PT89857B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere—se aos processos de preparaçao de certos compostos, derivados arilo do ácido hidroxâraico, coraposiçoes que os contêm e a sua utilização em medicina e em outras aplicações.

Uma classe de agentes definidos na descrição da patente Europeia nS EP 0 055 4l8 sao aqui descritos como inibidores usuais das enzimas hipoxigenase e cicio—oxigena se do metabolismo do ácido araquidónico dos mamíferos e verificou—se que exibiam actividades anti—inflamatórias e correlacionadas. Outros compostos que têm sido descritos como inibidores de hipoxigenase e/ou da cicio—oxigenase incluem certos derivados naftiloxi (por exemplo como descrito na descrição da patente americana n2 37^0437 ou em Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei. Royal Coiiege of Surgeons of England, Outubro 1982, pp 263-274). Compostos descritos na última referência incluem os compostos conhecidos como nafazatrom.

Verificamos agora que inesperadamente, sujeitos à condição (explícita e implícita) expressa abaixo, os com postos da fórmula (I) como definido abaixo, sao inibidores par ticuiarmente vantajosos dos enzimas hipoxigenase e/ou cicloge nase e tem óteis propriedades médicas profiláticas e terapêuticas, bem como determinados usos nao médicos. !

A definição da fórmula (i)

Ar—(L—Ar’) -(X) ,-(Y) -Q (I) q k p ê então :

K, p e q sao independentemente 0 ou 1, com a condição de quan | do K for 1 então p deve ser também i;

Ar representa:

i) naftilo, tetrahidronaftilo ou piridilo, qualquer dos quais ê opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^— (que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo) alcoxi C^—C^ , halo, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C —e hidroxi, ou ii) fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre fenilo (opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados especificados como substituintes opcionais em (i) acima) e dos substituintes opcionais especificados em (i) atrás,

L é seleccionado de —(CH ) —(onde r é 1—4), —0—, —CH 0—, r 2

CH^S-, -0CH₂-, -CONH-, -NHCO-, -CO- e -CH^NH—, e

Ar' representa fenileno ou tienileno, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de ArJ

X representa oxigénio, enxofre ou carbonilo, com a condição de pelo menos um átomo separar o grupo carbonilo referido de qualquer grupo carbonilo em Q como definido a

seguir t é alquileno C^-Ο^θ ou alqueniieno representa uma parte nao cíclica seleccionada dos grupos de fórmula

0R^J e R sao independentemente seleccionados de entre hidrogé— 2 nio e alquilo C^—, como a possibilidade de R poder ser ci— cloalquilo C^-C?, ou Q representa uma parte cíclica seleccionada de entre i-hidroxi-1,3-dihidroimidazol—2—ona e grupos de fórmula

na qual Z representa uma cadeia alquileno C^—na qual um dos átomos de carbono pode ser substituido por um heteroátomoj e sais fisiologicamente aceitáveis e saisj na condição de:

quando q for 0, K for 1 e p for 1» Ar for fenil ou naftil, ou for opcionalmente substituido por um ou mais substituintes co mo especificado na definição (i) de Ar e X for oxigénio ou en xofre (no caso de K ser i)> Y for alquileno C^—^e Q representar a parte nao—cíclica referida como definido anteriormen

12. te na qual um dos R e R for hidrogénio ou alquilo C —C,

- 1 2 ~ 1 H então o outro dos R e R nao é hidrogénio nem alquilo C^—C^.

As vantagens inesperadas que se verificaram nos compostos de fórmula (i) e nos seus sais sao selecciona— das de uma ou mais das abaixo indicadas, nomeadamente: surpre endentemente alta potência, surpreendente eficácia oral, surpreendente eficácia por inalaçao e surpreendentemente longa duraçao de acçao. Deverá considerar—se que nao se reivindicam os compostos da fórmula (I) e os seus sais, os processos para

a sua preparaçao, as composiçoes que os contêm e o seu uso, que nao sejam novos tendo em consideração as seguintes referências :

a) Descrição de patentes:

EP	0161	939 a
GB	i	226	344	GB	1	427	114
GB	1	278	739	GB	i	437	783
GB	i	315	830	GB	1	444	492
GB	1	382	996	GB	2	047	234 A
GB	1	396	726
US	3	600	437	US	3	972	934
us	3	821	289	US	3	978	116
US	3	890	377
JP	57035543	JP	57062239

b) Referências bibliográficas

Tetrahedron 1970 26 (23) 5653-64 Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica -128

Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica J. Chem. Eng. Data 1905 30 237-9 Chem. Biol. Hydroxamic Acids /Proc. Int. 51-62

1975 £0 (2) 1251970 13 (2) 211-13

Symp. 7 1981>

Arzneim

Forsch. 1978 28 (11) 2087-92

Entãoj por exemplo, a descrição da patente Eu ropeia nõ 0 l6l 939 A descreve uma espécie de compostos que se alega serem inibidores anti—alérgicos e anti-asmáticos de delta—5 hipoxigenase. Esta espécie inclui compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos os quais entre outros, sao excluídos pela condição:de:

quando Q representar a parte nao—cíclica referida, como anteriormente definida, então quando q for 0 e Ar for como definido em (ii) ou q for 1, Ar for como definido em (i) e L for -CH₂-, -0- ou

- 4 e Ar'for fenileno opcionalmente substituido como

-ch₂definido, então pelo manos um dos K e p deve ser lj

A descrição da patente americana 3 600 437 descreve uma espécie de compostos referidos por serem agentes anti—inflamatórios analgésicos e anti—pirêticos. Esta espécie inclui compostos de fórmula (I) como definidos anteriormente os quais sao excluídos pela condição dei quando q e p forem 1, K for 0, Ar for um fenil insubstituído,

L for -0—, Q for a parte nao cíclica referida como anteriormente definida, L e -(Y) - forem meta-substituidos relativos P um ao outro em ArS Ar' for fenileno e for insubstituído ou transportar um substituinte seleccionado de entre hidroxi, amino, nitro, halo, metilo, etilo e alcoxi C-C e/ou um subs ¹ J 2 ~ tituinte seleccionado de hidroxi, halo, metil, etil, R for hidrogénio ou alquilo C —e Y for um grupo de fórmula — CHG— —(CH ) — na qual G ê hidrogénio ou alquilo C —C e S ê 0—3» y y então R^ seré alquilo C^—C^.

A descrição da patente americana anteriormente referida 3 600 437 também descreve entre outros o composto ácido 2-(3— fenoxi feni1)propionohidroxâmi co.

Nesta descrição, a nao ser que se indique em contrário, alquilo ou partes contendo alquilo (tais como al— quileno ou alcoxi) podem ser lineares ou ramificadas. Alquilo de 1—4 átomos de carbono quer sozinho quer pertencendo a outra parte compreende metilo, etilo, n-propilo, iso—propilo , n-butilo, iso—butilo e t—butilo.

Para uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (i) sao aqueles que sao fisiologicamente aceitáveis, Contudo, sais nao fisiologicamente aceitáveis estão incluídos no âmbito da presente invenção quer para uso em aplicações nao medicinais tais como as descritas adiante quer pa- 5 ra serem usadas na preparaçao de compostos de fórmula (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Quando Ar representa naftilo opcionalmente substituído, este pode representar naft—i—ilo ou naft-2-ilo, embora se prefira geralmente o último.

Quando Ar representa tetrahidronaitilo, prepa ram—se os 5ιθ,7tθ^—tetrahidronaft—1— e —2—ilo, especialmente - 2—i io.

Quando Ar representa piridil opcionalmente substituído, prefere—se os pirid—2—ilo e pirid—4-ilo.

Quando q ê 1 e Ar’ representa lenileno opcionalmente substituído, —L— e -(X),— sao de preferência meta— ou k

para—substituidos relativos um ao outro no anel fenilo.

Quando q ê 1 e Ar* representa trienileno sub tituido opcionalmente, —L— e —(X) — estão de preferência lig ic dos nas posiçoes 1— e 5^— do anel fenileno.

Quando Q representa um grupo da fórmula to I «3 I

e Z contém um hetero—átomo, este pode ser enxofre, oxigénio, azoto (-NH-). Contudo, de preferência Z contêm 3 átomos de car bono. Isto inclui o caso em que Z nao contêm um hetero—átomo. Destes compostos e sais, preferem—se especialmente aqueles em que Q representa -5- pirrolidin—2-ona.

Uma sub—classe dos compostos de fórmula (i) preferidos compreende aqueles em que

q é 0 e p é 1 j

Ar representa naftilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos definidos na definição (i) de Arj e

X (no caso de K ser l) ê oxigénio»

Um grupo de compostos e sais especialmente pre ferido dentro da última sub—ciasse definida compreende aque—

2 les em que R ê hidrogénio e R ê metilo. Estre grupo inclui compostos e sais em que Ar ê nao substituído, q e p sao 1 e K ê 0.

Outra sub—classe preferida de compostos de fôr mula (I) compreende aqueles compostos em que Ar representa fe nil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes in ! ~ ~ t dependentemente seleccionado dos definidos na definição (ii) de Ar»

L é —0— ou CH^O—;

I í At' é fenileno opcionalmente substituído por um ou mais substi tuintes independentemente seleccionados dos definidos na defi niçao (i) de Ar» e

Q é uma parte nao cíclica como definido anteriormente» e os seus sais.

