoimunes, a inf 1 amagEes agudas, a artériosclercse, a enfarte cardíaco, venosas, a estados hiper 1 ipésticos, a hipertensão, oclusões originadas por espasmos vasoootores, (NO 37/02247), à prevenção de efeitos secundários crónicas a a trootoses a 1 e s 3 a s e a diabetes agentes eurooeu d iatet1o! e anti-inflamatórios não esteroidais (pedido de patente n2 0 195 570), è profilaxia e resolução de cas íJF' 0.0-298810), a hi perco 1 es teso 1 ém ia , (DE 34 33 330 5 , como an t soca pa. 1 nn tes . a :'8E 3^:7i'~’ 1 84 , A1 és d isso., tento r. AE’⁷' ccn inana hipertriç1icerdéo ia h o o z i-s o 1 e z, t e ~ 1 bs i a ? A03 inO,a-rs?r e .metabolismo dos doidos gonje; pol i-msaanatre,, proioevenda a formaçao da produtos dotados de elevada actividade biolcqioa, isto a, eocsanóides, qoo sao activos na píSOrgão da OsospSj io

Estas sctividsdss foram, evicenciad· pv eoonde-sn te ds acides gordos oo1i-insaior_: -nsensnrss de AEP e de Aon 078 57-1373-^ s 85 pela uti 1 psrep:srs.çEeo cujas >s;erAnc psoi i-insaturados prer tara..?· te; entanto, as ooncsntracEes ,cos

O¹ r a. pjrepíor.dei-sn teren te à de mEFb 42K usadas η proa

'. o 1 d O 3 _; é r i e Ω 5 sAo iorrios ο , η o

BAD ORIGINAL ft

COnS idSOSVS 1 Π;3Γ; tS 1Γ T ir ÍOrSS acorao cos o preser;ts invento.

ι d e 5 s d an t a ο ρ r o a z a z í rado, pertence á serie denomineds Ω3 al tsnsnts insatua tu sn ts ao que sucede em espécies animais inferiores sm que se encontras! presentes tanto o ácido eicosapenfcanóico (AEF) como o ácido doccsahszanóico (ADH), no homem apenas estio presentes vestígios de AEF' sendo elevadas as concentrações de ADH.

C ADH encontra-se exclusivae-snte presente sob a. torna esterificada nos g1icerofosfolípidos das membranas e, em particular, em algumas zonas, tais como o sistema nervoso central, as membranas sinápticas e as células da retina.

Atribuiu—se um número ex tremamen te elevado de actividades biológicas e terapêuticas ac-s ácidos gordos poli-insaturados pertencentes á série Ω3 e ao AEF', precursores metabólicos do ADH.

Na cadeia metabólica que parte do ácido c-linoleico e termina no ADH, s administração de AEF' náo conduz, ercepto e>r pequenas quantidades, à conversão em ADH sendo parte do ADH •admin istradc; reconvertido em AEF'.

sob a forma η í ' e 1 d e A ϋ H

H-H.ro i e outi facto, a ingeetáo de ADH, sc«b a fc-rma de éster e/ou de ácido livre, aumenta s igr i. . r t iv srsn te tento o como o nível de AEF nos fosfclíoidos plasmáticos

Ass.io, o ADH, s lin ;H, deserpenhar a o , esse g u r s r i s. t o n bém , e o s e r r e c ο η v ant1 si o des biológicas típicas do AEF.

seu papel específiAEF, ss .rdd udsBAD ORIGINAL ; i a ‘ iLi.

Na s patente; acti ν i a d e s t ;

m s;_s s e s .¹ ^ ·oordos po 1 i-insaturados da série 23, a que pertan pnr t;i.eu 1 ar reivindicaram—se- actividades tsrã-Pa.N hiper 1ipernis e patologias com ela rslacionsd □ AuN, e, en; as em casos da , tremesses.

agletinação de plaquetas, enfarte cardíaco, anticoagulantes, em cases de prevenção da enfarte cerebral, lesões e oclusões causadas ρ teres, diabetes e suas complicações, inflamaçõ cas síndromas autc-imunas, prevenção de efei nível gastroer.térico causados por agentes anti esteroidais e prevenção da formação de tum EP-A1-0 223 314, JP 02-091133, W0 37/02247, JP 30-243310, DE 34 33 330, PE 399 134

BE 897 303).

hipertensão, como arteriosoleross, or espasmes vasomo— es agudas a crónitos secundários a

-ir;f 1 amatórios não ores ÍWD 37/03399, EP-ftl-0 ’ ~3 ηνί, , JP 57-137397,

A a o u á o Le r a ρ a u 11u a do taro da aglutinação ds plaquetas sau, utilirssão na p-cu.ea 023 2 0-3 035, 53 2 090 329),

AuH isolado como- agente grevsnf o i s s t a d s d a s foi s - c g s s t a ον O c a;i c a s s z s t r o m c 3 t i c c s

Na realidade, o AON usado nos estudes precedentes não parees ter sido tão concentrado como o ADH oPtido mcdianís o ρη:οο;οο da acordo coo o presente invento.

processo d presente invento, mediante destilação molecular, sem tratamentos que: P'.:ímicos quer tísicos, confere ao A2H obtido um sls/sb? por ds pureza quando comparado com os produtos previanersts cb tidos.

r e 1 ο ν o cado n

Por meio de diferentes mo actividade do ADH altament : iiperi ipemia )e f ac to , elos e;; ρer is:sn Lais ρ concentrado (933) e administração da ADH puri f i redus iu

BAD ORIGINAL Λ

sigo i f icativênísn ta cs elevados nivei.s sequer iros ta Insrdas iucueados de colesterol e triqlicéridos.

Analisando os rssultsdos obtidos tardo ao conta aa funções dssecpenhadas pelo ADH no interior do organismo e como consequenã ia Cos f enónenas observados en d.·...····.·:··.- sonos, ceando sa ministra ADH, podera resumir-se do seguinte modo as suas caracte— rísticas e peou 1iariedades terapêuticas: no tratamento e profilaxia de doenças disiioémicas e patologias coo elas relacionadas, tais como hiperlipoproteinemia, hiperco1estero1enia, hipertrig1iceridemia, em alterações do metabolismo das gorduras, em danos circulatórios causados pelo colesterol, na arteriosclerose, so xantomas, na retinopetia diabética, na prevençêo da formação de trombos, na prevenção da arteriosclerose da aorta e coronária, como coadjuvante naquelas doenças que podem originar manifestações da hiper 1 ipoprot.sinemia (diabetes msllitus, hipetiroidisme).

u r a o i a , tas , em etc.), em enfartes cardíacos, em aglutinação de pl, n a.

anticoagulante, so enfartas e c-ónicas, en d sabotes, es de efeitos secundarioe ss.a as ·

Ihipertensão, erapsa cerebrais, em inflamações açudas síndromas autoiounsn, na pra-arção dos çor agentes anti-inflamatórios não esteroidais, na prevenção da formação de toooreo, en retinopatias con deíb.ci.'ãu;.s5 visuais., so ceroidoses, nos processos relevantes para a aprendizagem e snvelhecimento.

processo de acordo co® o presente invento será agea revelado en pornenor o que permitirá. snssus ocre poder: ve· bsepadú ps;·- mo r ref eu d-s gesser es. oi: j es s 1 ao s- e vant a Realio e-sa una hidrólise alcalina (NaótA dc óleo bruto ede di.ssocj.ar conp 1 a tamen te os tr ig 1 ioar c dos ,

BAD ORIGINAL

U sabão sólido tornado é sSCOlhsjo S 1. ocd is, όοοπ do scidificado ccs ácidos nuno.-ais numa solaçso âquosa.

Os ácidos tornados são extraídos ccn éter de petróleo a. té à exaustão. Os extractos são combinados uns com os outros, exaustivamente lavados coo água e concentrados até à remoção total do solvente.

produto resultante é precessado mediante a exclusiva de destilação molecular de modo a obtar-se a dos produtos de acordo coo o presente invento.

uti1icação total idade

A) COMPLEXO CONSTITUÍDO FOR AEP E ADH

Λ--1	Concentração total	o empreendida	entre	3C1.	s	40 a
r- ~·	Concentração total	compreendida.	en tre	4011	s	’“· i’*’/
A* 3	Concentração total	compreendida	5 n t r e	COL		óirl
A--4	Concentração total	c o s o r e en d i d a	en t r e	/»	E)	7Γ- v.
•n CC rd'*' oJ	Concentracão ieis I	coscrsend ida	en i r s			•Cl · Ã .·'«
a-ó	C o nc en t r a ç az total	compreendsda	e.a trs	3Ós	-
A ' r-;	RuLTõ CaÓT 1 Tui Cs	CA ADH
H-í	Concentração total	Hos -?
r' ' j	Concentração total	de tó.
Ρ ,- ΓιΓ	esso csara a orepar	acão do orcdu	/0 7-·· l

A ict.ua de ác sacos ço rd os cttcda zz p .'assisa passo do processo ( suporá f aaação ) é submetida a ces ii Íspít; osiocula-’ sot Lou pressão de IC· ~ ss Ho , tendo a ternas tura dc evaporado⁷' •aiores entra 110 s Ιόϋ'ΗΙ;, a for de renovar as topos .ee ee processo o as lopoorecss naturais que constitu

BAD ORIGINAL d

0 produto destilado mantém as concentro	poe? . AE~- s de
ACU oriqona1oeods prsssriss rs óleo de partida 1	1 Ξ·? X ·Ϊρ: =-;SF: F:
13--20% de ADH po caso do a Ico; de peixe; e está io	s e n t o o a s o o p u r e -
sas referidas ante^ioroeoíe; constitui, so si,	o produto final

A—1 e o material de partida para os subsequsntes produtos A-x , H O : H A n

Processo para a s-s'ro~e:: do prcouto fi-2 produto A-í é submetido a destilação oolsculâr, ::: usa presãsD de 10 mn Hq e a una temperatura, no evaporador, ds

50,;’C. 0 resíduo é constituído pelo produto A-A	e o aumento des
títulos de AEP e ADH tem lugar am detrimento dos	ácidos de baixa

massa molecular ^f-C_1x e C_1O) que constituem o produto destilado.

