PT89020B - Processo para a preparacao de 3-{4(1-substituidas -4-piperazinil)butil}-4-tiazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
Processo para a preparacao de 3-{4(1-substituidas -4-piperazinil)butil}-4-tiazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDFInfo
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Description
DESGRIQAO
A presente invenção refere-se a compostos de fór mula I
í.a. ;
em que X, Y, Z, U, V, I, Q, S e T representam individualmente hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, nitro, alco xi inferior, amino, oiano ou trifluoro-metilo; m representa 1 ou 2; R^ e Rg representam independentemente hidrogénio, alqui lo inferior ou arilo, ou em alternativa R^ + Rg considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de ciolo-pentano, ciolo-hexano, ciclo-hepatano, pirano, tio-pirano, pirrolidina ou piperidina; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou em alternativa R^ + R^ considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel eiclo-pentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, pirano, tio-pirano, pirrolidina ou piperidina, significando o termo arilo um grupo fenilo insubstituído ou um grupo fenilo substituído com 1,2 ou 3 substituintes cada um dos quais representando independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, (alquil inferior)-tio, ciano, amino ou trifluoro-metilo, os quais são úteis como agentes antipsicóticos, analgésicos, anticonvulsivos e ansiolíticos.
·— 2 ** ί·,1ι *·«**♦'
«’.ΛΤ-Α - t-i «•“‘,· SmjIÀm·1··» · *>- ’ —
Ao longo de toda a Descrição e nas reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou nome englobará todos os estereoisêmeros e suas formas ópticas e geométricas em que existam tais isómeros, e também os seus sais de adição de ácido e solvatos farmacêuticamente aceitáveis, como por exemplo os hidratos.
Em toda a Descrição e reivindicações anexas aplicar-se-ão as seguintes regras gerais de terminologia.
Salvo quando especificado de outro modo, o termo alquilo inferior refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono.
Os exemplos do referido grupo alquilo inferior são o metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-buti lo, t-butilo e pentilo e hexilo de Gadeia linear e ramificada
Salvo quando especificado de outro modo, o termo alcoxi inferior refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Os exemplos do referido grupo alcoxi inferior englobam o metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-buto xi, t-butoxi e pentoxi e hexoxi de cadeia linear e ramificada
Salvo quando indicado ou especificado de outro mo do, o termo halogêneo significa, fluor, cloro, bromo ou iodo.
Salvo quando indicado ou especificado de outro mo do, o termo arilo significa um grupo fenilo possuindo 0, 1, 2 ou 3 substituintes sendo cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogêneo, (alquil inferior-tio, ciano, amino ou CS^.
Eaz-se a preparação dos compostos da presente invenção seguindo um ou vários dos passos que se descrevem a se_ guir. Ao longo da descrição dos passos de Síntese, as defini- 3 -
çSes de n, m, A, X, Y, Z, U, V, W, Q, S e I; e desde até R4, são as anteriormente indicadas salvo quando referido ou especificado de outro modo.
PASSO A
Paz-se reagir um composto de fórmula II com 1,4-dibromo-butano para proporcionar um composto de fórmula III.
(III)
A reacção anterior efectua-se tipicamente na presença de um meio adequado tal como a dimetil-formamida ou THP e uma base tal como 0 hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio a uma temperatura entre 23 e 70°0 aproximadamente.
PASSO B
Paz-se reagir 0 composto III com um composto de
- 4 fórmula IV para proporcionar um composto de fórmula V
A reacçao anterior efectua-se fisicamente na presença de um meio adequado tal como acetonitrilo anidro, um pu rificador de ácido tal como o carbonato de potássio ou carbonato de sódio e uma pequena quantidade de iodeto de potássio ou de iodeto de sódio a uma temperatura entre 20 e 100°0 apro xima damente.
PASSO 0
Oxida-se um composto V com um agente de oxidação adequado tal como UalO^ para proporcionar um composto de fórmula VI.
(V) + UaI04 *
(VI)
τ
Α reacção anterior efectua-se tipicamente na presença de um meio adequado tal como tetra hidrofurano a uma temperatura entre -10 e 23 °0 aproximadamente.
PASSO D
Oxida-se o composto III por um processo essencial mente idêntico ao do passo C para proporcionar um composto de fórmula VII.
(VII)
PASSO E
Faz-se reagir um composto VII com um composto IV por um processo essencialmente idêntico ao do Passo B para proporcionar um composto de fórmula VI.
(VII) + (IV) -> (VI)
PASSO F
Em alternativa ao esquema anterior, é possível preparar um composto de fórmula VIII em que P represente inde, pendentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, (alquil inferior)-tio) ou amino fazendo reagir um composto de fórmula IX com um composto aromático de fórmula X
Br
(X)
Br
A reacçSc anterior efectua-se tipicamente na presença cLe ou de ácido p-tolueno-sulfónico a uma temperatura compreendida entre -10 e 23 °0 aproximadamente.
BASSO G
Em alternativa ao esquema anterior, é possível preparar um composto de fórmula XI, em que o grupo divalente -R- mais o espirocarbono, conforme combinados, constitui um anel ciclo-pentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, pirano, tio-pirano, pirrolidina ou piperidina, pelo processo seguinte.
Primeiro, faz-se reagir 4-tiazolidinona com clore to de t-butil-dimetil-sililo num solvente adequado como o di- 7 τ
:-V · cloro-metano a uma temperatura adequada, por exemplo entre 20-30°C para proporcionar uma mistura de compostos de fórmulas XII e XIII. Tipicamente a proporção molar entre o composto XII e o composto XIII é de 70:30 aproximadamente.
Paz-se reagir a mistura anteriormente referida com bis (trimetil-silil)amida de lítio e com um composto de fórmula XIV em que R possua as significações anteriores e Hal representa Br ou I, num meio adequado como o tetra-hidrofurano e a uma baixa temperatura, por exemplo entre -75°0 e -50°0, para proporcionar um composto XI.
- 8 (XII + XIII) + ζ
LiN \
Si(OH3)3
Si(GH3)3 + Hal-R-Hal (XIV)
De modo idêntico, se se utilizar um mono-brometo ou um mono-iodeto da fórmula Rg-Hal em que Rg representa alquilo inferior em vez de Hal-R-Hal, é possível obter-se um composto de fórmula XV.
sí(ch3)3 (XII + XIII) + liH + Rg-Hal sí(ch3)3
PASSO Η
Em alternativa ao passo G, pode fazer-se reagir um composto Illa (RysRgsH) com bis(trimetil-silil)amida de l£ tio e com um composto XIV por um processo essencialmente idên tico ao do passo G, para proporcionar um composto de fórmula
LiH
sí(oh3)3
Si(CH3)3 + Hal-R-Hal (XIV) (Illa)
(XVI)
Do mesmo modo, se se utilizar R^-Hal em vez de Hal-R-Hal, é possível preparar um composto de fórmula XVII.
Illa + LiH sí(gh3)3 + R^-Hal sí(ch3)3
(XVII)
Os compostos da presente invenção que possuem a
- 10 fórmula I são úteis como agentes antipsicóticos.
Determina-se a actividade antipsicótica num ensaio de escalamento de ratos por métodos idênticos aos descri tos por P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) e B. Gostall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39, (1978).
Utilizam-se ratos da espécie GK-l (23-26 g) que são alojados em grupo sob condições de laboratório normaliza das. Goloca-se cada rato numa gaiola de rede de arame (4” x x 4 x 10”) (10 cm x 10 cm x 25 cm) e durante uma hora permite-se-lhes a adaptação e a exploração do novo ambiente. Depois injecta-se apomorfina suboutâneamente na proporção de
1,5 mg/kg, dose esta que origina a tentativa de escalamento em todos os ratos durante 30 minutos. Injeota-se intraperitonealmente os compostos cuja actividade antipsicótica que pretende testar 30 minutos antes do estímulo com apomorfina, numa dose de rastreio de 10 mg/kg.
Para estimativa do escalamento efectuaram-se três leituras decorridos 10, 20 e 30 minutos após a administração de apomorfina, de acordo com a escala seguinte:
Oompostamento de escalamente
Ratos com: Pontuação patas no chão (nenhum escalamento) 0 patas na parede (levantamento sob as patas traseiras) 1 patas na parede (escalamento completo) 2
Os ratos efectuaram o escalamento consistentemente antes da injecção de apomorfina ser eliminada.
Oom o escalamento total induzido por apomorfina os animais mantêm-se sob as paredes da gaiola em vez de se mo
vimentarem durante períodos de tempo mais longos. Em contraste, o esoalamento devido a simples estimulações motoras duram normalmente apenas alguns segundos.
As pontuações de esoalamento são totalizadas indi vidualmente (pontuação máxima: 6 por rato para 3 leituras) e a pontuação total do grupo de controlo (veículo administrado intraperitonealmente/apomorfina administrada subcutâneamente) é estabelecida a 100%. Na Tabela 1 apresentam-se os valores ΕΏ^θ com limites de confiança a 95%, calculados por análise de regressão linear para alguns compostos da presente invenção.
TABELA 1
Composto
Actividade AntipsiGÓ tica (Ensaio de Esca lamento dos Ratos)
3-/ 4-/ l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazi- 12.7 nil 7-butil /-4-tiazolidinona
M
Hidrato de cloridrato de 2,2-dimetil-3-/”4-/~l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona 21.9
Hemi-hidrato de cloridrato de 3-/*4-/1-(3-trifluoro-metil-fenil) -4-piperazinil_Tbutil_7-4-tiazolidinona 19.3
Oxalato de 3-/^4-/^1-(2-metoxi-fenil)-4-piper az inil_7-but il_7-5 -me t il-4-t ia z olidinona 12.0
Cloridrato de 3-/4-/~l-(2-metil-fenil)-4-piperazinil_7-butil_7-4-tiazolidinona 13.0
- 12 Dicloridrato de 2,2-dimetil-3-/ 4-/”l-(3-metil-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona 16.7
Cloridrato de 3-/~4-/~l-(l,2-benz-isotiazol-3-il)-4-piperazinil<__7butil-7-5,5-dimetil-4-tiazolidinona 1.4 (composto de referência)
Glozapina 8.1
Sulpirida 14.5
A resposta antipsicótica obtem-se quando se administram os compostos da presente invenção, a um paciente que necessite de tal tratamento, numa dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa compreendida entre 0,01 e 50 mg/kg de peso do corpo por dia . A dose de 25 mg/kg de peso do corpo por dia é considerada uma quantidade eficaz partieularmente prefe rida. Todavia, deve subentender-se que para qualquer paoiente particular a dosagem específica deverá ser ajustada de acordo com as necessidades individuais e a opinião pessoal do especialista ou supervisor que administra o referido composto. Também se deve subentender que as dosagens aqui apresentadas são apenas a título de exemplo e não pretendem de qualquer forma limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os compostos da presente invenção que possuam a formula I também são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor dos mamíferos. Demonstra-se a actividade dos compostos nos ratos pelo teste de convulsão induzida com 2-fenil-l,4-benzoquinona, que é o ensaio normali zado para a analgesia, / Proc. Soc. Bxptl. Biol. Med·, 95,
729 (1957 )__7. A Tabela 2 apresenta um resultado de ensaio das actividades analgésicas de alguns compostos da presente inven ção.