Um grupo de compostos e sais especialmente pre ferido dentro da última sub—classe definida compreende aqueles em que Ar e Ar' sao substituídos por um ou dois étomos de flúor ou sao ambos nao substituídos» e R^ ê alquilo C^ — , par ticularmente metilo. Deste grupo»preferem—se as substituições relativas meta— ou para— de L e —(X)^—.

Incluídos na classe geral doscompostos de fúr mula (I) e os seus sais estão os seguintes que podemos reivin dicar separadamente, nomeadamente aqueles em que:

(i) (ii) (iii) (iv) (v) ( vi ) (vii ) (viii) (ix) (x) (xi) (xii ) (xiii ) (xiv ) (xv) (xvi ) ! (xvii)

K ê 1 e X representa oxigénio;

K ê 1 e X representa enxofre;

Q representa a parte nao cíclica

Q representa a cíclica como anteriormente definida; q ê 0; q é 1;

q ê 1 e —L— é seleccionado de —0—, —CH^O—, —CH^S— , -NHCO e CO;

Ar’ ê opcionalmente substituido por fenilenoJ Ar’ ê opcionalmente substituido por tieniieno;

Ar	é	opcionalmente	substit ui do	por	na ftil;
Ar	ê	opcionalmente	substituido	por	tetrahi drona ft ii;
Ar	ê	opcionalmente	substituido	por	piridi1;

á ci do po sto κ é o; p ê o;

p é 1 e Y ê alquiieno C^—C^qÍ p ê 1 e Y é alquenileno C^—C.^;

quaisquer dois ou mais de (i) a (xvi) combinados, na condição de a combinação ser compatível com as condições contidas na fórmula (I) como anteriormente defini do.

Compostos preferidos de fórmula (i) incluem o 3—fenoxi—N—metilcinamohidroxâmico. Sais do último com— também sao preferidos.

Exemplos de outros compostos de fórmula (I) e seus sais incluem os abaixo descriminados:

I—Hidroxi— 5-/2—(2—na ft i1)etil7pirrolidin-2—ona

5.6— Dihidro—N—hidroxi— 5— fenil— 1,4—tiazin— 3 ( 2jl, 4H)—ona 5,—/2—(4-Bifeni1)etil/—1—hidroxi— 2—pirrolidona

5.6- Dihidro—4—hidroxi- 6— (1—naft il ) 1,4—tiazin— 3 ( 2H,4H)-ona

6—/4-Bifenilil)-5ι6—dihidro—4—hidroxi—1,4—tiazin-3(2H,4H)—ona

5—(4—Bi fenili 1)— i—hi droxi—2—pirrolidona

1—Hi droxi-5—(4-i sobuti ifenetil)—2—pirrolidona

1—Hidroxi— 5— fenetil—2—pirrolidona

1—Hi droxi— 5—(3-fenilpropi1)—2—pirrolidona

1-Hidroxi-5—/3^-(6-metoxi-2—naftil)butil7-2-pirrolidona 5 »6—Dihi dro—4-hi droxi—6—/1—(6—metoxi—2—na ftil)etil/-l,4—t ia zin—3—(2íl» 4_H)—ona

5- /3-(2— Flúor-4—bifenili1)butil7-1-hidroxi —2—pirrolidona

6- /1-(2—Flúor-4—bi fenilil)etil7-5>6—dihi dro—4-hidroxi—1,4— — tiazin-3 ( 2H, 4íl)—ona

1—Hidroxi—5-/3-(4—isobutiifenil)butil7—2—pirroiidona » 6— Dihidro-4-hidroxi—6— /1—(4—isobutilfenil)butil/-l,4-tiazin— 3—(2H) 4η)—ona δ eido 4—(4—bi fenili1)—N-meti1—4-oxobutanohidroxâmico ácido 2—(2—fluorbi feni1)—4—il)—N—metilpropanohi droxâmi co ácido 4—(2—flúor—4-bifenilil)—N—metilpentanohidroxâmico ácido 5-(4—bi fenili 1)—N—meti1—5—oxopentanohidroxâmico ácido 2—(4—bi fenililoxi)—N—metilacetohidroxâmico áci do 3-(4—bi fenililoxi)—N-metilpropionohidroxâmico ácido 7—(4—bi fenililoxi)—N—metilheptanohi droxâmi co ácido 3-(4—bi fenililoxi)—N-metilpropionohidroxâmi co ácido 5—(4—bifeniiil—N-metilpentanohidroxâmico ácido N—me ti 1—2—( 5 > 6 » 7 i 8—t etrahidro—1 (ou 2— )na ftoxi ) acetohi· droxâmi co ácido N—met il—3-( 5 » 6,7 » 8—t etrahi dro-1—( ou 2—)na ftoxi ) propio· nohidroxamico ácido N—metil-7(5j6»7»8—tetrahidro—1—(ou 2-)naftoxi)heptanohidroxâmico

N-meti1-3—(5 > 6 > 7 » 8-tetrahidro—1—(ou 2—)naftoxiJpropionohidro xamato de metilo ácido N—meti1—3—(5i6>7,8—tetrahidro—1—(ou 2—Jnaftil)propiono hidroxâmi co ácido N—metil—5-(5>6>7i8—tetrahidro—1—(ou 2—)naftilpentanohi droxâmi co ácido 2—benziloxi—N—metilbenzohidroxâmico ácido N—met il— 3—benziloxibenzohi droxâmi co ácido 4—benziloxi—N—metilbenzohidroxâmi co ácido N-meti1—3—(2—naftiloximetil)benzohidroxâmico ácido 3-(2-bifeniloximetii)—Ν—metilbenzohidroxâmi co ácido 4—(4—bifenililoximetil)—N—metilbenzohidroxâmi co

ácido N—metil-2—/5-meti1—2—(4-metiIfenilcarbamoii)fenoxi/acβίο hidroxâmi co ácido 2—(3-benzoi ifeni i)—N—metilpropionohidroxâmi co á ci do N—met i1-4-(3—propoxibenzoi1)benzohi droxâmi co ácido N—metii—3—(1-naftiloximetil)benzohidroxâmico áci do 3-benzilamino-N—metilbenzohidroxâmi co á ci do 4—benzi lamino—N—metilbenzohi droxâmi co ácido 5~benziloxi—2—hidroxi—N—metilbenzohidroxâmi co ácido 4—benziloxi—2—hidroxi—N—metilbenzohi droxâmi co ácido 4—benzamido-N-metilbenzohidroxâmico ácido 3-benzamido-N-metilbenzohidroxâmico ácido 3~benzo 1—N—metilbenzohidroxâmico ácido 5—benzoiloxi—N—metiltiofen—2—carbohidroxâmico ácido 4—benzoiloxi—N—metiltiofen—2—carbohidroxâmico ácido 3-(bifeni1—2—iloximetil)—Ν—metilbenzohi droxâmi co áci do N-metil-3—(1—naft il)propenohidroxâmi co ! ácido N-metii-4-metilcinamohidroxâmico í ácido 2— ben zi loxi—hl—meti lcinamohi droxâmi co ' ácido íí—metii— 3— trifluormetilcinamohidroxamico ! ácido metii—3—fenoxibenzohidroxâmico

I · ii ácido N—met il— 4— fenoxibenzohidroxâmico ácido 2—(4—bi fenili1)—N-metilpropanohidroxâmoco ácido N—(metii-3-(3—propoxibenzoi1)benzohidroxâmico ácido N(ciclohexil)—2-(4—(2—metilpropil)fenil)propanohidroxâmi co ácido N-meti1-3—(2—naftil)propenohidroxâmico ácido 2— ( 2— fluorbifeni 1—4—il)—lí— ciclopropanohidroxâmico ácido 2- ( 2- fluorbi feni 1-4— il)—N—t—butilpropanohidroxâmi co ácido fí- ( i , 1— dimetiletil )— 3— fenoxicinamohidroxâmico ácido 2—(4—bi fenililoxi)N-metiIpropanohidroxâmi co ácido 2—(2— flúor—4—bi fenili1)—N—i sopropiIpropanohidroxâmi co i 5-/2-(4-benziloxi fenil)etil/—1—hidroxi—2—pirroli dona

5,6-dihi dro-4-hidroxi-6—(2—naftil)—1,4—tiazin-3-(2H, 4H) —ona

6— ( 4—benzi loxi feni 1)—5 i6—hihidro—4—hidroxi— i ,4—tiazin— 3— ( 211, 4H_)—ona

3-(4—benziloxibenzi1)—1,3~dihidro—1—hidroxi—imi dazo i—2—ona 1,3*^d ihidro-1—hidroxi—3—(4—fenilbenzil Jimidazol-2-ona

ácido 4—(bifeni1—4—iloxi)—N—metilbut—2—enohi droxâmi co ácido 3“(3~flúor—4—fenoxi feni1)—N—metilprop—2—enohi droxâmi co ácido 3—(4—flúor—3—fenoxifeni1)—N—metilprop—2—enohidroxâmico 1—hidroxi—3—(3—fenoxibenzil)-1,3—dihidro—imidazo1-2—ona 1—Hidroxi-5—(2—piridil)piperazin—2—ona

3-/74— fluoro— 3-fenoxi-feni1)metil/-1-hi droxi—1,3—di-hidro-imi dazo 1—2—ona

3—/72—fluoro—bi fenii—4—il)metil7—1—hidroxi— i,3—di—hi dro—imi— dazol—2—ona

1—hidroxi— 3— /3—(4— fenoxi—feni1)prop—2—eni1/—1, 3—di-hidro—imi— dazo 1— 2—ona

3-/5-(4-fluoro— 3— fenoxi— feni1)prop—2-enil7—i—hi droxi-1,3— di— —hidro—imidazo1—2—ona

Outros exemplos de compostos da fármula (I) incluem cada um dos compostos específicos listados a seguir: ácido N—metil—3—(Ar) acrilohidroxãmico ácido Is—met i 1— 5— ( Ar )—2,4—pentadienohidroxâmi co ácido N—meti1—4—(4—i sobutilfenil) —2—butenohi droxâmi co em que Ar representa

i) i(ou 2)—naftilo ii) 4-isobutilfenilo iii) 4—bifeniio iv) 2 (ou 3 ou 4 )—benziloxifeniio

v) fenilo ou vi) 4—metilfenilo

Deve notar—se que qualquer dos compostos da lista anterior é reivindicado isoladamente ou com um ou mais dos outros como constituindo um aspecto preferido da presente invenção.