Processo p a r a a ρ r e_c a_r.p c_St2_d_e__ar a duto A-3 □ produto A-í á submetido a destilação molecular =ob as

condipSes anteriormente mencionadas, exceoto ns;	au s se reZre A
c s; m p e r a 11; r a do S’- aporaoo; que- ~ -us sacia ua a	?õ, o resíduo é
constituído pelo produto A — 3 e o aiumen to des tír..	doo ca AEõ' ? ADH
rasAoras sn detnimenfc dos ésidos de daoa-a :·-	sa molecular 12,. 1 '.I
e 2,,..0 sue constituem o p-oxÍutm desfilado.

Processo para a mreparacac ds srci/fs A--
0 pociAi A—1 é submetido a des to 1 -xç As;	moo seu lar cc·.; so
socdicAos; ofr-as mencionadas., s ;sso no suis ss rs	.P _ . _ .... X ,L _
-z;. f.J tc'V-rt l.1l! t <_, pó tr tf rAsJrffí ; Cc.J,·?.	2 res 1 cus; A
ososstssAxido pais; podus; A--> e s; auuenxo ses tnc	Ccs ds ΑΞΡ e ACH
tsoi Aoso em detris-c to éu ácidos ds- Lsi;o s;sso;-	7, . Ί -CO·- ]. ( C ,
e C., 1 que con sti tuem o produto de;-? tilado.

BAD ORIGINAL Q

Hess;

do

D produto A-4 é submetido a destilasse iscleculsr sob ss cuidiçSes atrás re ter idas, srrepta qus se refere à tempere fura de evaporeder que é aunentada. para 75'-C, 0 resíduo e constituído pele produto A-5 e o aumenta nos títulos de AEP s ADH tem lugar eo detrimento des ácidos de baixa massa molscular (C. -C,_ e 1 é 1 y insaturados inferiores a que constituem e produto destilado,

Processo oara a preparaçgo do____produto A-6 □ produto A-5 é submetido a destilação molecular sob ss condiçSes atrás mencionadas, excepto no que se refere à temperatura do evaporador que é BO*C. □ resíduo é constituído pelo produto A-6 e o aumento nos títulos de AEP e ADH tem lugar em detrimento dos ácidos de baixa massa molecular e insatui Ο 1 H rados inferiores a C.-,.- ) que constituem o produto destilado.

Processo para s oreparsodo_do proò.tbj Fe-1

U produto A-ó é submetido a dupla destilasse molecular tempera tura do evaporador aque é E’5-'C» 0 resíduo é constituído pelo produto B-í íADH 70½) s o produto destilado e constitoudo essencialm=nte pc<e AEF’ s quantidades ínfimas de outros ácidos.

7o do oroduto u-2

Fee, □ produto B-1 a destilação molecular sob as mesmas que c produto 3-!.. sendo a tenqsrsd.es do í-saps-sdcs esiduc' e constituído ter de ADH e o o-odcfo destilado a constituído e? d e o u t ras ά o i d a o , ssencia Irente e-P

S qn

ι. n i r:aBAD ORIGINAL Λ ϋ processo 1 car ds boi doa; qord;

& a pre os r adem :rr ' alternaCi'· terifÍLSÇsc dos qlicéridos cus constituem deu crcgiral.

□ prooõsso de transesteri f ioeoSo consiste oc; t r a t ame n to dos óleos de diversas origens vegetais e animais coo etanol num meie acíclica da acordo coa as técnicas usuais.

produto de reacção á adicionado a um volume igual ds água e a mistura é extraída com éter de petróleo ou ciclohexano.

extracto orgânico é lavado com água até à neutralidade e secado e concentrado até ao completo desaparecimento d: so1vente.

U produto obtido é submetido a destilação molecular sob as condições sucessivamente reveladas.

irgéi...g I?E ps/õCESóó PRATICO

Colccs.m-se SO kq do óleo de peixe e 50 kq do etanol num reactor misturador no .pui farar prsviamer ό d isco 1 '.-o dos Õ .. 5 kq ds soído sulfúrico concer: trado., processo S st estuado sob condisses da; orkqu, cc-n u reactor fechado, sob uma atinosters de azoto, sendo a tempera tura elevada a 00±2''C., rascadas ras comec.

m iatusagas te o 1icé testar-se s s a'a acido as n BAD ORIGINAL Oj

BAD ORIGINAL

5 i	C5rF'L.EX0 554S'F I Tó i 52	PC2 ASTERES	ETiLE	25 S D:	Ξ 2Ξ
5 -	o. · tração tota 1	compreendida	en tre	- s -	4 05
i·'__·—t	Concentração total	renprserdioia	sn tre	40 e	505
Γ	Concentração total	compreendida.	entre	50 e	éíj V
5-4	Concentração total	compreendida	entre	O - J tt	- r
C-o	Concentração total	compreendida	en t re	7 0 o	805
C-S	Concentração total	compreendida	entre	SO £	'·/’ ί'ίa ’
D)	COMPLEXO CONSTITUÍDO	FOR ÉSTER ET	ÍLICO	DE ADR
D-l	C o n c e n t r a ç 3 o t o t a 1	de 205
D-2	Concentração total	de 205

Processo para a preparação do produto 5-1

A mistura de ésteres etílicos de ácido gordo obtida no decurso da transesterificação atrás mencionada é submetida. a. destilação mo ]. ecu 1 ar, sob uaia pressão do 10 nm Hg e sendo a tempera tura do evaporado;· RO-2 10¹ *C, a fim de remover as impurezas inerentes ao processo e as impurezas retomo ορ->ο coro. ti 'o_.ro,e o r^- o o; í d «_t o , □ produto destilado nantén a co;nsan trapt a Oe AEF' o A2H originalmente presente na presença do óleo de o-articís <15-2141 de AEF’ e 15-20/1 cie ADH, roo caso· oie óleo oie peirs·? e está .isento das referidas impurezas; constitui, em si, o pro?duto< i;i.nal 5-1 e o; oatoria’ de partida para ro r 4—r arn produtos ·? , C-3 e

Processo c a r a a__2t5a2_t tlsdiJus __s2__P 52 d u t ç_ J154Í procteto· 5-1 é suboetodo; a testo lapào rodeoular sob /roa proooSo de 10 ' ro Hg _f serro o a tes pera tara οι so er sper ao; sr

50^,?C. 0 resíduo é constituído pelo produto 5-2 e o; aurento ncro

BAD ORIGINAL

títulos ce ésteres stíliccs de AEF e ADH tem 'mm em detricsento tos esterss etílmsos te íccccí te beire nissa ooleculer íu.^ .. e C_J;__;5 qus coos.íi.tuer o produto deeíiladcm

Processo pera a preparaçao to produto b'-3 produto c-1 é submetido a destilação molecular sob as condições atrás referidas, excepto no que se refere à temperatura do evaporador que é elevada para óO—7O'^:'C. 0 resíduo é constituído pelo produto C-3 e o aumento nos títulos dos ésteres de AEF' e ADH tem lugar em detrimento dos ésteres etílicos de ácidos de beire massa molecular (C_ft e que constituem o produto d e s t i 1 a d o .

F' r o ·:: e s <3 o p a r a a p r e g a. r a o ã o d ο ρ r o d u t o õ—4 produto C-1 é submetido a destilação molecular sob as condições atrás referidas, excepto no que se refere â temperatura do svaporedor que é aumentada pare 7v-3ã'^:'C. □ r-:uíò..u A o:oeÍu· ruído pelo produto C-4 e o aumento nos títulos dos ésteres etílicos de AEP e ADH tsm voar so detrimento dos ésteres Abíecoe; de ácidos de baixa massa, molecular (C, e C ' que ccnstituem i U i u c> produ to d esti. 1 ado „

Lí prcdutc C-A t submetido a çostHscac molecular set oe d o mus oorscmm aue é sursrtsds pomo Su-^cõ’^:'C₌ 0 rosiete A manem:íuíia polo produto '3-5 e c aumento r.os títulos dos ésteres ds AEF' e ADH tem lugar em detrimento doo ésteres etílicos de teou moo molepular uí,, s C,s insaturados inferiores a C-EDA ;.s ccnstii o t u s m o d e , ti lado„

BAD ORIGINAL âffi

nara -a eOjarediío do arjl-lc . ::

Adicions-ss s. usa certa quantidade de solvente (álcool etílico ou acetona cu outro semelhante), igual a cerca da cito vezes a quantidade de C-5 a ser tratado, uma quantidade de ureia igual a aproximadamente o dobro da quantidade de C—5.

A mistura é aquecida até à completa dissolução da ureia e adiciona-se-lhe a quantidade prevista de C-5.

Após o arrefecimento, o precipitado surgido ê filtrado s a solução alcoólica é concentrada sob vacuo até se obter um ρ e que η ο ν o 1 u me .

Adiciona-se água e extrai-se a mistura com uma quantidade iauai de ciclohexano·

A fase orgânica é lavada con água por diversas:- versa a fim de renove;- todos os vestígios de ureia.

Finalmente a solução orgânica, e secada e o solvente é totalmente rscovicc por destilação sob vácuo, produto é submetido a destilação molecular sob as condições atrás referidas excepto no que se refere á temperatura do svaporador que é 70-90’-C. 0 resíduo s constituído pelo produto C—ó e o aumento nos títulos dos ésteres ecí.licos ds- sEP e AE-ί ten lugar _£,·η detrimento dos sets res. etílicos de ácidos de baixa massa, noleodãr (7. e C, _c. e insaturados Ln^cnirec a. C-.-A que constituem o cuduii destilado.

BAD ORIGINAL Ò r “ cara sresarcçgo dg c - uc ti t 1

Submete-se o produto C-S a destilaqáo dupla sob as condições atrás referidas, excepte co que se refere á temceratura do evapcraásr que se situa entre 75 e 95'-C> □ resíduo é constituído polo produto D-í (SOL de éster etílico de ADH) e o produto destilado ê constituído Esssro ia 1 mor te poo éster etílico de AEF' e quantidades ínfimas de ésteres etílicos de outros ácidos, rrscessc para a prgçara çao do_groriut o D-2 produto C-l e submetido a destilação molecular sob as mesmas condições do produto D-Í, situando-se a temperatura do evaporador entre 75 e 95‘-C. 0 resíduo é constituído por SíL de éster etílico de ADH e o produto destilado e constituído essenolalmonto por éster etílico de AEF’ e uma quantidade indicia de ésteres etílicos de outros ácidos.

