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PT89009B - Processo para a preparacao de novos derivados de fluorocitidina e composicoes farmaceuticas que os contem' - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de fluorocitidina e composicoes farmaceuticas que os contem' Download PDF

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PT89009B
PT89009B PT89009A PT8900988A PT89009B PT 89009 B PT89009 B PT 89009B PT 89009 A PT89009 A PT 89009A PT 8900988 A PT8900988 A PT 8900988A PT 89009 B PT89009 B PT 89009B
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PT
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fluoro
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fluorocytidine
group
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PT89009A
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Inventor
Morio Fujiu
Hideo Ishitsuka
Masanori Miwa
Isao Umeda
Kazuteru Yokose
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT89009A publication Critical patent/PT89009A/pt
Publication of PT89009B publication Critical patent/PT89009B/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE & Cie. SOCIÉTÉ ANONYME
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS
DE
FLUOROCITIPINA E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
A presente invenção diz respeito a novos derivados da 5’-desoxi-5-fluorocitidina, a um processo para a sua preparaçao e a um agente antitumoral que contém estes derivados.
Mais especialmente, a presente invenção diz respeito a novos derivados da 5 ’-desoxi-5-f luorocitidina representja dos pela fórmula geral
(I) na qual
Rj, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo facilmente hidro^ lisável sob condiçoes fisiológicas, com a condição de pelo menos um dos símbolos Rj, Rg ou Rg represen^ tar um grupo facilmente hidrolisável sob condiçoes fisiológicas,
bem como aos seus hidratos ou produtos de solvataçao os quais sao úteis como ingredientes activos na preparaçao de agentes antitumorais.
Na fórmula geral I citada antes um radical facilmen. te hidrolisável sob condições fisiológicas” é de preferência um radical representado pela fórmula geral,
R,CO-, RcOCO- ou R.SCO4 5 o na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um; grupo al. quilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alcenilo, aralquilo ou arilo e
R$ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo ou aralquilo.
Quando utilizado na presente invenção o termo ”alquilo diz respeito a uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 19 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s_-butilo, t.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo e nonadecilo.
termo “cicloalquilo quando utilizado na presente invenção significa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou adamantilo.
termo “oxoalquilo” significa, por exemplo, um gru. po acetilo, propionilo, butirilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo ou
3-oxobutilo.
termo “alcenilo” representa um grupo alcenilo, even
tualmente substituído, com 3 a 19 átomos de carbono como, por exem pio, um grupo alilo, butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-2-pr£ penilo, hexenilo, decenilo, undecenilo, tridecenilo, pentadeceni. lo, heptadecenilo, heptadecadienilo, heptadecatrienilo, nonade^ cenilo, nonadecadienilo, nonadecatetraenilo e 2-fenilvinilo.
termo aralquilo’1 significa um grupo aralquilo eventúalmente substituído como, por exemplo, um grupo benzilo, 1-feniletilo, metilbenzilo, fluorobenzilo, clorobenzilo, meto xibenzilo, dimetoxibenzilo, nitrobenzilo, fenetilo, picolilo e 3-indolilmetilo.
termo arilo significa um grupo arilo eventualmeji te substituído tal como um grupo fenilo, tolilo, xililo, mesi tilo, cumenilo, etilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, iodofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, metoxifen/ lo, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo, etoxifenilo, dietoxifen/ lo, trietoxifenilo, propoxifenilo, metilenodioxifenilo,(meti/ tio)-fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, acetilfenilo, carbamoi/ fenilo, metoxicarbonilfenilo, naftilo, bifeniliio, tienilo, me tiltienilo, furilo, nitrofurilo, pirrolilo, metilpirrolilo, im/ dazolilo, pirazolilo, piridilo, metilpiridilo e pirazinilo.
Entre os derivados de 5’-desoxi-5-fluorocítidina pro.
porcionados pela presente invenção preferem-se, de um modo pa£ ticular, os seguintes:
N -acetil-5 *-desoxi-5-fluorocítidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-propionilcitidina,
N -butiril-5’-desoxi-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-isobutirilcitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-(2-metilbutiril)-citidina,
5’-desoxi-N -(2-etilbutiril)-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-N -(3,3-dimetilbutiril)-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -pivaloilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N -valerilcitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -isovalerilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N -(2-metilvaleril)-citidina,
A
5’-desoxi-5-fluoro-N -(3-metilvaleril)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N -(4-inetilvaleril)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N -hexanoilcitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -heptanoilcitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -octanoilcitidina,
51-desoxi-5-fluoro-N -nonanoilcitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -hexadecanoilcitidina,
N^-benzoil-5’-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxx-5-fluoro-N -(4-metilbenzoil)-citidina,
A
5’-desoxi-5-fluoro-N -(3-metilbenzoil)-citidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N.-(2-metilbenzoil)-citidina,
5’-desoxi-N4-(4-etilbenzoil)-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-N^-(3,4-dimetilbenzoil)-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-N^-(3,5-dimetilbenzoil)-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -(4-metoxibenzoil)-citidina,
5’-desoxi-N^-(3,4-dimetoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-N^-(3,5-dimetoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N -{3,4,5-trimetoxibenzoil)-citidina, 4 '-desoxi-5-fluoro-N -(3,4,5-trie toxibenzoil)-ci ti dina , ‘
5’-desoxi-N -(4-etoxibenzoil)-5-fluorocitidina, 5’-desoxi-5-fluoro-N -(4-propoxibenzoil)-citidina, 5’- desoxi-N^-(3,5-dietoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
N -(4-clorobenzoil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-N -(3,4-diclorobenzoil)-5-fluorocitidina,
A
5’-desoxi-N -(3,5-diclorobenzoil)-5-fluorocitidina,
A
5’-desoxi-5-fluoro-N -(4-nitrobenzoil)-citidina,
-desoxi-5-fluoro-N -(4-metoxicarbonilbenzoil)-citidina ,
N^-^-acetilbenzoil)-5’-desoxi-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -(fenilacetil)-citidina, * -desoxi-5-fluoro-N -(4-metoxifenilacetil)-citidina ,
5’-desoxi-5-fluoro-N -nicotinoilcitidina,
4.......
