PT89839B

PT89839B - Processo para a preparacao de alilaminas halogenadas que inibem a lisil-oxidase

Info

Publication number: PT89839B
Application number: PT89839A
Authority: PT
Inventors: Philippe Bey; Michael G Palfreyman; Ian A Mcdonald
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 1994-04-29
Also published as: ES2070134T3; EP0330218B1; DK89489D0; IE65553B1; NO890801L; IL89388A; CN1035497A; JPH023626A; AU3016089A; EP0330218A3; ATE117549T1; GR3015470T3; AU618076B2; DK89489A; JP2772660B2; DE68920757T2; EP0330218A2; DE68920757D1; NZ228068A; IE890612L

Description

DA3 ÇUS INI3E1Í A LISIL-0XIDA33

KEMORIA DESCRITIVA colagénio é a principal proteína da pele, dos tendões, dos ossos, das cartilagens e dos tecidos conjuntivos. As moléculas de colagénio caracterizam-se por uma estrutura helicoidal de espiral tripla composta por cadeias 'Ζ. , apresentando-se cada molécula de colagénio com um comprimento de 300 nm e um diâmetro aproximado de 1,5 nm. As pró-cadeias G/. precursores com determinados restos chamados péptidos de alongamento que não se encontram presente no produto final, são os produtos iniciais da síntese peptidica mediada pelo ADR no interior dos fibroblastos. Estas pró-cadeias formam-se, inicialmente, no interior das células sob a forma de moléculas de procolagénio de espiral tripla e os restos de prolina e de lisina são hidroxilados e depois glicosilados. Durante a secreção, os peptidos de alongamento das moléculas de procolagénio cindem-se formando-se o colagénio. Depois da secreção o colagénio forί ma microfibrilhas s por último fibrilhas.

A resistência do colagério provem da ligação cruzada entre vários restos de lisina não só no interior da fibrilha como entre elas. 0 primeiro passo do processo de ligação cruzada é a desaminação da lisina e dos restos de hidroxilisina por acção da lisil-oxidase extracelular para se obter grupos aldeído. Estes grupos altamente reactivos formam, depois as ligações cruzadas. A quantidade e o tipo das ligações cruzadas varia muito dependendo da resistência pretendida para os diversos tipos de tecidos. Se a ligação cruzada é inibida, os tecidos tornam-se frágeis e consequentemente rasgam-se muito facilmente. Certas situações clínicas graves estão associadas com a ausência de ligações cruzadas no colagénio como, por exemplo, o sindrcme de Ehlers-Danlos e o síndrome de íiarfan. Embora as ligações cruzadas no colagénio sejam essenciais, existem certas sizunçc-z cu. eevon evitar ou reduziu.· o_;l ove .... oivuuções e doenças caracterizadas por deficiências no metabolismo do colagénio como as que ocorrem em diversas situações em que surgem fibroses, por exemplo, fibrose do pulmão, bem como na retinopatia proliferativa do corpo vítreo, cicatrização cirúrgica, esclerose sistémica, esclerodêrmica e quelóides.

Conhecem-se alguns compostos que inibem as ligações cruzadas do colagénio tais como a penicilamina e o beta-aminopropionitrilo (BAPIí). Sabe-se que o BAPN impede, especif icamente . as ligações cruzadas devido à sua capacidade para inibir a lisil-oxidase. Quer a penicilamina quer o 3ΑΡΙΤ foram estudados exaustivamente nos animais de laboratório e no homem relativamente à sua acção em situações associadas com a deposição anormal de colagénio. Os requerentes da presente invenção descobriram que certas alil-aminas halogenadas inibem a lisil-oxidase e são úteis no tratamento e doenças e situações associa ^Jas a uma deposição anormal de colagénio.

Sumário da Invenção

Compostos de fórmula geral

X— C — Y li

R— C CH₂NHR₁

X — C —Y ou |

R — A — C-CH^IHR-l

Fórmul^c em que

X e Y são iguais e representam, cada um, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um dos símbolos X ou Y representa um átomo de hidrogénio e o outro

representa	um	átomo	de	flúor,	cloro ou bromo;
E-j- representa	um	átomo	de	hidrogé	nio ou um grupo
alquilo C-^	-4’
A representa	um	grupo	divalente	escolhido en-

tre

R, (C^H2)_m-CH(CH₂)_n_ — (0H₂)_ D-.(CH₂)_a_ — (0H₂)_r-OH = CH —(0H₂)₃ em que

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; men representam, ceda un, independentemente, zero ou um número inteiro de 1 a 16, com a condição de m + n não representar um número inteiro superior a 17;

D representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; p representa zero ou um número inteiro de 1 a 16; q representa um número inteiro de 1 a 16 com a condição de p + q não representar um número inteiro superior a 17;

s representa um número inteiro de 1 a 16 e r representa zero ou um número inteiro de 1 a 16 com a condição de r + s não representar um número inteiro superior a lo; e

R representa um grupo metilo; fenilo comportando eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo ou grupos alquilo alcoxi hidroxi, trifluorometilo, nitro, alquil(C₄ ^)-carbonilo, benzoilo ou fenilo; 1- ou 2-naftilo; 1-, 2- ou 3-indenilo; 1-, 2- ou 9-fluorenilo; 1-, 2- ou 3-piperidinilo; 2- ou 3-pirrolilo;

2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2- ou 3-indolilo; 2- ou 3-tianaftilenilo; ou 2- ou 3-benzofuranilo;

ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

~) Τ’ r> —·;, F. k oi 2- ' ^{n n r} 1 ΐ Ώ. V 0O

Exemplos que ilustram os grupos divalentes representados pelo símbolo A são os grupos -CH₂~, -(CH₂)2»

-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(ch₂)₅-, -CH₂3-(CH₂)₂-, -ch₂o(ch₂)₂e -CH = CH-CH₂-. 0 termo alquilo C₄_₃ significa grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo C^_₃ são os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciário e pentilo normal. 0 termo alcoxi C₄_₃ significa grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alcoxi são os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi e n-pentoxi. 0 termo alquil ((^ -carbonilo sigί nifica grupos alquil-carbonilo ds cadeia linear ou ramificada. Exemplos destes grupos são os grupos acetilo, propionilo e n-butirilo.

Os entendidos na matéria apercebem-se imediatamente de que os compostos de fórmula geral 1 comportam uma ou duas ligações duplas e, consequentemente, de que é possível existir isomerismo geométrico, por exemplo, na ligação dupla da alil-amina e na ligaçao olefínica do grupo representado pelo símbolo A quando presente. Ao designar os compostos de acordo com a presente invenção utilizam-se os perfixos E e Z de um modo convencional para indicar a estereoquímica das ligações duplas. Se não se fornecer nenhuma designação estereoquímica, é porque se considera quer os isómeros substâncialmente puros quer as suas misturas. Eos compostos de acordo com a presente invenção em que um dos símbolos X ou Y representa um átomo de flúor, cloro ou íurs ^ri num rssrssenta um átm iu preferem aqueles em que o átomo de halogéneo se encontra na posição cis relativamente ao grupo representado pelo símbolo R ou pelos símbolos -A-R.

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis sob a forma de base livre e sob a forma de sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são simplesmente uma forma mais conveniente de utilização e, na prática, a utilização do sal equivale à utilização da base livre. A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico diz resoeito a qualquer sal de adição de ácido orgânico não tóxico derivado de comoostos

Ί

básicos de fórmula geral I. Sxemplos de ácidos inorgânicos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfurico e os ácidos fosfóricos e os sais metálicos, ácidos tais como o ortofosfato de sódio monohidrogenado e o sulfato de hidrogénio e potássio, xxemplos de ácidos orgânicos oue formam sais apropriados são os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos tais como o ácido acético, o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido pirúvico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido glutárico, o ácido funárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido benzóico, o ácido hidroxibenzóico, o ácido fenilacético, o ácido cinâmico, o ácido salicílico ou o ácido 2-fenoxibenzóico. Outros ácidos orgânicos que formam sais apropriados são os ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico e o ácido 2-hidroxietanossulfónico.

corem istir quer soo ur.a íoma hidratada quer sob uma forma praticamente anidra. Os sais derivados de um ácido preparam-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, dissolvendo a base livre em uma solução aquosa ou hidro-alcoólica ou em outro dissolvente apropriado contendo o ácido apropriado e separando por evaporação a solução ou fazendo reagir uma base livre no seio de um dissolvente orgânico, caso em que o sal se secara directamente ou se pode obter mediante concentração da solução, lia generalidade os sais de adição de ácido dos compostos de acordo com a presente invenção são materiais cristalinos solúveis na água e em diversos dissolventes orgânicos hidrofílicos e que, relativamente às suas bases livres, exibem pontos de fusão mais elevados e uma maior solubilidade.