LU sis-oploi; cue se soquem destinam—ss· a ilustrar mais en? pormenor o processo de sccrdc com o 0-0001 te ina-uu uo ie.-ondu si caso algum ser ο.ό.Ιτ-'-L; como ^eatritivos do âmbito de protecção do presente invento.

£r 5 ηp 1 o 1

Dissolvem-se 107 kg He óleo brutc en 15-7 1 de etanol a ?5u e adicionam-se à ailcçác 5 kq da ácido oíntviuo :uruu-dv_:rreiluxo durante um intervalo de tempo suficiente para que de-uapaοροί todos os vectcqics de tr iq 1 icár idos

BAD ORIGINAL ft

Rãisvã-ss sob vácuo a maior ..eu... dc solvente, Aciciona-oe so cssíduo uca quantidade de áqua iquaI a õ vezes a quanLidada dessa resíduo s extrai-se coo uma quantidade conveniente de aalvents (éter de pstréiso ou cicichexano ou outros semelhantes), 0 extracto orgânico é lavado atô à coipleti neutra 1 idade, secado e concentrado sob vácuo até à remoção total do solvente.

ridoqs do produto ds parti ainda sob una das condioSe produto obtido deste modo, composto por uma mistura de ésteres etílicos de ácidos gordos que constituem os triglicé— da, é colocado na destilador molecular s de operação atrás referidas.

P;

D processo para tratamento do produto C-5 destilação molecular.

a preparaçSo do produto L-ó consiste no coo ureia e, en seguida, submet'5-lo s.

r-CLOOaiCSe ídO 1 o e u r e i a a

Aunares 15 á conpleta dissoluçMc da ureia. A esta sckqAo adi a c o t o

Após o arrefecimento a mistura s filtrada e o precipitado é removido.

A solução alcoólica resultante e concentrada. sob vácuo até se obter un pegueno vcd. uns, Esta recucAs slsosc é adicionado a Eô-lOO 1 de água e SA-lAO 1 ds solvente (ater de petróleo ou cic 1 ohs':ane or. outro semelhante). A ristu-a á noitada, a parte V U'-'.í ílla a er ' Ιϊ',ί a < aVe e e COO a.CÍUã p'õp OlVSrSlS VS0SS . H f ase organica é secada e o solvente é completamente evaporado sob vácuo„

BAD ORIGINAL

Este pratat.a t introdoíidõ no basti ladco molecular ainda sob as condiçoes atrás referidas obtendo-se um resíduo constituído pelo produto u-o.

A título de clarificação adicional do prccesso de preparação descrevem-se agora as fases requeridas -para a preparaçSq dos respectivos produtos em função de uma instalação especialmente concebida para a execução do próprio processo.

processo de preparação consiste basicamente em três fases principais e de terminados tratamentos intermédios e finais necessários ao sucesso do processamento e purificação definitiva do produto.

D pro cessamento envo1v i d o pod e ser esquemat i camente descrito do seguinte modo;

1. Transesterificâção dos triglicéridos adicionais de modo a . :tã?r—:.··· ésteres etílicos — identificada peias iniciais ETE’

2. Primeiro tratamento de clarificação cem terra - identificado peias iniciais ETE 1

3. Concentração por destilação molecular — identificada pelas iniciais DKV o, Truterercc' com ureia - identificado celas iniciais EE^!J

E, Eepundã cIcrcíicacít com terra ~ identificada pelac maciais CEE 2 íFtroptj definitiva dos solventes ds processamento - identuafi — cada pelas iniciais DE

BAD ORIGINAL A r m i —

Como é Obvio, rf. =J ( rf. —' tr n a. n t-f ·=, p a r a

>roduto final jectusnrse controlos analíticos entra ase oo processo a f i m Oe «s ssesu r a r a c u r r esp ο η o e n c i a com as especifica· ções estabelecidas.

1. TRANSESTERIFICAÇAO; ETR é obviamente mais conveniente para a tase subsequente da destilação molecular ter disponíveis esteres etílicos de ãcidos gordos poli-insaturados. Como veremos subsequentemente, a. destilação molecular é, pela sua própria natureza, uma técnica que perrciit-e a destilação a temperaturas muito interiores âs temperaturas ordinárias, temperaturas a que ocorreria a degradação do produto. Assim, trabalhando com ésteres etílicos, existe um aumento adicional na volatilidade relativamente aos t-riglicé— ridos e, c onse quen temen te, um sequr o adiei ona 1 P'S. r a a de 11 cada itrutura c is-ροΐi-insatura cd C 9-' o em que estamos

Além disso, a t r a nses te r ι f i c aç âo permite descdo r i ze. r u destruir os pos ’esiduo vitaminas A e D . 1 troces t re.nses ter i τ i c aç So t E i R )

R — COOCH l 2 ri_COOCH ri_lcooch₂

EtOH

R

R’

COOEt

COOEt

R''COOEt

BAD ORIGINAL ft em que R, R'e R' sao resíduos ilquílic cartono a. diversos- níveis is insaturaçáo dade inicial de 500 kq de óleo de peixe sagulniss quantidades de reagentes;

álcool etílico desnaturado a 100% (2% MEC) ácido sulfúrico água desionizada ciclohexano I cic1ohexano II sulfato de sódio coo Ir- va v conos Je

Assunindo una quantit e r ao de se r u s a d a a as

312,5 kg

20,250 kq

2500 kg

540 kg

250 kg

100 kq

Aparelho utilicadc (ver diagrama 1)

TA 101-TA 10ό

RE 106

R η 1 O 7

DEL 15 F 15 recipientes de carga e armazenamento temporário em aço inox reactor esmaltado com 3 ní’ de capacidade equipado ccm um dispositivo para refluxo e destilação reactor em aço inox con 3 rO de caoacidado reactor de misturação 3 m”’ de capicd.dide filtro em aco inox

Processo prático (todo o processo :f ec tu· 'd Uílii oxos : era de acoto;

1. i ranof eráno ia do óleo-, do álcool e do ácido sulfúrico d:

10ί, 102 e 103 psr= o RE Rdó; tempo ó h.

2. Aquecimento até A tefflo«aratura de refluxo: teseo 1 0, á temperatura de refluxo durante 10

i.....se amostres para testar ;-e a

BAD ORIGINAL

4, Destilação sob véus do eiorei; tenec 6 d» d„ Arrst eoimsn to da massa a transfsrirõia para o RE 107 que jâ contém a âcua desiomcsdê e o pírimeiro csrrersrsn co ds ciciote;:a~ no do TA 104: tampo 2 5.

6. Agitação das duas fases durante meia hora. Farscero ns. agitação durante o tempo suficiente para obter a separação total das duas fases.

7.. Separação da fase aquosa inferior e sua transfsrãncia para o TA 106'

3.. Transferencia da fass orgânica para o TA 105.

9. A fase aquosa no TA 106 é novamente transferida para o re; 3.07 para o qual também ss transfere o segundo carregamento ds ciclobexano do TA 104.

10. Repete-se o processo Osso ri to ro ponto 6.

11. A fase aquosa inferior d separada e eliminada mediante o ruo 'erãnoia para a instalação ds purificação.

12. A fase orgânica é transferida para o D3L 15. Tempo total decorrido entre o ponto 5 s o ponto 12 : 3-10 .

13. Adicxons-se sulfato de sódio anidro à solução no DSL 15 o agite-se durants paio nccc .7 η, A mistura ê subssq-sn tsnu t e fi.ltrada através do F 15 sob uma atmosfera de anoto, 2 s'ilação é tran-ferida para o RE 106. Tempo: 6 h.

BAD ORIGINAL A

14. Destilaç) azoto,, Toros

total d;

íuos. oorrsn

Trâhsfsrâdcia. para iuo tambor mistura de car castanha

No final do processo a êpresenta-se coíbo us líquido de livresnente, com um perfil cromatográfico do tipo apresentado no Ap'e'nd ice A.

= te f 9ϊ s t ί i 1 i_ o.Sescura, flucndo

ÕLãRΈF1Cftçgõ; TTE 1

Ncp -final da fase ETR, prossegue-se com a fase deveria ser considerada a continuação ióqica da fase 1..

PUÍ

Na realidade, esta etapa de processamento não introduzida imediatamente nas fases do orocesso e ainda es rr ac tua1ser te presença desta primeira etapa de clarificacão tornou-se necessária para eliminar totaloente as corpúsculos sólidos oes também, principalísente, para eliminar substancias de natureza epoxi e percuídioas (coloridas) que podes deeeneedser processos de deterioração durante a armazenagem. Porem, o que ainda é mais i;T:puf' ua-í us , s uUe sSCeS proCeSSOS de C S t S r 1 o r ZÇ ,4o jUcdeS OCOrueu do destilador molecular (favorecidos aqui peias elevadas), conduzindo à formaçao de estratos de p.a reze interna. do oest i 1 aoor . isto i n ter xere , ρo r us lado, seus o processo de zies t i 1 ap áo , e por cutu-o, Too roesssarias frequentes e? dispendiosas operações de manutenção.

ro in zsncotes per a tura poli soros, r

BAD ORIGINAL Λ

2.1 Process-c? prático

1., 4 operação podo ssr efectuada dirsctansnts r,a solução ds cic 1 onerano referida no ponto 13 do processo postiço ETP , e no anuo aparelho í vs- diagrama 2).

Pssa-se uma. quantidade de terra Tonsil 70 CC FF igual a 133 do rendimento teórico sm ésteres,,

2. A quantidade de terra pesada é adicionada à solução de ciclo— heca.ro

3. A solução é aquecida até a uma temperatura de BO-C durante 30' mantendo constar temente a agitação e o fluxo de hidrogénio.

7. Depois de arrefecida filtra-se através de F 15. 0 produto final é transferido para, ura conjundo de tanques de aço inoc onde é mantido sob uos sobrepressão de hidrogénio.

5. Tal coro nos pon sos 14 s 15 do processo prático TEF' prsoadcrTsopo total das fases ΞΤΡ e 7’E 1 ; 5-4 horas.

A eficácia da filtração pode ser aumentada através da adição ds una pacsagen adicional da solução através de una prensa. - f i 1 tro , recipientes de aço im sdecusdos sob una ajbrs:ra:các de ;ccb;v ac i c i onando-s s 0,333 de '.v 3.-3. 0 rendimento da totalidade do çoceessj é de 1003.