Sujeito a quaisquer limitações expressamente ou implícitas aqui, a presente invenção também proporciona qualquer composto de fármula (I) (como anteriormente definida) ou o seu sal fisiologicamente aceitável para uso como um inibidor das enzimas lipoxigenase e/ou ciciooxigenase do meta

-

bolismo dos ácidos araquidónicos dos mamíferos, por métodos de inibição de tais enzimas por administraçao a um mamífero de quantidades de inibição de uma lipoxigenase e/ou cicio—oxi genase (como apropriado) de qualquer dos tais compostos ou sais, e para uso de quaisquer de tais compostos ou sais no fa brico de agentes inibidores lipoxigenase e/ou ciclo—oxigenase (como adequado).

Além disso, e também sujeito a quaisquer limi taçoes aqui expressas ou implícitas, a presente invenção também proporciona quaisquer compostos de fórmula (I) (como anteriormente definida ou um seu sai fisioiogicamente aceitável, para uso como um agente medicinal terapêutico e/ou profiiátij co, por métodos de tratamento medicinai terapêutico e/ou pro— j filético peia administraçao a um mamífero de uma quantidade ! efectiva medicinalmente terapêutica e/ou profilática (como for adequado) de quaisquer de tais compostos ou sais e para isso de uso de quaisquer de tais compostos ou sais na manufa— !’ ctura de agentes medicinais terapêuticos e/ou propiléticos (co j mo adequados).

As espécies de profilaxia e terapêutica medicinais pertinentes para o que se disse e por isso nesse senti do compreendendo parte da presente invenção, sao elaboradas por meio de exemplos nos parágrafos seguintes que nao têm intenção de contribuir qualquer espécie de limitaçao ao âmbito destes aspectos da invenção referida. Em virtude das suas pro priedades inibidores da hipoxigenase, os compostos e sais referidos aplicam—se ao tratamento e/ou profilaxia de qualquer condição em que um inibidor da hipoxigenase é indicado, espe— cialmente em condiçoes espasmogénicas e alérgicas e tumores.

Em virtude das suas propriedades inibidores da ciclo—oxigenase, os compostos e sais referidos aplicam—se no tratamento e/ou profilaxia de quaisquer condiçoes em que um inibidor dual da hipoxigenase/ciclo-oxigenase é indicado, especialmente condiçoes envolvendo agregaçao de plaquetas san

sais sao particularmente adequados para o tratamento e/ou pro filaxia das condiçoes associadas à infiltração de leucócitos nos tecidos inflamados.

Ao determinar quando um inibidor da iipoxige— nase, ciclo—oxigenase ou dual hipoxigenase/cicio—oxigenase ê indicado, evidentemente entre outras, a condição particular em questão e a sua precisão deve ser tomada em consideração a esta determinação fica enfim à discrição do médico assistente.

Exemplos das condiçoes espasmogénicas sao as que envolvem tecidos musculares lisos, especialmente constrições do músculo liso de ventilação tal como asma intrínseca (incluindo asma intrínseca ou bronquica e asma cardíaca), bron quite e constrição do músculo liso arterial tal como o espasmo coronário (incluindo o associado ao enfarte miocárdio, o quai pode ou nao conduzir à falha do ventrículo esquerdo resultando em asma cardíaca) e espasmo cerebral ou colapso”. Outros exemplos incluem doenças do intestino causadas por con tracçao anormal do músculo do colon tal como pode ser designa do por síndroma do intestino irritável, colon espasmódico ou colite da mucosa. Exemplos das condiçoes alérgicas referidas sao a asma extrfisica (para a qual se verificou que os referidos compostos e sais sao particularmente adequados como agentes anti—asmáticos) , doenças alérgicas da pele tais como eczema com uma origem alérgica total ou parcial, doenças alér gicas do intestino (incluindo a doença do celíaco) e condições alérgicas dos olhos tais como febre dos fenos que pode adicionalmente ou alternadamente afectar o trato respiratório superior) e conjuntivites alérgicas.

Exemplos dos tumores referidos sao os neoglas mas da pele, os benignos e os malignos.

Exemplos das condiçoes dolorosas e pirêticas referidas incluem a febre associada a infecções, traumatismos

e ferimentos) doenças malignas e doenças que afectam o sistema imunológico (incluindo doenças anti—imunológicas).

Exemplos das condiçoes referidas envolvendo agregaçao das plaquetas sanguíneas sao as que resultam de trom boses, incluindo colapsos¹¹ que têm uma origem trombôtica total ou parcial) tromboses coronárias, flebites e flebotromboses (sendo possivelmente as duas últimas condiçoes também associadas a infiamaçao).

Exemplos das condiçoes referidas envolvendo infiamaçao, sao condiçoes inflamatórias dos pulmões, articula çao, olhos, intestinos, pele e coraçao.

Condiçoes inflamatórias dos pulmões que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem asma e branquite (vide supra) e fibrose cística (que pode também ou alternadamente envolver tecidos dos intestinos ou outros)^

Condiçoes. inflamatórias das articulações que j¹ podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem artrite reumática, espondilose reumática» osteartrite, artrite gotosa e ou tas condiçoes artríticas. Condiçoes inflamatótias dos olhos que podem assim ser tratadas e/ou prevenidas incluem infiamaçao da íris e conjuntivites (vide supra).

Condiçoes inflamatórias dos intestinos que po dem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem a doença de Crohn e colites ulcerativas. Doenças inflamatórias da peie que podem ser assim tratadas e/ou evitadas incluem as associadas à proliferação de células, tais como psoriase e eczema (vide supra ) e dermatites (de origem alérgica ou nao).

Condiçoes inflamatórias do coraçao que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem danos dos enfartes coronários.

i'—

Outras condiçoês inflamatórias que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem necroses dos tecidos com inflamações crónicas e rejeição dos tecidos que sofrem cirurgia de transplantaçao.

Verifica—se também que os compostos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis sao agentes efectivos na profilaxia e/ou tratamento de infecçoes bactéria nas e fúngicas formando um aspecto novo da presente invenção.

Sabe—se da literatura que alguns compostos que sao inibidores da cicio—oxigenase e/ou lipoxigenase podem retardar a deterioração das plantas cortadas, Então> verificou— —se agora que em virtude dos seus efeitos inibidores de enzima, os compostos de fórmula (I) e seus sais podem também ser úteis para controlar o processo de crescimento e envelhecimen to das plantas. Assim, a presente invenção também proporciona compostos de fórmula (i) e seus sais para uso num método de reguiaao do crescimento, ou retardamento do envelhecimento num vegetal por aplicaçao ao referido vegetal de uma quantida de efectiva de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal. 0 termo envelhecimento refere—se ao processo peio qual as plantas se deterioram, especialmente depois de terem sido apanhadas, cortadas ou removidas de qualquer outro modo do seu meio de crescimento normal. Vegetais incluem arvores, arbustos, fio res e vegetais comestíveis e outras colheitas de alimentos.

método referido é particuiarmente aplicável a flores com fins decorativos ou de exposição tais como cravos, crisântemos, margaridas, begónias, etc. Inciuem-se aqui as flores vivazes anuais e bianuais, por exemplo as que crescem de bolbos (por exemplo dálias) ou de sementes (por exemplo malmequeres). Este método ê também especialmente utilizado em árvores e arbustos decorativos, por exemplo os que sao expostos quando cortados, tais como as árvores de natal.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais po

dem também usar—se para preservação dos frutos colhidos.

Para uso medicinal, a quantidade requerida de um composto de fórmula (I) ou o seu sal fisiologicamente acei tável (daqui em diante referido como ingrediente activo) para alcançar um efeito terapêutico variará, claro, com o composto particular, a via de administraçao e o mamífero em tratamento e a perturbação ou doença particular a que diz respeito. Uma dose adequada de um composto de fórmula (i) ou um seu sal fi— siologicamente aceitável para um mamífero sofrendo de, ou apa rentando sofrer de quaisquer condiçoes como anteriormente des critas ê de 0,1 pg — 5θθ mg de base por quilograma de peso do corpo. No caso administraçao sistémica, a dose pode estar com preendida entre 0,5 e 500 mg de base por quilograma de peso, estando a dosagem preferencial compreendida entre 0,5 e 5θ mg/ kg de peso do corpo do mamífero por exemplo 5 a 25 mg/kg; administradas 2 a 3 vezes por dia· No caso de administraçao tópica, por exemplo na pele ou olhos, uma dose por quilograma, tipicamente cerca de 0,1 pg/kg.