Exemplos de compostos de fórmula geral 1 são:

2-isobutil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-isopropil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(9-octadecenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3-metil-3-butenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromoalilamina;

2-(4-metoxi-2-butenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromoalilamina;

til mina;

2-butil-3-fluoro2-hexil-3-fluorocloro-, ou bromoalilamina;

cloro-, ou bromo-alilamina;

2-heptil-3-fluoro-, cloroou bromo-alilamina;

2-etoximetil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-tioetoximetil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-fenil-3-fluoro-, cloro, ou bromo-alilamina;

2-(2-metoxifenil)-3-íluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3-metoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-( 4-nietoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou brorr.o-alilamina;

2-( 2,3-dimetoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou b romo-ali 1 amin a;

2-(2,4-dimetoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2,5-dimetoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2,6-dimetoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou

2-( 3,4-dimetoxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3,5-dimetoxifenil)-7-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2-hi droxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3-hidroxifenil)-3-fluoro-, cloro-, ou b romo-alilamina;

2-(4-hidroxifenil)--fluo , cloro-, ou bromo-alilamina;

, cloro-, ou

2-( 2,3-dihidroxi fenil) - 3-f lu o ro bromo-a1ilamina;

2-( 2,4-dihidroxifenil) -3-f luorobromo-alilamina;

2-( 2,5-dihidroxifenil) -3-fluorob ro mo-ali1am ina;

2-( 2,6-dihidroxifenil) -3-f iuorobromo-al il em ina;

2-( 3» 4-dihidroxifenil)-3-fluorobromo-al ilamina;

2-( 3,5-dihidroxifenil)-3-fluorob r orno-ali1am ina;

2-fenil-3,3-difluoro-, dicloro-,

-alilamina;

2-( 2-metoxifenil) -3, 3-difluoro-, dibromo-el ilamina;

2-(3-metoxifenil)-3,3-difluoro-, dibromo-elilamina;

2-(4-metoxifenil)-3,3-difluoro-, ou dibromo-alilamina;

2-(2,3-dimetoxifenil)-3,3-difluo , cloro-, cu , cloro-, ou , cloro-, ou , cloro-, ou , cloro-, ou ou dibromodicloro-, ou aicioro-, ou dicloro-, ro-, dicloroou dibromo-alilamina;

2-(2,4-dimetoxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(2,5-dinetoxi fenil)-3,3-difluoro-, ou dibromo-alilamina;

dicloro-,

2-(2,6-dimetoxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3,4-dimetoxifenil)-3,3-difluo-o-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3,5-dimetoxifenil)-3,3-difluoro-, fieloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(2-hidroxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3-hid.roxif enil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(4-hidroxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-( 2,3-dihidroxifenil) - 3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

?-( 2,4-dihidroxifenil)-3,3—difluoro-, dicloro-, ou dibromo-slilamina;

2-(2,5-dihidroxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(2,β-dihidroxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3,4-dihidroxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3,5-dihidroxifenil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

- / i

2-benzil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilanuna;

2-fenetil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-°lilamina;

2-(2-metoxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alil amina;

2-(3-metoxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(4-metoxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-a lil amina;

2-( 2,3-d.imetoxibenzil)- '-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2,4-dimetoxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

bromo-alilamina;

2-(2,6-dimetoxibenzil)-'-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3,4-dimetoxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3,5-dimetoxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, bromo-alilamina;

ou bromo-alilamina;

2-(2-hidroxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou

2-(3-hidroxibenzil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-( 4-hi iroxibenzil) - ^:'-f luoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

	2-(2,3-dihidroxibenzil)-3-fluoro-,	cloro-,
ou	bromo-slilamina;
	2-(2,4-dihidroxibenzil)-3-fluoro-,	cloro-,
ou	b romo-a1i1 am ina;
	2-(2,5-dihidroxibenzil)-3-fluoro-,	cloro-,
ou	bromo-alilamina;
	2-(2,6-dihidroxibenzil)-3-fluoro-,	cloro-,
ou	bromo-alilamina;
	2-(3,4-dihidroxibenzil)-3-fluoro-,	cloro-,
ou	bromo-alilamina;
	2-( 3,5-dihidroxibenz.il) -3-3η~·~ο-,	cloro-,
ou	bromo-alilamina;
	2-benzil-3,3-difluoro-, dicloro-,	ou dibromo
-alilamina;
	2-(2-metoxibenzil)-3,3-difluoro-,	dicloro-,
ou	dibromo-alilamina;
	2-(3-metoxibenzil)-3,3-difluoro-,	dicloro-,
ou	dibromo-alilamina;
	2-(4-metoxibenzil)-3,3-difluoro-,	dicloro-,
ou	dibromo-alilamina;

2-( 2,3-dim3toxibanzil)-3,3-lifluoro-, dicloro-, ου. dibroro-alilamina;