BAD ORIGINAL d

Testes

Ds testes analíticos requeridos efestues—se sobre ésteres obtidos da seguinte maneira:

- título do cromatóqrafo gasoso x de acorde con a especificação da matéria prima.

- número peroxídico: inferior a 10.

- solventes residuais: inferiores a 250 ppm (3.C - ap„5>

Este último teste é extremamente importante uma vez que um produto com uma quantidade de solvente superior è especificação não é aceitável já que interfere com o processo de destilação molecular.

3.. DESTILAÇÃO MOLECULAR: DM7

Será apresentada uma breve descrição da destilai molecular o, em. seguida, descrever-se-ão -aa processa, ã „ í LacfclacSo molecular e destilação de trajectária rsdueed;

A destilação molecular é uma técnica de saqaavaçDe raΙatevarente recente que não foi ainda larqaments explorada a nível industrial. rode resolver inúmeros problemas que não podem sar resolvidos através da destilação convencional >.;.sa vec que:

- ss oocem tratar substâncias. tereicaments instáreis;

- se podai editer elevadas níveis da? a;ureca;

- ss verifica uma redução substancial na acnsaia os anerb.

Além, disso, a desti 1 açáo molecular nãa; polua, e, neste caso esoecífico, procíuc subprodutos que oodem ser ι n teq ?-1 ιοη de u. t i 1 i Cá d OS.

BAD ORIGINAL

-· destilação no 1 souiar iaseia-ss no soquins.s principio; ss pa 1 hn-ss sobre ma pareda aquecida una fina celicals (molecular) da produto a ser destilado e as ssoléculas pennanensn aí o te®po necessário pana adquirir a energia necessária è. evaporação. Una vsz que isto se efectua em condições te alto vácua, as moléculas ten uir.a trajectória livr das bera abaixo da teraperatura de voláteis sac então recolhidas nuraa processo de destilação raaneira: o material a ser destila de destilação. À medida que o m distribuído sobre a parede aquec rolos rotativos.

e as temperaturas são raanciebulição normal., As fracrAes parede fria.

raolecular funciona da seguinte o é vertido no topo da coluna terial entra na coluna ele é da do destilador por meio de

Deste modo, forma-se uma película líquida sobre toda a suparfície interna do destilador e as sslâculas mais voláteis evaporara-se devido às condições em que se opera (temperatura, grau de vácuo) « hs raolácu*as evapore,da- 'Sv.lj en .„,-,o e^·,ρ ,..uv ee< λ. . v.,,,, refriçerudor de refluro.

A película líquida e ccntin.aêsnl£ renovada per- meio dos elementos rotativos, assegurando assar: que a substância rds permaneça sobre a parede aquecida por muito tempo e evitando deste modo a possibilidade de degradação. Qualquer material sue não tenha evaporado escoras ao longo da parede em consequência da gravidade e é recolhido ro fim sob a fev-ma ds resíduo.

A destilação de trajectória reduzida representa um progresso considerável da técnica da. dssuispsp molecular,, veste caso, a distância entre a parsds aquecida s o condsnssdcr é considera ve 1 men te reduzida e, dsests modo, a raolécula que se separou da parede aquecida er. contra. insdiatamsnte a parede ds

BAD ORIGINAL )

arref eci mer. to con densa—ss sobre :d·, An- este oocnro ao οοέοηíãã não colides na trajectória reduzida em que se movem e, o que a ainda mais importante, pode obter-se om vácuo su tramar an'n? elevado e uniforme devido à. imediata condensação das moléculas, podendo assim a temperatura a que se opera sor ainda maio roduu i - da o que fornece uma salvaguarda adicional para a estabilidade do produto„

D diagrama da Fig. 1 ilustra o principio da destila; de trajectória reduzida.

A Fiq. 2 mostra a representação esquemática de um evaporador de dimensões industriais, enquanto a Fig. 3 mostra a representação esquemática de uma. coluna de 1 aboratório, em. que as partes cinzentas representam o chamado sistara de escovas que forna uma película uniforme sobre a parede aquecida, evitando iissim a. Tormação de pontos quentes que poderiam prejudicar a produto. 0 sistema de esoo/as adeptado nesta .rv.en’-idade dc :o 1una oon sis' rdseãm n ai m

-olor com to o o r e esca;

^χ· :C· hastes montadas h a s t e -s s n c o n t. - a m - s e u ídos por fιh r a d a ul t Ϊ.1 1 1 OU* lo ίΧ-ntado-s roles e ι ι on

Durante a rotação estes rosa são impeli carede squecid-a através da forra oerttrífuaa o formam s o n t r a. polίiu1 a

BAD ORIGINAL

3.2 Itasoricao da

-sta s via instalação da duas faies sa-, as segaint? caras terístice.s :

Quantidade da produto a sar ra:;·-;

Minino

Má:: imo

Superfícies de permuta de calor ii v a por õdor

Fieirigerédor de refluxo

Aquecimento

Energia requerida T em ρer atura v a riá u e1 ti d

k.W elocidade de rotacác com o sem bomba. de difusão supriRor to

Larqura u o,iar:ra;.;a o mLizcra a '·/«; ^ao prim tiua oe imota, i eu 3· basti iaguo rolsculsr tal como foi a rig ir a 1 -ion ta assanhada .nstalsçáo pilote» experimental, enquanto o diaqrama 4 rostn ; ο η í i g u r a p 3 o a c t u a 1 m o d i t i o a d a e a paf a i ç o a d a

As mooificsçSes principais foram a introdução de ura preliminar da dasqasei f ic3»;ão (4) e da uma bomba com

BAD ORIGINAL A medidor (5) permitindo lo aumento do caudal· horário em oomp-.na,;ão com a. primeira versão· e permitindo também um fornecimento independente para um determinado número de horae, aina1mente, os cilindros graduados (8) providos de válvulas de eecape e o correspondente sistema de bombagem automático (10), permitindo a remoção cio produto sem interrupção da produção.

έ óbvio que estas modificações melhoram a produtividade cie toda a instalação, aproaimando-a da de uma instalação de produção industrial,

3.2.1 Operações de manutenção

A instalação modificada não requere operaçõe manutenção particularmente numerosas e complexas e as qu· requeridas podem ser' divididas em três categorias:

da

a) controlo dos níveis do óleo nas bombas rotativas e de difusão; a mudança de óleo na bomba rotativa após lõúu horas de d ό?ι·ο1 hm au após inspecção visual fazendo ccncluir que ele se deteriorou e necessita ser liuiadc·;

a mudança do óleo da bomba de difusão ao cabo de cada 500 horas de trabalho ou quando, devido a. acidentes, a instalação, perdeu vácuo na medida em que uma considerável quantidade de oxigénio antros em contacto com o óleo;

controlo do nível do óleo e mudança periódica do óleo nos termos.tatos do açueoedorm or 11aça·~: semanai s n t r o i o d ο η ι v o 1

-peai d a bomha de con tac '> 111 n pe? z a inal da oolirus de destilação;

BAD ORIGINAL Q

S U b a? t 1 t U i ζ ã υ ρ e F 1 b * ZZ? 1 C S d O S Γ O i O a

S te η I a. d e e S _ '-¹ V a z? .

3, 3 Descrição do processo

A destilação m o 1 e c u i a r é realiza da c ο m o de r i va do do processo de transesterificação previamente descrito.

enriquecimento em AEF' e ADH subsequente à destilação molecular é alcançado em duas passagens através da unidade de destilação em duas etapas. u processo pode ser representado esquematicamente do seguinte modo.

ESTERI

D K085 I

D KU8S II

RK085

D KÚ90 I

RK090

Esquema 5; As iniciais adiante radas na descrição subsequente.

D K090 II indica d a S S a o designado peias iniciais 0_τγΚ0«5 com um teor médio de AEF' ·+· ADH de 45%.

BAD ORIGINAL &

produto recolhido após- a secunda passagem F'2 á designado pelas iniciais Fel·??:/· e e- um teor médio da A EF' - ADH de Soo,

Processo para a preparaçao de D_TTK'J‘d5 (ver diagrama P)

Os ésteres iniciais são colocados no recipiente di dosagem (3) e depois bombeados mediante a bomba com medidor (1 para a etapa preliminar de dssgassificação í4), mantidos a um, temperatura de óO°C e sob um vácua de cerca de 5 10 cibar.

caudal é mantido no valor constante de 1350 ml/h.

Cs ésteres passam do desgaseador para uma. primei;-.; coluna de evaporação sob as seguintes condições de operação temperatura 115°C, vácuo 1 10 mbar, velocidade do sistema dí escovas 350 rpm,

D resíduo da primeira evaporação passa para a. seqund; coluna através da válvula de passagem (11) , ação são as seguintes: tempera.tur

AíS LundiLOSS de Oi.

Í25'-'C, vácuo 1 η 10 mbar, velocidade do sistema ce escovas 3< rpiTi, A temperatura do condensado!- de ambos os evapcradores mantida no valor constante de F'3 , produto destilado é recolhido sn runçamb atmosfe va de a coto.

BAD OR'G'^NAL

Processo cara a car de RKOPO

Carrsga-ss o o__u533 no recipiente 3.

Caudal da bomba com medidor (2);; 1250 mi/h.

Condições do primeiro evaporsdor; temperatura Íu5'^;C, vácuo 10 mbar, velocidade do sistema de escovas 350 rpm.

Condições do segundo evaporador: temperatura vácuo 10 '' mbar, velocidade do sistema de escovas 350 rpm»

Tabela resumida dos cargmetros de operação da D. hl.