TABELA 2
| Actividade Analgésica (Convulsão pela £enil-quinona) Composto ED^o (mg/kg sc) | |
| Cloridrato de 2-met il-3-74-7l-(4-fluoro-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-t iazolidinona | 1.2 |
| Cloridrato de 3—/. 4-/ 1-(4-cloro-fenil)-4-piperazinil_7-butil_7-4-tiazolidinona | 2.2 |
| Cloridrato de 3-74-7l-(3--metoxi-fenil)-4-piperazinil_7-but il_7-4-tiaz olidinona | 4.3 |
| Cloridrato de 3-/ 4-/ l-(2,3-dimetil-fenil2 -4-piperazinil_7-but il__7-4-t iaz olidinona | 2.1 |
| 3-74-/ 1-(4-f luoro-f enil)-4-piperazinil_7-butil_7-4-tiazolidinona | 2.9 |
| Cloridrato de 3-74-/l-(3-metil-fenil)-4-piper az inil_7-but il__7-4-t iaz olidinona | 1.0 |
| 3-7 4-7”l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil__7-butil_7-l,4-dioxitiazolidina | 13.2 |
| (composto de referência) | |
| Pentazocina | 1.3 |
Os compostos da presente invenção também são úteis como agentes anticonvulsivos. Demonstra-se esta activida cie dos compostos no ensaio de electrochoque crítico. Utilizam -se grupos de ratos macho (18-30 g). Preparam-se os fármacos
- 14 utilizando água destilada e se forem insolúveis adiciona-se um agente tensio-activo. Os animais de controlo recebem apenas veículo. Os fármacos são administrados por via intraperitoneal. 0 volume de dosagem é de 10 ml/kg.
Colocam-se os olhos dos animais nos terminais de um descarregador A.C. que fornece 206 volts (valor eficaz) du rante 300 milisegundos. Os olhos dos animais são revestidos com pasta para eléctrodos no ponto de contacto com os terminais.
Considera-se que um composto proporciona protecção se o rato não apresentar tonus extensor. Exprime-se o grau de protecção de modo normalizado como sendo a percentagem de inibição relativamente ao veículo de controlo.
% Inibição normalizada = = Rx protegido = Controlo protegido = Rx testado = Controlo testado
- ----------------------------------------------------------------------------------------------—.....—............................. 1 x 100 = Controlo protegido
- = Controlo testado
Determina-se uma resposta temporal utilizando 6 animais por grupo. Os animais são testados decorridos 30, 60 e 120 minutos após a administração do fármaco. Ensaiam-se períodos de tempo adicionais quando indicado pelos ensaios ante riores.
Uma vez determinado o tempo da actividade do pico inicia-se uma função do tipo dose/resposta utilizando 10 animais por grupo neste período de tempo. Os valores ΕΏ^θ e intervalo de confiança a 95% calculam-se por análise demonstrativa computadorizada.
- 15 Na Tabela III apresentam-se os resultados das actividades anticonvulsivas de alguns dos compostos da presente invenção.
TABELA 3
ACTIVIDADE ANTICONVULSIVA
| Composto | Electrochoque crítico ED50, mg/kg, ip |
| Oxalato de 5-fenil-3-/~4-/l-(3-trifluoro-met il-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiaz olidinona | 14.4 |
| Cloridrato de 5 »5-dimetil-3-/-4-/'-l-(3-trifluoro-metil-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona | 37.3 |
| Composto de Referência | |
| Clorodiazepoxido | 8.0 |
Os compostos da presente invenção também são úteis como agentes ansiolíticos. Demonstra-se esta actividade dos compostos nas ratazanas pelo ensaio (Paradigma de Conflito de Proporção fixa (PP)”.
Utiliza-se este ensaio do paradigma para revelar os possíveis efeitos anti-ansiedade dos compostos. 0 paradigma de conflito de proporção fixa (PP) ensaia directamente a redução na ansiedade induzida pelo fármaco. Descreve-se o método seguidamente.
MÉTODO:
O paradigma de conflito PO foi descrito por David son e Cook, Effects of combined treatment vdth trifluoropera zine HC1 and amobarbital on punished behavior in rats, Psychopharmacologia, Volume 15, 159-168 (1969).
Utilizam-se ratazanas macho como pacientes de ensaio. São alojados individualmente e proporciona-se-lhes água e alimento ad libitum até atingirem entre 300 e 400 gr, antes de se começar o treino. Seguidamente, suprime-se-lhes o alimento até que o peso do seu corpo fique reduzido até aproxima damente 80% do original e mantêm-se a este nível através de uma dieta alimentar restringida.
equipamento de programação e de teste constituí do por descarregadores Ooulbourn Instrument e por gaiolas BRS/LVE no interior de recintos que atenuam o som ambiente.
Os dados são registados por um computador que controla também o fornecimento de alimento e o choque. As gaiolas estão equipadas com uma lâmpada de compartimento, uma alavanca simples, luzes de aviso, um recipiente para líquidos, um altifalante e uma grade no chão ligada a um descarregador. 0 leite condensa do doce fornecido pelo recipiente para líquidos serve como re forço positivo para todos os animais.
Os animais são treinados para exercerem pressão sobre a alavanca para receberem o prémio” de leite em duas secções distintas da função resposta/prémio. Ho segmento de ansiedade ou de conflito (assinalado por se ligarem simultaneamente as luzes de tonalidade e de aviso) é fornecida uma quantidade de leite em resposta a cada quinto movimento de pressão sobre a alavanca (Tabela PP-5 de reforço). Todavia, cada quinto movimento de pressão sobre a alavanca durante este período é também acompanhado por um impulso de 40 milisegundos de choque nos pés que origina aversão, transmitido pe- 17 -
la grelha do chão. Isto origina um conflito” entre 1) facili dade de acesso ao leite de prémio e 2) apresentação simultânea de um choque doloroso nos pés. Este período de conflito tem uma duração de 3 minutos.
Durante o outro segmento deste paradigma, a pressão sobre a alavanca produz o fornecimento de uma quantidade de leite apenas em intervalos de tempo variáveis entre 8 e 70 segundos, sendo o prémio fornecido em médio uma vez em cada 30 segundos (VI-30 sec.). Nunca são administrados choques eléctricos durante esta fase VI do ensaio, a qual tem uma dura ção de 4 minutos.
procedimento de ensaio consiste de seis (sem choque) segmentos VI em que o reforço está disponível de forma limitada. Cada período VI é seguido por uma fase de eonfli to PF com a duração de 3 minutos em que o reforço está constantemente disponível mas acompanhado sempre por um choque nas patas que causa aversão.
nível de choque é graduado para cada animal reduzir a PF respondendo a um total de mais do que 10 e menos do que 40 movimentos de pressão sobre a alavanca durante todo o ensaio. As ratazanas são submetidas à experiência duas ou três vezes por semana. Os fármacos são administrados no dia a seguir ao dia de controlo com um nível criterioso. Após o tra tamento faz-se a comparação das reacções de comportamento com as da tentativa de controlo do dia anterior. Utilizam-se as respostas VI para avaliar quaiquer efeitos gerais debilitantes do fármaco ao passo que as respostas PF utilizam-se para avaliar quaiquer efeitos anti-ansiedade conforme indicado pela reacção acrescida durante o período de conflito PF.
Todos os compostos ensaiados são administrados por injecção i.p. ou por intubação oral em volumes de 1,0 co/ /kg e o intervalo de pretratamento é normalmente de meia hora
após a administração i.p. e de 60 minutos após administração oral.
Um fármaco anti-ansiedade aumentará a reacção ao conflito P.F. Faz-se observar que a resposta VI também pode ser aumentada.
Os animais apresentam diferentes proporções de resposta PF e de controlo VI e reagem aos compostos anti-ansiedade em doses diferentes. Esta individualidade de resposta impede a utilização de médias de grupo e não permite o cálculo de valores Εϋ^θ significativos. Em cada procedimento de rastreio normalizado, pelo menos três ratazanas que haviam previamente demonstrado efeitos ansiolíticos positivos com os compostos normalizados, foram doseados com um composto experi mental e submetidos às experiências. Se não se observar nenhum acréscimo na resposta PF e se a resposta VI não for sufi cientemente suprimida para indicar debilitação geral, então os animais são submetidos a novas experiências na semana seguinte com uma dose maior. Pelo menos um animal deve apresentar um acréscimo significativo na resposta PF para indicar um efeito positivo do fármaco. Os efeitos do fármaco exprimem-se em proporções de conflito PF (fármaco/controlo).
Na Tabela 4 apresentam-se os resultados deste ensaio para alguns dos compostos da presente invenção.
Tabela 4
ACTIVIDADE ANSIOLÍTICA
| dose Composto (mg/kg i.p.) | PROPORÇÕES DE CODPLITO PP (fármaco/controlo) | ||
| Respostas | prémios” | ||
| dicloridrato de 2,2-dimetil-3 -/”*4-/1-(3-metil-mercapto-fenil)-4-piperazinilT-butil_7-4-tiazolidinona | 10 | 2.7 | 3.6 |
| cloridrato de 5,5-di- me t il-3 4-/1- (3 - -trifluoro-metil-fe- nil)-4-piperazinil_7- -butil__7-4-tiazolidi- nona | 20 | 1.8 | 2.2 |
| (composto de referência) | |||
| diazepam | 15 | 4.5 | 6.5 |
As quantidades eficazes de compostos da presente invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer dos diversos métodos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou em pastilhas, parenteralmente na forma de soluçoes ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos intravenosamente na for ma de soluções esterilizadas. Os produtos finais de base livre, apesar de serem eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de á eido farmaceuticamente aceitáveis, por motivos de estabilidade, conveniência ou cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.
Os ácidos úteis para a preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a pre sente invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como o áci do clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, e bem assim os ácidos tais como o ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente ou veículo comestível inerte, ou podem ser colocados em cápsulas de gelatina, ou podem também ser comprimidos em pastilhas. Pa ra efeitos de administração terapêutica oral, os compostos aç tivos da presente invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5$ de composto activo, mas podem variar segundo a forma particular e podem conter convenientemente entre 5$ e 70$ do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições deve ser tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma forma unitária de dosagem oral tenha entre 1,0 e 300 mg de composto activo.
As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e equivalentes podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como celulose micro-cristalina, goma alcantira ou gelatina, um excipiente como o amido ou a lactose, um agente de desintegração como o ácido algínico, ”3?rimogel”, amido de cereais e equivalentes; um lubrificante como o estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante como o dióxido de silício coloidal; e pode adicionar-se um agente edulcorante
como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, pode conter para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como o óleo gordoíoso. As outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, o revestimen to». Assim, as pastilhas e as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter para além dos compostos activos sacarose como agente edulcorante e diversos conservantes, corantes e aromatizantes. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para fins de administraçao terapêutica parenteral os compostos activos da presente invenção podem ser incorpora dos numa solução ou suspensão. Estas preparações deverão conter, pelo menos 0,1% de composto activo, mas tamhém podem variar entre 0,5 e 30% do seu peso. A quantidade de composto ao tivo em tais composições deve permitir que se obtenha uma dosagem adequada. Eaz-se a preparação das composições e prepara ções preferenciais de acordo com a presente invenção d.e modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 mg de composto activo.
As soluções ou suspensões também podem conter os componentes seguintes: um diluente esterilizado como a água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietile no-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como o álcool benzílico ou metil-parabens; antioxidantes tais como o áoido ascór bico ou o bissulfito de sódio; agentes quelíferos tais como o ácido atileno-diamina-tetra-acético; tampões como os acetatos; citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. Os frascos para doses
- 22 S3ç
múltiplas parenterais são feitos de vidro ou de plástioo.