No caso de dosagens orais para o tratamento ou profilaxia da constrição do músculo liso de ventilação, ou asma ou bronquite em geral, de qualquer causa, uma dose adequada de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiológica mente aceitável, pode ser como especificado no parágrafo precedente, mas preferencialmente está compreendida entre 1 mg e 10 mg de base por quilograma, sendo a dosagem preferida de 1 mg a 5 mg/kg de peso do corpo do mamífero, por exemplo de 1 a 2 mg/kg_r

No caso de administraçao pulmonar para as indicações posteriores, a dosagem deve estar compreendida entre 2 pg e 100 mg, por exemplo de 20 pg a 0,5 mg especialmente de 0,1 a 0,5 mg/Kg.

Enquanto for possível a um ingrediente activo administrado sozinho, ê preferível apresentá-lo como uma for16 -

mulaçao farmaceuticamente compreendidaj um composto de fórmula (i) ou um seu sai de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável e um veículo fisiologicamente aceitSvel. Tais fórmu lações constituem mais um aspecto da presente invenção. Conve nientementei o ingrediente act:ivo compreende de 0,1% a 99% em peso de formulação. Convenientemente, doses unitárias de uma formulação contêm entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente activo. Para administraçao tópica, o ingrediente activo compreende de preferência de 1% a 2% em peso de uma formulaÇao, mas o ingre diente activo pode compreender tanto como 10% p/p. Formulações adequadas para administraçao nasal ou oral (tais como pós auto—propulsores que dispensem as formulações anteriormente descritas) podem compreender 0,1 a 20% p/p, por exemplo 2% j p/p de ingrediente activo.

As formulações para uso medicinal veterinário ! e humano, da presente invenção compreendem um ingrediente acti vo em associaçao com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionaimente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veicuio(s) podem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes das formulações e nao corrosivos do recipiente.

As formulações incluem—nos numa forma adequada para administraçao oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra—articular, tópica, nasal ou bucal.

As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos da técnica farmacêutica. Todos os métodos apresentam o ingrediente activo em associaçao com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessários. Em geral, as formulações sao preparadas produ zindo o ingrediente activo em associaçao uniforme e íntima com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, adaptar o produto à formulação

desejada.

Formulações da presente invenção adequadas a administraçao oral podem estar na forma de unidades discretas tais como cápsulas, drageias, pastilhas ou comprimidos cada uma contendo uma quantidade prê—determinada do ingrediente ac tivo; na forma de pôs ou grânulos; na forma de uma solução ou de uma suspensão num liquido aquoso ou num líquido nao aquosoj ou na forma de uma emulsão ôleo em água ou água em ôleo. 0 in grediente activo pode também estar na forma de uma pílula gran de, eiectuário ou pasta.

Uma pastilha pode ser fabricada por compressão ou moldagem do ingrediente activo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessários. Pastilhas comprimidas podem ser preparadas comprimindo, numa máquina adequada, o ingrediente activo numa forma fluida livre tal como um pô ou grânulos, opcionalmente misturado como um ligante, lubrificante, diluen j te inerte, activador de superfície ou um agente dispersante.

Pastilhas moldadas podem ser preparadas por moldagem, numa máquina adequada, da mistura do ingrediente ac tivo pulverulento com um veículo adequado humedecido com um diluente líquido inerte.

As formulações para administraçao rectal podem estar na forma de um supositório incorporado o ingrediente activo e um veículo tal como manteiga de coco ou de um elis ter.

As formulações adequadas para administraçao j parenteral compreendem convenientemente uma preparaçao aquosa j estéril do ingrediente activo que ê de preferencia isotônico com o sangue do recipiente.

As formulaÇoes adequadas para administraçao intra—articular podem estar na forma de preparações aquosas . ι estéreis do ingrediente activo que pode estar na forma micro- 18

cristalina, por exemplo na forma de uma suspensão microcrista lina aquosa.

Formulações de liposomas ou sistemas de polímeros biodegradáveis podem também ser usados para apresentar o ingrediente activo para as administrações intra—articular e o ftáImi ca.

As formulações adequadas para administraçao tópica inclui preparações liquidas ou semi-líquidas tais como linimentos, loçoes, emplastros, emulsões, óleos em água ou água em óleo tais como cremes, unguentos ou pastas; ou soluções ou suspensões tais como gotas« Por exemplo, para adminis traçao oftálmica, o ingrediente activo pode ser apresentado na forma de gotas aquosas para os olhos como, por exemplo, uma solução de 0,1-1,0%. As formulações adequadas para administra çao à cavidade nasal ou bucal incluem pás, formulações auto— —propulsoras e pulverizadas tais como aerossóis e atomizado— res. As formulações, quando dispersas, têm de preferência um tamanho de partículas compreendido entre 0,1 a 200 u.

Uma forma particularmente válida da composição farmacêutica da presente invenção, para uso na profilaxia ou tratamento de constrição do másculo liso de ventilação, a asma ou bronquite em geral, devido a qualquer causa é uma das adequadas para administraçao pulmonar via cavidade bucal. A composição preferencial é tal que partículas tendo um diâmetro de 0,5 a 7 /ι, com maior preferência de 1 a 6 μ, contendo ingrediente activo sao introduzidos nos pulmões de um paciente. Tais composiçoes estão convenientemente na forma de pás secos para administraçao a partir de um dispositivo de inala— çao de pá ou de um recipiente distribuidor de pá auto—propulsor , por exemplo como uma composição de aerossol auto—propulsor num recipiente vedadoj de preferência os pos compreendem partículas contendo ingredientes activos, dos quais pelo menos 98% em peso têm um diâmetro maior que 0,5 /+ e pelo menos 95% em número têm um diâmetro menor que 7 /i· θ ideal ê pelo menos 95% θη> peso das partículas terem um diâmetro maior que ___3

p e pelo menos 90% em número de partículas têm um diâmetro menor que 6 p.

As composiçoes na forma de pús secos de prefe rência incluem um diluente de pú súlido refinado tal como o açúcar e sao convenientemente apresentados na forma de uma cé psula penetrével, por exemplo de gelatina.

Composiçoes auto—propulsoras da invenção podem ser composiçoes distribuidoras de pús ou composiçoes distribuidoras do ingrediente activo na forma de gotinhas de uma solução ou suspensão. Composiçoes distribuidoras de pú auto— —propulsoras incluem um líquido propulsor tendo um ponto de ebulição inferior a 65°F à pressão atmosférica. Geralmente o propulsor pode constituir-5θ a 99»9% p/p da composição enquan to o ingrediente activo pode constituir 0,1 a 20% p/p, por exemplo cerca de 2% p/p da composição. 0 veículo de tais composiçoes pode incluir outras constituintes, em particular um líquido nao-iónico ou um agente súlido tensioactivo aniúnico, ou um diluente súlido (de preferência tendo de tamanho de par tículas da mesma ordem da das partículas do ingrediente activo) ou ambos. 0 agente súlido tensioactivo pode constituir de 0,01 até 20% p/p, embora de preferência constitua menos que 1% p/p da composição.

Composiçoes auto—propulsoras em que o ingrediente activo está presente na solução compreende um ingredien te activo, um propulsor e um co—solvente e vantajosamente um estabilizador anti-oxidante. Os co—solventes podem constituir 5 a 40% p/p da composição, embora de preferência menos que 20% da composição. Composiçoes da presente invenção também podem estar na forma de uma solução aquosa ou alcoólica diluída, opcionalmente de uma solução estéril, do ingrediente activo para uso num nebulizador ou atomizador, em que se usa um vapor acelerado para produzir uma mistura refinada que consiste em pequenas gotícuias de uma solução. Tais formulações usualmente contêm um agente aromatizante tal como sacarina de sú20

dio e um óleo volátil.

Um agente tampao e um agente tensioactivo podem também ser incluídos em tal formulação que deverá também conter um conservante tal como metiIhidroxibenzoato.

Outras formulações adequadas para administraçao nasal incluem um pó grosseiro tendo partículas do tamanho de 20 a 5θθ microns o qual ê administrado sob a forma de uma aspiraçaO) isto ê, por uma inalaçao rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido encostado ao nariz.

Além dos ingredientes mencionados, as formula çoes desta invenção podem incluir um ou mais ingredientes adi cionais tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensio-activos, espessantes, lubrificantes, conservantes por exemplo metil, hidrobenzoato (incluindo anti oxidantes) agentes emulsificantes e semelhantes. Quaisquer ou tros ingredientes terapêuticos podem compreender um ou mais dos a seguir descriminados! antibiótico (ex. anti—bacteriano ) , agentes anti—ffingicos e anti—virais e anti—histamínicos (particularmente histaminas que actuam perifericamente). Contudo, quando estes outros agente(s) estão também presentes, de acor do com outro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I) ou o seu sal fisiologicamente aceitável e o(s) outro(s) agente(s) nao necessitam obrigatoriamente de estar presentes na forma de uma formulação farmacêutica como anteriormente definida, mas meramente na de uma combinação ou de uma mistura de adiçao ín tima, isto -é,opcionalmente, um veiculo farmaceuticamente acei tável nao necessitam de estar presentes.