Passagem I Etapa I Etapa II

F‘ a. = s &. cem II Etapa I Etapa II

T .. dssgaseific. ( *C 5 T. condensador <'^:'C)

D c o 1 ,, e v apor.. ( C )

P, decqaseific. (mear) ^p„ rol. svapor, ( m b a r )

Caudal (ml/h) vel., rotação (rpm) g

15 )1ú 1 ? ' 1 350

12;

or 10

103 1 0 ' ·· io

250

350

Deve recordar-se que o operador pode introduzir varia ) ·. mínimas nos parâmetros do processo atrás indicados de tempe a iemrcs a fim de rutimicar a prcduçSo. De facto, uma ver u.u trata de rim produto natural, são r...or(.-u amplas variãçSss r, sua composição. Também se deve recordar que srisco rara. core variabilidade ν·ζ caudal emitido pela bomba com leiiaou Dará variabilidade deve-se muito provavelmente a dois factores·;

BAD ORIGINAL A

1) As duas οοχηροηοηtes básicas do mecanismo ca bomoa oes mod icor sá duas válvulas de bola. Devido è. 'á. nc; do mataria! a ser tratado estas válvulas pocem ficar parcialmente bloqueadas e podam causar os inconvenientes atrás descritos mesmo quando a sua manutenção é rigorosa.

2) h viscosidade do produto pode variar ligeiramente a reflectir-se nas variações do caudal.

Contudo, esta variabilidade exceder o valor fixado em mais ds 2-32, -se-ão grandes variações nas compcsiçõe do caudal não /srá caso contrário produo do produto,.

resíduo designado pelas iniciais R2020 é o produto final da destilação molecular. Este resíduo á recolhido sm recipientes de aço inoxidável adequados após a adiçao do 0,033 do tocoferal sob uma atmosfera de acoto a pressão elevada.

A sua cor õ clara, variando emt.ro um amarelo escuro o nm amava 1o a 1 ananado pá lido,.

Recolhe- se urra amostra e submete- se aos se aui ntes testes do retinas

- titulação por o romatog ra. f .i. a gaioas

-· indico povoxídico „

Rendimento da ágs áçl·_a£.ati _ -22 bc1 s c oc 3 00* tg j do áξ tor s s o t ί1

S , OU 55 j sndimanto total s da

BAD ORIGINAL &

Heo res sar; o o dc-çr ?':·· , .:0.0. observs.f produtos intsrsediários podem ser reutilizados.

-- 0 EK035 é um produto com uns ei evado teor de ADH, vmrisndc; entre 50 '· 607 ·:- serve de base pa····?. a obtenção ds um concen tra d o de

ADH. 0 RKQ85 representa ló% do produto inicial.

- 0 DjKDSo é ua produto coa ua quentemente, não pode ser reuti so. Este produto tem, contudo,, tria.l uaa vec que podem ser rsu ticos e na indústria das tintas baixo teor de AtF'/AuH e, Iizado sa nenhuma etapa do oo.nseprocesdos ésteres iniciais.

U.fTi til c o n s 1 d e r a v e 1 .1 n t e r e s s e içados na indústria dos 0 D_TK08õ constitui cerca

Í n d Ll 5 C ÕSÕSd e 48 7.

- 0 DjKQ90 e o D_TjKQ90 tsO ambos ua interessante teor médio de AEF‘ e de ADH coa uma nítida preponderância de AEP ícroaatograaas Η, I anexos). Representam cerca de 167 do total.

RgaIiçaram-se alguns testas sobre o TRU con 03 produtos destilados D_TKC90 e D_T^KG?0 reunidos.

Estes testes revelaram ser possível recuperar parte destes produtos e, consequentemente, reinseri-los no ciclo de produção, deste modo aumentando naturalmente o rendimento final.

4„ TRATAaENTO COU UREIA; TRu tC/. redução produto conrentrado RtOnO obtido no proo destilação molecular é quimicamente tratado oon u-eis operação permite obter um título mínimo de 357 deixando AEP/ADt! praticamente inalterada.

Esta

BAD ORIGINAL A

Este último factor constitui o rotivc básico cus nacss^ària o tratamento químico,, Tarbsm pode ser obtido um título ds Hi por processos físicos através de destilação molecular mas isso tem conssquencias negativas sobre o rendimento f inal e a razão ΑΞΡ/ftDH do produto inclina-se liricamente a. favor co ADH. (Produto do tipo AEP 3ÔX / ADH Eoé).

Isto não se coaduna coo os objectivos fixados por dois

H No presente estádio, o interesse generalizado pelo óleo de peixe deve—se essenc ia. 1 men te ao seu teor da AEF' e, consequentanserste, a apresentação de um produto com as características atrás descritas seria menos bem sucedido.

.E; 0 produto obtido de acordo com este processe· deve reflsctir tão fielmente quanto possivel a razão natural AEFHADH da sardin ha .

A acção da ureia forma un prodits de adição, de natureza desconhecida, prefersncialmente com ésteres etílicos de ácico gordo con baixos niveis de insaturação,, Este produto ds adição é solúvel por acção do calor e precipita-se numa massa compacta quando a solução é gradualmente arrefecida.

produto de adição sólido :v v então ser filtrado a Ha dc separar o produto de adição sólido da. solução contendo un elevado titulo de ésteres etílicos ds ácido oortío poíi-insstursBAD

ORIGINAL fi

Pare uma. quantidade inicial de 9,1 'q de 95090 (cerca de 10 litros) têm de ser usadas as seguintes quantidades de reagen tes:

t.4 kg de álcool a 985 v/v (cerca de 80 litros) kq de ureia técnica

354 kg de solução de cloreto de sódio a 155

31,6 kg de cic 1 che;;ano .

processo é efectuado na sua totalidade sob uma atmosfera de azoto.

álcool etílico e a quantidade pesada de ureia são colocados num reactor equipada com um agitador de lâminas verticais. A temperatura interna é elevada até 70*C até a ureia estar comp 1 et ameri te di s so 1 vida .

Atingido este ponto, arrefece-se 1iqeiraments a solução (para cerca de tA'-'CA e adiciona—se o 91(090 mediante ur, disrositcvo de alimentação,. uma vec adicionado todo o produto eleva-se a temperatura novamente c;a-~a, 7O'-’u e mantém — se essa tempera tur i-, durante 10 minutos. 0 influro pára tendo lugar um gradual arrefecimento até à temperatura ambiente (2O'^?C)., A mistura de reacção é doirada nestas, oondiçóss durante 12 horas.

C arrefecimento até a uma temperatura interna cir? 20^:2 e, ao mssizo tempo, o repouso da mistura durante pelo menos. 12 horss sao condiçSss essenciais para o sucesso da reicçic.

Atingido este ponto, filtra-se a mistura.

BAD ORIGINAL fi

conteúdo do anoeiro reotor é descarregado e ú. Rreío cot pressão directamsnte sobre uaa placa de terra diatceácea. A pressão é exercida sobre o filtro pelo fluxo de azoto que ris soede 1,5 atmosferas.

A solução límpida é transferida para outro reactor onde é submetida a concentração sob vácuo.

Durante a etapa de concentração volta a ocorrer precipitação do excesso de ureia que não reagiu com os ésteres etílié este facto que impede a eliminação total do álcool. De faoto, forma-se uma massa mole que se tornaria sólida s imiscível se se continuasse a verificar a destilação de etanol.

resíduo da concentração é recuperada coo uma primeira porção de cloreto de sódio (55 litros) e extraído coo ciclohexano. Após esta primeira extracção a íess orgânica Z laeads por trás vezes coo solução de cloreto de sódio a lor. A lav^goo está rHOirada quando a San Js a.xxêyUewwíitu taxo um emti quando testada quanto à presença de ureia. Fede usar-se o reagente de Aessler para efectuar este testa»

A etapa de extracção é particularmente longa e delicada pelo facto de se foroaren emulsões que são difíceis da nso.dvsu

Foros-se uma. porção espumosa na interface fases na qual se encontra presente uma certa qu groduto. Rara ajudar a resolver a emulsão esta pode s até 40-50'Έ,. 4o mesmo tempo, a porção ixtarotJm atra pode ser filtrado e subseguentemente re—extraída.

: d as d ua: x t c d a d o si ·· Γ í.Q H SC 1 L· :

reWid:

BAD ORIGINAL

Contudo, também podo seu·'· usado uo solvente ugsvilo adequado que não psvOÍ ta a foro,ação ds eíivaisóee,

A solução em ciclchexano é anidratada mediante a adição de sulfato de sódio anidro. A solução límpida é conduzida para um sequndo reactor onde é submetida a uma descoloração final.

Esta operação é uma repetição da operação já descrita no ponto 2.1. Neste caso, a percentagem de terra Tonsil 70 CC FF A diferente e igual à percentagem ponderai de 107. do rendimento teórico do produto final.

FíJFIFICfiçAD FINAL; DF

Consiste numa nova passagem rápida do produto terminado através do destilador molecular a fim de remover definitivamente os solventes residuais do tratamento TR'J.

oroduto final A analisado por o r-rs i ref ia gaeoc?. revelando um título total cie AEF' + ADH não inferior a 355 e uma razão AEP/ADH de 40-407/40-407.

C^! ADH actua, através de de terminados processos metabólicos e oendo uma sua colocação farmacológica gias. é importante usar preparações d i v e r s o s o e c a n i s m o« s s o b r e reqióeo corporais, fsvore-precisa es algumas patoloda ADH que contenham peou menos 5-107 de alfa-tocofercl peroxidação em detrimento do ADH o u id at i voe devido ao ssu. slevsdo a fio de evitar fenóseru f a o i 1 o e η t a s u j a i t o a ρ r o;

nível de insaturação-.

de l; Acção do ADH sobr radoe tabolismo de ácidos

BAD ORIGINAL

Existem n<s nstureja diversas famílias de ácidos gordos a cada -.r a das quais pertencem compostos correi acionadas . ό coo os outros de um ponto de vista metabólico.

As tr?s famílias principais de ácidos gordos poli-insaturados são constituídas por aqueles compostos que pertencem à série metabólica n-9, n-6 e n-3. Por cada uma destas abreviaturas significa-se ácidos gordos dotados da característica de terem a ligação dupla mais próxima do terminal metilo (e, simultaneamente, mais afastada do terminal carboxi) a uma distância de ?, ó e 3 átomos ds zarbcrc.

Na medida em que a porção molécula de ácido gordo compreendida entre α terminal metilo e a liqação dupla imediatamente mais próxima não ê modificada durante as transformações metabólicas (dessaturação e extensão de cadeia) a que a molécula pode· ser submetida, todos os compostos obtidos por in tercon versão metabólica cantão inalteradas ss suas caracteristicas estratro· reis. Os respectivos compostos progenitores da mencionada série metabólica de ácidos gordos são o ácido olsico, o ácido 1ιηο1ο,.οο o o ácido alfa-linoleico a que pertence o ADH.