Os exemplos de compostos da presente invenção englobam:
3-7”4-/ l-(2-metil-fenil)-4-piperazinil-7butil<_7-4-tiazolidinona;
3-7”4-7”l-(3-metil-fenil)-4-piperazinilJ^butil_7-4-tiazolidinona;
3-/ 4-7”l-(2,3-dimetil-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona;
3-/ 4-7”l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidi nona;
3-7” 4-7”1- (3-metoxi-f enil)-4-piperazinili_7butil_7-4-tiazolidi nona;
3-7” 4-7“1-(4-fluoro-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidi nona;
3-/~4-/”l-(2-cloro-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona;
3-/ 4-7*1- (3-cloro-fenil) -4-piperazinil_7butil__7-4-tiazolidinona;
3-7”4-7”1-(4-cloro-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona;
-7”4-7” 1- (3 -trif luoro-met il-f enil) -4-piperaz inil_7but il_7 -4-t iaz olidinona;
3-7”4-7”1-(2-metoxi-f enil )-4-piperazínil_7butil_-7-1,4-dioxo-tiazolidina;
3-7”4-/ 1-(4-fluoro-fenil)-4-piperazinil_Tbutil_7-l,4-dioxo-tiazolldina;
3-7”4-7l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil_7butil-7-2-metil-4-tiazolidinona;
3-7”4-7”1-(4-f luoro-f enil)-4-piperazinil_7butil_7-2-metil-4- 23 -t íaz olidinona;
3-/ 4-/~l-á3-cloro-fenil)-4-piperaziniliJ7butil_7-2-metil-4-tiazolidinona;
3-/ 4-/ l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinilt_7butil_7-5-metil-4-t iaz olidinona;
2.2- dimetil-3-/_ 4-/~1- (3-met il-f enil )M--piperazinil0butil_7-4-tiazolidinona;
2.2- dimetil-3-/4-/~1- (2-met oxi-f enil) -4-piperazinil_7butil__7-4-tiazolidinona;
2.2- dimetil-3-/ 4-/ l-(3-cloro-fenil)-4-piperazinil__7butil__7-4-tiazolidinona;
2.2- dimetil-3-/4-/~l-(3-trifluoro-metil-fenil)-4-piperazinil_7butil__7-4-tiazolidinona;
2.2- dimetil-3-/~4-/~l“(3-metil-mercapto-fenil)-4~piperazinil_7 butil_7-4-tiazolidinona;
5,5-dimetil-3-/ 4-/ 1-(2-metoxi-fenil)-4-pipenazinil_Tbutil^T-4-tiazolidinona;
5,5-dimetil-3-/ 4-/ l-(3-trifluoro-metil-fenil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona;
5-f enil-3-/”4-/~l-(3-trifluoro-metil-fenil)-4-piperazinil_7butil^7-4-tiazolidinona;
2- metil-3-/~4-/~l-(2-pirimidinil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona;
3- /~4-/l-(l,2-benz-isotiazol-3-il)-4-pipenazinil__7butil_7-4“ -t iaz olidinona;
3-/*4-/~1-(1,2-benz-is ot iaz ol-3-il)-4-piperazinil_7but il_7-5 f5-dimetil-4-tiazolidinona;
3-/”4-/~1-(2-benz ot iaz olil)-4-piperaz inil_7but ilj-5,5-dimetil-4-tiazolidinona;
3-/4-/71-(2-quinolinil)-4-piperaz inil—Tbut il_J7-4-t iaz olidino
5,5-dimetil-3-/ 4-/ l-(2-quinolinil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona;
3-/ 4-/ l-(3-isoquinolinil)-4-piperazinilJ7butil__7-5-fenil-4-tiazolidinona;
3-/-4-/71-(3-isoquinolinil)-4-piperazinilJTbutil_7-5-(4-metoxi-fenil)-4-tiaz olidinona;
3-/~4”/i~ (3-isoquinolinil )-4-piperazinil_7butil_7-l-tia-3-az aspiro/4.4_7nonan-4-ona;
3-/ 4-/ l-(5-fluoro-2-pirimidinil)-4-piperazinil_7butil_7-5,5i -dimé&l-4-tiazolidinona;
3-/“4-/~~l-(5-fluoro-2-pirimidinil)-4-piperazinil-7butil_7-l-tia-3-azaspiro/“4 · 4__7nonan-4-ona ;
3-/~4-/1- (5-f luoro-2-pirimidin.il )-4-piperazinil_7butil_7-4-t iaz olidinona;
-/~4-/1- (1»2-benz-is ot iaz ol-3 -il) -4-piperaz inil_7but il_7-l-tia-3-az aspiro/4.4__7nonan-4-ona;
3-/ 4-/ l-(l,2-benz-isotiazol-3-il)-4-piperazinil__7butil_7-5-fenil-4-tiazolidinona;
3-/~4-/7l-(1,2-benz-is ot iaz ol-3-il)-4-piperazinil_7but il_7-5-(4-me t oxi-f enil)-4-t iaz olidinona;
3-/”4-/“1“d»2-benz-isotiazol-3-il)-4-piperazinil_7butil_7-l-t ia-3 -az aspiro/ 4.5__7 decan-4-ona;
3-/~4-7”1- (3-isoquinolinil )-4-piperazinil_7butil_7-5,5-dimetil-4-tiazolidinona; e
3-/4-/ l-(3-isoquinolinil)-4-piperazinil_7butil_7-l-tia-3-azaspiro/4»5__7decan-4-ona.
Apresentam-se os exemplos seguintes com a intenção de ilustrar a presente invenção.
EXEMPLO 1
5,5-dlmetil-4-tiazolidinona
Sob uma atmosfera de azoto agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 4-tiazolidinona (10,0 g) de cloreto de t-butil-dimetil-sililo (16,40 g), de trietil-amina (20,3 ml) e de CHgClg (250 ml). Decorridos 15 minutos a mistu ra de reacção ficou turva. Decorridas 27 horas adicionou-se Et20 (200 ml), filtrou-se a mistura através de AlgO^ e lavou-se com EtgO (350 ml) a massa de cloreto de trietil-amónio. Ooncentrou-se o filtrado combinado in vacuo para proporcionar um óleo turvo (26,1 g).
A destilação do óleo turvo proporcionou 19,63 g de um líquido límpido, p.e. 73-75°C a 0,30 mmHg. Os dados espectrais demonstraram que o óleo era uma mistura 70:30 de material H- e 0-sililado, nomeadamente 3-t-butil-dimetil-silil-4-tiazolidinona e 4-t-butil-dimetil-silil-oxi-3-tiazolina.
A uma solução de bis(trimetil-silil)amida de lí tio a -45°0 (80,0 mmol) e de tetra-hidrofurano (80 ml), sob uma atmosfera de Hg adicionou-se uma solução a 0°0 preparada a partir de 7,91 g da mistura de 3-t-butil-dimetil-silil-4-tiazolidinona e 4-t-butil-dimetil-silil-oxi-3-tiazolina 70: :30 anteriormente referida, de iodo-metano (11,36 g) e de THE (30 ml). Agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura entre -40°C e -50°C durante 70 minutos. A análise por TLC (gel de sílica, acetato de etilo a 7%/hexano) apresentou vestígios do material de partida, R^=0,31, e um produto principal, R^= =0,50, em conjunto com material original. Removeu-se a mistura de reacção do banho frio e temperou-se com HC1 2H (120 ml)e Agitou-se a mistura aquosa rapidamente durante 1,5 horas. A análise por TLO (gel de sílica, acetato de etilo) demonstrou a existência de um produto principal, R^.= 0,45, e de 4-tiazolidinona, R£= 0,31, após visualização com iodo. Evaporou-se a • mistura aquosa in vacuo para se remover o tetra-hidrofurano e
- 26 extraiu-se a mistura aquosa resultante com dicloro-metano (5x x 70 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina (150 ml), fez-se a secagem sobre Na2S0^ e concentrou-se in vacuo para proporcionar 3,88 g de um sólido escuro. Submeteu-se o produto bruto a cromatografia intermitente (180 g de gel de sílica, 10% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2,28 g de um sólido branco sujo. Procedeu-se à recristalização a partir de éter dietilico (25 ml) para proporcionar 1,12 g de cristais, p.f. 105-107°C.
ANÁLISE:
Calculado para O^NOS; 45.77%0 6.92%H 10.68%N Encontrado: 45.74%C 6.88%H 10.67%N
EXEMPLO 2 l-tia-3-azaspiro/~ 4.4_7nonano-4-ona
A uma mistura de bis(trimetil-silil)amina de lítio (0,151 mol) e de THE (151 ml) à temperatura de -75°0 (banho de COg/isopropanol), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução a 0°G preparada a partir de 14,95 g de uma mistura de 3-t-butil-dimetil-silil-4-oxo-tiazolidina e de 4-t -butil-dimetil-silil-oxi-3-tiazolina 70:30 (preparada como no Exemplo 1) e de 1,4-dibromo-butano (14,85 g) em THE (50 ml), durante um período de 0,5 horas. Agitou-se a solução homogénea resultante a -75°0 durante 70 minutos. A análise por TLO (gel de sílica, 10% de EtOAc/hexano) demonstrou a existência de um produto principal (3^=0,48) e de um produto secundário (R^= 0,31). Removeu-se a mistura de reacção do banho frio e acidificou-se com H01 2N (200 ml). Agitou-se a mistura aquosa rapidamente durante 3,5 horas à temperatura ambiente, colocou -se in vacuo para se remover o tetra-hidrofurano e extraiu-se com dicloro-metano (5 x 75 ml). Eez-se a secagem dos extractos orgânicos sobre Na2S0^ e concentrou-se in vacuo para proporcionar 14,2 g de um sólido oleoso. Eez-se a cromatografia do produto oleoso bruto (Waters Prep 500, 2 colunas de gel de sílica, 20% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar
2,75 g de um sólido branco (Rf- 0,45). A recristalização a partir de éter dietílico/hexano proporcionou 1,37 g de um sólido cristalino, p.f. 92-94°C.
ANALISE:
Calculado para ΟγΗ^ΝΟδ: 53.47$C 7.05$H 8.9l$N
Encontrado: 53.41%C 7.01%H 8.88#N
EXEMPLO 3
3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona
Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2 uma mistura de 4-tiazolidinona (25 g), de dimetil-formamida (DMP daqui em diante, 500 ml) e de KOH (27,16 gramas). A mistura resultante adicionou-se 1,4 -dibromo-butano (101 ml), o qual fez rapidamente com que a mistura de reacção se tornasse de uma cor branca leitosa. Man teve-se a agitação à temperatura ambiente durante 44 horas. Verteu-se a mistura de reacção em HgO (1000 ml) e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (EtOAc daqui em diante), 3 x (300 ml). Os extractos combinados foram lavados sucessiva mente com H^O (300 ml) e com uma solução salina (300 ml), fez -se a secagem sobre Na2S0^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo cor de âmbar. A HPLC (cromatografia líquida de elevado rendimento) de uma aliquota de 44,95 g proporcionou 7,15 g de um óleo que após destilação originou um líquido límpido, p.f. 134-137°C/0,12 mm Hg.