A combinação com anti—histamínicos é particularmente vantajosa para o uso anti—asmático. Tal anti—histamí nico pode ser seleccionado de quer dos compostos descritos nos pedidos de Patente Europeia nfi EP 0 859 959 A e EP 0 117 302 A. A quantidade e o regime de dosagem para tais anti—histamini— cos podem ser escolhidos de qualquer dos citados nas duas fil—

timas descrições da Patente Europeia referidas. Especialmente preferidas sao os seguintes histamínicos.

ácido (E) — 3—(6—(3-pirroIidino-1—(4—to ii i)prop-E—eni i(2-piri— di1)propiónico e áci do (E)— 3—(6—(3—pirroIidino—1-(4—toli1)prop-1E—eni1) —2—pi— ridinil)propiónico. Outro anti—histamínico preferido é (E)-i—(4—metilfeni1)—1-(2—piridil)—3—pirrolidinoprop—1—eno, por ou tro lado conhecido como triprolidina.

Para retardar o envelhecimento das plantas apanhadas ou cortadas, ou para controlar o crescimento das plantas, os compostos de fórmula (I) e os seus sais sao prefe rencialmente apresentados numa composição adequada, contendo opcionalmente um ou mais agentes para realce da frescura das plantas. Tais composiçoes incluem soluçoes e suspensões do com posto num meio adequado tal como um meio aquoso.

As composiçoes podem ser aplicadas imergindo a parte (por ex. a ponta cortada) ou o conjunto da planta ou por vaporizaçao das plantas antes ou depois de serem apanhadas ou cortadas, ou por aplicaçao às raizes antes ou depois de serem apahhadas. Os compostos também podem ser aplicados espalhando-os na terra lamacenta antes do corte ou da colheita e transportados atê às raízes das plantas pela água da chu va ou por outros meios aquosos.

Quando aplicados em soluçoes aquosas, os compostos podem ser apresentados em concentrações compreendidas entre I pM e JLM, por exemplo entre 100 pM e 100 mM. Uma concentração tipica será cerca de 1 mM.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais po dem ser preparados pelos processos seguintes que (sujeitos a quaisquer condiçoes aqui expressas) constituem mais um aspecto da presente invenção.'

) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente defi nida) na qual R⁴ representa hidrogénio, fazendo reagir um composto de fórmula (II) r⁶nhoh com um composto de fórmula (III)

8

R-R (II) (III ) (na qual R^ ê um grupo R^ como anteriormente definido e ê um grupo de fórmula Ar— (L— Ar' ) — (X), — (Y) — como ante 8 q ^k , P riormente definido e R ê um grupo susceptível de reacçao com o grupo NH no composto de fórmula (II) para formar o ácido hidroxâmico correspondente ou um seu derivado);

b) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente defi nido) na qual R⁴ representa hidrogénio, fazendo reagir um composto de fórmula (IV)

Ar—(Lf-Ar' ) -(X),-(Y) -CH=O q k p (IV) (em que q, k, p, Ar, Ar’ , 1», X e Y sao como anteriormente definido) com o ácido de Piloty, isto ê, o composto de fór mula PhSO^NHOH, ou um análogo adequado ou um seu sal;

c) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente defi nida) na qual R⁴ representa hidrogénio, fazendo reagir um composto de fórmula (V) r⁹n(oz^ã)H (V) _z 2 JL (em que R ê um grupo R como anteriormente definido e Z ê hidrogénio ou um grupo protector adequado) com um agente de aciiaçao, e onde Z é um grupo protector, sujeitando o produto da reacçao a tais condiçoes que e/ou fazendo reagir com um ou mais reagentes adequados se remove o re—

d) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q re presenta um grupo cíclico como anteriormente definido, tra tando compostos de fórmula (VI)

Ar—(L—Ar' ) -(X) -(Y) -Rll q k p

(VI)

(onde Ar, Ar', L, X, Y, q, k e p sao como anteriormente definidos e R^— R^^— R sao escolhidos por serem susceptí veis de ciclizaçao) com um agente ou agentes sob condiçoes de reacçao que conduzam à ciclizaçao dos referidos R^-Rⁱⁱ-R¹²;

e opcionalmente, se desejado, efectuando uma ou mais das seguintes interconversoes por quaisquer ordem;

(i) quando no composto de fórmula (I) assim formado,qual quer dos R , R e (na definição de R ) R e R^ sao átomos de hidrogénio, converter o composto referido num composto correspondente de fórmula (I) em que qualquer dos átomos de hidrogénio como desejado, sao convertidos em grupos alquilo C^—J (ii) converter o composto de fórmula (I) num seu sai corre spondente j

No processo opcional (a) acima, o composto de fórmula (II) pode ser usado na forma de um seu sal e o compos to de fórmula (III) por exemplo ê um anidrido misto apropriado ou um sal activado tal como um haleto de ácido (por exemplo o cloreto). De preferência, a reacçao efectua-se num solvente adequado e onde o composto de fórmula (II) está na fórmula de um sal, em presença de uma base, tal como amina adequada, para libertar o composto hidroxilamina livre in situ, processo opcional (b) pode por exemplo ser efectuado em presença de uma base tal como um hidróxido de me tal alcalino ou alcóxido, por exemplo hidróxido de sódio ou metóxido de sódio. No processo opcional (c), onde o grupo Z^ no composto de fórmula (v) ê um grupo protector, que pode por exemplo ser seleccionado de entre acetilo, benzilo, 0—benzilo, tritilo, tetrahidropiranilo , jú—t etrahi dropirani lo , 0-t—butiio e benzoílo.

removido por trata como facilmente Em geral, grupos remoção encontrar— Organic Synthesis, grupo protector pode ser mento com ácido ou base ou por hidrogenaçao evidente para os técnicos da especialidade, protectores adequados e métodos para a sua -se-ao em T.W.Greene, Protective Groupe in Wiiey, New York, 19δΐ·

Exemplos particuiare de remoção de tais grupos incluem a remoção de um grupo benzilo por hidrogenóli se sobre paládio em carvao 5% à temperatura ambiente, ou remoção de ()—tetrahidropiranilo com-sulfato de para—tolueno piridínio em refluxo de metanol.

Quando se usa o processo opcional (c) para preparar um composto de fórmula (I) na qual Q representa a parte nao cíclica (como anteriormente definida) e R ê diferente de um grupo amino ou de um derivado mono—amina (se Z ê hidrogénio ou um grupo protector), o agente de acilaçao pode por exemplo ser um anidrido misto adequado ou um ácido activa do, tal como um halogeneto ácido (por exemplo cloreto).

Quando se usa o processo opcional (d) para preparar um composto de fórmula (i) na qual Q ê um grupo de fórmula

OH

ê ou um (em que Z é como anteriormente definido) um dos grupos R i 2 2 2 e R pode terminar com um grupo de fórmula -CO^Q (onde Q hidrogénio, arnino, alquilo C —C, ou arilo (ex. fenilo) e o 1 o tro então termina com um grupo reactivo adequado tal como 3 3 grupo de fórmula — OQ^ (onde Q^ ê hidrogénio ou um grupo prote ctor tal como benzilo ou qualquer dos definidos acima relativamente a Z¹) ou então o outro termina com um grupo de fórmula —Νθ2 ^ou -NHOH. Geralmente, a reacçao pode ser efectuada num solvente adequado tal como toiueno, na presença de um ca— talizador ácido tal como ácido para—toluenossulfónico, se necessário a temperatura elevada. Quando um dos R^ e R^^ termi na com —NHOH, a reacçao pode ser efectuada em condiçoes de re duçao adequadas, tais como em presença de pó de zinco e clore to de amónio aquoso, ou com amálgama de alumínio.

Quando se usa o processo opcional (d) para preparar um composto de fórmula (I) na qual Q ê l-hidroxi—1,3—dihidro—imidazol—2—ona, o composto de fórmula (VI) pode ser, um composto de fórmula (VIII)

(VIII)

CONHOH (onde Ar, Ar', L, X, Y, q e p sao como anteriormente definido e a ciclizaçao pode ser iniciada por remoção do grupo acetal com um reagente adequado tal como ácido trifluoroacêtico. A conversão opcional (i) pode ser por exemplo efectuada por reacçao com um haiogeneto ou sulfato de alquilo adequado em pre sença de uma base fraca. Onde um ou mais mas nao todos os áto mos de hidrogénio sao selectivamente alquilados, a conversão pode requerer um ou mais passos de protecção e subsequente desprotecçao.

A conversão opcional (ii) pode ser efectuada

convenientemente por reacçao com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, ou uma base.

Sais derivados de ácido incluem o acetato, adipato, alginato , aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bis sulfato, butirato, camporato, camporsulfonato, ciclopentenopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossu1fonato, fu— marato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemilsulfato, heptanoato, cloridrato, hexanoato bromidrato, iodidrato, 2—hidro— xietanossuifonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftaienossulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato , persulfato, 3—fenil— propionato, picrato, pivaiato, propionato, succionato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanato.

Sais de base incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de potássio, sais de metais alcalino—terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais diciclohexilamina, N—metil —D—glucamina e sais com amino—ácidos tais como arginina e li— sina.