5’-desoxi-5-fluoro-N -isonicotinoilcitidina,
A . 5 ’-desoxi-5-f luoro-N -picolinoilcitidina ,
A
5’-desoxi-5-fluoro-N -(2-furoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(5-nitro-2-furoil)-citidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -(2-tenoil)-citidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N -(5-metil-2-tenoil)-citidina, ’ -desoxi-5-f luoro-N -(l-metil-2-pirrolecarbonil)-citidina, 4 *-desoxi-5-fluoro-N -(3-indolilacetil)-citidina, N^-(3-butenoil)-5’-desoxi-5-fluorocitidina,
3’-O-benzoil-5’-desoxi-5-£luorocitidina, N^,3'-0-dibenzoil-5’-desoxi-5-fluorocitidina e 5’-desoxi-N^-(etiltio)-carbonil-5-fluorocitidina. Entre os derivados de 5'-desoxi-5-fluorocitidina pro^ porcionados pela presente invenção preferem-se ainda os seguiri tes compostos:
5'-desoxi-5-fluoro-N -octadecanoilcitidina, N4-ciclopropanocarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, N^-ciclohexanocarbonil-5'-desoxi-5-fluorocitidina, N^-(l-adamantanocarbonil)-5*-desoxi-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-(2-metoxibenzoil)-citidina,
5’-desoxi-N^-(2,4-dimetoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-piperoniloilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(4-fluorobenzoil)-citidina,
N^-(2-clorobenzoil)~5’-desoxi-5-fluorocitidina,
N^-(3-clorobenzoil)-5 '-desoxi-5-flliorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-(3-nitrobenzoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^- [4-(inetiltio)-benzoil]-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(2-naftoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(3-£uroil)-citidina,
5*-desoxi-5-fluoro-N^-(3-fenilpropionil)-citidina,
N^-cinamoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
2’,3,-di-0-benzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina, n \ 2 *-0,3*-0-tribenzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-foctiloxicarbonilj-citidina,
N4-(benziloxicarbonil)-5-desoxi-5-fluorocitidina e 5’-desoxi-5-fluoro-N^-formilcitidina.
Os novos derivados de 5’-desoxi-5-fluorocitidina re presentados pela fórmula geral I, bem como os seus hidratos ou produtos de solvataçao preparam-se de acordo com a presente in. venção utilizando um processo que consiste ein fazer reagir um composto de fórmula geral
RgO O Rg (II)
-Ί-
na qual
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo prjo tector do radical amino, e
Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidroxi ou Rg e Rg representam, considerados conjun. tamente, um grupo cíclico protector do radical hidroxi, com um composto de fórmula geral
XCOR, (III) na qual
X representa um grupo eliminável e
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al. quilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alcenilo, aralquilo ou arilo, ou com um composto de fórmula geral
YCOR (IV) na qual
Y representa um átomo de halogéneo e representa um grupo de fórmula geral R^O- ou
RgS- na qual Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo ou aralquilo, em eliminar, eventualmente, um grupo protector.
A designação grupo protector do radical amino diz respeito a um grupo benziloxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo , etoxicarbonilo , t_-butil-oxicarbonilo ou trifluoroacetilo. A designação grupo protector do radical hidroxi refere-se, por exemplo, a um grupo benzilo, metoxibenzilo, trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t.-butil-dimetilsililo, .t-butil-dif enilsililo, texildimetilsililo, alilo, metoximetilo, (2-metoxietoxi)-metilo e tetrahidropiranilo.
A designação grupo cíclico protector do radical hi droxi significa, por exemplo, um grupo acetal cíclico, cetal cíclico, carbonato cíclico, éster orto-cíclico e 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropil)-disiloxanodiilo cíclico.
A designação grupo eliminável significa, por exem pio, um átomo de halogéneo ou um grupo aciloxi, alquiloxicarboniloxi, succinimidooxi, ftalimidooxi, 4-nitrofenilo, azido,
2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonilo ou dietiloxifosforiloxi.
A expressão átomo de halogéneo refere-se na presente invenção a um átomo de cloro, bromo ou iodo.
Entre os compostos representados pela fórmula geral II, a 5’-desoxi-5-fluorocitidina é um composto conhecidoCL Med. Chem.. 22. 1330 (1979)3 e outros compostos represen tados pela mesma fórmula geral podem preparar-se a partir do composto citado antes mediante técnicas convencionais ou a partir da 5’-desoxi-5-fluorouridina mediante técnicas descri, tas na literatura f~Chem. Pharm. Buli. . 33. 2575 (1985)3·
Os compostos de fórmula geral III utilizados na reac. çao referida antes sao halogenetos de ácido, anidridos de áci. do, anidridos mistos [preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral R^C02H com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-9-
-sulfonilo ou clorofosfato de dietilo (em que R^ tem o signifi^ cado definido antes/j , ésteres activados como, por exemplo, os esteres derivados de N-hidroxisuccinimida, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres 4-nitrofenílicos ou outros similares; azidas de acilo ou anidridos carbónicos mistos.
Os compostos de fórmula geral IV utilizados na reac. çao citada antes sao halogenetos de alquiloxicarbonilo, halogenetos de aralquiloxicarbonilo, halogenetos de (alquil-tio)-carbonilo ou halogenetos de(aralquil-tio)-carbonilo.
A reacçao entre compostos de fórmula geral II e com. postos de fórmula geral III ou IV pode realizar-se no seio de um dissolvente como, por exemplo, piridina, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, clorofórmio,diclorometano, metanol, etanol ou água. Também se pode utilizar uma mistura de dois ou mais dissolventes. A reacçao pode realizar-se na presença de um agente de fixação de ácido como, por exemplo, a trietil^ amina, piridina, picolina, dimetilaminopiridina, lutidina,
N,N-dimetilanilina ou um fosfato, carbonato ou hidróxido de mq tal alcalino. A reacçao citada antes pode efectuar-se a uma temperatura compreendida entre valores relativamente afastados. Na generalidade esta reacçao realiza-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° C e 120° C, de preferência entre 0° C e 50° C.