□ s ácidos linoleico e alfa-linoleico não podes a<aEstes compostos, que desempenham papéis bioluqioos importantes nos organismos superiores, são por conseguinte conpostos essenciais de un ponto de vista 'sàsaicra.i e deverãoca inqendc?s através dos alimentes.

As reacções de conversão metabólica doe.

atrás indicados em compostos mais insaturados de longa têm lugar por acção de enzimas ds idos gordocadeia ssai;

BAD ORIGINAL £

dessaturasas 3 e emoss ds sz tensão de ' eoingaoscv localizadas pre ve 1 ec en temen te ao nível dc· fígado (sistema retiouloendoplasmático5 .

As considerações que se seguem são importantes no que diz respeito ao metabolismo das diversas séries de ácidos gordos poli-insaturados,

a) Existem passos de regulação destas reacções e, em particular, as reacções de dessaturação são passos limitativos.

b> As velocidades de conversão dos precursores das três séries ds ácidos gordos são muito diferentes umas das outras; esta velocidade é muito mais elevada para o ácido alfa-linolsico (13:3, série n-3), muito mais baixa para o ácido linoleico (13:2, n~ó) e mínima para o ácido oleico.

c) Existe um antagonismo competitivo no metabolismo das três séries de ácidos gordos poli-insaturados com a consequente inibição oa conversão metabólica dos ácidos do menor ai.inidado pelos ácidos de maior afinidade. Ds modo inverso, a ausência ra dieta de ácidos com ura elevada afinidade uov sisísras errercos (por s/scpij a ausência de ácidos linoleico a a 1fa-1inc1 co' desbloqueia a conversão de ácidos de menor afinidade (ácido oleico). Cansequertemente, quando existam deficiências de ácidos gordos essenciais, tem lugar uma conversão de ácido oleico em ácido eicosatrienóico (20:3, rr-9), d( Como consequência das interseções metabólicas. entra? os aavrsoa ácidos gordos 1. rsab.r a dos (n-3, n-ó, n —3) f orn sei d os ra dieta, as suas nacóes mútuas condicionam a corvorsuc metabólica dos compostos com IS átomos de carbono pertencentes ia várias séries em compostos mais insaturados de cadeia mais longa e,

BAD ORIGINAL sua incorporação sn lípides

ronsequentesents, ilacuáticcs, cimini st ração d.

gordos ili-insaturados da série n—3, tal como o ADH, é consequentemente muito importante no que se refers nos tecidos, exempla, ADH, celulares que relativos sua utilização metabólica e a sua incor;

De facto, é evidente que a dministração de, por causará uma incorporação deste composto nos lípidos dependerá de diversos factores tais como os níveis ácidos da série n-ó na dieta além da afinidade relativa do ADH, quando comparada com a dos ácidos ds série n-ó, para os diversos uniões fosfolipídicas nos diferentes tipos celu1 ares.

2> Acção do ADH sobre o sistema vascular, sobre a arteriosclerose, as funções das plaquetas e a formação de trombos

Como çonsequsT.cia do que atrás se relatou acerca da influência do ADH no metabolismo dos ácidos gordos insaturados, é importante o papal que coda desempenhar en relação a ácidos gordos pol i-insaturados com 20 átomos de carbono dotados de uma. Hrudx actividade biológica, nomeadamen te os e i s: osanói d es „ ds eicosanóides são substâncias que derivam essencial— mo n t -e ρ o r o : . i q e n a ç s o er; 2 i m a ~ 11 a d o c*. c u o —. a q u .1 o 1 o o e a ^! - c r v e das seeuintes duas vias principais; c ic I o—o;; igenase coriducon te à t o r m a c_ a o d e ρ r o s t aq i anC 1 na s , ρ r o s t a o i _ 11 n -* _; u< m 1. a u ~i i ;xo_;; .1 c en ase conducente á. forrsçsc da uidroriáx:idos e 1 encadeai. aAlguns eicosaróides específicos podem actuar soc--e mecanismos sus regulam funções impor ten ias, ..ais- some w-.BAD ORIGINAL

formação ds trombos e os ba sistema vascular íactivaçao da •vb-Zc de prestãcic 1 ina ou ’ãl.,₍sr -sr de -'21 _a.

Através da formaçao dos eicosanóides específicos e da consequente produção de TxA_, inactivo, o ADH também actua sobra a aglutinação das plaquetas (S. H. R. Rao a outros, Biochem. Biophys. Res, Coram., 117. 549, 1963). Contudo, os efeitos sobre alguns sistemas resultantes da administração da ADH purificado sao bastante diferentes dos efeitos resultantes da administração de AEP,

De facto, apesar de após a administração de ADH ter lugar uma actividade preventiva da aglutinação ds plaquetas, não se observaram interfer?ncias significativas com o metabolismo de AA, contrariamente ao que ocorre quando é ministrado AER (Hirai e outros in Advances in Prostaglandins, Throraboxane and Leukotrisne Research (Progressos na investigação de prostaglandinas, troraboxano e leucotrienes), vol. 17, ed. da responsabilidade de B, Sarauelsson, R. Paoletti e P. W. Ramwell, Rsvsn Press, Move Iorque, páq. 838, 1978). Estes dados sugerem que o ADH incorporado noc lípidos das plaquetas não é nem fac: 11 ven ts removi vá nem, consequentemente, convertívei noutros compostos.

Além disso Talesnik e Carleton Pharmacol., 80, 255, trição induzida pelo o ADH, de acordo com estudas real içadas (j. Talesnik e 3. Hsia Carleton, Eur, 1982), inibe, a nivel corcnáric, a vasce •\ Γι t-fr-í , per

J .

Dai de reconversiC esu 1 ta que o ADH, através de conv en; AEP ccv intervenção sobre ão directa cu t a a o 11 e m o d o o ãccdoa gordos ccm 20 ãtomce de carbono, pode ccml.cir á formação de eicosanóides específicos com possibilidade ds actuarera, a nivel preventivo ou a nível terapêutico, como sger

BAD ORIGINAL

an ti. trontó tico „ ecoe apsnts srtensor dos tsnoos de edi 1 atad<

iqus tas.

coronário e como aqente in ';·· aqlutinação de

3) Acção do ADH sobre o sistema imunitário e sobre inflamaçSes

Os ácidos gordos pertencentes à série n-3, a que pertence o ADH, desempenham um papel importante na variação das reacções imunitárias e ir.flamatórias através de modificações nos ácidos gordos celulares poli—insaturados, coo as consequentes modificaçSes na síntese ds prostaglandinas e leucotrienes, nas células envolvidas nas reacções imunitárias e inflamatórias (leucócitos, monócitcs, linfocitos T e B).

»

D ADH tem, no processo inflamatório, uma acção sobre a síntese das prostaglandinas através da inibição competitiva da conversão de arachidonato em F'SE_O, tal como ocorre com alguns agentes anti-inflamatórics não esteroidais (E. 3. Corey e outros, Frcc, Natl, Acad. Sei., Su, 3531, 1833).

Além disso, diversos cutros processos de a.ctivação celular podem ser nodifioaOos através de modificãçóaã nos gordos poli-insa.tura.do-s dos lípidos das membranas estruturais como consequência da administração de ácidos gordos da série n-3. Entre estes, deve atribuir-ss um papel importante g mobilização de cálcio in trace 1 u 1 ar após estimulação e à gasção de fomatc:; de rnooitcl a partir de reunióoes de ícsfoinositídeos membrano7) 7opõ do ADH sobre a funcionalidade visual processos da aprerdceaqsm s envelhecimento

O idos

BAD ORIGINAL ft

Estão contidas elevadas concentraçEss de fijH na e nos terminais sinápticos.

A esistSncia de uma carência de ADH nestas estruturas, obtida por meio de manipulações dietéticas em animais de laboratório, causa perturbações no funcionamento visual CJ. Tinoco e outros, Biochim. Biophys. Acta, 43ά, 575, 1377).

Con sequer, temente, a disponibilidade de ADH altamente purificado parece ser altamente interessante, de um ponto de vista terapêutico, para o tratamento daquelas patologias relacionadas com uma diminuição na concentração da concentração de ADH nos glicarofosfolípides

A carência de ADH causa alterações no comportamento acompanhadas de uma aprendizagem deficiente. De facto, como puderam observar Lamptey e Walker (M. S. Lamptey e B. L. Walier,

J Mutr.. , 103, da por ratos adicionadas de aos níveis cerí é também a coro “· í_ f -““i “7 · \

DO 17 / O / n ci submetidos a ácidos da ser brais· de 22:3 elação entre capacidade de aorendicagem deme-nstradietas com diferentes quantidades ie n-3 era directamente proporcional (ADH>. Particularoente interessante a ceroidose e a concentração de ADH.

A ceroidose é uma patologia em gue um pigmento lip sínico de cor castanha (ceróiris! se pode depositar no int das células dos músculos lisos do tubo digestivo, no fígado, músculos o no sistema nervoso central.

iinos

F'u liarias e os S; ^:.j t r ο ο -, W e u r ο : : .u .· ou s . correlação existente, ru seus colaboradores 7, 127, 1973) puse;

ceroidose neuronal

H, FH Fsllovv an em svidãnci: juvenil, enús diminuição do ADH 1 ss.coc í ti co , encontrado em todos os paeientss examinados, e a gravidade da doença.

BAD ORIGINAL as Lu d.

Além dlaiã, uamante ifeztuãj-j,

s. r? t. ; v de ADH na fcsfatilserina presente formas adultas s juvenis ds ceroi mesmos autores observaram, puí evis t'è'nc ia d na ma uma diminuirão no teor a cerebral cinzenta em ís neurona^ poc ser fornecimento de ADH exógeno, altamente purificado ionsidsradD como um meio terapSutico valioso no que se refere à evolução desta patologia.