Sais de amónio quaternário podem ser formados onde um grupo contendo azoto está presente, por exemplo por reacçao com halogenetos de alquilo inferior tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo, halogenetos de longa cadeia tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo de laurilo, de miristi lo e de estearilo, halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e de fenetilo.

Assim, sujeito às exigências de novidade e in ventiva, de acordo com a presente invenção nós podemos reivin dicar (entre outras):

a) um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adiçao de áci do ;

b) um método para preparar um composto de fórmula (I) ou um

seu sal de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável.

c) uma formulaÇao farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (i) ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

d) um método para preparar tais formulações.

e) um método para a inibição da lipoxigenase e/ou ciclooxige nase do metabolismo do ácido araquidónico por utilização de uma quantidade inibidora efectiva nao tóxica de um com posto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

f) um método para a profilaxia ou tratamento da doença nos mamíferos, incluindo o homem, compreendendo a administraÇao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efe ctiva terapêutica e profilaticaraente de um composto de fór mula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

g) um método para a profilaxia ou tratamento de quaisquer con dições individuais aqui descritas, num mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva terapêutica ou profilaticamente de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

h) um método para a profilaxia ou tratamento da asma num mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva anti—asmática de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável;

i) um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilização em medicina, especialmente como definido de (f) a (h);

j) utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fi siologicamente aceitável na preparaçao de agentes terapêu ticos medicinais, particularmente os utilizados como defi nido de (f) a (h)J

k) um método para regular o crescimento de, ou retardar o en

velhecimento num vegetai por apiicaçao ao vegetai referido de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (i) ou um seu sai» ou

i) qualquer aspecto novo aqui descrito.

Proporcionam-se os Exemplos seguintes como ilustração da presente invenção e nao como uma limitaçao. Todas as temperaturas indicadas estão em graus Celsius.

Exemplo s

Exemplo I

Preparaçao do ácido 3~fenoxi—N—metiicinamohidroxamico

Adicionou—se gota a gota cloroformato de meti lo (2,6 mi) a uma solução de ácido m—fenoxocinamico (8 g) e trietilamina (18,5 g) em tetrahidrofurano (6θ mi) a 0°C.

Adicionou—se uma solução de cloridrato de N—metiihidroxilamina (5,6 g) em água (5 mi), e agitou—se a mi tura durante 2 horas. A separaçao com acetato de etilo propo cionou o ácido 3—fenoxi—N—metilcianohidroxâmico (ca 4,3 g), p.f. 124,125° /de acetato de etilo/petróleo (p.s. 60—8o°C) /

Preparou—se ácido m—fenoxicinamico usado como material de pa tida, por condensação do m—fenoxibenzaldeído com ácido malón co em presença de piperidina e piridina.

Exemplo 2

Preparaçao do ácido 2—(2—fluorbifenil—4—il)—N-metilpropano— hidroxamico

Ιη· Η · Η I tfl

Dissoiveu-se cloreto de ácido 2-(2—fiuorbife— ni 1-4-i1)—propiónico (preparado pelo método normal a partir de 1,75 g de ácido, ca i ml de cloreto de oxalilo, tolueno, e 3 gotas de N,N-dimetiIformamida) em tetrahidrofurano (30 ml)

e adicionou—se durante 5 a 10 minutos a uma solução de cloridrato de N—metiihidroxilamina (ca 2 g) em água (5 ml) contendo trietilamina (5 ml) a 0°C. Evaporou—se o solvente e separou—se o material neutro com acetato de etilo. A recristaliza çao a partir de éter—petróleo (p.e. 4θ—60°) proporcionou o ácido 2—(2—fluorbifenil—4—il)—N—metilpropanohidroxâmico (1,25 g) p.e. 125—12ó°C.

Exemplos 3~24

Preparam—se os composto seguintes por processos geralmente análogos ao do método dos Exemplos l/2i

3) ácido 4-(4-bifeniiil)-N—metil-4—oxobutanohidroxâmico, p. f. 159— 1Ó2°C (decomp. )

4) ácido Fí—met i 1—3—(1—naftil )propenohidroxâmi co , p.f. 153-155°C

5) ácido N—metil—4-metilcinamohidroxâmico, p.f. i40-l42°C

6) ácido 2—benziloxi—N—metilcinamohidroxâmico, p.f. 99— 100°C I ί

) ácido í£—met i 1—3-tri fluormeti 1 cinamohi droxâmi co , p.f. 122—

-125°C

8) ácido N—metil—2—/5—metil—2—(4—metilfeniicarbamoii)fenoxi/acetohidroxâmico, p.f. 191—192°C

9) ácido 2—( 3—benzoilfenil)—N—met ilpropionohidroxâmi co , p.f. 121—122° C

10) ácido 4-(4-bifeniloximetil)—N—metilbenzohidroxâmico, p.f. 1O4-1O5°C

11) ácido N—metil-4—(3—propoxibenzoii)benzohidroxâmico, p.f. 1O7-1O8°C

12) ácido 4-benziloxi—N—metilcinamohidroxâmico, p.f. l8l—l82°C

13) ácido N—metil—3—fenoxibenzohidroxâmico, p.f. 71—72°C l4 ) ácido N— met il— 4— fenoxibenzohi droxâmi co , p.f. 92— 93°C

15) ácido 2-(4-bifenil)—N—metilpropanohidroxâmico, p.f. 125— -127°C

16) ácido N—metii—3—(3—propoxibenzoi1)benzohidroxamico, p.f. 75-76°C

17) ácido N-(ciclohexi1)-2-/3-(2—metilpropi1)feni1/propano— hidroxâmico, p.f. 133—135°C

18) ácido 3-(4—bifeniii1)—N—metilpropenohidroxamico, p.f.

198—199°C (pré-aquecido)

19) ácido N— metil— 3— ( 2— naftii )propenohidroxamico , p.f. 150— -i51°C

20) ácido 2—(2—fiuorbifeni1—4—i1)—N—ciclohexilpropanohidroxâmico, p.f. 195-196°C

21) ácido 2—(2-fIuorbifeni1—4—i1)—N—t—butilpropanohidroxâmico, p.f. l8O-l8l°C

22) ácido N-(1,i-dimetiietil)—3—fenoxicinamohidroxâmico, p.f. 1O8-1O9°C

23) ácido 2—(4-bifenililoxi—N—metilpropanohidroxamico, p.f. l66-l67°C

24) ácido 4—(bifeni1—4—iloxi)—N—metilbut—2—enohidroxamico

25) ácido 3~(3~fluor—4—fenoxifenii )—N—metiiprop—2-enohidro— xâmico, p.f. I5O—152°C

26) ácido 2-( 2-flúor—4-bifenilii )—N- isopropilpropanohidroxamico, p.f. 151—152° C

27) ácido 3^_(4—flúor—3—fenoxifeni1)—N—metiIprop—2—enohidroxâ mico, p.f. I5O—152°C

Exemplo 28

Preparaçao de 5—/2-(4—bifenilil)etil/—1—hidroxi—2—pirrolidi— I

Agitou—se metil—1—(4-bifenili 1)-2-oxobutanoβίο (1,48 g) em etanol (40 ml) com cloridrato de hidroxilamina (0,348 g) e acetato de sódio (0,4l g), durante ió horas à tem peratura ambiente. A diluição com água precipitou a oxima

(ΐ,3θδ g) que se dissolveu (sem purificação) em ácido acético (15 mi) e se tratou com cianoborohidreto de sódio (0,4l g) sob azoto. Agitou—se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, separou—se então o material nao-acidífero com acetato de etilo. Aqueceu—se a hidroxiiamina bruta resultante em tolueno (25 mi) contendo o catalizador ácido jj—to lueno ssulfóni— co, durante 1,25 horas a 100°C para precipitar 5—/2—(4-bife— niiii)etii/—1-hidroxi-2-pirrolidinona (0,875 g), p.f. 192-194° C após recristalizaçao a partir de metanol.

Exemplos 29 a 33

Prepararam—se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao descrito no exemplo 28:

29) 1—hidroxi—5-/2—( 2—naftil)etil7pirrolidin-2-ona , p.f. 163-164°C

30) 5—(4—bifeniiii)—1—hidroxi—2—pirroiidona, decomp. a 195°C em dispositivo pré—aquecido

31) 1—hidroxi-5—(2-feniletil)—2—pirrolidinona p.f. 120—122°C

32) 1— hidroxi— 5— ( 3— f eni ipropil) — 2— pirrolidinona p.f. 63— Ó5°C

33) 5-/2—(4—benziloxi feni i)etil/—1—hidroxi— 2-pirrolidona, p.f. 155-157° C

Exemplo 34

Preparaçao de 5,6-dihidro-1—hidroxi—5-(1—nafti1)-1,4-tiazin-3(2H, 4h)—ona

Uma solução de mercaptoacetato de metilo (2,3 g) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionado gota a gota a 1—(1—naftil)—2—nilroetano (4,32 g) e trietilamina (0,219 ml) em tetrahidrofurano (100 ml). Agitou—se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois evaporou—se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo (6,12 g) numa solução saturada de cloreto de amónio aquoso (120 ml) e etanol 95% (para se obter uma

solução homogénea), depois agitou-se enquanto se zinco em pó (2,62 g). Agitou—se amistura durante temperatura ambiente, em seguida concentrou-se.

a di cionou 30 minutos à

A separaçao com acetato de etilo forneceu 5,6—! -dihi dro-1—hidroxi-5— (1-naft i 1 )—1,4—tiazina- 3 ( 2H,4H)—ona (^09 g) , p.f. 155—157 C apos recristalizaÇao a partir de acetato de etilo.