2-( 2,4-dimetozibonzil)-3,3-lifluoro-, dicloro-, ου. dibromo-alilamina;

2-( 2,5-dimetoxibenzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-( 2,6-dimetoxibanzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-al il amina;

2-( 3,5-dimetoxib anzil) - 3, 3-di.fluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-( 2-hidroxibonzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-( 3-hidroxibenzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

9—( 4-hidroxibonzil) — 3—d i u o r o —, 2 ici or^ —, ou dibromo-alilamina;

2-( 2,3-dihidroxibenzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-( 2,4-dihidroxibenzil)-3,3-difluoro-, dicloro ou dibromo-alilamina;

2-( 2, 5-dihidroxibanzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-( 2, S-dihidroxib anzil)-3,3-difluo ro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3,4-dihidroxibenzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-(3,5-dihidroxibonzil)-3,3-difluoro-, dicloro-, ou dibromo-alilamina;

2-fenoximetil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(4-metoxifenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-( 2,4-dimetoxifenoximetil) -3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2,6-dimetoxifenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(3-hidroxifenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

°-( 1 -ai droxifenoxim-.-t.il) - fluor?-, o-c - , ou bromo-alilamina;

2-( 2,3-dihidroxifenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2,4-dihidroxifenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2-metilfenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2-clorofenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-( 4-clorofenoximetil) - -ι-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(4-trifluorometilfeno rimetil)-3-fluorocloro-, ou bromo-alilamina;

2-tiofenoximetil-3-fluoro-, cloro-, ou oromo-alilamina;

2-(4-metoxitiofenoximetil)-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

2-(2,4-dimetoxitiofenoximetil) -3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

cloro2-( 2,4-dicloro tiofeno xi.me til) -3-fluoro-, ou bromo-alilamina;

2-(4-hidroxitiofenoximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

°-(1-naf tiloximetil. -1 ^r--, ou bromo-alilamina; e

2-(2-naftiloximetil)-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina;

Os compostos de fórmula geral 1 aue presentemente se preferem são aqueles em que um dos símbolos X ou Y ou ambos os símbolos representam um átomo de cloro ou de bromo.

iãuitos dos compostos de acorio com a presente invenção são conhecidos estando a respectiva preparação descrita, por exemplo, na patente de invenção norte-americana IIs 4 454 153, concedida em 12 de Junho de 1934, uo pedido de patente de invenção inglesa J2 2.162.513 publicada em 5 de Fevereiro de 1986 e na patente de invenção norte-mericana l·'2 4 650 907 concedida em 17 de harço de 1937.

A preparação dos compostos não descrita especificamente nestas patentes pode conseguir-se facilmente utilizando técnicas similares.

A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção no tratamento de doenças e situações associadas com um metabolismo deficiente do coiagénio como acontece em diversas situações em que surgem fibroses, por exemplo, fibrose do pulmão, bem como na retinopatia proliferativa do corpo vítreo, cicatrizaçao cirúrgica, esclerose sistémica, esclerodermia e quelóides, pode demonstrar-se através da capacidade dos mesmos oa”a inibir a lisilNo Quadro apresentado no exemplo 1 pode observar-se, relativamente aos compostos de acordo com a presente invenção mais representativos, a sua capacidade para inibir a lisil-oxidase.

De acordo com a forma galénica utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente e a natureza e gravidade da situação a tratar, a quantidade de ingrediente activo a administrar pode variar entre valores muito afastados. A quantidade total de ingrediente activo a administrar varia, na generalidade, entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg/dia. A dose unitária pode conter entre

Ζ 25 e 500 mg de ingrediente sctivo e pode sdmini stisr-se uma ou mais vezes por dia. Um composto activo de fórmula geral 1 pode admnistrar-se misturado com uma. substância veicular farmacêutica sob a forma de doses unitárias convencionais, para administrar por via oral, parentérica ou tópica. Uo caso de uma deposição anormal de colagénio na pele , prefere-se a aplicação tópica no local afectado e, no caso de uma deposição anormal de colagénio em locais internos, prefere-se a administração local sempre aue possível na prática. Quando a administração tópica ou local não ê possível, a administração sistémica deve ser breve, por exemplo, durante apenas alguns dias e deve observar-se cuidadosamente o doente no que diz respeito aos efeitos secundários.