Tal como se descreve no início, o ADH encontra-se presente nos animais superiores sob a forma de éster nos glicerofosfolípidos das membranas

Entre os glicsrofcsfolípidos

S13SUlares (fosfatidiloolina , F'C ou lecitina; fosfatidiletanolamina, PE; fosfatidi1serina, PS s fosfatidi1inosito 1, PI) a PE e a PS a nível cerebral, em particular, contêm elevados níveis ds ADH. As concentrações relativas de ADH (relativas à totalidade de ácidos aordos) a nível de membranas de preparações de sinaptossomas podam atingir valores tão elevados quanto 202, com uma ratão >1 re1ativamente ao AA, o principal ácido poli-insalurado presente noutros tecidos. Os dois fosfolípidos referidos,, F'E s PS, estão localizados na superfície da membrana celular incorria, consecuentemente, os elevados níveis de ADH nestes fosfolípidos sugerem que este ácido gordo pode estar envolvido em determinadas funções no interior da célula. Também é interessante observar que a PC s a Hl, a nível cerebral, contêm quer niveis coimo no caso da primeira de mu

DH rTfU.it o berros, , quer nenhum ADH, como no da secunda ·’C . Galli e outros em Advances in vosícr 1 rmd.ro and Tbromboxane Research (Progressos na investigação de crostas.(andinas e trombozano), vol. A. responsáveis pela edição F. Cuioeu

No mesmo estudo se refere a particular abundarei; ,DH) nos fosfolípidos da membrana sineptossomiai

BAD ORIGINAL

dieta contendo administração de uma. série n~3 e, em particule.·, origina um aumento aqudo deste das membranas.

um óleo rico en ãoídos de. en ADH, tal como óleo de peixe, ácido poli-insaturado nos lípides

Também no ser humano (Η. B. Hbits e outros, J. Neurochera. 18, 1337. í?71 > se verifica uma diminuição a nível cerebral no decurso do envelhecimento.

Nos lípidos isolados a partir de sinaptossosias cerebrais de ratos idosos otserva-ss uma diminuição significativa de ADH quando se compara, com os valores observados em ratos adultos. Q:s estudos efectuados sobre ratos também demonstraram que a capacidade de incorporação ds ADH, administrado mediante a dieta, nos lípidos cerebrais diminui considerável menta no decurso do envelhecimento (D. E. Eddy, D. Harman, J. Ain. Ger. Soc. 25, 220, 1977). Estes autores postularam que uma tal diminuição se deve a um aumento na peroxidação dos lípidos a nível cerebral no decurso do envelhecimento.

Concequentemante, a possibilidade de utilizar ADH concentrado em todos os complexos mecanismos que condu.cem aos processos de aprendizagem e envelhecimento parece ser particularmente pertinente.

Além disso, parece ser de considerável interesse o facto da diversos medicamentos patenteados usados na prática ‘oidioa conteaom tosfοIípidoo cerebrais, sede natural do ADH, com os seguintes mecanismos operatórios e indicações:

F os fa t idi Iser ina: influencia sobre os. parâmetros do metabolismo cerebral, alterados durante o envo1hscimsnto„ Aplicações terapêuticas no caso de síndromas psico-orçlnícos

BAD ORIGINAL

cerebrais crónicos o utilicsgSo valiosa no caso de sintomas oo» eles correlacionados (falta ds memória - ccnfus-ão - fraca atenção e concentração, labilidade emocional, irritabilidade, estados depressivas, ansiedade).

Fosfo 1ípidos diencefàlicos; Ds lipossomas dos fosfolípidõs do hipctâlamo possuem capacidade de activação do metabolismo do hipotálamo, aumentando a transferência de dopamina, a actividade da tirosina-hidroxilase e da adenilciclase, com o consequente aumento de AMF' cíclico. Este efeito reflecte-se em particular sobre a funcionalidade do eixo biootá 1amo-hipófise. A sua aplicação como coadjuvante em alterações metabólicas cerebrais consequência de distúrbios neurcendócrinos tais ccmo síndromas depressivos, estados ansioso-depressivos que ocorrem durante a idade do desenvolvimento, síndroma climatérico e hipoprolactinemiaFosfolípidos cerebrais: Possuem oscacitsde de activacão do metabolismo neuronal, normalizando as actividades enzimáticas dss membranas, aumentando a transfsrênci·?. dos neurotransmisso-^_es , A aplicação terapêutica en síndromas mro 1 ógicos tais coro patologias cerebrovascularss arterioso lerót ioas, síncronas de involução, síndromas de rarkinson, lesSes traura. t.icas cran io-e^r·cefálicas e hiposvolução psicossonática, tem como em todas es patologias relacionadas con estados alterados dc; ro isto 1 isco co sistema rervcso central.,

AcqSo oo AóH sobre a. funcionalidade cardíaca interesse pelos efeitos favoráveis dos ãcidcs sbrio n-3 sobro diversos parâmetros biológicos, sobre ia ido os sistema cardiovascular, surgiu há já coroa ds dsc anos,.

BAD ORIGINAL

As QCservsçoss que dessOpenharém um papel dstmssssT na promoção deste interesse fora® alguns estudos epidemiolcgicos efestuados co® populações íe® particular esquimós) que consome® quantidades muito grandes de peixe, muito rico em ADH, e gue evidenciaram uma incidência extremamente baixa de patologias cardiovasculares, não obstante o elevado teor de gorduras da sua d ieta.

Nos· ratos observou—se que o metabolismo mento a nível cardíaco, em animais submetidos diferentes composições no que se refere a ácidos correlacionados som a teor de ADH nos fosfo 1ípidos Gudbjarnason e outros, Ac ta. Biol. Med. Germ. , e o funciona— a dietas cua q ordos, esta o cardíacos (S.

vol. 37, 777,

1973).

De facto, a exposição a mina envolve a substituição do lípides cardíacos enquanto que a animais submetidos a diferentes do AuA das mesmas fracções lipidicas.

stress” causado por áci. d o Imole ico por frequência cardíaca em dietas era proporcional cateco 1aADH nos grupos de ao teor

As propriedades terapêuticas e as capacidades pnoesu.vas do ADH em; relação a determinadas doenças cardíacas estas provavelmente também ligadas, além de terem um acção directa sobre, às suas diferentes actividades em compartimentos táo diferentes quanto a actividade antiesclerótica, a actividade antitrombótica, a actividade hipolipémica e a actividade preventiva. da aglutinação de plaquetas.

cçác; do ADH sobre a hi per 1 i pemia

BAD ORIGINAL

A patologia hiper 11soproteinémica é am estado em gue a momoartragão os colesterol dos triq1icéridos portadores de lipoproieírias no plasma excede os limites fisiológicos normais,

Ao tuaImente, a percentagem da população afeotada por elevados valores de concentração plasmática de colesterol e/ou ds triq 1 icéridos é estimada em cerca de 957, do total. Estes limites variam consoante a idade e o sexo.

A hiperlipoproteinemia pode ser subdividida em hiperli— ρ ο ρ r o t e i n e m i a p r i m a r i a e s e c u rt d á r i a .

A hiperlipoproteinemia primária pode ser subdividida em dois grupos principais: hiperl ipoproteineniia primária monogénica (de origem genética) e hiperlipoproteinemia poliqénica (provavelmente em indivíduos com predisposição para tal com dietas incorrectas e obesidade).

A hiperlipoproteinemia secundária evidencia-se soo a forma de complicações de distúrbios metabólicos em determinadas patologias, tais como diabetes meilitus, hipotiroidisco, uremia, alcoolismo, ou como efeitos secundários da utilicaqSui de ocrtraceptivos orais em pacientes geneticamente sujeitos a hipertrig1i— ceridemia, έ a.gora dado como certo, com base em dados científicos, que concentrações elevadas de Jipe-proteínas aceleram o desenvolvimento da arteriosclerose que pode subsequeotemenfe causar danes tão i ri'sparixxax s ο::οϊ tromboses s enfartes cardíacos. Ds xxoxf i com cálculos, aproximadamente metade dos óbitos verificados nos E ..’.J . A . são provavelmente dsvidos a estas causas,

BADORIGINAL A

9ffl

Con a evolução da ciai 1 i zação industr ia 1 j.cada. .: zoíTí relevante δυ.ΟΕηίϋ no oam ·55ΐάΓ soeis 1 , as psssoas cosiscârain, especial nas últimas; décadas a ser demasiada condescendentes no que diz respeito à alimentação, tanto em relação ã quantidade conto, do ponto de vista dietética-nutricional , à qualidade.

De facto, aumentou progressivamente a ingestão de alimentos ricos em colesterol e ácidos gordos saturados.

Estca. é uma das causas principais do aumento de patologias d is 1ipémicas.

□ primeiro auxilio terapêutico para todas as hiperlipoprotsinentias é a administração de uma dieta que mantenha um pese; corporal normal e reduza as concentrações de lípidos no sangue.

h <.:? 11.1ít i n ac A o —i a d le t a d e o 1 e o s a η i —ι a i s s a t va d o st, q u e passam a ser substituídos por óleos vegetais poli-insaturados, é uma condição orioritároa para uma svoluguo positiva da doença 1 i ρ í d i c a ,

F'or este motivo, tomámoç so consideração a possibilidade de o ADH, um ácido gordo de cadeia longa poli-insaturado, ter uns arção bsnéfioa na patologia dis1icémica„

Consequentemente, rea1izaram-se detsnninadcs testes farmaco1óqicos preliminares a fio de evidenciar a possível actividade do ADH, administrado qor via oral, em animais de 1 sacrató-ric, „

Em tados os te-tes usa· am—sa rstoe albinos bpraque-Daw1e

BAD ORIGINAL £

t.mp;-eqou-se ADH esterificadc e a 1 isian te concen t,'n-do o em um título de 96/.,

Um qrupo de animeis foi tratado, em cede teste,, com clofibrato ou ácido nicotínico, moléculas bem conhecidas dotadas de actividade hipolipémice, a fim de verificar a validade sxparimen tal.

Todos os animais estavam em jejum ao serem sacrificados.

A) Actividade do ADH em hi per 1 i pernis- induzida por uma dieta Na th

A dieta Nath é uma. dieta, sobretudo rica em colesterol e ácido eólico e, quando ingerida durante um intervalo de tempo de

4-5 semanas, causa, hiper 1ipemia no animal.

Usaram-se ratos machos com um peso inicial ds aproximadamente S0-100 g.