ANÁLISE:
Calculado para C7H12BrN0S: ' 35.30$C 5.08%H 5.88%N Encontrado: 35.24%C 5.09$H 5.83%N
EXEMPLO 4
3-(4-bromo-butil)-5»5-dimetil-4-tiazolidinona
A uma mistura de bis(trimetil-silil)amida de lítio e de tetra-hidrofurano (102 ml) à temperatura de -75°C
(banho de COg/isopropanol), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução a 0°C constituída por 3-(4-bromo-butil2 -4-tiazolidinona (11,65 g), por iodo-metano (20,8 g) e por te tra-hidrofurano (20 ml), durante um período de 20 minutos. Agitou-se a solução resultante a -76 °C durante 25 minutos. A análise por TLC (gel de sílica, 32% de EtOAc/hexano) de uma pequena aliquota acidificada oom HC1 IN demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal,
Rf - 0,41. Removeu-se a mistura de reacção do banho frio e acidificou-se com HC1 IN (200 ml). Extraiu-se a mistura aquosa com éter dietílico (3 x 175 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina (200 ml), fez-se a secagem sobre NagSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo. Submeteu-se o óleo bruto a cromatografia (Waters Prep 500, 2 colunas de gel de sílica, 30% de EtOAc) para proporcio nar 11,02 g de um óleo como produto principal, Rf - 0,41. Des. tilou-se uma amostra deste produto (2,80 g) utilizando uma pe quena serpentina, proporcionando 2,68 g de um óleo amarelo tá nue (temperatura do banho 90-100°C/0,05 mm Hg).
ANÁLISE:
Calculado para C^gBrNOS: 40.60%C 6.06%H 5.26%N Encontrado: 40.64%C 6.12%H 5.20%N
EXEMPLO 5
2-metil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona
A uma suspensão agitada de 2-metil-4-tiazolidinona (20 g) em 500 ml de DMF anidra, sob uma atmosfera de N^, a dicionou-se uma porção de hidróxido de potássio (19,1 g). Man teve-se a agitação durante meia hora originando uma solução a mareia. Decorrido esse tempo adicionou-se uma porção de 1,4-dibromo-butano (6l ml).
Decorrida 1 hora já não existia nenhum material de partida tal oomo confirmado por TLC /“sílica, ΕΐΟΑο__7. Tem perou-se a mistura com 600 ml de HgO e extraiu-se exaustiva- 29 -
mente com EtOAc. Às fracçóes orgânicas foram lavadas duas vezes com HgO, fez-se a secagem sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo. A HPLC do resíduo, utilizando como eluente hexano/ /EtOAc 3:1, proporcionou 16,02 g de produto na forma de um óleo que se verificou ser homogéneo por TLC /“sílica, hexano/ /EtOAc 2í1_7.
ANÁLISE:
Calculado para CgH^BrNOS: 38.10$C 5.60$H 5.55$N Encontrado: 37.81$C 5.78$H 5.39$N
EXEMPLO 6
3-(4-bromo-butil)-2,2-dimetil-4-tiazolidinona
Gota a gota adicionou-se uma solução de 2,2-dimetil-4-tiazolidinona (5,00 g) em DMF (30 ml) a uma suspensão de NaH (0,0419 mol, lavado previamente com hexano) em DMF (30 ml), sob uma atmosfera de Ng. Agitou-se a mistura resultante durante uma hora, transferiu-se para um funil de adição e gota a gota adicionou-se a uma solução de 1,4-dibromo-butano (18,10 g) em DMF (50 ml), durante um período de 40 minutos. A queceu-se a solução resultante a 70°C sob uma atmosfera de Ng durante 120 horas. A análise por TLC (gel de sílioa, 10$ de EtOAc/GHgClg) demonstrou a presença de um produto principal e de tiazolidinona de partida. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e verteu-se em HgO (400 ml) e a seguir extraiu-se a mistura aquosa com EtOAc (3 x 175 ml).
Os extractos combinados foram lavados com HgO (200 ml) e com uma solução salina (200 ml), secou-se sobre NagSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar um resíduo oleoso (20,44
g). Purificou-se 0 produto bruto por HPLC (4$ de EtOAo/CHgClg) para proporcionar 5,91 g de um óleo. A destilação no vácuo pw porcionou 4,61 gramas de um óleo amarelo ténue, p.e. 133-136° C/0,70 mm Hg.
Análise:
Calculada para C^H^BrNOS: 40.60$C 6.06$H 5.26$N Encontrado: 40.63$C 6.03$H 5.17$N
- 30 EXEMPLO 7
3-( 4-bromo-butil)-5-metil-4-tiazolidinona
Colocou-se 12,35 g de 5-metil-4-tiazolidinona num balão de fundo redondo de 500 ml e adicionou-se 210 ml de DMF e agitou-se a mistura durante 3,5 horas. Adicionou-se mais 30 ml de DMF e agitou-se a mistura durante 10 minutos e a seguir adicionou-se de uma só vez 11,8 g de KOH. Agitou-se a solução resultante durante 0,5 horas à temperatura ambiente e depois adicionou-se rapidamente 38 ml de 1,4-dibromo-butano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Decorri das 24 horas com agitação à temperatura ambiente verteu-se a mistura de reacção em 600 ml de água e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc (2 x 175 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas sucessivamente com água (200 ml) e com uma solução salina (150 ml), fez-se a secagem sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar 49,68 g de um óleo. Após a remoção de DMF por destilação no vácuo purifioou-se o óleo residual por cromatografia intermitente (coluna de gel de sílica) para proporcionar o produto desejado.
EXEMPLO 8
3-(4-bromo-butil)-5-fenil-4-tiazolidln.ona
A uma mistura rapidamente agitada de HgSO^ (73 ml) e de benzeno (30 ml) adicionou-se uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-l,4-dioxo-tiazolidina (13,66 g, preparado a partir de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona por oxidação por NalO^, efectuada essencialmente do mesmo modo descrito mais adiante no exemplo 17), de benzeno (120 ml) e de CHgOlg (10 ml). Arre, feceu-se a reacção exotérmica com um banho de gelo/água e man teve-se a agitação durante 50 minutos, durante os quais a mis tura aqueceu gradualmente até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre 750 g de gelo e extraiu-se com CH2012 (4x x 150 ml). Lavaram-se os extractos combinados com NaHOO^ a 5%
(300 ml), com ΗΤ,Ο (300 ml) e com uma solução salina (300 ml), fez-se a secagem sobre NagSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar 15,00 g de um óleo. A análise por ILO (gel de sí lica, 402^ de EtOAc/hexano) demonstrou a existência de um produto principal com Rf=0,37. Purificou-se o óleo bruto por cro matografia HPLG após o que o produto solidificou. Fez-se a re cristalização (6,17 g) a partir de ETgO para proporcionar 2,7 g de um sólido cristalino, p.f. 48-50°C.
ANÁLISE:
Calculado para G^H^BrNOS: 49.68%C 5.13%H 4.46%N Encontrado: 49.73^0 5.26$i 4.78?áN
EXEMPLO 9
3-(4-bromo-butil)-5-(4-met oxi-fenil)-4-tiaz olidinona
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (6,56 g) e de 1,2-dicloro-etano (100 ml), utilizando um aparelho equipado com um separador de água. Removeu-se aproximadamente 70 ml de destilado e arrefeceu-se a solução avermelhada para a temperatura ambiente. Adi cionou-se a esta solução anisol (9,30 g) seguindo-se a adição de uma solução de 3-(4-bromo-butil)-l,4-dioxo-tiazolidina (4,38 g) e de 1,2-dicloro-etano (60 ml) e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo (temperatura do banho = 120°C). Remo veu-se aproximadamente 60 ml de destilado, adicionou-se mais 30 ml de 1,2-dicloro-etano e levou-se a reacção ao refluxo. Fez-se a remoção de mais 30 ml de destilado, arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e verteu-se em ELjO (60 ml). Extraiu-se a mistura aquosa com EtgO (4 x 40 ml), os extractos combinados foram lavados com uma solução salina (70 ml), fez-se a secagem (NagSO^) e concentrou-se no vácuo pa: ra proporcionar um líquido amarelo. A análise por TLO (gel de sílica, 2% de EtOAc/CHgClg) do líquido demonstrou a existência de uma mancha alongada, Rf - 0,33. Fez-se a cromatografia do líquido amarelo para proporcionar 3,70 g de um óleo, uma
- 32 mistura de isómeros £ e £, conforme determinado por RO de protões e 1,55 g de isómero £ puro (Rf= 0,48, gel de sílica,
3% de EtOAc/CH2Cl2). Secou -se este último à temperatura ambiente/0,1 mmfig durante 100 horas.
ANÁLISE:
Calculado para C-^H^BrNOgS: 48.84%C 5.27%H 4.07%N Encontrado: 48.6l%C 5.40%H 3.97%N
EXEMPLO 10
Cloridrato de 3-/ 4-/ 1-(2-metil-fenil)-4-piperazinil_7butil_7 -4-tiazolidina
Durante 20 horas aqueceu-se ao refluxo (temperatu ra do banho de óleo = 95 °C), sob uma atmosfera de N2, uma mis tura de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,10 g), de 1-(2-metil-fenil)piperazina (5,6 g), de KgCO^ Π,13 g), de Nal (300 mg) e de CH^CN (200 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 20% de MeOH/EtOAc) demonstrou a existência de um produto principal para Rf=O,37, e vestígios do brometo de partida para Rf= 0,67. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se triturou com EtOAc para precipitar um sólido. Piltrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo. Pez-se a cromatografia do óleo por HPLC sobre gel de sílica e dissolveu-se o óleo purificado (5,42 g) em Et20 (600 ml). 0 sal desta amina precipitou por adição de uma solução de HCl/Et20 até se obter pH=l, proporcionando 5,50 g de cristais. 0 sal bruto (4,00 g) recristalizou a partir de EtOH/Et OAc para proporcionar 3,13 g de um sólido cristalino (pf 207-209°C.
ANÁLISE:
Calculado para °18H271J30S*HC1í 58.44%C 7.63%H 11.36%N 9.58%C1 Encontrado: 58.35%C 7.56%H 11.35%N 9.69%C1
EXEMPLO 11
Cloridrato de 3-/ 4-/”l-(3-metil-fenil)-4-piperazinil__7butil7^· -4-tiazolid.inona
Durante 52 horas aqueceu-se ao refluxo (temperatu ra do banho = 90 °C) sob uma atmosfera de Hg, uma mistura de 3-(4-bromo-Lutil)-4-tiazolidinona (4,00 g), de dicloriârato de l-(3-tolil)piperazina (4,23 g), de KgCO^ (9,40 g), de Hal (200 ml) e de CH^CH (150 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 7,5/ de EtOH/CHgClg) demonstrou a existência do mesmo bro meto de partida para Rf=O,57 e de um produto principal para Rf=0,41. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo. Fez-se a cromatografia intermitente (gel de sílica) do produto bruto para proporcionar 3,40 g de um óleo pesado. A análise por TLC (gel de sílica) deste produ to demonstrou a presença do brometo de partida. 0 óleo solidi ficou ao arrefecer e triturou-se o sólido resultante com EtgO/ /hexano proporcionando 2,48 gramas de um sólido, pf. 69-73°C. A cromatografia intermitente (gel de sílica) de produto bruto proporcionou 2,10 g de um sólido purificado, pf. 70-72°C. Pre parou-se o sal desta amina em éter por adição de HCl/EtgO. Procedeu-se à recristalização a partir de EtOH/EtOAc para pro porcionar 1,55 g de cristais brancos, pf. 201-203°C.