Pensa-se que é vantajosa a co-administração de um composto de fórmula geral 1 com penicilamina, um composto que se sabe ser útil no tratamento de doenças e — ~ - a ç. — - - /--*' c ί.;/ίΖ3ΐ^!33 por uma roposrçuu ‘-.•.normal re coaa — génio, mas cujo mecanismo de actuação não consiste em inibir a lisil-oxidase. A dose eficaz de um composto de fórmula geral 1 quando administrado com penicilamina deverá ser inferior à dose eficaz quando administrada individualmente e dependerá da quantidade e frequência da penicilamina co-administrada. Deve estabelecer-se uma terapêutica que utilize doses mais baixas de um composto de fórmula geral 1 e da penicilamina do que as utilizadas na ausência de co-administração e consequentemente deve alterar-se as mesmas para conseguir os efeitos pretendidos. A razão entre a quan tiiaie de composto de fórmula geral 1 e a quantidade de penicilamina pode variar entre, por exemplo, 1:1 e 1:500. 3abe-se oue um composto de fórmula qeral 1 se pode administar simultaneamente, antes ou depois da administração da penic ilamina.

Para administrar por via oral os compostos de fórmula geral 1, estes podem apresentar-se sob a forma de composições sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. Exemplos de formas galênicas sólidas são as cápsulas que podem ser de gelatina dura ou mole e podem conter, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e excipientes inertes tais como a lactose, a sacarose, o fosfato de cálcio e o amido de milho. Por outro lado, os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob a forma de comprimidos preparados com mdgimum coummdunais tais con.o c Imlu.;, : cacarose e o amido de milho em associação com agentes aglutinantes tais como a acácia, o amido de milho ou a gelatina; agentes de desagregação que permitem desagregar e dissolver o comprimido após a administração como, por exemplo, o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho e a goma guar; agentes lubrificantes para melhorar o deslizamento dos granulados a comprimir a para impedir a adesão dos mesmos ao material de compressão como, por exemplo, o talco, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, de cálcio ou de zinco; agentes corantes e agentes aromatizantes que permitem melhorar as qualidade de apresentação dos comprimidos e tor20

ná-los mais aceitáveis para o doente. Exinientes apropriados cara preparar formas galénicas líquidas de administração oral incluem diluentes tais como ácua e álcoois, por exemplo, o etanol, o álcool benzílico e álcoois polietilénicos com a adição, eventual, de agentes tensioactivos, suspensores ou emulsionantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente invenção também se podem administrar por via parentérica, isto é, por via sub-cutãnea, por via endovenosa, por via intramuscular ou por via intraperitoneal sob a forma de doses injectáveis do composto no seio de um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com uma substância veicular farmacêutica que pode ser um líquido ou uma mistura

a	água, o soro	f i-
ou	de açúcares	re -
	u _ nuv.umo J	L OU

luoi-u - , un álcool, tal como o uuu o álcool hexadecílico, glicóis, tais como o propilenoglicol ou o polietileno-glicol, cetais glicéricos como, por exemplo, o 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres como, por exemplo, o polietilenoglicol 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou glicerido ou um glicerido de ácido gordo acetilado, a que se adiciona, eventualmente, um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, um sabão ou um detergente, um agente suspensor, como por exemplo a pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou um agente emulsionante e outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Zxemplos de óleos que se podem utilizar na preparação de composições farmacêuticas pera administrar por via parentérica são os óleo de origem animal, vegetal ou de síntese ou derivados do petróleo tal como o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo de sésamo, o óleo de algodão, o óleo de milho, o azeite, o petrolato e o óleo mineral. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, o ácido esteárico e o ácido isosteárico. Ssteres apropriados de ácidos gordos são, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo, Sabões apropriados incluem sais gordos de trietanolamina, de amónio e de metais alcalinos e detergentes apropriados incluem detergentes catiónicos, por exemplo, halogenetos de dimetil-dialquil-amónio, halogenetos de alquil-piridínio e acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por exemplo, sulfonatos de alquilo, arilo e olefínicos, monofosuccinatos; detergentes não iónicos, como por exemplo óxidos de aminas gordas, alcanolaminas de ácidos gordos e copolimeros de polioxietilenopolipropileno; detergentes anfotêricos, como por exemplo alquil-beta-aminopropionatos e sais de 2-alquilimidazolina-amónio quaternário, bem como as suas misturas. As composiçoes de acordo com a presente invenção, para administrar por via parentérica, contêm, na generalidade, entre cerca de 0,5 e cerca de 25% sm peso do ingrediente activo em solução. S também vantajoso utilizar agentes conservantes e tampões. Para minimizar ou eliminar a irritação no local injectado, estas composições / » podem conter um agente tensioactivo não ionico exibindo un equilíbrio hidrofilo-lipófilo (EHL) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo nestas composições varia entre cerca de 5 e cerca de 157 er. peso. Como agente tensioactivo pode utilizar-se um único composto com um EHL compreendido entre os valores cite dos antes ou uma mistura de dois ou mais componentes exibindo o SHL pretendido. Exemplos de agentes tensioactivos utilizados na preparação de composições farmacêuticas para administrar por via parentêrica incluem os derivados dos ésteres dos ácidos gordos e do polietileno-sorbitano, por exemplo, o mono-oleato de sorbitano e os polímeros de peso molecular elevado derivados do óxido de etileno e de uma base hidrofóbica, formados por condensação do óxido de propileno com propileno-glicol.