Quando se realiza esta reacçao, utiliza-se 1, 2 ou 3 moles ou um excesso de moles do composto de fórmula geral III ou IV por cada mole do composto de fórmula geral II.
Eventualmente, pode eliminar-se o grupo protector de. pois de concluída a reacçao mediante técnicas convencionais.
Os compostos proporcionados pela presente invenção e preparados de acordo com a reacçao citada antes podem isolar-se e purificar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, evaporaçao, filtraçao, extracçao, precipitação, cromatografia, recristalização ou uma associaçao destes métodos.
Os compostos de fórmula geral I podem existir eventualmente sob a forma de produtos de solvataçao incluindo foç mas hidratadas. Esta hidrataçao pode conseguir-se no decurso do processo de preparação ou pode ocorrer gradualmente como rç sultado das propriedades higroscópicas de um produto inicialmente anidro. Para a preparaçao controlada de um hidrato pode expor-se um produto anidro ou parcialmente anidro a uma atmoç fera húmida, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de +10'° C e 40° C. Os produtos de solvataçao preparados com dissolventes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como o metanol podem obter-se durante, por exemplo, acris talização.
Os derivados de 5’-desoxi-5-fluorocitidina represen. tados pela fórmula geral I, bem como os seus hidratos ou produtos de solvataçao preparados de acordo com a presente inven. çao, exibem acçao contra Sarcoma 180, fibrossarcoma Meth A e carcinoma do pulmão de Lewis no murganho, quando administrados em doses muito variadas, quer por via oral quer por via paren térica, e sao úteis como agentes antitumorais. Na generalidade, o 5-fluorouracilo e os seus derivados provocam ou exibem toxicidade intestinal e toxicidade imunossupressora, o que representa a principal limitaçao da dosagem. Os derivados de
f &
5’-desoxi-5-fluorocitidina de acordo com a presente invenção sao muito mais inócuos. Quando administrados por via oral, pro. vocam no tracto intestinal e no sistema imunetário uma toxici. dade inferior à provocada pelo 5-fluorouracilo [j. A . C . S ♦, 79.
4559 (1957£1 e pelos seus pró-fármacos característicos, tegafur/ /uracil, 1:4 (UFT) e 5’-desoxi-5-fluorouridina (patente de in venção norte-americana ns 4071680). Consequentemente, os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se de um modo eficaz no tratamento de diversos tumores nos seres h.u manos.
A presente invenção diz ainda respeito a composiçoes farmacêuticas que contêm um ou mais dos compostos preparados de acordo com a presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se a seres humanos por via oral ou por outras vias, utilizando métodos de administraçao convencionais. Além do mais, os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se individualmente ou em associaçao com veículos acei. táveis em farmácia. Estes veículos inertes que podem ser orgâ. nicos ou inorgânicos devem ser apropriados para administrar por via entérica, percutânea ou parentérica e tal como, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis ou vaselina. As composiçoes farmacêuticas podem apresentar-se sob formas sólidas como, por exemplo, comprimidos, drageias, comprimidos com revestimento entérico, granulados, granulados com revestimento entérico, supositórios, cápsulas ou cápsulas entericas, sob formas semi-sólidas como, por exemplo, pomadas
ou sob formas líquidas como, por exemplo, soluçoes, suspensões ou emulsões. Estas composiçoes farmacêuticas podem ser estéreis e/ou conter eventualmente outros adjuvantes , tais como agentes de conservação, agentes estabilizantes, agentes endu. recedores ou emulsionantes, agentes aromatizantes, sais que permitem variar a pressão osmótica ou substâncias que actuam como tampões. Estas composiçoes farmacêuticas podem preparar-se utilizando métodos convencionais.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se individualmente ou associados a um ou mais compos. tos diferentes, estando a quantidade dos compostos compreendi^ da entre cerca de 0,1 e 99,5%, de preferência entre 0,5 e 95% com base no peso da composição farmacêutica.
As composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem incluir um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e outros compostos convencionais activos sob o ponto de vista farmacêutico.
A dose dos novos derivados de 5'-desoxi-5-fluorocitidina preparados de acordo com a presente invenção que é possí, vel administrar diariamente a um doente pode variar, de acordo com o seu peso e a doença, mas na generalidade deve estar compreendida entre 0,5 e 700 mg por kg de peso, de preferência entre cerca de 3 e 500 mg.
A acçao antitumoral dos compostos de acordo com a pre. sente invenção podem observar-se nos ensaios seguintes:
Ensaio antitumoral em casos de Sarcoma 180
Implantaram-se subcutaneamente em murganhos, com um pe
so compreendido entre 20 e 22 gramas, células de Sarcoma 180 (2 x 106 células); considerou-se o dia da implantaçao como o dia zero. Os compostos de acordo com a presente invenção admi. nistraram-se diariamente desde o dia 1 até ao dia 7 por via oral. Sacrificaram-se os animais no 149 diae extirparam-se os tumores que se pesaram. A inibição do crescimento tumoral em percentagem, apresentada no Quadro 1, calculou-se a partir da fórmula:
Inibição (%) = (1 - T/C) x 100 T = peso dos tumores do grupo tratado;
C = peso dos tumores do grupo de controlo.
Quadro 1
Acçao antitumoral sobre o Sarcoma 180 em murganhos
Composto Dose x 7 Inibição
(Exemplo Ne.) (mmole/Kg/dia) (%)
1 1,1 56
2,2 83
2 1,5 84
3,0 91
5 1,1 62
2,2 82
6 0,5 28
1,5 76
7 1,4 57
2,7 84
8 1,4 20
2,7 77
9 1,4 76
2,7 96
10 1,5 74
3,0 97
11 0,8 69
1,5 90
Quadro 1 (cont.)