ANÁLISE;
Calculado para C-^Hg^OS’HC1: 58.44/C 7.63/H 11.36/N Encontrado; 58.44/C 7.73/H 11.31/H
EXEMPLO 12
Cloridrato de 3-/ 4-/l-(2,3-dimetil-fenil)-4-piperazinil<_7butil 7-4-tiazolidinona
A uma solução de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,0 g) e de cloridrato de l-(2,3-dimetil-fenil)piperazina
- 34 (3,8 g) em 100 ml de CH^GU anidro adicionou-se KgGO^ (9,3 g) e Uai (200 ml). Aqueceu-se a mistura até 80°G, com agitação sob uma atmosfera de Hg.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Gonoentrou-se o filtrado no vácuo e extraiu-se com EtOAc e filtrou-se novamente. Removeu-se o solvente no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente EtOAc/GH^OH 98:2. Eez-se a combinação das fraeções que continham o produto puro, concentrou-se para proporcionar 3,36 g de amina livre.
Precipitou-se o sal de H01 desta amina a partir de EtgO para proporcionar 3,118 g de produto, p.f. 228-230°0. ANÁLISE:
Calculado para C^Hg^OS^HOl: 59.43%G 7.87%H 10.94%U Encontrado: 59.34%G 8.07%H 10.93%U
EXEMPLO 13
3-/““4-/“l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil_7butil__7’-4-tiazolidi nona
Aqueceu-se ao refluxo uma suspensão de 3-(4-bromo -butil)-4-tiazolidinona (3,0 g), de l-(2-metoxi-fenil)piperazina (2,43 g), de KgCOg anidro (3 g) e de Uai (200 mg) em 100 ml de CHgCU anidro sob uma atmosfera de Ng. Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Ooncentrou-se o filtrado no vácuo, extraiu-se o resí duo e fez-se a cromatografia (sílica, eluente ETOAc) para pro porcionar 3,49 g de um produto no estado sólido e de cor bran ca, p.f. 80-81°0.
AUÁLISE:
Calculado para G^Hg^U^OgS: 6l.86%G 7.79%H 12.02%U Encontrado: 62.07%C 7.89%H 11.95%U
EXEMPLO 14
Cloridrato de 3-/ 4-/ l-(3-metoxi-fenil)“4--piperazinil<_7buJil_7 -4-tiaz olidinona
A uma solução de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (3,0 g) e de dicloridrato de l-(3-metoxi-fenil)piperazina (3,34 g) em 100 ml de CH^CH anidro adicionou-se KgCOg (8,7 g) e Hal (200 mg). Aqueceu-se a mistura até 80°C, com agitação sob uma atmosfera de Hg.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Removeu-se o CH^CH no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo sobre sílica utilizan do como eluente EtOAc/CH^OH 98:2. Fez-se a combinação das fracções que continham o produto desejado, concentrou-se no vácuo e removeu-se com EtgO anidro.
Precipitou-se o sal de HC1 da amina livre a partir de EtgO, recolheu-se e secou-se para proporcionar 2,850 g de produto, p.f. l6l-l62°C.
AHÁLISE:
Calculado para C-^Hg^OgS‘HC1: 56.02%C 7.31%H 10.89%H Encontrado: 55.66%C 7.37%H 10.83%H
EXEMPLO 15
3-/ 4-/ l-(4-fluoro-fenil)-4-piperazinil_7butil—7-4-tiazolidi nona
Durante 18 horas aqueceu-se a 100°C (temperatura do banho), sob uma atmosfera de Hg, uma mistura de 3-(4-bromo -butil)-4-tiazolidinona (4,01 g), de 1-(4-fluoro-fenil)pipera zina (3,35 g), de XgCOg (4,64 g), de Hal (150 mg) e de CH^CH (150 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 8% de MeOH/CHClg) demonstrou a existência de um produto principal para R^=O,36
e a ausência de brometo de partida. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo que se extraiu com EtOAc. Piltrou-se a mistura para se remover o precipitado e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo cor de âmbar o qual solidificou no vácuo. Dissolveu-se o sólido (5,86 g) em CHCl^ e submeteu-se a cromatografia intermitente (gel de síli ca) e a seguir recristalizou-se a partir de hexano/CHgClg para proporcionar duas colheitas de 3,93 g de cristais brancos, p.f. 83-85°C. A análise por TLC demonstrou vestígios de impurezas de movimentação mais lenta. A recristalização a partir de hexano/CHgClr) proporcionou 3,1 g de agulhas brancas as quais se apresentaram ainda ligeiramente impuras após TLC. Submeteu-se o material novamente a cromatografia intermitente (gel de sílica) e procedeu-se à recristalização a partir de hexano/CH?Cl? para proporcionar 2,67 g de produto puro, p.f. 84-85°C.
ANÁLISE:
Calculado para C^Hg^OSP: 60.50^0 7.17%H 12.45/N Encontrado: 60.55^0 7.19/H 12.43^N
EXEMPLO 16
Cloridrato de 3-/*4-/l-(2-cloro-fenil)-4-piperazinilj/butil 7-4-tiazolidinona
Durante 20 horas aqueceu-se a 100°C (temperatura do banho) sob uma atmosfera de Ng» uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4»02 g), de l-(2-cloro-fenil)piperazina (3,94 g), de KgCO^ (7,01 g), de Nal (250 mg) e de CH^CN (130 ml). Arrefeceu-se a mistura até è temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo cor de âmbar. Triturou-se o óleo com EtOAc e filtrou-se a mis. tura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 6,07 g de um resíduo oleoso o qual se submeteu a cromatografia (gel de sílica) para proporcionar 4,47 g de um produto o- 37 -
leoso. Preparou-se o sal de H01 desta amina a partir de éter com HC1 etéreo para proporcionar 3,77 g de um sólido branco, p.f. 182-185°G. 0 sólido recristalizou a partir de EtOAc (130 mlVCHgClg (30 ml) proporcionando 3,01 g de agulhas brancas, p.f. 185-187°0.
ANÁLISE:
Calculado para C^Hg^ClOS*HC1: 52.30½ 6.46½ 10.76½
Encontrado: 52.28½ 6.51½ 10.64½
EXEMPLO 17
Cloridrato de 3-/ 4-/~l-(3-cloro-fenil)-4-piperazinil_7butil 7-4-tiazolidinona
A uma solução de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidin©na (3,0 g) e de dicloridrato de l-(2-cloro-fenil)piperazina (3»4 g) em 100 ml de CH^CN anidro adicionou-se KgCO^ (8,7 g) e Nal (200 mg). Aqueceu-se a mistura a 80°C, com agitação sob uma atmosfera de Ng.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo, extraiu-se com EtOAc e efectuou-se a cromatografia sobre sílica utilizando como eluente EtOAc/CH^OH (95:5). Eez-se a combinação das fracções contendo o produto e concentrou -se no vácuo.
Precipitou-se o sal de HC1 da amina a partir de EtgO secou-se e recolheu-se para proporcionar 2,7 g de produto, p.f. 157-159°C.
ANÁLISE:
Calculado para C-^Hg^ClN^OSΈ01: 52.30½ 6.45½ 10.76½
Encontrado: 51.93½ 6.80½ 10.81½
- 38 EXEMPLO 18
Cloridrato de 3-/ 4-/l-(4-cloro-fenil)-4-piperazinil—7butil 7-4-tiazolidinona
A uma solução de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (3,0 g) e de dicloridrato de l-(4-cloro-fenil)piperazina (3,4 g) em 100 ml de CH^CN anidro adicionou-se K9CO3 (8,7 g) e Kl (200 mg). Aqueceu-se a mistura a 80°C, e agitou-se sob uma atmosfera de Ng.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se 0 filtrado no vácuo, extraiu-se com EtOAc e fez-se a cromatografia sobre sílica utilizando como eluente EtOAc/CH^OH (95:5). Eez-se a combinação das fracções que continha 0 produto e concentrou-se no vácuo.
Precipitou-se 0 sal HC1 da amina a partir de EtgO, secou-se e recolheu-se para proporcionar 2,33 g de produto, p.f. 186-188°C (decomposição).
ANÁLISE:
Calculado para C^H^CIN^OS^HCI: 52.30%C 6.45%H 10.76%N
Encontrado: 52.17%C 6.51%H 10.85%N
EXEMPLO 19
Hemi-hidrato de cloridrato de 3-//4-//1-(3-trifluoro-metil-fe nil)-4-piperazinil_7butil__7-4-tiazolidinona
A uma solução de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (3,0 g) e de l-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazina (2,91 g^ em 100 ml de CH^CN anidro adicionou-se KgCO-j (3,5 g) e Kl (200 ml). Aqueceu-se a mistura a 80°C com agitação sob uma at mosfera de Ng.
- 39 Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo, extraiu-se com EtOAc, filtrou-se e concentrou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo sob sílica utilizando como eluente EtOAc e fez-se a combinação das fracções que continham o produto e concentrou-se no vácuo.
Precipitou-se o sal de HC1 desta amina, a partir de Et^O, secou-se e recolheu-se para proporcionar 3,7458 g de produto na forma de hemi-hidrato, p.f. 138-140°C.
ANALISE:
Calculado para C18H24]SI’3í'30S ‘HG1*l/2H20í 49.94$C 6.05$H 9.7O$N Encontrado: 49.85$C 6.07$H 9.77$N
EXEMPLO 20
3-/~4-/7*1- (2-met oxi-f enil )-4-piperazinil__7butil_7-l, 4-dioxo-tiazolidina
Durante 24 horas aqueceu-se ao refluxo (temperatu ra do banho = 95°C) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-l,4-dioxo-tiazolidina (3,37 g), de l-(2-metoxi-fenil)piperazina (2,80 g), de K2C03 (4,60 g), de Nal (190 mg) e de CÍL^CN (150 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 20$ de MeOH/CHgClg) de monstrou o consumo do sulfóxido de partida e a presença de -um produto principal com R.f=0,43· Arrefeoeu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se BtOAc (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se filtrou através de gel de sílica utilizando como eluente 20$ de MeOH/CH^Clg. Pez-se a concentração no vácuo das fracções que continham o material com Rf=0,43» para proporcionar 4,83 g de uma espuma a qual se dissolveu em MeOH/GHgClg e submeteu-se a cromatografia intermitente (gel de sílica) para proporcionar 3,28 g de um produto bruto. Nova cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente 50$ de MeOH/tolueno proporcionou 2,98 g de um óleo que solidificou em repouso. Dissolveu-se o sólido em 50% de MeOH/ EtOAc e fil trou-se através de gel de sílica. Ooncentrou-se o filtrado que continha o produto até se obter um volume de aproximadamente 5 ml e preparou-se o líquido oleoso com cristais-mãe e deixou-se em repouso proporcionando 0,91 g de um sólido branco, p.f. lll-113°0. Ooncentrou-se o licor-mãe no vácuo para proporcionar um sólido que recristalizou a partir de CHgClg/ /EtgO, proporcionando mais 0,79 g de agulhas finas, p.f. 111-113°C.