Exemplos 35 a 3θ

Prepararam—se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao descrito no exemplo 34: j

35) 5>6-dihidro-N-hidroxi-fenil—1,4-tiazina-3(2H, 4H)-ona p.f. 159—l60°C

36) 6-(4—bifenilil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-1,4-tiazina-3-(2H, 4h)—ona, p.f. 19Ô-201°C

37) 5>6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-naftil)-l,4-tiazin-3(2H, 4H)- j —ona, p.f. 184—i86°C

38) 6-(4-benziloxi fenii)-5,6-dihidro-4-hidroxi-1,4-t iazin-3(2H, 4H)ona, p.f. 179-l8i°C

Exemplo 39

Preparaçao de 3-(4-benziloxibenzil)-l,3-dihidro-l-hidroxiimidazo 1—2—ona

Refluiu-se uma mistura de 4-benziloxi-benza1deído (9,1 g), aminoacetaideido dietii acetal (6,9 g) e ácido p—toluenossulfónico (0,5 g) em tolueno (25O ml) através de um sifão Dean-Stark até que ca I ml de água foi recolhido. Evaporou-se o solvente no vácuo, e dissolveu-se a imina bruta em ácido acético (100 ml). Adicionou—se cianoborohidreto de sódio (3,15 g) em porçoes sob azoto, e agitou-se a mistura até a reacçao estar completa. Evaporou—se o solvente no vácuo, e

separou—se a amina livre de material acidífero com acetato de etilo.

λ amina bruta (±4,15 g) com trietilamina (i4 mi) em tolueno (40 ml) adicionou—se fosgénio 12% numa solução de tolueno (250 ml) a -40° , e aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou—se o solvente e o material solúvel em éter foi dissolvido em tetrahidrofurano (150 ml) e tratou—se com trietilamina (25 ml), cloridrato de hidro xilamina (ll g) e água (25 ml). Agitou—se a mistura durante 1 hora, e evaporou—se no vácuo.

Separou—se a hidroxiureia bruta com acetato de etilo, depois dissolveu—se (l8 g) em clorofórmio (50 mi) e tratou—se com ácido trifluoroacêtico (25 mi) e água (25 ml). Após 1 hora, recolheu-se o precipitado sólido e recristaiizou—se a partir de etanol/N,N—dimetilformamida para se obter 3—

- ( 4—benziloxibenzi 1)—1,3“dihidro—1—hidroxiimi dazo 1—2—ona (6 g) que escureceu sem fundir a temperaturas superiores a i75°C.

Exemplos 4θ a 42

Prepararam—se os compostos seguintes por um processo análogo ao descrito no Exemplo 39^:

40) 1,3—dihidro—1—hidroxi—3^—(4—fenilbenzil)imidazoi-2—ona, amolece a l80° e decompoe—se gradualmente a 220°C.

41) 1—hidroxi— 3—(3—íenoxibenzil)—1,3—dihidroimidazol—2—ona

42) i—hi droxi— 3—(6-fenoxi—2—piridiimetil) — 1,3-dihidroimi da— zol—2—ona.

Exemplo 43

Conservação de flores cortadas

Um composto foi preparado como uma solução 1 . mM e imergiu-se a extremidade cortada na solução resultante

- 34 para prolongar a sua frescura

Nos seguintes Exemplos de formulações, o Ingrediente activo pode ser qualquer composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável

Exemplo A: Pastilha

Numa pastilha

Ingrediente activo	5,0	mg
Lactose	82,0	mg
Ami do	10,0	mg
Povidona	2,0	mg
Estearato de Magnésio	1,0	mg

Misturando o ingrediente activo, lactose e amido granulam—se os pós usando uma solução de povidona em água purificada. Secam—se os grânulos, adiciona—se estearato de magnésio e comprime—se o produto em pastilhas, 100 mg por pa sti iha.

Exemplo B; Unguento

Ingrediente activo Parafina branca maleável

1,0 g para 100,0 g

Dispersa—se o ingrediente activo num pequeno volume do veiculo. Gradualmente incorpora-se a dispersão na massa principal para produzir um produto macio e homogéneo. Enchem—se tubos metálicos articulados.

Exemplo Cs Creme para uso Tópico

Ingrediente activo Poiawax GP 200 Lanolina Anidra

1,0 g 20,0 g

2,0 g

Beeswax branco

Hidroxibenzoato de metilo Agua destilada

2,5 g 0,1 g

100,0 g para

Aqueceu-se o Polawax, o beeswax e a lanolina juntos a 60°C. Adicionou—se uma solução de hidroxibenzoato de metilo. Homogeneizou—se usando agitaÇao de alta velocidade. Deixou—se a temperatura cair para 50°C. Adicionou—se e disper sou—se o ingrediente activo. Deixou—se arrefecer com agitaçao de baixa velocidade.

Exemplo D: Loção para uso tópico

Ingrediente activo

Monolaurato de sorbitan Polisorbato 20 Álcool cetostearílico Glicerina

Hidroxibenzoato de metilo Agua B. P. purificada para

1,0 g 0,6 g 0,6 g 1,2 g 6,0 g 0,2 g 100,00 ml

Dissolveram—se o metil e a glicerina em 70 mi de água a 75°C· 0 monolaurato de sorbitan, o polisorbato 20 e o álcool cetostearilico fundiram—se juntos a 75°G θ adicionaram—se à solução aquosa. A emulsão resultante foi homogeneíza da, permitiu—se o arrefecimento com agitaçao contínua e adicionou—se o ingrediente com uma suspensão à água remanescente. Agitou—se o cnnjunto atê à homogeneização.·

Exemplo E: Gotas para os olhos

Ingrediente activo

Hidroxibenzoato de metilo Hidroxibenzoato de propilo Agua B. P. purificada para

0,5 g

0,01 g

0,04 g 100,00 ml

Dissolveram—se os hidroxibenzoatos de metilo

e de propilo em 70 ml de água purificada a 75° θ permitiu—se que a soiuçao resultante arrefecesse. Em seguida adicionou—se o ingrediente activo e fez-se a solução para 100 ml com água purificada. Esterilizou—se a solução por filtraçao atravás de uma membrana de filtro com 0,22 p de tamanho de poro e embalou—se assepticamente em recipientes estéreis adequados.

Exemplo F: Solução para injecções

Ingrediente activo 10,0 mg

Agua para injecções Β.P. para 1,0 ml

Dissolveu-se o ingrediente activo em metade de água para injecções e então prefez—se para o volume e este rilizou-se por filtraçao. Distribuiu—se a soiuçao resultante em ampolas sob condiçoes assépticas.

Formulações pulmonares

Nas formulações G e H abaixo, o Ingrediente activo pode ser qualquer composto de fórmula (I) ou um seu sam fisiologicamente aceitável, por exemplo do composto do Exemplo 1.

Exemplo G: Cápsulas de pó para inalaçao

Ingrediente activo (0,5-7,0 pm de pó) 4 mg lactose (30-90 ^im de pó) 46,0 mg

Misturam—se os pós até homogeneização e enchem —se cápeulas de gelatina dura de tamanho adequado, 50 mg da mistura por cápsula.

Exemplo H; Inalaçao Aerossol

Ingrediente activo (0,5-7,0 pm de pó) 200 mg

Trioleato de sorbitan 100 mg

Sacarina de sódio (0,5—7»0 um de pó) Metano i

Tricloro fluormetano

Diclorodifluormetano para mg 2 mg 4,2 mg

10,0 mi

Dissolveram—se o trioleato de sorbitan e o mentol no triclorofiuormetano. Dispersaram—se a sacarina de sódio e o ingrediente activo na mistura que foi então transfe rida para uma lata aerossol adequada e injectou-se o diclorofluormetano através do sistema de válvula. Esta composição pro porciona 2 mg de ingrediente activo em cada 100 jil de dose.