Composto Dose x 7 Inibição
(Exemplo N2.) (mmole/kg/dia) (7)
12 0,8 40
1,5 73
13 0,8 28
1,5 66
15 0,8 47
1,5 62
17 1,3 75
2,6 92
24 1,5 63
3,0 94
41 0,5 -18
1,5 36
42 0,5 0
1,5 36
Ensaio antitumoral em situações de fibrossarcoma Meth A
Implantaram-se por via subcutânea em ratos pesando entre 21 e 22 gramas, células de fibrossarcoma Meth A (2x105 células). 0 ensaio em situações de fibrossarcoma Meth A e o cálculo da inibição do crescimento tumoral em percentagem rea lizaram-se de acordo com uma técnica similar à utilizada no en saio em situações de Sarcoma 180. No Quadro 2 podem observar-se os resultados.
estudo comparativo entre a acção antitumoral de um composto representativo (Exemplo 3) da presente invenção e a da 5'-desoxi-5-fluorouridina realizou-se de acordo com uma técnica similar à do ensaio antitumoral em situações de fibros. sarcoma Meth A. Os resultados deste ensaio e a observação fecal do 8a dia podem observar-se no Quadro 3. Estes resultados
-15indicam que ura composto do Exemplo 3 é mais potente quanto à acçao antitumoral, mas menos tóxico do que a 5’-desoxi-5-flu£ rouridina. Na mesma experiência, o composto do Exemplo 3 nao provocou diarreia, factor que limita a dose de 5’-desoxi-5-fluorouridina a administrar.
Quadro 2
Acçao antitumoral em situações de fibrossarcoma Meth A em murganhos
Composto (Exemplo N2.) Dose x 7 (mmole/kg/dia) Inibição (%)
1 1,5 50
3,0 72
3 1,5 86
3,0 79
14 1,5 66
3,0 94
16 0,8 38
1,5 58
18 1,5 51
3,0 91
19 1,5 3
3,0 64
20 1,5 53
3,0 84
21 0,8 17
1,5 60
22 1,5 42
3,0 42
23 0,8 56
1,5 64
25 1,5 -6
3,0 34
26 1,5 37
3,0 58
27 1,5 58
3,0 91
-16Quadro 2 (cont.)
Composto (Exemplo Na.) Dose x 7 (mmole/kg/dia) Inibição (%)
28 1,5 —13
3,0 -13.
29 1,5 49
3,0 92
30 1,5 55
3,0 58
31 1,5 55
3,0 84
34 1,3 75
2,6 92
36 1,5 53
3,0 92
37 1,5 59
3,0 86
40 0,8 41
1,5 57
44 1,5 38
3,0 66
45 1,5 49
3,0 71
46 1,5 51
3,0 66
47 1,5 29
3,0 59
48 0,8 42
1,5 72
49 1,5 58
3,0 76
52 0,8 41
1,5 51
53 1,5 48
3,0 85
54 1,5 55
3,0 85
57 1,5 28
3,0 56
59 1,5 23
3,0 80
-17Quadro 3
Acçao antitumoral em situações de fibrossarcoma Meth A em murganhos e a observação fecal no 8S Dia
Composto Dose x 7 Inibição Observação
(Exemplo N2.) (mmole/kg/dia) fecal *
3 0,4 -27 N
0,8 20 N
1,5 86 N
3,0 79 N
5'-desoxi-5- 0,4 34 N
-fluorouridina 0,8 31 N
1,5 66 L - D
3,0 tóxica D
* Observação fecal
N: fezes normais
L: fezes soltas
D: diarreia
Ensaio antitumoral comparativo em situações de carcinoma do
pulmão de Lewis
A actividade antitumoral de um composto representativo (Exemplo 1) da presente invenção comparou-se com a da 5’-desoxi-5-fluorouridina e a de um composto associado, UFT [te. gafur/uracil, (1:4£J. Considerou-se dia zero o dia em que se inocularam murganhos por via subcutânea com carcinoma do pulmão de Lewis (106 células).
Administraram-se estes compostos diariamente num tç tal de 14 vezes desde o dia 1 utilizando a via p.o. Determinç ram-se a dose eficaz (ϋΕ^θ) que permitiu inibir 50% do cresci.
mento do tumor e as doses tóxicas. Os índices terapêuticos (d_o se tóxica/DE^g) obtidos a partir dos ensaios apresentam-se no Quadro 4. Tal como se mostra no Quadro 4, o composto de acordo com a presente invenção exibe índices terapêuticos mais ele. vados do que os pró-fármacos típicos de 5-fluorouracilo,í5--de. soxi-5-fluorouridina e UFT. Este composto causou menos toxici. dade no tracto intestinal (diarreia) e nos órgãos imunorresponsáveis (timo e espinal medula). Isto indica que o composto de acordo com a presente invenção apresenta um potencial mais elevado de inocuidade.
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Quadro *
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Ensaio antitumoral comparativo em situações de Sarcoma 180, fibrossarcoma Meth A e fibrossarcoma 2237 UV
Comparou-se a eficácia antitumoral do composto representativo preparado no Exemplo 1, de acordo com a presente invenção, em três tumores de murino provocados experimentalmeii te, cornada 5'-desoxi-5-fluorouridina e da 5 ’-desoxi-5-f luoro^ citidina,
Considerou-se dia zero o dia em que se inocularam murganhos por via subcutânea com Sarcoma 180, fibrossarcoma
Meth A e fibrossarcoma 2237 UV, respectivamente. A partir do dia 1 administrataram-se diariamente num total de 7 vezes por via oral os compostos em ensaio. Exprimiu-se a eficácia sob a forma de índices terapêuticos (DE - /DEcn) medidos no 14a dia r v max· 50' depois da inoculação tumoral, considerando-se DE - a dose que max.
exibe uma inibição do crescimento tumoral máxima. Os resultados obtidos nestas experiências estão condensados no. Quadro 5.
Quadro 5 >
Acçao antitumoral comparativa em situações de Sarcoma 180, fibrossarcoma Meth A e fibrossarcoma 2237 UV
Composto (Exemplo Na.)
S180 índices Terapêuticos
Meth A
2237 UV
2,3 5'-desoxi-5-f luorocitidina 2,0 5-desoxi-5-fluorouridina 2,4
2,0
1,2
1,1
4,8
1,0
1,6
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda (DL^q) dos compostos representativos ,preparados nos Exemplos 1, 5, 9, 24, 34, 46 e 47 da pr(5 sente invenção,examinou-se mediante administraçao oral no mur. ganho. Os valores respectivos da DL^q, obtidos a partir destas experiências sao superiores a 2000 mg/kg.