Os ani/nais foram subdivididos sm ó grupes erperimen1 con tro 1 os C )

2 ?	contro1 os	•r	dieta	Nath (CD)
7 χ	s: 1 o f i b r a t o	Ί	Γ7Γ'	0 '; mg	/ k g d i a - dis
/ >	ADH, 50 mg	,u	iq/	dia	ή dieta Nath
' u ,-s	ADH,, 150 m	•3	i< q	/Cia	a dieta Nath
2 ?	ADH, 500; m	d	ί-i q	-és	+ d i e t a N a 11

□ teste esmerou 5 semanas no cecurso das quais o estado oeral dos animais (crescimento, consumo Ce alimentos, etc,1 Υοηνι con tro1ad os,

BAD ORIGINAL

Uma vez terminada a teste os animais foram sacrificados on jejum a fim de determinar os parâmetros (colesterol total, trig1icéridas)„

Os resultados obtidos confirmam que as administrações de ADH aitamente concentrado inibem os efeitos hiper1ipãmicos experimentalmente induzidos através da alimentação com a. dieta de N a t h (F i q u r a 4 ) .

B) Actividade do ADH em hiperlipemia induzida por Triton WR 133?

Triton UR 1339 ou. Tyloxapol é uma substancia que possui a capacidade de aumentar os níveis hemáticos de triglicé— ridos e de colesterol em animais de laboratório.

Usaram-se ratos machos com um peso inicial de apro;·: imad a m e n te 200 q .

Ds animais foram subdivididos em 6 grupos er.perimen1 ) c on t ro1 os (C)

2) controlos e Triton U/T)

3) ácido nicotinico, 500 mg/kg/dia + Triton (AN)

4) ADH, 50 mq/kq/dia ·<· Triton

5) ADH, 150 mg/kg/dia a Triton

ó) ADH, 500 mq/kq/dia. + 'untar, □s anisais foram préviamente tratados durante um período de 2 dias com ácido nicotinico, ADH c.; apenas com o veículo antes de receberem o Triton.

BAD ORIGINAL &

Cezoe. to horas após o trataoer? to som Tritcs wR 1339, sao r i.;· j, '..en-~ - se as ãni.oais en j s j un a tia ds dsdsmrar as uiveis hepáticos ds colesterol· total e trig1icéridos,

Também neste teste a administração ds ADh evidenciou a capacidade deste composto diminuir os níveis ds lipidos plasmáticos alterados mediante o tratamento com Triten WR 1339 (Figura 5) .

induoidâ por etanol

C) Actividade do ADH ea hipef

Neste teste, usaram-se ratos machos com u.n peso .inicial de aproximadarente 290 q„

Os animais foram subdivididos em ê grupos ds teste:

1) controlos (2)

2') controtu; / etanol (Cc)

3) c 1 o f i b r a to, 2 '3 9 α g z t g / d i a -^J‘) ADH, 29 mg/kg/dia + etanol 5 ) 929, 150 o g / r g / d i a. ^J- · o t. a η o 1

6) ADH, 599 mq/kq/dia + etanol» etanol (CL rdiU/iSU a ,.ão i.r al de stauui 5 d ;.eniçio eu sadunoao a 19/2, alternando coo administrações cie 9,5 ç/rato induziram hipertrigliceridemi·?. nos ratos»

Desde o dia imediatamente anterior a paineira administração do etanol, trataram-se os anisais coo as substância sob testa. No quarto dia, 2 horas após o último tratamento coa

BAD ORIGINAL

ΐ ínf ι ν r .)e facto, a administração oral de ADH eu _Cu ;racões inibiu significativamente a hipertriq1iceridemia induzi; selo etanol (Fiqura 6) =

Im resumo-, e tendo obti. d OS H o s . rn e n t a ι s . a u 11 1 i os resultado _j I .

título elevado (VfcX) na terapia de patologias hiperlipérnicas nas patologias com ela correlacionadas pode ssr considerada com totalmente justificada.

tinalmente, deve salientar-se que podem ser acrescenta das ao processo de acordo com o presente invento inúmeras modifi variantes, adições vL uuçof -- de uie

I ;one 11cu invento e sem gu.e tal constitua um alaroamer.to dt u âmbito

BAD ORIGINAL a1tamen te lâ. — Processo para a preparação de misturas concentradas de ácidos gordos poli-insaturados e dos seus éster as a partir de óleos de origem anima! e/ou vegetal, caracterizado oor o óleo em bruto ser submetido a hidrólise alcalina, o sabão

Claims (1)

1. \ RE IVI MD I EACidES iâ„ — Processo para a preparação de misturas altamente concentrada; de ácidos gordos poli-insaturados e dos seus ésteres a partir de óleos de origem animal e/ou vegetal, caracterizsoo par o óleo em bruto ser submetido a hidrólise alcalina, o sabão sólido assim formado ser acidificado com um ácido mineral numa solução aquosa, a mistura resultante ser e;; traída com éter da petróleo até à exaustão e, em seguida, depois de lavados e concentrados, cs extractos combinados serem submetidos a um ou mais passos de destilação molecular, em que os parâmetros de pressão e temperatura são adequadamente alterados a fim de se obter toda a gama dos produtos finais desejados. 2â. — Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-tericado por a primeira destilação molecular se efectua.r sob uma pressão de 10 mmHg e a uma temperatura do evaporado;- de aproni-m a d a m o n t e 1 10 —120'- C . 3õ . — Processo de acordo com a Pai vind ic ação i, ce.ra.c-teriçado por os subsequentes passos de desti. lação se efec tuaren a uma. temperatura que vai aumentando de 50 até aprorimadamen te óO°C, a fim de eleva:- a titulação dos ácidos gordos ρα 1 i~ir s a ta--rado» assim obtidos em detrimento dos ácidos com pesos moleculares aumentando progressivamente, 45·,, - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carácter içado por' os ácidos; gordos pol i-insa lurados obtidas serem prior i pi 1 mon te o ácido eiccsapen tanóico (EPA) e o ácido d ocos a --teranóica ( DMA ) . 5 a „ terizado PQr? Processo de acordo obter um com a Reivindicação 4, carac- residuo quase c 1 us i ---0000 t: BAD ORIGINAL Λ

   constituído por DHA a alta concentração, 5ups:-ior a 901,, os produtos dos passos anteriores de destilação molecular serem submetidos a. subsequente destilação molecular a temperatura elevada, não inferior a apro;&lt; imadamen te 65°C, óé. - Processo de acordo com uma ou mais das Reivindicações precedentes, caractsrizado por, para se preparar os-ésteres etílicos dos ácidos gordos poli-insaturados obtidos através da destilação molecular, os ácidos gordos serem tratados com etanol num meio ácido, por se adicionar ao produto da. rsacção u.rfi volume igual de água e por toda a mistura ser extraída com éter de petróleo, por a solução etérea, depois de seca, ser evaporada até à remoção total do solvente e por o produto ser depois submetido de novo a destilação molecular a uma alta temperatura de apro;&lt;inadamente 100°C a fim das impurezas do procasso serem tota 1men te removidas. 7êu — Processo para a preparação de uma. ma mistura de acordo com as Rei.vind icaçSes anteriores, caracterizada po:&quot; a c o ricentr a ç ã o total da mistura estar c om p reen d i d a dentro da gama de a pro;·: ima-damen te 35 a a pro; ima.damen te 90%, de acorda com o número de passos de destilação molecular efectuados, Sâ. - Processo de acordo com as Reivindicações 1--7 caracterizado por se preparar uma mistura de ésteres etílicos de ERA e DHA, 1 -7 9õ.. - Processo de acordo com as Reivindicaço oaraoterizado por se prepavar um produto constituído por a ti. 1 ico DHA a Lara alta concen tração de pelo menos 90%, 1Oé. - Método de utilização dos produtos ou misturas de acordo com as PeivindicacSes 7—13, caracterizado por os referidos BAD ORIGINAL d

   produtos serem usados como sditivcs distéticcí-sl iss:i csrs;. com ume úL::nssntrsS;; de 30 s. 915&quot;»· 1 lã. - Método de utilização dos produtos cu misturas de acordo com as Reivindicações anteriores, caracterizado por os referidos produtos serem usados como substâncias farmacologi-camente activas para fins profilácticos e terapêuticos numa concentração de 30 a 95%. 12ã. - Método de utilização das misturas de acordo com as Reivindicações anteriores, caracterizado por as referidas misturas serem usadas no tratamento e prevenção da hiper1ipémia s das patologias com ela relacionadas, nas tromboses, na. agiu tina-ção das plaquetas, no enfarta cardíaco, na hipertensão, como anticoaçulantes, na prevenção da artericsc1erose, no enfarte cerebral, nas 1esões e oclusões causadas por espasmos vascmcto-res, na diabetes e suas complicações, nas inflamações agudas e crónicas,, nc:s síndromas auto-imunes, na prevenção dos efeitos secundários ao nível gastroentérico de agentes an t L-in f1 amatórios r,ão--es toróides e na prevenção de tumores com una concen tração de 30 a 95%. !3é. - Método de utilização do DHA e do seu éster etílico de acordo coai as Reivindicações anteriores, carac terizado por ou referidos compostos serem usados no tratamento e prevenção das doenças dis 1.1 pémicas e patologias com elas relacionadas , tais como h i par 1 i pocrc te i námi a , hi per c o ’ es te r c 1 ém i a , hi per t :-i o 11. c s &quot; i --démia, alterações do ma tabolismo das gorduras, danos nos vasos sanguíneos causados pelo colesterol, ar tericsc 1 eroee , antenas, rstinooatia diabética, na prevenção da formação de trombos., na prevenção da arteriosolerosa da aorta s das coronárias, como coadjuvante nas doenças que podem originar manifestações de hi par' 1 i. pocrc ta i ném i a (diabetes meilitus, hipet ireidismo , urémia e BAD ORIGINAL

   ίο das ρ ]. aquetas, na ?nfarte cerebral, nas inflamações agudas e crónicas, na —imunes, na prevenção dos efei anti-inflamatórics πão-este ró i d es, retinopatias com défice visual, importantes para a aprendizagem concentração de 30 a 957.. diabetes, nos síndromas ai tos secundários causados rra prevenção de tumores, r; a. s c e r v ίου s e s , η o s p· r o c e g s o envelhecimento com to pe r nas uma Lisboa, 26 de Maio de lvSV

   J. PEREIRA DA CRUZ Agents Oficiei da frtgriedaae industrial «ua vicTOfl ccnoON. io-a, i.· 1200 LISBOA BAD 0RIG|NAL 8á