Os compostos de acordo com a presente in__ “θ' ,....0 T ,í> .· J . ... . i i .

utilizam no tratamento de doenças ou de situações ceracterizadas por uma deposição anormal de colagénio na pele. Qualquer das composições líquidas citadas antes incluindo geles e pomadas podem converter-se em loções e cremes para aplicar na pele e podem conter também emolientes, perfumes, adstringentes, loções para a barba, colónias, bases para cosméticos e composições similares. Na generalidade, uma composição tópica de acordo com a presente invenção conterá entre cerca de 0,01 g e cerca de 5 g de um composto de fórmula geral 1 por 100 ml da composição.

Exemolo 1

Insaios de inibição da lisil-oxidase

Utilizando as técnicas modificadas de L'.A. Williams e H.U. Kagan, Anal. Biochem., 149, 1935, p. 430 - 437 e de H.I,'. Kagan e K.A. Sullvian, Uethods in Enzyml, 32, 1932, p. 637 - 650 preparou-se lisil-oxidase a partir de aorta bovina. Recolhe-se a aorta no dia da preparação do enzima e nantém-3e a. temperatura de 4°C durante o período experimental. Pulveriza-se a aorta e homogeneiza-se durante 90 segundos num tampão (2,5 ml de um tampão constituído por 16 ml.í de fosfato de potássio e 1 mí.í de fluoreto de fenil-metil-sulfonilo/g de tecido) com cloreto de sódio 0,15 U depois do que se centrifuga a mistura (20 minutos a IlOOGx g). Repete-se a homogeneização seguida de centrifugação com tampão ê de cloreto de sódio 0,15 m, só com ureia llé, agita-se a mistura durante 1 hora antes de se centrif ugar. Homogeneiza-se a massa resultante em um tampão e ureia 4 M, agita-se durante 18 horas e centrifuga-se. Guarda-se o sobrenadante contendo a lisil-oxidase activa. Homogeneiza-se o tecido no tampão com 4 K de ureia, agita-se durante toda a noite e centrifuga-se duas vezes mais. Guardam-se os sobrenadantes contendo a lisil-oxidase activa.

Utilizou-se o ensaio descrito por P.C. Trackman et al. em Anal. Biochem., 113, 1931, p. 336 - 342. Cada ensaio consiste em dois tubos, um contendo 0,2 mAI de

- 24 /

-aminopropionitrilo (3APJT) desde o início e o outro a que se adiciona 3APn para interromoer s reacção. durante 2 ninutos incuba-se er. un tubo de ensaio, à tenperatura de 55 C, 0,150 nl da preparação contendo lisil-oxidase, 0,300 ml (41') de ureia, 0,930 ml (200 mil) de tampão de borato pH 3,2, 0,020 nl de uma solução a 50 ni.l de ácido homovanílico e 0,010 ml de peroxidase de rábano do Tipo II Signa a 5 mg/ml de proteina. Adiciona-se 0,100 ml de uma solução 150 mil de cadaverina e o composto em ensaio e continua-se a incubação, â temperatura de 55°C, durante mais 10 minutos. Arrefecem-se depois os tubos de ensaio contendo a mistura citada antes e adiciona-se 3APN a todos os tubos que não contenham este produto. A diferença na fluorescência (excitação 315 nm e emissão 425 nm) entre os tubos aos quais se adicionou 3AP1T no minuto zero e aqueles aos quais se adicionou o mesmo composto 10 minutos depois, representa o valor da activirmo ,,'.ι cimá isica. rara determinar a quantia, ue de cadaverina convertida pela lisil-oxidase, prepara-se, do seguinte modo, uma curva padrão. De acordo com a técnica descrita preparam-se misturas para dosear, contendo 3APU e adicionam-se quantidades conhecidas de água oxigenada simultaneamente com cadaverina e determinam-se as alterações na fluorescência dez minutos depois de se iniciar a reacção.