Os exemplos seguintes ilustram os métodos preferidos para a preparaçao dos compostos de acordo com a presente inven. ção.
Exemplo de referência
a) Dissolveram-se 245 mg de 5 ’-desoxi-5-f luorociti. dina, 354 mg de cloreto de t.-butil-dimetilsililo e 284 mg de imidazol em 1,5 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura du. rante 18 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Verteu-se depois a mistura reaccional sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 431 mg de 2’ , 3 ’-bis-0-( t.-butil-dimetilsililo)-5'-desoxi-5-fluorocitidina. EM.473 (M+).
b) À temperatura ambiente, agitou-se durante 90 m/ nutos uma solução de 490 mg de 5’-desoxi-5-fluorocitidina,
418 mg de monohidrato de ácido jq-tolueno-sulfónico e 984/Ctl de 2,2-dimetoxi-propano, em 10 ml de acetona. A esta solução adi^ cionaram-se 900 mg de carbonato de hidrogénio e sódio e agitou-se a mistura durante 4 horas â temperatura ambiente. Sepei rou-se o precipitado por filtraçao e lavou-se com acetona.Coii centrou-se o filtrado reunido sob pressão reduzida. Purificoji
-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de diclorometano/metanol. 0_b tiveram-se 570 mg da 5'-desoxi-5-fluoro-2',3’-O-isopropilidenq citidina. EM 286 (MH+) P.F. do picrato 169°- 171° C.
Exemplo 1 (a) Em 150 ml de cloreto de metileno dissolveram-se 9,46g de 2’ , 3 ’-bis-0-( t_-butil-dimetilsililo)-5 '-desoxi- 5 -fluorocitidina preparada no Exemplo de referência a), 3,48 g de anidrji do n-butírico e 2,93 g de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura durante toda a noite, depois do que se lavou com água, se secou sobre sulfato de sódio anidro e se concentrou sob pressão reduzida,obtendo-se 9,75 g de N^-butiril-2',3f-bis-0-(t_-butil-dimetilsililo)-5’-desoxi-5-fluorocitidina. EM 544 (MH+).
(b) Dissolveram-se 9,75 g do produto preparado no Exemplo (a) em 80 ml de tetrahidrofurano contendo 80 mmoles de fluo, reto de tetrabutilamónio. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissol. vente sob pressão reduzida, depois do que se purificou o resí. duo por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e c.o_ mo eluente uma mistura de acetato de etilo/metanol, depois do 4 que se recristalizou em metanol, obtendo-se 4,5 g de N -butiril-5'-desoxi-5-fluorocitidina. P.F. 156°- 157° C. EM 316 (MH+).
Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1:
157 % 159 ° EtOH 288 (MH+)
170°z~I71O EtOAc-Et2O 440 (MH+)
Exemplo 4 (a) Em 150 ml de piridina anidra, dissolveram-se 14,19gde
2’ , 3'-bis-0-(^-butil-dimetilsililo)-5'-desoxi-5-fluorocitidina preparada no Exemplo de referência a). A esta solução adicioram-se, gota a gota, 3,84 g de cloreto de ri-butirilo com agitaçao. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite. Eliminou-se a piridina sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, secou-se sobre sulfato de sódio ani^ dro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resi duo por cromatografia em coluna, utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de .n-hexano/acetato de etilo, obtendo-se 15,32 g de N* 4-buLir il -'2 ', 3 '-bis-0-( t^-butil-dime tilsililo)-5’-desoxi-5-fluorocitidina.
-24/ (b) Tratou-se o produto preparado no Exemplo 4 (a), utili zando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 (b) para se obter cristais incolores de N^-butiril - 5 *-desoxi-5-fluorocitidina.
Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4:
Exemplo Na. R P.F. Dissolvente de °C recristalização EM
5 -C0(CH2)6CH3 106°~ 107p Et20-MeOH 372 (MH+)
6 -C0(CH2)7CH3 > f (obtido sob a forma de um po amorfo) 386 (MH )
7 -co(ch2)14ch3 65° ~ 66° MeOH 484 (MH+)
8 -CO(CH2)16CH3 65° 66° MeOH 512 (MH+)
9 -C0CH(CH3)2 (obtido sob a forma de um pó amorfo) 316 (MH+)
10 -COC(CH3)3 (obtido sob a forma de um pó amorfo) 330 (MH+)
11 -c°<] 168'°~ 170'° EtOAc-MeOH 314 (MH+)
12 -“-O (obtido sob a forma de um pó amorfo) 356 (MH+)
(obtido sob a forma de um pó amorfo) 408 (MH+)
-CO-CHgH^^^ (obtido sob a forma de um pó amorfo) 364 (MH+)
169Of 171°
EtOAc 376 (MH+)
-c°xO
165°- 166°
EtOAc 350 (MH+) /
s
V
-25(cont.)
140p~ 142° EtOH 364 (MH+)
187p ~ 190° EtOH 364 (MH+)
143p~ 145° EtOAc 384 (MH+)
164°- 1660 EtOAc 384 (MH+)
182°- 184° (com decomp.) MeOH 384 (MH+)
161° * 163° MeOH 368 (MH+)
166° ~ 167° EtOAc 379 (M+)
161p~ 163° ch2ci2 380 (MH+)
153°-156° MeOH 410 (MH+)
159°~Ί61° CH2Cl2-MeOH 410 (MH+)
207°-v 210° (com decomp.) EtOH 410 (MH+)
(cont.)
