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PT88181B - Processo para a preparacao de derivados aralquilaminoalcoxifenilo - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados aralquilaminoalcoxifenilo Download PDF

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PT88181B
PT88181B PT88181A PT8818188A PT88181B PT 88181 B PT88181 B PT 88181B PT 88181 A PT88181 A PT 88181A PT 8818188 A PT8818188 A PT 8818188A PT 88181 B PT88181 B PT 88181B
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PT
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methyl
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mol
phenethyl
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Application number
PT88181A
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Jean Gubin
Jean Lucchetti
Henri Inion
Pierre Chatelain
Jean-Marie Mahaux
Jean Noel Vallat
Original Assignee
Sanofi Sa
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Publication date
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Publication of PT88181B publication Critical patent/PT88181B/pt

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS ARALQUILAMINOALCOXI FENILO e é caracterizado por um derivado 4-alcoxifenilo de fórmula
ser condensado na presença de um aceitador de ácidos num sol vente polar ou não polar, com uma amina de fórmula
HN-A1k-R4
Estes compostos possuem proprieda des farmacológicas, especialmente propriedades inibidor.as do transporte de cálcio, bem como propriedades bradicardiácas , hipotensivas e antiadrenérgicas .
presente invente relaciona-se com novos derivados carboxílicos ou heterocíclicos e com um processo para os preparar.
Mais particu 1 armente , o invento relaciona-se com novos derivados do aminoalcoxifenilo representados pela fórmula geral:
Cy-B-
(0 em que:
B representa um grupo -S-, -SO- ou -SC^,
R1 e R2 que são idênticos ou diferentes, indicam tal como cio ro, bromo ou iodo,
A indica um radical alquileno linear ou ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou um radical 2-hidroxipropileno em que 0 hidroxi é substituído facultativamente por um radical alquj. lo inferior,
R^ indica hidrogénio ou radical alquilo
R4 indica um radical piridilo, fenilo, 2,3-meti1enodioxifenilo ou 3,4-metilenodioxifenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferer^ tes, seleccionados entre átomos de halogénio, grupos alquilo inferiores ou grupos alcoxi inferiores,
Alk indica uma ligação simples ou um radical alquileno linear ou ramificado tendo de 1 a'5 átomos de carbono,
Cy representa um grupo com a fórmula:
ou ' V -V
-N
-R ou (E)
Rn-
I- R ou ZE R ou
1 | R10 0^ \r/ R10
(F) (G)
(H)
R representa hidrogénio, um radical alquilo, um radical cicloalquilo, um radical benzilo ou um radical fenilo substituido facultativamente com um ou mais substituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, se'l ecc i onados entre átomos de halo génio, por exemplo átomos de fluor, cloro, bromo e entre gru-5*
pos alquilo inferior, alcoxi inferior ou nitro,
Rg e Rg sao tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar;
um grupo carbocíclico mono- ou do-cíclico facultativamente aromático tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituído facultativamente por um grupo R na posição-Cf no que se re fere ao grupo metino, um grupo heterocíclico com 5 membros facultativamente aromático, sendo os heteroãtomos ou heterogrupos selecciona dos entre os grupos 0, S, N, -N-R^ em que R^ indica hi drogénio ou um radical alquilo inferior, fenilo, benzilo,
I difenilmetil halogenobenzilo; 0 e N; 0 e -N-R11 ; S e N; S e -N-Rjj ; N e Ν; N e -N-R^, sendo o grupo heterocíc 1 ico substituído facultativamente por um grupo R na posição-y no que se refere ao grupo metino e substituído facultativamente por um ou dois grupos seleccionados entre os grupos alquilo inferior e fenilo, um grupo heterocic1ico mono- ou di-cíclico com 6 a 10 membros facultativamente aromático, sendo os heteroátomos ou
I heterogrupos seleccionados entre os grupos 0, S. N, -N-R^; 0 e N; 0 e -N-R^; S e N; S e -N-R^; N e Ν; N e -N-R1 1 , sendo o grupo heterocíc1ico substituído facultativamente por um grupo R na posição-y no que se refere ao grupo metino,
Ry e Rg, que são iguais ou diferentes, representam cada um de les hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo ou quando são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel carbocíclico com 6 membros facultativamente aromático,
Rg representa oxigénio ou enxofre,
I
R10 representa oxigénio, enxofre ou um grupo -N-R^, R12 e R13> que são idênticos ou diferentes, representam cada
um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um rad/ cal alquilo inferior ou um radical benzoilo, com a condição de Cy não representar um grupo 1-indolizinilo.