ANÁLISE:
Calculado para C-^H^N^S: 59.15%0 7.48%H 11.50%N Encontrado: 59.02%C 7.06%H 11.49%N
EXEMPLO 21
3-/ 4-/ l-(4-fluoro-fenil)-4-pipôrazinil_7butil__7-l,4-dioxo-tiazolidina
A uma solução de NalO^ (710 mg) em H^O (12 ml) adicionou-se uma solução de 3-/ 4-/l-(4-fluoro-fenil)-4-piperazinil__7-butil_7-4-tiazolidinona 1, (1,02 g) em tetra-hidròfurano (THE, 12 ml). Agitou-se a mistura resultante à tempera tura ambiente durante 18 horas. A análise por TLC (gel de sílica, 30% de MeOH/CHCl^) demonstrou a existência de um produto principal com R^.=O,33 em conjunto com um material que possuia o mesmo R^ de 1, nomeadamente 0,79. Eiltrou-se a mistura para se remover o NalO^. Concentrou-se o filtrado no vácuo, verteu -se sobre HgO (35 ml) e extraiu-se com CH^Cl^ (4 x 20 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina (50 ml), fez-se a secagem sobre NagSO^ e concentrou-se para proporcionar um óleo. A cromatografia intermitente sobre gel de sílica proporcionou 185 mg de material com R^ idêntico ao de 1 e 0,520 g de um óleo que solidificou em repouso.
Efectuou-se uma segunda experiência utilizando
NalO^ (1,41 g), H20 (13 ml), 1 (2,02 g) e THF (20 ml) por um processo idêntico, proporcionando 0,910 g de produto.
Os produtos combinados (1,43 g) foram dissolvidos em 50$ de MeOH/EtOAc e filtrou-se através de gel de sílica utilizando como eluente 50$ de MeOH/EtOAo. Ooncentrou-se as fracçoes que continham o produto para um volume de aproximada mente 8 ml, preparou-se com cristais-mãe e deixou-se depositar 1,02 g de um material cristalino branco, p.f. 118-119,5°Co ANÁLISE:
Calculado para C^Hg^NjOgES: 57.77$C 6.84$H 11.89$N Encontrado: 57.6l$C 6.83$H 11.83$N
EXEMPLO 22
3-/~4-/1- (2-met oxi-f enil) -4-piperazinil__7but il_7-2 -met il-4-tiazolidinona
Sob uma atmosfera de N2 aqueceu-se a 80°C uma sus pensão de 2-metil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (3»0 g), de l-(2-metoxi-fenil)piperazina (2,3 g)» de KgCO^ anidro (3,5 g) e de Nal (200 mg) em 100 ml de CH^CN anidro. Decorridas 4 horas já não existia nenhum material de partida conforme veri ficado por TLC. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. Fez-se a cromato grafia do resíduo sobre sílica utilizando como eluente EtOAc. Obteve-se 2,18 g de produto na forma de um óleo límpido o qual solidificou no vácuo (0,1 mmHg) durante a noite.
ANÁLISE:
Calculado para C ^^OgS: 62.78$C 8.04$H 11.56$N Encontrado: 62.55$C 7.94$H 11.17$N
EXEMPLO 23
Cloridrato de 3-/~4-/~l“(4-fluoro-fe:nil)-4-piperazinil_7butil 7-2-metil-4-tiazolidinona
- 42 A uma solução de 2-metil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (3,0 g) e de l-(4-fluoro-fenil)piperazina (2,15 g) em 100 ml de CH^CN anidro adicionou-se KgCO^ (3,5 g) e Nal (200 mg).
Aqueceu-se a mistura a 80°C com agitação sob uma atmosfera de Ng. Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Ooncentrou-se o filtrado no vácuo e extraiu-se o resíduo oom EtOAc e fez-se a cromatografia (sílica, eluente EtOAc). Fez-se a combinação das fracções que continham o produto desejado e concentrou-se
Precipitou-se o sal de HCl a partir de EtgO, reco lheu-se e secou-se para proporcionar 3,273 g de produto branco no estado sólido, pf. 178-182°G (dec.).
ANÁLISE:
Calculado para C1QH24FN30S’HC1: 55.73%C 7.01%H 10.83%N
Encontrado: 55.45$C 6.9O$H 10.86$N
EXEMPLO 24
Cloridrato de 3-/4-/~l-(3-cloro-fenil)-4-piperazinil_7butil 7-2-metil-4-tiazolidinona
A uma solução de 2-metil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,0 g) e de cloridrato de l-(3-cloro-fenil)cloridrato de piperazina (3,69 g) em 100 ml de CH^CN seco adicionou-se KgCO^ (8,8 g) e Nal (200 mg). Aqueceu-se a mistura ao refluxo com agitação sob uma atmosfera de Ng.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até a temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo, extraiu-se com EtOAc e fez-se a cromatografia (sílica, EtOAc como eluente). Fez-se a combinação das fracções que continham o produto desejado e concentrou-se. Preoipitou-se o sal de HCl da amina livre a partir de EtgO e removeu-se
- 43 o excesso de HC1 e de Et20 no vácuo para proporcionar 5,176 g de produto branco, no estado sólido, p.f. 180-183°C (decomposição).
ANÁLISE:
Calculado para σ^Η^ΟΙΝ^ΈΟΙ: 53.46$C 6.73$H 10.3W
Encontrado: 53.27$C 6.88$H 10.27$N
EXEMPLO 25
Oxalato de 3-/4-/~l-(2-met oxi-f enil)-4-piperazinilJ7butil__7’-5-metil-4-tiaz olidinona
Durante 48 boras levou-se ao refluxo (temperatura do banho « 99°C) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-5-metil-4-tiazolidinona (5,03 g), de l-(2-metoxi-fenil)piperazina (4,06 g), de K2003 (7,28 g), de Nal (190 mg) e de CH3CN (100 ml). A análise por TLC (10$ de EtOH/CBLjClg) demonstrou a ausência de brometo de partida e a formação de um produto principal, R^= 0,4θ. Arrefeceu-se a mistura de reacção atá à temperatura ambiente e filtrou-se, concentrou-se o filtrado no vácuo e fez-se passar através de gel de sílica para proporcio nar 6,06 g de um óleo cor de âmbar. A cromatografia do produto bruto seguida por tratamento com HC1 etéreo proporcionou
5,45 g de um sal. A tentativa para tentar a cristalizar o sal bruto foram infrutíferas pelo que se aloalinizou utilizando NaHC03 a 5$ proporcionando 3,82 g de um óleo após uma extracção com EtOAc. Fez-se a cromatografia do óleo (10$ de EtOH/ /CH2C12) proporcionando 2,2 g de um óleo que solidificou em repouso. Fez-se nova cromatografia do sólido (gel de sílica, 10$ de EtOH/CHgClg) e dissolveu-se em Et20 (200 ml), e precipitou-se o seu sal oxalato por adição de uma solução saturada de ácido oxálico EtgO. 0 oxalato secou no vácuo e recristalizou a partir de EtOAc para proporcionar agulhas brancas finas p.f. 129-131°0.
ANÁLISE:
Calculado para G19H293J3°2S ·02Η204: 55.6l$C 6.89$H 9.26$N
Encontrado:
a
55.56$O 6,86$H 9.33$N
EXEMPLO 26
Dicloridrato de 2,2-dimetil-3-/~4-/~l-(3-metil-fenil)-4-pipe· razinil 7butil 7-4-tiazolidinona
Durante 20 horas aqueceu-se ao refluxo (temperatu ra do banho de óleo = 100°C) uma mistura de 2,2-dimetil-3-(4-bromobutil)-4-tiazolidinona (4,01 g), de l-(3-metil-fenil)pi perazina (3,17 g), de K200^ (5,30 g), de Nal (230 mg) e de OH^CN (180 ml). A análise por TLO (gel de sílica , 7,5$ de Et0H/0H2012 demonstrou a existência de um produto principal, R^= 0,53, e vestígios de brometo de partida, R^= 0,70. Arrefe ceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (100 ml) e filtrou-se a mistura. Ooncentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se triturou com EtOAc (150 ml). Piltrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo. A HPLO do óleo bruto (Water Prep 500, gel de sílica, 8$ de MeOH/EtOAc) proporcionou 5,42 g de um óleo, R^= 0,53· Precipitou-se o sal cloridrato desta amina por adição de HOl/EtgO a uma solução da base em 600 ml de éter até se obter pH=2, para proporcionar 5,30 g de um pó branco. A recristalização a partir de EtOH proporcionou 2,91 g de cristais brancos, p.f. 204°0 (decomposição).
ANÁLISE:
Calculado para
O2oH3i^3OS‘2HCl: 55.29$0 7.66$H 9.67$N l6.32$01 Encontrado: 55.41$0 8.07$H 9.78$N l6.65$01
EXEMPLO 27
Hidrato de cloridrato de 2,2-dimetil-3-/7*4-/l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil__7butil_7-4-tiazolidinona
- 45 A uma solução de 2,2-dimetil-3-(4-cloro-butil)-4-tiazolidinona (3,26 g) e de l-(2-metoxi-fenil)piperazina (2,8 g) em 100 ml de CH^CN anidro adioionou-se KgCO^ anidro (4,5 g) e Nal (200 mg). Aqueceu-se a mistura com agitação a 80 °C sob uma mistura de Ng.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se, concentrou-se no vácuo, ex traiu-se com EtOAc e filtrou-se novamente. .Removeu-se o EtOAc no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo sobre sílica uti lizando como eluente EtOAc para proporcionar 4,2 g de amina.
Precipitou-se o sal de HC1 a partir de EtgO e secou-se no vácuo para proporcionar um mono-hidrato que se demonstrou ser homogéneo por TLC, p.f. 189-192°C. A produção foi de 4,465 g.
ANÁLISE;
Calculado para G20H311í3°2S’HG1*H20: 55.60%C 7.93%H 9.72%N
Encontrado: 55.28%C 7.6l%Ii 9.53%N
Titulação Karl Pisher:
Calculado: 4.17%
Encontrado: 4.36%
EMPLO 28
Dicloridrato de 2,2-dimetil-3-/ 4-/~l-(3-cloro-fenil)-4-piperazinil Tbutil 7-4-tiazolidinona
Levou-se ao refluxo (temperatura do banho = 95°C), sob uma atmosfera de Ng, uma mistura de 2,2-dimetil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,02 g), de cloridrato de l-(3-clo ro-fenil)piperazina (3,85 g), de KgCO^ (6,84 g), de Nal (200 mg) e de CH^CN (l60 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 7,5% de EtOH/CHgClg) demonstrou a existência de um produto
- 46 principal, R^= 0,33 e a ausência de tiazolidinona de partida. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se dissolveu em EtOAc originando um sólido branco que precipitou. EíLtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado no vácuo para propor cionar um óleo. A purificação do produto bruto por HPLC (Waters Prep 500 A, 5$ de EtOH/EtOAc) proporcionou 4,35 g de um óleo. Dissolveu-se o óleo em EtgO (600 ml) e acidificou-se a solução para pH = 2 (papel hidrião) com uma solução de HCl/ /EtgO e fez-se a recristalização do sal precipitado (53,7 g) a partir de EtOH, para proporcionar 2,10 g de um sólido cristã lino, pf. 205-207°0.