MeOH 31 ~C° \Q/ °2CH3 193°~ 194° 32 -“/ϊ/™3
-coO
-“O
-cO o
155% 158°
MeOH
-co37
-co-ÇJ
-coO ch3
H3
-CO-
-co2(ch2)7ch3
-CO2CH2-0
170° ~ 172°
155% 157°
176° ~ 178°
177° * 179°
181% 183°
155% 156°
171% 175°
167% 168°
107<V 109o
EtOH
MeOH
EtOH
EtOH
EtOH
408 (MH)
396 (MH+)
351 (MH+)
351 (MH+)
351 (MH+)
340 (MH+)
356 (MH+)
EtOAc 353 (MH )
MeOH 370 (MH )
CH2C12 400 (MH;
Et20 402 (MH+)
150O/v 151° MeOH 380 (MH+)
-27- ‘
Exemplo 43
Dissolveram-se 735 mg de 5’-desoxi-5-fluorocitidina e 1,04 g de anidrido butírico em 20 ml de uma solução aquosa de dioxano a75%. Agitou-se a mistura durante 18 horas á tempe. ratura ambiente. Eliminou-se o dissolvente, purificou-se o re. síduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, obtendo-se 420 mg de cristais incolores de N^-butiril -5'-desoxi-5 -fluorocitidina. P.F. 156° -157° C. EM 316 (MH+).
Exemplo 44 (1) Dissolveram-se 4,9 g de 5'-desoxi-5-fluorocitidina e 5,58 ml de cloreto de trimetilsililo em 50 ml de piridina anidra. Agitou-se a mistura durante 2 horas. A esta mistura reaccional adicionaram-se 2,09 ml de clorotioformato de etilo. Agitou-se a mistura durante 2,5 horas, depois do que se evapo rou a piridina sob pressão reduzida. Partilhou-se depois o re síduo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se 5 g de ácido cítrico e 80 ml de metanol. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, depois do que se purificou o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluen. te uma mistura de diclorometano/metanol, depois do que se recristalizou em diclorometano, obtendo-se 2,66 g de 5'-desoxi-N^- Q etiltio )-carbonil] -5-f luorocitidina . P.F. 138°- 139° C. (com decomposição). EM 334 (MH+).
(2) (a) A uma solução agitada de 1 g de 5 '-desoxi-5-fluoro-2’,3'-O-isopropilidenocitidina obtida no exemplo de Referência b) em 8 ml de piridina, adicionaram-se 365 ffL de clorotio. formato de etilo à temperatura de 0° C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e partilhou-se o res/ duo entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e água e se cou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolven. te, depois do que se purificou o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição clorofórmio. Obtiveram-se 510 mg de 5'-desoxi-N^-|/etiltio)-carbonil]-5-fluoro-23’-O-isopropilidenocitidina. EM 374 (MH+).
(b) A uma solução de 150 mg do produto preparado no Exem pio 44 (2) (a) em uma solução aquosa a 50% de etanol adiciona, ram-se 150 ml de Dowex 50 (H ) e aqueceu-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 50° e 60° C durante 4 horas com agitaçao. Separou-se por filtraçao a resina Dowex 50 e concen. trou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/acetona e recristalizou-se depois em diclorometano, obtendo-se a 5'-desoxi-N^-Qetiltio)-carbonil]-5-fluorocítidina. P.F.138 -139° C (com decomposição). EM 334 (MH+).
Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando técnicas similares às descritas no Exemplo 44 (1) :
Exemplo Na. R P.F. °C Dissolvente de recristalização EM
45 -goch2ch3 119° - 120° Et0Ac-Et20 302 (MH+)
46 -co(ch2)3ch3 150° ~ 151° EtOAc 330 (MH+)
47 -coch2ch(ch3)2 0 0 142 ~ 143 EtOAc 330 (MH+)
Exemplo 48
Tratou-se durante 1 hora uma solução de 0,42 g de ácido piperonílico em 5 ml de acetonitrilo anidro contendo 0,36 ml de trietilamina com 0,37 ml de clorofosfato de dietilo. A esta mistura reaccional adicionou-se 1,0 g de 2’,3’-bis· -0-(jt-butil-dimetilsililo)-5 '-desoxi-5-fluorocitidina pre par ει do no áxemplo de Referência a), 0,36 ml de trietilaminae0,05 g de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura durante 12 ho. ras à temperatura ambiente, depois do que se evaporou o acet£ nitrilo sob pressão reduzida. Partilhou-se o resíduo entre água e éter. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o pó obtido em 6,3 ml de tetrahidrofurano contendo 1,65 g de fluoreto de tetrabutilamónio e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, depois do que se purificou o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de isopropanol/diclorometano e se recristalizou em acetato de etilo, obtendo-se 0,5 g de 5’-desoxi-5-fluoro-N4-piperoniloilcitidina. P.F. 124°-125° C. EM 394 (MH+).
-300 composto seguinte preparou-se de acordo com uma técnica similar à descrita no Exemplo 48:
Exemplo D Ne. R P.F. Dissolvente de 0 C recristalização EM
49 -C0CH2CH=CH2 137° a, 138° EtOAc 314 (MH+
Exemplo 50
Em 5 ml de piridina anidra dissolveram-se 0,355 g de ácido 3-furóico e 0,96 g de cloreto de 2,4,6-triisopropilbenzeno-sulfonilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora. A essa mistura adicionou-se 1,0 g de 2 ’ , 3 '-bis-O-(jt-butil-dimetilsililo)-5’-desoxi-5-fluorocitidina preparada no exemplo de Refe. rência a) e 0,80 g de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mis. tura durante 12 horas à temperatura ambiente, depois do que se evaporou a piridina sob pressão reduzida. Tratou-se depois o resíduo de acordo com a técnica descrita no Exemplo 48, obten. do-se 0,55 g de 5'-desoxi-5-fluoro-N4-(3-furoil)-citidina. P.F. 173°-174° C (etanol). EM 340 (MH+).
Os compostos seguintes prepararam-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 50:
-31Exemplo
Ns.
Dissolvente de recristalização
EM
-COCH
OCHg (obtido sob a forma de um pó amorfo) 394 (MH )
-CO(CH2)2^ 146°^ 148°
EtOH 378 (MH+)
CH. 161° rv 162° EtOH 378 (MH+)
CH.