No presente contexto, tanto na des_ crição como nas reivindicações, os significados que se seguem ligam-se às expressões atrãs referidas:
alquilo indica resíduos de hidrato de carbono alifático saturado linear ou ramificado tendo até 8 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo, alquilo inferior indica resíduos de hidrato de carbono alifático tendo até 4 átomos de carbono, tais como metilo, etj_ lo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ou 1-metilpropilo, alcoxi inferior indica um grupo hidroxi substituído com um grupo alquilo inferior tal como foi atrás referido, cicloalquiIo indica um anel cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono.
Assim, tendo em consideração os significados dados anteriormente:
R indica, em particular, um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1-meti1propilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, monofluor-, monocloroou monobromofenilo, difluorodicloro- ou dibromofenilo, monometil- ou dimeti lfenilo, ou monometoxi- ou dimetoxifenilo, um radical metilfenilo substituído com um átomo de halogénio ou um radical ciclopropilo,
A pode indicar, em particular, uma cadeia 1,2-etileno, 1,3propileno, 2-meti1-1,3-propileno, 1,4-tetrametileno ou 1,5-pentametileno,
Alk-R4 pode indicar, em particular um radical fenilo, benzilo ou fenetilo, um radical metoxifenilo ou dimetoxifenetilo, por exemplo um radical 3,4-dimetoxifenetilo, um radical dimeti lfeneti lo , dimetoxifenilo, dimetoxibenzilo ou piridiletilo ou um radical fenetilo substituído na porção aromática, com radicais metilo ou metoxi,
Rgpode indicar, em particular, um radical matilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, npentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo,
Cy pode indicar, em particular, um fenilo, ciclohexenilo, indenilo, naftilo, hidronaftllo, piridilo, dihidropiridi1 o, furilo, dihidrofurilo, tienilo, dihidrotieni1 o , pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo , benzoxazolilo, quinolinilo, benzisoxazolilo , cinolinilo, quinoxalinilo, quinazo 1 ini1 o, indolizin-3-ilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirro1opiridilo, pirazolopiridi1 o, pirrolopiridazinilo, imidazopiridilo, dihidrofuranonilo, imidazolinonilo, cromonilo.
Uma classe particularmente valiosa de compostos com a fórmula (1) é aquela em que Cy representa um grupo indolizin-3-ilo.
Uma outra classe de compostos é constituída por aqueles em que R1 e R2 são cada um deles hidrogén i o.
Compostos particularmente úteis com a fórmula (1) são aqueles em que a cadeia -0-A-N-A1k-R.
I 4 R3 representa um grupo /N-meti 1 -N-(3,4-dimetoxi-p-feneti 1 )aminq.7 propiloxi.
Outros compostos valiosos (importantes) com a fórmula (1) são aqueles em que R representa um grupo isopropilo ou ciclopropilo.
invento também se relaciona com os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (£) formados com um ãcido orgânico ou inorgânico.
Como exemplos de sais orgânicos deste tipo, podem ser mencionados o oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato,pamato, succinato, hexamato, bismetilenosalicilato, etenodissu1fonato, acetato, propionato, tartarato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glç tamato, benzenossulfonato e acetato de teofilina, assim como os sais formados com um amino ácido tal como lisina ou sal histidina.
Como exemplos de sais inorgânicos deste tipo, podem ser mencionados o clorohidreto, hipobrometo, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.
Um outro objectivo do invento relaciona-se com os derivados N-óxido dos compostos com a fórmula (1 ).
Os compostos com a fórmula (1) podem existir, em alguns casos, sob a forma de isómeros opticos, em particular como um resultado do carbono assimétrico preseç te quando A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno.
invento relaciona-se, ao mesmo tempo, com todos os isómeros dos compostos com a fórmula (1), sendo os isómeros considerados sob a forma dextrorotatória ou levorotatória, ou sob a forma de uma mistura, por exemplo sob a forma de uma mistura racêmica.
Verificou-se que os derivados de aminoalcoxifenilo do invento possuem propriedades farmacológicas excepcionais, especialmente propriedades inibidoras do transporte de cálcio, assim como propriedades bradicardizantes, hipotensoras e antiadrenérgicas.
A partir deste ponto de vista, os compostos preferidos do invento são aqueles em que B represer^ ta um grupo -SC^-.
Estas propriedades são capazes de ! tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento de certos síndromas patológicos do sistema cardiovascular, especialmente no tratamento da angina pectoris, hipertensão, arritmia e insuficiência circulatória cerebral.
No campo antitumoral, os compostos do invento podem ser úteis como potenciadores das drogas anticancerosas.