ANÁLISE:
Calculado para C^g^OlOS*2HC1: 5O.l6$C 6.65$H 9.24$N
Encontrado: 50.23$C 6.57$H 9.19$N
EXEMPLO 29
Dicloridrato de 2,2-dimetil-3-/4-/“l-(3-trifluoro-metil)-4-piperazinil_7-butil_7-4-tiazolidinona
Durante 24 horas aqueceu-se ao refluxo sob uma at mosfera de Ng uma mistura de 2,2-dimetil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidona (4,06 g), e de l-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina (4,07 g), de KgCO-j (5,11 g), de Nal (200 mg) e de C^CN (l60 ml) sob uma atmosfera de Ng. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente filtrou-se, e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo cor de âmbar. Triturou-se o óleo com EtOAc e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um resíduo oleo so que se cromatografou por HPLC (gel de sílica, 5$ de EtOH/ /EtOAc) para proporcionar 4,85 g de produto que solidificou ao arrefecer. Dissolveu-se o sólido em EtgO (500 ml) e precipitou-se o seu sal de HC1 por adição de HCl/EtgO. Secou-se no vácuo e recristalizou-se a partir de isopropanol para proporcionar cristais brancos, pf, 184°C (decomposição).
ANÁLISE:
Calculado para C20H30P3C12IT30S *2H01í 49.18%C 6.19%H 8.60%N
Encontrado: 49.24%C 6.52%H 8.84%N
EXEMPLO 30
Dicloridrato de 2,2-dimetil-3-/-4-/*l-(3metil-mercapto-fenil)> -4-piperazinil_7butilJ/r-4-tiazolidinona
Durante 24 horas aqueceu-se ao refluxo (temperatu ra de banho = 100°C), sob uma atmosfera de Ng, uma mistura de
2,2-dimetil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,17 g), e de l-(3-metil-mercapto-fenil)-piperazina (3,92 g), de KgCO^ (5,42 g), de Nal (240 mg) e de CH^CN (180 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 5% de EtOH/EtOAc) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal com B.£= 0,23. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a tempera tura ambiente, adicionou-se EtOAc (100 ml) e filtrou-se a mis tura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se submeteu a cromatografia por HPLC (gel de sílica, 8% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 5,60 g de um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em EtgO (450 ml) e precipitou-se o sal de HC1 dessa amina por adição de uma solução de HCl/EtgO, propor cionando 6,26 g de um sólido branco.
A recristalização do produto bruto a partir de EtOH (250 ml) e de uma solução de HCl/EtgO (2 ml) proporcionou
3,79 g de cristais finos, pf. 202°C (decomposição).
ANÁLISE:
Calculado para G20H31W3°S2’2H01í 51.49%C 7.13%H 9.01%N
Encontrado: 51.32%C 7.42%H 8.86%N
- 48 EXEMPLO 31
Dicloridrato de 5,5-dimetil-3-/~4-/*l-(2-metoxi-fenil)-4-pipe razinilJTbut il_7-4-t iaz olidinona
Aqueceu-se a 1IO°O (temperatura de banho), sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 5,5-dimetil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,25 g), de cloridrato de l-(2-metoxi-fenil)piperazina (4,3θ g), de KgCO^ (8,8 g), de Uai (300 mg) e de acetonitrilo (200 ml). Decorridas 25 horas a análise por TLC (gel de sílica, 10% de metanol/acetato de etilo) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal, 0,20. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo (150 ml) e filtrou-se a mistura. Ooncentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se dissolveu novamente em acetato de etilo originando a precipitação de um sólido. Piltrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar 6,01 g de um resíduo oleoso q,ue se submeteu a cromatografia (Water Prep 500, coluna de gel de sílica, 10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar 3,02 g de um óleo.
A trituração do óleo com éter dietilico (300 ml) depositou um sólido branco penugento que se removeu por filtração. Aoidificou-se o filtrado com uma solução de HOl/éter dietilico até se obter pH=l e recolheu-se o sal resultante (3,25 g) na forma de um sólido branoo. Após recristalização a partir de EtOH/acetato de etilo alcalinizou-se o sal para pro. porcionar 2,45 g de um óleo que se dissolveu em éter dietílico. Piltrou-se a solução e aoidificou-se o filtrado com uma solução de HOl/éter dietilico para proporcionar 2,60 g de um sal. A recristalização a partir de BtOH/éter proporcionou
2,29 g de um sólido branco, pf. 213-218°0. (decomposição). AUÀLISEi
Calculado para C20H3A°2S’2HG:L: 53.32%0 7.38%H 9.33%H 15.74%C1
- 49 Encontrado: 53.40/C 7.46/H 9.34/H 15.76/C1
EXEMPLO 32
Cloridrato de 5,5-dimetil-3-/ 4-/”*l-(3-trifluoro-metil-fenil2 -4-piperazinil<__7-butil_7-4-tiazolidinona
Durante 20 horas levou-se ao refluxo (temperatura do banho de óleo = 97 °C), sob uma atmosfera de Hg, uma mistura de 5,5-dimetil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidina (4,00 g), de l-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina (4,15 g), de KgCO^ (6,22 g), ds Hal (220 mg) e de CH^CH (120 ml). A análise por TLC (gel de sílica, 10/ de MeOH/EtOAc) da mistura de reacção demonstrou a existência de um produto principal, R^= 0,49, e a ausência de brometo de partida. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (150 ml) e filtrou -se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo amarelo. Triturou-se o óleo com EtOAc (200 ml) e filtrou-se, e concentrou-se o filtrado no vácuo para propor cionar um óleo. Pez-se a cromatografia do produto oleoso bruto (waters Prep 500, 2 colunas de gel de sílica, 5/ de MeOH/ /EtOAc) para proporcionar 4,2 g de um óleo límpido. Precipitou-se o sal de HC1 desta amina por adição de uma solução de éter dietílico/HCl até se obter pH=2 (papel hidrião). RecoIheu-se o sal resultante, secou-se e recristalizou-se a partir de etanol/acetato de etilo para proporcionar 2,85 g de cristais, p.f. 169-171°C.
ANÁLISE:
| Calculado para °20H28P3N30S‘H01í Encontrado: | 53.15/C 53.10/C | 6.47/H 6.61/H | 7.84/H 8.09/H | 9.30/C1 9.29/C1 |
| EXEMPLO 33 |
Oxalato de 5-fenil-3-/ 4-//1-(3-trifluoro-metil-fenil)-4-pipe razinil 7-butil 7-4-tiazolidinona
- 50 Aqueceu-se ao refluxo (temperatura do banho =95° C), sob uma atmosfera de Hg, uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-5-fenil-4-tiazolidinona (4,67 g), de l-(3-trifluoro-metil-fe nil)-piperazina (3,76 g), de KgCO^ (5,15 g), de Hal (300 mg) e de OH^CH (150 ml). Decorridas 17 horas a análise por TLC (gel de sílica, 5^ de MeOH/EtOAc) demonstrou a ausência de bro meto de partida e a presença de um produto principal com Rf = = 0,33. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou -se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se triturou com EtOAc. Piltrou-se a mistura e concentrou-se novamen te o filtrado no vácuo para proporcionar 7,59 g de um óleo. Fez-se a cromatografia do produto bruto (Waters Prep 500, 2 colunas, gel de sílica, 5% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 6,42 g de um óleo, e a partir deste preparou-se 4,47 g do sal oxalato desta amina. Recristalizou-se o sólido a partir de EtOH/EtOAc proporcionando 3,65 g de finos cristais brancos, p.f. 140-142°C.
ANÁLISE:
Calculado para C^Eg^I^OS‘CgHgO^: 56.4» 5.462&Ϊ 7.5»
Encontrado: 56.3» 5.56%H 7.53%H
EXEMPLO 34
Maleato de 2-metil-3-/”4-/~l-(2-pirimidil)-4-piperazinil_Tbutil 7-4-tiazolidinona
A uma solução agitada de 3-(4-bromo-butil)-2-metil-4-tiazolidinona (3,0 g) e de dicloridrato de 1-(2-pirimidinil) piperazina (2,83 g) em 100 ml de OH^OH seco adicionou-se KgOO-j (6,6 g) e Hal (200 mg). Aqueceu-se a mistura ao refluxo sob uma atmosfera de Hg.
Decorridas 18 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo, extraiu-se oom EtOAc e efectuou-se a cromatografia
(sílica, 10:90 CH^OH/EtOAc). Pez-se a combinação das fracções contendo o produto desejado e concentrou-se.
Precipitou-se o sal maleato a partir de EtgO, recolheu-se e secou-se para proporcionar 3,18 g de um produto branco no estado sólido, p.f. 155-157°C, homogéneo conforme verificado por TLC (sílica, 10:88:2 CHgOH/EtOAc/Et^N; = = 0,26).
ANÁLISE:
Calculado para 0^25¾03’°4H4°4Í 53.20/0 6.472® 15.51/N
Encontrado: 53.OO/C 6.652® 15.432®
EXEMPLO 35
Cloridrato de 3-/**4-/“l-(l,2-benz-isotiazol-3-il)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidinona
Sob unia atmosfera de azoto aqueceu-se ao refluxo (temperatura de banho = 95°C) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-4-t iaz olidinona (3,50 g), de l-(l,2-benz-isotiazol-3-il). piperazina (3,87 g), de KgCO^ (6,09 g), de Nal (200 mg) e de acetonitrilo (130 ml). Decorridas 30 horas a análise por TLC (gel de sílica, 10/ de MeOH/EtOAc) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal (R^= = - 0,21), e de um produto secundário (R^= - 0,30). Arrefeceu -se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo (150 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo castanho que se triturou com EtOAc. Piltrou-se a mistura e, após concentração no vácuo fez-se a cromatografia do filtrado (Waters Prep 500, gel de sílica, 15/ de MeOH/EtOAc) para proporcionar 2,75 g de um óleo amarelado.
A base livre cromatografada (3,88 g) foi dissolvi da em acetato de etilo/éter diètílico, filtrou-se a mistura resultante para se remover o material insolúvel penugento e
- 52 acidificou-se o filtrado com uma solução de HOl/éter dietílico até se obter pH=l (papel hidrião). Recolheu-se o sólido re sultante e secou-se a 55°C/3,O mmHg proporcionando 3,1 g de um sólido bege, pf. 219-222°C. A recristalização a partir de EtOH (165 ml) proporcionou após a secagem (78°C/0,30 mmHg),
2,65 g de cristais cor de âmbar, p.f. 220-225°C.
ANÁLISE:
Calculado para C18H241T40S2*H01í
Encontrado:
52.35½ 6.10½ 13.57½ 8.58%C1
52.10½ 6.03½ 13.41½ 8.85^01
EXEMPLO 36
Cloridrato de 3-/4-/7l-(l,2-benz-isotiazol-3-il)-4-piperazinilJ7butil_7-5,5-dimetil-4-tiazolidinona
Sob uma atmosfera de azoto aqueceu-se a 95 °C (tem peratura do banho) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinona (3,50 g), de cloridrato de l-(l,2-benz-isotiazol-3-il)-piperazina (3,70 g), de KgCO^ (6,34 g), de Nal (330 mg) e de acetonitrilo (175 ml). Decorridas 21 horas a análise por TLC (gel de sílica, 5$ de MeOH/CHgClg) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal, R^ = 0,33. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo (150 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se 0 filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se triturou com acetato de etilo. Filtrou-se a mistura novamente e, após concentração, fez-se a cromatografia do filtrado (Waters Prep 500, uma coluna de gel de sílica, 3$ de MeOH/CHgCLg) para proporcionar 3,48 g de um óleo viscoso. Dissolveu-se 0 óleo em éter dietílico (500 ml), filtrou-se a solução para se remover um sólido penugento, e acidificou-se o filtrado para pH=l (papel hidrião) com uma so lução de HCl/éter dLiétílico. 0 sal resultante (3,23 g) recris talizou a partir de etanol/acetato de etilo proporcionando
2,29 g de agulhas brancas, p.f. 222-227°C.