Inibição de j-hipoxigenase (L0) e ciclooxigenase (C0) in vitro

Centrifugou-se sangue de voluntários normais nao tomadores de aspirina para separar os leucócitos dos glóbulos vermelhos e plaquetas. Homogeneízam-se os leucócitos e adicionou—se ácido araquidónico 5 uM, seguido da incubação a 37° durante 5 minutos. Interrompeu—se a reacçao por ebulição, Ensaio radioimunoiógico foi conduzido por ieucotrieno (um pro duto L0) e tromboxano (um produto C0). Calcularam-se resultados como actividade ΙΟ^θ jiM contra cada enzima e listaram—se abaixo.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   - ia Processo para a preparaçao de novos compostos com a fórmula (i)

   Ar-(L-Ar') -(X) — (Y) -Q q k p (I) em que k, p e q sao independentemente 0 ou 1, com a condição de se k for 1, p também deve ser ij Ar representa:

   (i) naftilo, tetrahidronaftilo ou piridilo, qualquer dos quais ê opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seieccionados de entre alquilo C^—C^ (o qual pode ser opcionalmente substituido por um ou mais átomos de halogéneo), alcoxi C^—, halo , nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C^—e hidroxi, ou (ii) fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seieccionados de entre fenilo (opcionalmente substituido por um ou mais substituintes seieccionados dos especificados como substituintes opcionais em (i) acima) e dos substituintes opcionais especifi cados em (i) acima}

   L ê seleccionado de entre —(CH ) —(onde r é 1—4), —0—,
2. 2 r

   -CH₂0-, -CH₂S-, -0CH₂-, -CONH-, -NHCO-, -CO- e -CH^H-, e Ar' representa fenileno ou tienileno, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seieccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de Ar}

   X representa oxigénio, enxofre ou carbonilo, com a condição de pelo menos um átomo separar o grupo carbonilo referido de qualquer grupo carbonilo em Q como definido a seguir} ê alquileno C,-C._ ou alquenilo C,-C,_} ^M 1 10 _ 1 10 representa um radical nao cíclico dos grupos de fórmula

   OR

   1 2 e quando nêleméO,R eR sao independentemente selec— cionados de entre hidrogénio e alquilo C —C,, com a possibili 2 1 Ί — dade de R poder também ser cicloalquilo C^—C? , ou Q represen ta uma parte cíclica seleccionada de entre 1—hidroxi-1,3—dihi dro—imidazol—2-ona e grupos de fórmula

   39 I

   OH nos quais Z representa uma cadeia alquileno C^—^{na um} dos átomos de carbono pode ser substituído por um hetero átomo j e os seus sais;

   com a condição de:

   quando q é 0, k ê 0 ou 1 e p ê 1, Ar é fenilo ou naftilo, ambos sendo opcionalmente substituidos por um ou mais substituin tes como especificado na definição (i) de Ar, e X ê oxigénio ou enxofre (no caso de k ser l) Y ê alquileno C —θ Q representar a referida parte nao cíclica como definida anterior

   12, ~ mente na qual um dos R e R for hidrogénio ou alquilo C —C, ;

   ~ 1 2 ~ 1 então o outro dos R e R nao é nem hidrogénio nem alquilo caracterizado por:

   a) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) em que Q representa uma parte nao—cíclica (como anteriormente definido) na qual R^ representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (II)

   R⁶NH0H (II) com um composto de fórmula (IXI) r⁷-r⁸ (III)

   62 7 (na qual R ê um grupo R como anteriormente definido e R' ê um grupo de fórmula Ar(L-Ar’) — (X). — (Y) — como definido q q ^k p anteriormente, e R ê um grupo susceptível de reagir com um grupo NH no composto de fórmula (II) realizando assim a formaçao do correspondente ácido hidroxâmico ou os seus de rivado s)

   b) para a preparaçao de compostos de fÓrmula (I) na qual Q re presenta uma parte nao cíclica (como anteriormente definido) na qual R^ representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (IV)

   - 4o -

   Ar—(L—Ar') -(Χ),-(Υ) -CH=O (IV) q k ρ (em que q, k, p, Ar, Ar’, L, X e Y sao como anteriormente definidos) com um ácido de Piioty, I.e. o composto de fórmula PhSO^NHOH, ou um análogo adequado ou um seu derivadO;

   c) para a preparaçao de compostos de fórmula (i) na qual Q re I presenta uma parte nao cíclica (como definido anteriormente) na qual R^ representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (V) 1

   R⁹N(OZ¹)H (V)

   9 2 1 (em que R ê um grupo R como definido anteriormente e Z é hidrogénio ou um grupo protector adequado) com um agente de formaçao do grupo acilo adequado, e onde ê um grupo protector, submetendo o produto da reacçao a essas condi— ; çoes e/ou fazer reagir coiu um ou mais reagentes como adequado ao efeito de remoção dos referidos grupos protecto— resj ou

   d) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) em que Q representa um grupo ciclico como anteriormente definido, tra í tar compostos de fórmula (VI)

   Ar—(L—Ar’ ) -(X),-(Y) -Rll q k p (VI) (onde Ar, Ar’ , L, X, Y, q, k e p sao como anteriormente de finidos e R^—R^ _sao escolhidos por serem susceptíveis de ciciizaçao) com um agente ou agentes e sob condiçoes de re

   - ~ 10 11 12 ~ acçao para efectuar a ciciizaçao do referido R —R —R , e opcionalmente, se desejado, efectuar uma ou mais das seguintes inter—conversões por qualquer ordem desejadaj (i) quando no composto de fórmula (I) assim formado, qual— quer dos R , R e (na definição de R ) R e R^ sao áto mos de hidrogénio, converter o composto referido num composto correspondente de fórmula (I) em qualquer dos átomos de hidrogénio referidos como desejado, sao convertidos em grupos alquilo C.^—C^,

   - 4l - (ii) converter o composto de fórmula (i) num seu sal corres pondent e.

   - 2ô Processo de acordo com a reivindicação 1 (a) caracterizado por o composto de fórmula (XI) ser usado sob a forma de um seu sal e por o composto de fórmula (III) ser um anidrido misto adequado ou um ácido activado tal como um halo geneto de ácido e a reacçao ser efectuada num solvente adequa do na presença de uma base tal como uma amina apropriada, para libertar o composto hidroxilamina in loco.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1 (b), caracterizado por a reacçao ser efectuada na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino ou aicóxido.

   lo lo

   Processo de acordo com a reivindicação 1 (c), caracterizado por o grupo Z± no composto de fórmula (V) ser um grupo protector, e ser seleccionado de acetilo, benzilo, benzilo, tritilo, tetrahidropiranilo, 0—tetrahidropiranilo , t—butilo e benzoil.

   - 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1 (c) para a preparaçao de um composto de fórmula (I) caracterizado por Q representar uma parte nao cíclica (como definido na rei

   - 2 ~ vindicaçao i) e R diferente de um grupo arnino ou de um derivado mono—arnino (sempre que Z ê hidrogénio ou um grupo protec tor) e o agente de formaçao do grupo acilo um anidrido misto adequado ou um ácido activado, tal como um haiogeneto de ácido .

   - 6a Processo de acordo com a reivindicação 1 (d), para a preparaçao de um composto de fórmula (l), caracterizado por C) ser um grupo de fórmula

   OH (em que Z ê como definido na reivindicação 1) e um dos grupos

   10 12 2 2 R e R terminar com um grupo de fórmula — CO^Q (onde Q ê hidrogénio, arnino, alquilo C —C< ou arilo), e o outro então ^D O terminar com um grupo reactivo adequado de fórmula CQ^ (em que ê hidrogénio ou um grupo protector tal como benzilo ou qualquer dos definidos acima respeitante a Z) ou ainda o outro terminar com um grupo de fórmula ou —NHOH.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 (d), para a preparaçao de um composto de fórmula (I), caracterizado por Q ser 1—hidroxi—1,3—dihidro—imidazol—2—ona e o composto de fórmula (VI) ser um composto de fórmula (VIII)

   - 43 ^OC2^H5

   Η·

   A_r—(L-Ar* ) -(X), -(Y) —Ν q k ρ

   OC Η (VIII)

   CONHOH (em que Ar, Ar' , L, X, Y, q, k e p sao conio definidos na reivindicação l), sendo a ciclizaçao iniciada por remoção do gr po acetal com um reagente adequado tai como ácido rrifluorac tico.

   □ | Ml) I

   - 8e Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, para a preparaçao de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, caracterizado porí quando Q representar a referida parte nao cíclica como defini do na reivindicação 1, quando q for 0 e Ar for conforme a definição (ii) ou q for 1, Ar for conforme a definiÇao (i) e L for —CH —, —0—, ou -CHOe Ar, for fenilo opcionalmente substituido conforme definido. então peio menos um de entre k e p devem ser 1.

   - 9* Processo de acordo com qualquer das reivindicaçoes 1 a 8, para a preparaçao de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, caracterizado porj quando q e p forem 1, k for 0, Ar for fenilo insubstituído, L for —0—, Q for a parte nao cíclica referida como definido na reivindicação 1, L e -(Y) - forem meta-substituidos relativos P um ao outro em Ar', Ar' for fenileno e for insubstituído ou deslocar um substituinte seleccionado de hidroxi, amino, nitro, halo, metilo, etilo-e alcoxi C^—C^ e/ou um substituinte seleccionado de hidroxi, halo, metilo e etilo, R for hidrogê nio ou alquilo C-C, e Y for um grupo de fórmula - CHG- (CH ) — 14 2 s na qual G ê hidrogénio ou alquilo C —C e s é 0—3} ** 1 *“ -¹· > então R é outro que nao hidrogénio.

   - 10fl Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, para a preparaçao de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, caracterizado por!

   Ar representar fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre os definidos na definição (ii) de Ar}

   L ser —0— ou —CH^O—}

   Ar' ser fenileno opcionalmente substituido por um ou mais su stituintes independentemente seleccionados de entre os defin dos na definição (i) de Ar} e Q ser o referido radical nao cíclico definido na reivindica çao 1.

   I η· I cr

   - lia Processo de acordo com a reivindicação 1> caracterizado por se obter o composto de fórmula (i)} ácido 3-í'enoxi-N-metilcinamohidroxemico ou um dos seus sais.

   - 12a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizada por!

   a) se incorporar um composto de fórmula (I) ou um seu sal fi- 45 sioiogicamente aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações 1—l4j e

   b) associar—se o produto de (a) com um veículo farmacêutica— mente aceitável e opcionalmente com um ou mais ingredientes farmacologicamente activos.