Utilizando este método, determinou-se para vários compostos, de acordo com a presente invenção, a caoacidade para inibir a lisil-oxidase sob a forma de CI™ (concentração inibidora), isto ê, a concentração do composto em ensaio necessária para inibir a acção io Os resultados rodem observar-se no auadro 1 em 50f

QUADRO 1

Acção de inibição da lisil-oxidase das alil-aminas halogenadas

COUTO330 Um RU3AIO		/1 - J.	f ’ - \ - T ^: /
(3)-2-( 4-fluorofene til) -3-fluoroalilamin	1	X	-10 10
(Ξ)-2-(3,4-dimetoxifenilpropil)
-3-fluo roal ilo,mina	-	X	10¹⁷
(3)-2-(tiofenoximetil)-3-fluoroaiilamina	1	X	IO’¹⁰
(3)-2-fenil-3-fluoroalilamina	1	X	10⁹
(Z) -2-(3,4-diclorofenoximetil)-
-5-fluoroaiilamina	-	-	10 ~
(Z)-2-(2-tienil)-3-fluo roalilamine	Ί	X	1 o >“1 1
(3) -2-isobutil-3-fluoroalilamina.	1	X	_Q 10 ''
(3)-2-undecil-3-fluoroalilsmina	1	X	'—r 10~ '
(3)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-fluo'Oalils- ina	1	X	IO^-7
(3)-U-etil-2-(3,4-dimetoxifenil)-
-3-fluo roalilamina	1	X	10°
(3)-2-feneti1-3-cloroalilemina	1	X	10⁸
(3)-2-isobutil-3-cloroalilamina	1	X	10⁷
(E)-2-fenil-3-cloroalilamina	1	X	10 ⁷

Claims

Reivindicaçõe s A-R C CH2NHR1 cada um, um átomo de

1- ou 2-naftilo; 1-, 2- ou 3-indenilo; 1-, 2- ou 9fluorenilo; 1-, 2- ou 3-piperidinilo; 2- ou 3-pirrolilo; 2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2- ou 3-indolilo; 2- ou 3-tianaftilenilo; ou 2- ou 3-benzofuranilo;

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca-28 racterizado pelo facto de se tratar un composto de fórmula geral

X (

C

I

Y

X AR

I í c = c

CH₂N ou

Y ch₂n em que

X, Y, R e A têm o significado definido antes, e w recresenta

Z) /

ou para se converter o grupo succinimido, maleimido ou ftalimido em um grupo amino primário.

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula

X R X

I I

C = C ou C = ι I

Y CH₂NHR₁ y

I II em que

X e Y são iguais e representam, flúor, cloro ou bromo ou um dos símbolos X ou Y representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de flúor, cloro ou bromo;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4'·

A representa um grupo divalente escolhido entre

- (CH,)_r - CH = CH - (CH_?)2 r z s em que R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; men representam, cada um, independentemente, zero ou um numero inteiro de 1 a 16, com a condição de m + n não representar um número inteiro superior a 17; D representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; p representa zero ou um numero inteiro de 1 a 16; q representa um número inteiro de 1 a 16 com a condição de p + q não representar um número inteiro superior a 17; s representa um número inteiro de 1 a 16 e r representa zero ou um número inteiro de 1 a 16 com a condição de r + s nãc representar um número inteiro superior a 16 ; e R representa um grupo metilo; fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo ou grupos alquilo-C₄_₃, alcoxi C^_-, hidroxi, trifluorometilo, nitro, alquil (C^ )-carbonilo , ber.zcílo ou fenilo;

2 n

- (CHJ - D - (CH 2 D em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, m e n representam, cada um, independentemente zero ou um número inteiro de 1 a 16 com a condição de m + n não representar um número superior a 17, D representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, p representa zero ou um número inteiro de 1 a 16 e ç representa um número inteiro de 1 a 16, com a condição de p + q não representar um número inteiro superior a 17, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou IT em que R₁ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo e R, X,

Y e A têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3 .- preparação de pelo facto de representa um

Processo de acordo compostos de fórmula se utilizar um compos grupo e de com a reivindicação 1, para a geral I ou II, caracterizado to inicial em que o símbolo W se tratar esse composto com hidrazina ou de se submeter a uma cisão hidrolitica mediante a utilização de um ácido mineral forte.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II, caracterizada pelo facto de se tratar um álcool de fórmula geral

X R X A-R í I 11

C = C ou C = C

I i I í

Y CH₂OH y ch ok em que

X, Y e R têm o significado definido antes, com a condição de um dos símbolos X e Y não representar um átomo de hidrogénio quando o outro representa um átomo de flúor, cloro ou bromo, para converter o grupo hidroxi em um grupo amino primário.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se converter o álcool utilizado em um derivado de fórmula geral

X R X A-R

C = C ^OU C = C

6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se obter um derivado em que:

(a) B representa um grupo succinimido, ftalimido ou maleimido e de se converter esse grupo num grupo amino mediante reacção com hidrazina ou cisão hidrolítica utilizando um ácido forte; ou (b) 3 representa um grupo hexametilenotetramõnio e de se converter esse grupo em um grupo amino mediante tratamento por aquecimento com um ácido forte; ou (c) 3 representa um grupo alquil (C^_₄)-carboxiamino e de se converter esse grupo num grupo amino mediante hidrólise com um ácido mineral forte.