AHÁLISE: Calculado para O2OH28U4 oS2-HC1: Encontrado:
54.46%C 6.63%H 12.70%H 8.04^01
53.93%C 6.73&H 12.58%H 8.57%C1
EXEMPLO 37
3-/ 4-/ l-(2-benzo-tiazoliI)-4-piperazinil_7butil_7-5,6-dimet il-4-tiaz olidinona
Sob uma atmosfera de azoto aqueceu-se a 65°C (tem peratura do banho) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinona (3,42 g), de l-(2-benzotiazolil)piperazina (3,10 g), de KgCOg (6,19 g), de Hal (250 mg) e de acetonitrilo. Decorridas 19 horas, a análise por TLC (5% de metanol/ /cloreto de metileno) demonstrou a ausência de brometo de par tida e a presença de um produto principal, = 0,29. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um solido que se dissolveu novamente em acetato de etilo quente provocando a precipitação de um sólido. Filtrou-se a mistura e con centrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido branco sujo. A cromatografia do produto bruto por HPLC (Waters Prep 500, uma coluna de gel de sílica, 5% de metanol/clo reto de metileno) proporcionou 4,05 g de um sólido, pf. 99,5-100,5°C. Recristalizou-se este sólido a partir de cloreto de metileno/hexano para proporcionar 2,83 g de agulhas finas, pf. 101-102°C
AHÁLISE:
Calculado para 020H28H4OS2Í 59.37%C 6.98%H 13.85%H Encontrado: 59.29%C 7.06%H 14.01%H
EXEMPLO 38
3-/, 4-/ l-(2-quinolinil)-4-piperazinil_7butil_7-4-tiazolidino
- 54 na
Sob uma atmosfera de azoto aqueceu-se a 80 °C (tem peratura do banho) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazoli dinona (4,00 g) de 1-(2-quinolinil)piperazina (3,94 g), de KgOO^ (6,97 g), de Nal (230 mg) e de acetonitrilo (150 ml). Decorridas 19 horas a análise por TLC (gel de sílica, 13% de MeOH/EtOAo) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal, Rf = 0,19. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido e triturou-se com EtOAo. Filtrou-se a mistura novamente para se remo verem os materiais insolúveis e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 6,32 g de um sólido bege. A cromatografia do produto bruto por HPLC (Water Prep 500, uma ooluna de gel de sílica, 8% de MeOH/CHgClg) proporcionou 5;67 g de um sólido, pf. 105-107°C. Recristalizou-se o sólido a partir de acetato de etilo/ciclo-hexano para proporcionar 3,62 g de cristais de cor branco sujo, pf. 106-107,5°C.
Análise:
Calculado para G20H26II40S: 64.83%C 7.07%H 15.12%N Encontrado: 64.78%C 7.07%H 15.18%N
EXEMPLO 39
5,5-dimetil-3-/~4-/~1- (2-quinolinil )-4-piperazinil_7butil__7-4-tiazolidinona
Durante 20 horas aqueceu-se ao refluxo ítemperatu ra de banho = 95°C) uma mistura de 5»5-dimetil-3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,20 g), de l-(2-quinolinil)piperazina (3,70 g), de KgCO^ (6,55 g), de Nal (200 mg) e de aoetonitrilo (150 ml), sob uma atmosfera de Ng. A análise por TLC (gel de sílica, 10% de MeOH/EtOAc) demonstrou a ausência de brometo de partida e a formação de um produto principal, Rf=0,31.
Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante 44 horas. Adicionou-se-lhe ace. tato de etilo (100 ml) e filtrou-se a mistura resultante. Gon centrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido oleoso que se dissolveu novamente em acetato de etilo (200 ml) provocando a precipitação de um sólido branco. Filtrou-se a mistura por gravidade e concentrou-se o filtrado para proporcionar um sólido branco sujo (6,86 g). A cromatografia do pro duto bruto ('Water Prep 500, a coluna de gel de sílica, 10$ de MeOH/EtOAc) proporcionou 4,22 g de um sólido branco (Rf =0,26), pf. 107-111°C. Recristalizou-se o produto a partir de acetato de etilo/hexano (1:2) para proporcionar 2,83 gramas de cristais brancos, pf. 110,5-111,5°C.
ANÁLISE:
Calculado para C^H^N^OS: 66.29$G 7.59$H 14.06$N
Encontrado: 66.26$C 7.6l$H 13.95$N
EXEMPLO 40
Cloridrato de 3-/ 4-/ l-(l,2-benz-isotiazol«3-il)-4-piperazinil__7butil_7-2,2-dimetil-4-tiazolidinona
Sob uma atmosfera de azoto aqueceu-se a 80°0 uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidinona (4,00 g), de 1-(l,2-benz-isotiazol-3-il)piperazina (3,62 g), de KgCO^ (7,25 g), de Nal (400 mg) e de CH^CN (180 ml). Decorridas 20 horas, a análise por TLC (gel de sílica, 5$ de MeOH/CHgClg) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal, Rf = 0,40. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo que se dissolveu em EtOAc (150 ml) provocando a preci pitação de uma pequena quantidade de sólido. Filtrou-se novamente a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo castanho amarelado. Fez-se a cromatografia do óleo (Waters Prep 500), 1 coluna de gel de sílica, 4$ de MeOH/
- 56 /CHgClg) para proporcionar 5,10 g de um sólido amarelado
Dissolveu-se o sólido (5,00 g) em EtOAc (100 ml)/ /EtgO (500 ml) e filtrou-se a solução turva resultante para se remover uma pequena quantidade de sólido castanho. Acidifi cou-se o filtrado com uma solução de HCl/EtgO até se obter pH=2. Recolheu-se o sal resultante e secou-se para proporcionar 5,15 g de um pó branco sujo, pf. 211-214°C. Fez-se a recristalização de 4,00 gramas de amostra do sal a partir de EtOH/acetato de etilo para proporcionar 2,92 gramas de agulhas brancas, pf. 213-216°C.
ANÁLISE:
Calculado para C20H28H40S2’H01í
Encontrado:
54.46%C 6.63%H 12.70%N 8.04%Cl
54.16%C 6.66%H 12.58%N 8.10%Cl
EXEMPLO 41
3-/”4-/“1-(2-benz ot iaz ol)-4-piperaz inil_7but il_7-4-tiaz olidinona
Sob uma atmosfera de azoto aqueoeu-se a 93°C (tem peratura do banho) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazoli dinona (4,00 gramas), de l-(2-benzotiazolil)piperazina (4,05 g), de KgCO-j (7,01 gamas), de Nal (250 ml) e de acetonitrilo (160 ml). Decorridas 19 horas, a análise por TLC (gel de síli ca, 5% de metanol/cloreto de metileno) mostrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal, R^ = = 0,26. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido que se dissolveu novamente em acetato de etilo provo cando a precipitação de um sólido branco. Filtrou-se a mistura novamente e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 6,43 g de um sólido branco sujo. A cromatografia do produto bruto por HPLC (Water Prep 500, 1 coluna de gel de sí
-fc
lica, 5% de metanol/cloreto de metileno) proporcionou 5,44 g de um sólido branco sujo. Eez-se a recristalização de uma amostra do sólido a partir de cloreto de metileno (15 ml/hexanos (85 ml) proporcionando 2,28 g de um sólido cristalino, pf. 111-112°c.
ANÁLISE:
Calculado para 018 H24H40S2! 57.42%C 6.42%H 14.88%N Encontrado: 57.36%C 6.38%H 14.83%N
EXEMPLO 42
3-/ 4-Γ1- (3-isoquinolinil) -4-piperazinil_7but il_7-5,5-dimetil-4-tiazolidinona
Sob uma atmosfera de N2 aqueceu-se a 75°C (temperatura do banho) uma mistura de 3-(4-bromo-butil)-4-tiazolidi nona (4,00 gramas), de l-(3-isoquinolinil)piperazina (3,53 g), de KgCO-j (6,22 g), de Nal (300 mg) e de acetonitrilo (190 ml). Decorridas 16 horas a análise por TLC (gel de sílica, 40% de EtOAc/hexano) demonstrou a ausência de brometo de partida e a presença de um produto principal a Rf = 0,22 (gel de sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2). Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e filtrou-se, lavou-se o sólido inorgêni co com acetato de etilo quente e combinou-se o produto da lavagem com o filtrado anterior e concentrou-se no vácuo para proporcionar um sólido verde. Triturou-se o sólido com acetato de etilo quente (300 ml) e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido que se submeteu a cromatografia (Waters Prep 500, uma coluna de gel de sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 5,10 g de um sólido verde. Recristalizou-se o sólido a partir de cloreto de metileno/hexano para proporcionar 2,99 g de cristais verde claro, pf. 145-146,5°C.
ANÁLISE:
Calculado para G22H30H40Sí 66.29%C 7.59%H 14.06%N Encontrado: 66.45%C 7.60%H 14.00%N
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que n é 0 ou 1; A é (Q)m’N \c<nI (g \ ou em que X, Y, Z, U, V, W, Q, S e T são cada um, hidrogénio, ha logéneo, alquilo inferior, hidroxi, nitro, alcoxi inferior, amino, ciano, ou trifluorometilo; m é 1 ou 2· R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, ou arilo ou em alternativa R^ + Rg considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, pirano, tiopirano, pirrolidina, ou piperidina; R^ e ^4 são inó,ep®hdent emente hidrogénio, ou alquilo inferior, ou em alternativa R^ + ^4 considerados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, pirano, tiopirano, pirrolidina ou piperidina, 0 termo arilo significa um grupo fenilo insubstituido ou um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogé neo, alquil inferior-tio, ciano, amino ou trifluorometilo, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pora) fazer-se reagir um composto da fórmula IIIIII em que n, R^, Rg, R^ e R^ têm as definições anteriores, com um composto da fórmula IVIV em que A é como definido anteriormente, oub) fazer-se reagir eventualmente um composto de fórmula I em que n é 0, para proporcionar um composto da fórmula I em que n é 1.- 2gProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por n ser 0.- 3- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte. rizado por R^, Rg, ^3 e ^4 serem independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou arilo e A ser 0 radical em que X, S e S são como anteriormente definido.- 4ã Processo de acordo com a reivindicação 3» caracte rizado por R^, Rg, R^ e R^ serem independentemente hidrogénio, metilo ou fenilo e A ser 0 radical em que X é metilo, metoxi, Cl, 3? ou OF^.- 5â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter 2-metil-3-/”'4“/_'l- (4-f luorof enil)-4-piper az inil_7but il_7-4 -tiazolidinona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 61 — 6- —Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter 3-/~4-/~l-(3~metilfenil)-4-“piperazinil__7-butil_7-4-tiazolidi.nona ou um seu sal de adição de ácido far maceuticamente aceitável.„ 7a «.Processo de acordo com a reivindicação ls caracte rizado por se obter 3-/“4-/l-(2,3-dimetilfenil)-4-piperazinil_7-butil_7-4-tiazolidinona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 8§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter 3-/”4-/”~l-(4-clorofenil)-4-piperazinil_7butil__7-4-t iaz olidinona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável._ 9§ _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter 3-/~4-/l-(l,2-benzisotiazol-3-il)-4-pipie razinilJ7butil_7-5,5-dimetil-4-tiazolidinona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 108 _Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.62 A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 20 de Novembro de 1987, sob o número de série 123,622.
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