-COCH,
DD (obtido sob a forma de um pó amorfo) 403 (MH )
152° ~ 163a
EtOH 385 <MH )
-CODDO
-co-£^
C0CHo 176° ,ν 178°
EtOAc 392 (MH)
Exemplo 57 (a) Ã temperatura de 0 C, adicionaram-se, gota a gota,
24,5 ml de cloreto de benzoilo, durante 10 minutos, a uma solução agitada de 24,6 g de 5’-desoxi-5-fluorouridina em 150 ml de piridina anidra e agitou-se a mistura durante 5 horas à tein peratura ambiente. Eliminou-se a piridina sob pressão reduzida, depois do que se partilhou o resíduo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/ /n-hexano, obtendo-se 38,9 g de 2’,3'-di-0-benzoil-5'-desoxi-5-fluorouridina. EM 455 (MH+).
(b) Ã temperatura de 0° C, adicionaram-se 500 mg de 2’, ,3'-di-0-benzoil-5’-desoxi-5-fluorouridina preparados na alínea anterior a uma mistura de 0,8 ml de N-metilimidazole0,28 ml de cloreto de fosforilo em 20 ml de acetonitrilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura am_ o biente, depois do que se adicionaram, a temperatura de 0 C,
2,5 ml de hidróxido de amónio a 28%, e se continuou a agitaçao da mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Elimina, ram-se a solução de amoniaco e o acetonitrilo sob pressão reduzida. Acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico IN e extraíu-se depois com acetato etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentroç -se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em acetç to de etilo, obtendo-se 155 mg de 2’,3’-di-0-benzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina. P.F. 192° -194° C. EM 476 [4M+Na)+3 ·
Exemplo 58 (a)
A 0,57 ml de anidrido acético gelado adicionaram-se, gota a gota, 286 y/L de ácido fórmico a 99%. Agitou-se a solução durante 15 minutos à temperatura de 0Q Ce durante 50 mi_ o - nutos a temperatura de 50 C.e arrefeceu-se depois ate a temo peratura de 0 C. A esta solução adicionaram-se, a temperatura de 0 C, 473 mg de 2 ’ , 3 ’ -bis-0-(_t-butil-dimetilsililo)-5 ’ -desoxi-5-fluorocitidina preparada no exemplo de Referência a) em 5 ml de piridina anidra. Agitou-se a mistura reaccional d.u rante 10 minutos â temperatura de 0° Ce durante 26 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre água e acetato de eti.
“33“ lo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o acetato de etilo sob pre£ sao reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em c£ luna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano e recristalizou-se depois em umá mis.
tura de acetato de etilo/n-hexano, obtendo-se 144 mg de 2’ ,3* —
-bis-O-(_t-butil-dime til sililo)-5 '-desoxi-5-fluoro-N -f ormilci, tidina. P.F. 188° C (com decomposição). EM 502 (MH+).
(b)
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 1 (b), tratou-se o produto preparado no Exemplo 58 (a), obtendo-se um pó amorfo de 5'-desoxi-5-fluoro-N^-formilcitidina. EM 274 (MH+).
Exemplo 59
Dissolveram-se 245 mg de 5'-desoxi-5-fluorocitidina em 5 ml de piridina anidra. A esta solução adicionaram-se 130 jjX de cloreto de benzoílo com agitação e à temperatura de 0° C.
Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de o
C. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica, utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/me_ tanol e recristalizou-se depois em acetato de etilo, obtendo-se 51 mg de cristais incolores de 3'-0-benzoí1-5'-desoxi-5-fluorocitidina. P.F. 127° - 129° C. EM 350 (MH+).
Exemplo 60
Dissolveram-se em 0,5 ml de piridina anidra, 35 mg
-34z
do produto preparado no Exemplo 59. A esta solução adicionaram-se 13,8y/L de cloreto de trimetilsililo. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, depois do que se adicionaram 12,6 jçà. de cloreto de benzoilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, depois do que se dissolveu o resíduo em 0,5 ml de metanol anidro. Adicionou-se à solução 15 mg de carbonato de potássio e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos á temperatura de 0° C. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, depois do que se partilhou o resíduo entre água e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/ /metanol. Obtiveram-se 15 mg de ,3’-0-dibenzoil-5’-desoxi-5-fluorocitidina sob a forma de um pó anidro. EM 454 (MH+).
Exemplo 61
Em 5 ml de piridina anidra dissolveram-se 245 mg de 5'-desoxi-5-fluorocitidina, 400 ./aI de cloreto de benzoilo e . 122 mg de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente, depois do que se eliminou a piridina sob pressão reduzida. Partilhou-se o resíduo entre acetato de eti. lo e água. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Recrista. lizou-se o resíduo em metanol, obtendo-se 280 mg de n\2 1-0,3 ’ -0-tribenzoil-5 -desoxi-5-fluorocitidina. P.F. 158-160 C.
EM 558 (MH+).
-35Os exemplos seguintes ilustram composiçoes farmacêju ticas que contêm um composto de acordo com a presente invenção.
Exemplo A:
Utilizando uma -se cápsulas de gelatina ingredientes:
técnica conhecida per se prepararamdura contendo, cada uma, os seguintes
N -butiril - 5'-desoxi-5-fluorocitidina 100 mg
Amido de milho (corn starch”) 20 mg
Dioxido de titânio 385 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Revestimento (Film) 20 mg
PEG 6000 (polietilenoglicol 6000) 3 mg
Talco 10 mg
543 mg
Exemplo B:
Utilizando uma técnica conhecida per se prepararam-se comprimidos contendo, cada um, os seguintes ingredientes:
N -butiril —5 '-desoxi-5-fluorocitidina 100 mg
Lactose 25 mg
Amido de milho (corn starch) 20,2 mg
HidroxipropiImetilcelulose 4 mg
Estearato de magnésio 0,8 mg
Revestimento (Film) 10 mg
PEG 6000 (Polietilenoglicol 6000) 1,5 mg
Talco 4,5 mg
166 mg
-36per se prepararamvia parentêrica:
Exemplo C:
-se (D (2)
Utilizando uma técnica conhecida formas de dosagem para administrar por
Em 75 ml de agua destilada dissolveram-se 5 g de N -butiril - 5'-desoxi-5-fluorocitidina, submeteu-se a solução a uma filtraçao bacteriológica e dividiu-se depois assepticamente por 10 frascos-ampolas es téreis. Liofilizou-se a solução, obtendo-se 500 mg de um produto sólido seco e estéril em cada frasco-ampola.