7. - Processo de acordo com as reivindicações 3, 4, 5 ou 6, para a preparação da (E)-2-(3',4'-dimetoxifenil)-3-fluoroalilamina, em que X representa um átomo de flúor, Y representa um átomo de hidrogénio, R representa um grupo 3,4-dimetoxifenilo e representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

X R X A-R i ! I '

C = C ou C = C [1 I

Y ^CH2^R3 ^Y CH₂R₃

II III em que

X, Y, R e A têm o significado definido antes excepto que R não pode representar un grupo mono-, di- ou tri-hidroxifenilo e um dos símbolos X cu Y não representa um átomo de hidrogénio quando o outro representa um átomo de flúor, cloro ou bromo; e R^ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral

X R X Ar

I ! i I c = c ou c = c li II

Y COR, Y COR,

II ^d II ^c

0 0 em que X, Y, R e A têm o significado definido antes, e

Rd representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4·

9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se realizar a redução utilizando hidreto de diisobutilalumínio-3:

ζ

10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I cu II emque Xe Y representam, cada um, um átomo de cloro ou bromo ou um dos símbolos X ou γ representa um átomo de cloro ou bromo e o outro representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que R representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de cloro, bromo, fluor ou iodo ou grupos alquilo ^C2.-5' ^al^{coxi c}i_5' hidroxi, trifluorometilo, nitro, alquil (C^__)-carbonilo, benzoílo ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11 i 1

Y CH₂B y CK₂B em que

X, Y e R têm o significado definido antes, com a condição de um dos símbolos X ou Y não representar um átomo de hidrogénio quando o outro reoresenta um átomo de flúor, cloro ou bromo, e

B representa um grupo succinimido, ftalimido, maleimido, /

I hexametilenotetramõnio ou alquil (C ₄)-carboxiamino, e de se tratar depois o derivado resultante para converter o grupo succinimido, ftalimido, maleimido, hexametilenotetramõnio ou alqui 1 (C·, _4 )-carboxi-amino em um grupo amino primário.

12.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que R representa um grupo metilo e A, quando presente, representa um radical divalente escolhido entre grupos de fórmula gerai

R,

- (CH.

ι ^z

- CH(CH-)

13. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que R representa um grupo metilo e A, quando presente, representa um radical divalente escolhido entre grupos de fórmula geral

Γ²

- (CH-) - CH(CH-) Z m ζ n

- - D -(ch₇) ζ p 2 q em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 16, n representa zero, D representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, p representa zero ou um número inteiro de 1 a 16 e q representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

14. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que R representa um grupo fenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, hidroxifenilo, di-hidroxifenilo, clorofenilo ou diclorofenilo, caracterizado pelo

-34facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi ruídos.

15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que A, quando presente, representa um grupo metileno, -SCt^- ou caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que X, Y, R, , A, R₂, m, n, D, p, q, r e s têm o significado definido antes e R representa um grupo metilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que A representa um grupo divalente escolhido entre grupos de fórmula geral

- (CR\) -CH(CH-) 2. m Zn

- (CH.) - D - (CH.) 2 p í. q em que R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, men representam, cada um, independentemente, zero ou um número inteiro de 1 a 16 com a condição de m + n não representar um número inteiro superior a 17, D representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, p representa zero ou um número inteiro de 1 a 16 e ç representa um número inteiro de 1 a 16 com a condição de p + q não representar um numero inteiro superior a 17, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou II em que A, cuando presente, representa um grupo metileno, -SCl·^- ou -OCH_?-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

19. - Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação da 2-(isobutil)-3-cloro-alilamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se obter o isómero (Ξ) .

21. - Método para o tratamento de doenças e situações associadas a uma deposição anormal de colagénio, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 5 e 500 mg/dia, de um composto de fórmula geral reivindicações sil-oxidase, ou maceutrco, even ou II preparado pelo processo de acordo com as 1 ou 3 e que apresenta uma acção inibidora da lidos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fa: tualmente em associação com oenioilamina.