Acondicionou-se 500 mg de N -butiril -·5 -desoxi-5-. -fluorocitidina estéril em ampolas que se fecharam e se esterilizaram pelo calor.
Estas formas de apresentaçao em po seco reconstitui, ram-se antes da utilização, adicionando um dissolvente aquoso estéril apropriado como, por exemplo, a água para injectáveis ou cloreto de sódio istónjí co ou dextrose a 5% para administraçao parentêrica.

Claims (5)

1 -desoxi-5-fluoro-N4-(4-metilbenzoil)-citidina, 5 -desoxi-5-fluõro-N4”(3-metilbenzoil)-citidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4~(2-metilbenzoil)-citidina, 5 -desoxi-N4~(4-etilbenzoil)-5-fluorocítidina, 5 -desoxi-N4~(3,4-dimetilbenzoil)-5-fluorocítidina, 5 ••desoxi-N4- (3,5-dimetílbenzoil)-5-fluorocítidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4-(4-metoxibenzoil)-citidina, 5 -desoxi-N4~(3,4-dimetoxibenzoil)-5-fluorocítidina, 5 -desoxi-N4~(3,5-dimetoxibenzoil)-5-fluorocítidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4~(3,4,5-trimetoxibenzoil)-citidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4~(3,4,5-trietoxibenzoil)-citidina,
415’-desoxi-N4-(4-etoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-(4-propoxibenzoil)-citidina,
51-desoxi-N4-(3,5-dietoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
N4~(4-clorobenzoil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-N4~(3,4-diclorobenzoil)-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-N4~(3,5-diclorobenzoil)-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N4~(4-nitrobenzoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4~(4-metoxicarbonilbenzoil)-citidina,
N4~(4-acetilbenzoil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-( fenilacetil)-citidina,
5' -desoxi-5-f luoro-N4-(4-metoxifenilacetil)‘-citidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N4-nicotinoilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-isonicotinoilcitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N4-picolinoilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-(2-furoil) -citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4~(5 —nitro-2-furoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-(2-tenoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4~(5-metil-2-tenoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-(l-metil-2-pirrol-carbonil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4~(3-indolilacetil)-citidina,
N4~(3-butenoil)-5’-desoxi-5-fluorocitidina,
1.- Processo para a preparação de derivados de 5'-desoxi-5-fluorocitidina de fórmula geral
?. O OR 3 na qual Rlz R2 e R3 apresentam, cada um, independentemente um ãtomo de hidrogénio ou um grupo facilmente hidrolisãvel sob condições fisiológicas com a condição de pelo menos um dos símbolos R^, R£ ou representar um grupo facilmente hidrolisãvel sob condições fisio lógicas.
8e dos seus hidratos e produtos de solvataçao, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
R? representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino, e
Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hi droxi ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente um.grupo protector cíclico do radical hidroxi,' com um composto de fórmula geral xcor4 III na qual
X representa um grupo eliminâvel e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, oxo-alquilo, alcenilo, aralquilo ou arilo, ou com um composto de fórmula geral
YCOR1q IV na qual
Y representa um átomo de halogéneo e
Rlo representa um grupo de fórmula geral RgO- ou RgSna qual Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo ou aralquilo, e, de se eliminar, eventualmente, um grupo protector.
2’,3 *-di-0-benzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina, ,2'-0,3’-O-tribenzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-(octiloxicarbonil)-citidina,
N^-(benziloxicarbonil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina e
5'-desoxi-5-fluoro-N^-formilcitidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R2 e Rg repre sentam, cada um, um grupo de fórmula geral R4CO-, RgOCO- ou RgSCO- na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, oxo-alquilo, alcenilo, aralquilo ou arilo e Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo ou aralquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3’-O-benzoil-51-desoxi-5-fluorocitidina,
N4,3'-0-dibenzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina e
5'-desoxi-N4~(etiltio)-carbonil-5-fluorocitidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres-42— pondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 para a preparação de:
N.-acetil-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-propionilcitidina,
N4“butiril-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4~isobutirilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4~(2-metilbutiril)-citidina,
5 -desoxi-N^-(2-etilbutiril)-5-fluorocítidina, 5 -desoxi-N^-(3,3-dimetilbutiril)-5-fluorocítidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4-pivaloilcitidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N^-valerilcitidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N^-isovalerilcitidina, • ! -desoxi-5-fluoro-N^-(2-metilvaleril)-citidina, -desoxi-5-fluoro-N^-(3-metilvaleril)-citidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N^-(4-metilvaleril)-citidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N^-hexanoilcitidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4-heptanoilcitidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4-octanoilcitidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4-nonanoi]citidina, 5 -desoxi-5-fluoro-N4-hexadecanoilcitidina,
N^-benzoil-5'-desoxi-5-fluorocítidina,
4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 para a preparação de:
51 - desoxi-5-fluoro-N^-octadecanoilcitidina,
N^-ciclopropanocarbonil-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
N^-ciclohexanocarbonil-51-desoxi-5-fluorocitidina,
N^-(1-adamantanocarbonil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(2-metoxibenzoil)-citidina,
51-desoxi-N^-(2,4-dimetoxibenzoil)-5-fluorocitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-piperoniloilcitidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-(4-fluorobenzoil)-citidina,
N^- (2-clorobenzoil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
N^-(3-clorobenzoil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5’-desoxi-5-fluoro-N^-(3-nitrobenzoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N4-/' 4-(metiltio)-benzoil_/citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^- (2-benzoil) -citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(3-furoil)-citidina,
5'-desoxi-5-fluoro-N^-(3-fenilpropionil)-citidina,
N^-cinamoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina,
5.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, com acção anti-tumoral, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula geral I, preparados de acordo com a reivindicação 1, compreendida entre cerca de 0,1 e 99,5 %, de preferência compreendida entre cerca de 0,5 e 95 % em peso, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
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