Consequentemente, o invento também se relaciona com composições farmacêuticas contendo, como pri£ cipio activo, pelo menos um derivado aminoalcoxifenilo com a fórmula (£) ou um sal farmacêuticamente aceitável deste derivado, ou de um seu derivado N-óxido, em combinação com um veículo farmacêutico ou um excipiente apropriado.
Dependendo da via de administração seleccionada, e a dosagem diária para um ser humano pesando 60 kg variará entre 2 e 500 mg de princípio activo.
Os compostos com a fórmula (1) podem ser obtidos:
-10·* \ L —\
I. Quando Β representa um grupo -S- ou -SOg- e A representa alqui leno, condensando, na presença de um aceitador ãcido e •num solvente polar tal como dimetilsulfóxido ou um ãlcool, pro exemplo butanol, ou uma cetona tal como etil metílica, ou um solvente não-polar tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, tolueno, ou xlleno, um derivado 4-alcoxifenilo com a fórmula geral:
Cy-B ' - -O-A-í
em que B1 representa um grupo -S- ou -SOg-, Cy, R1 e Rg têm o mesmo significado que anteriormente, A representa um radical alquileno tal como foi definido na fórmula (1) e X representa um átomo de halogénio, de preferência bromo, ou um grupo alquilsulfoniloxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como por exemplo, metanossulfoni loxi , ou um grupo arilsulfoniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, com uma amina com a fórmu1 a gera 1 : HN-
HN-Alk-R4 (3)
em què Rg, Alk, R^ têm o mesmo significado que foi atrás referido para formarem o desejado derivado de aminoa 1coxifenilo com a fórmula (1) sob a forma de base livre.
Em geral, a condensação em questão é realizada a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio, sendo o ácido aceitador, por exemplo, uni carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina com a fórmula (3).
composto com a fórmula (2) em questão pode ser obtido:
a) quando X é um halogénio, por condensação de um derivado
4-hidroxifenilo com a fórmula geral:
em que Cy, B', R1 e Rg têm o mesmo riormente, com um dihaloalcano com
Hal-A-Hal significado que antea fórmula geral (5) em que A indica um radical alquileno tal como foi definido
na fórmula (1) e Hal indica um átomo de halogénio, de preferência bromo, sendo esta reacção realizada sob refluxo num solvente tal como cetona etil metílica ou N, N-dimeti1formamida e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potᣠsio um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio,
b) quando X indica um grupo a 1 qui 1 su lfoniloxi ou arilsulfoniloxi, por condensação de um haleto com a fórmula geral:
Hal-W em que Hal tem o mesmo significado que anteriormente e W indica um radical alquilsulfonilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metanossulfonilo, ou um radical ari1sulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo benzeno^ sulfonilo ou p-toluenossulfonilo, num solvente que seja um aceitador de ácido, por exemplo piridina, com um derivado
4-hidroxialcoxi com a fórmula geral:
Cy-B'-<X
O-A-OH
R
em que Cy, B', e R2 têm o mesmo significado que anterior mente e A indica um radical tal como foi definido na fórmu-13-
la (1).
No que se refere a compostos com a fórmula (6), estes podem ser preparados por condensação, num solvente apropriado tal como N,N-dimetilformamida e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou um álcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio, um derivado 4-hidroxifenilo com a fórmula com a fór mula (4) atrás referida com um álcool halogenado com a fórmu1 a geral:
Hal-A-OH (7) em que A indica um radical alquileno tal como foi definido na fórmula (1) e Hal tem o mesmo significado que foi atrás referido.
Os compostos com a fórmula (4) são produtos conhecidos, por exemplo aqueles compostos em que Cy representa um grupo benzofurilo ou benzotienilo e B1 represeii ta um grupo -S02~. Estes compostos são apresentados na Patente dos E:U.A. N9. 4.117.128.
Os outros compostos com a fórmula (4) podem ser prepararados por um processo geral, adaptando ao composto desejado o método descrito na Patente dos E.U.A. atrás referida ou os métodos descritos aqui a seguir.
Na maior parte dos casos, os compostos com a fórmula (4) podem ser obtidos fixando uma cadeia benzenosulfonilo ou feniltlo protegida em 4-0 ao requerido carbociclo ou heterociclo usando uma reacção Friedel-Crafts e
e desprotegendo o oxigénio na posição-4 do grupo benzenossulfonilo ou feniltio por meio de processos clássicos para regenerar o grupo OH.
Aqui a seguir são apresentados exemplos de métodos habitualmente usados para a preparação de derivados com a fórmula (4):
»
1) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grjj po 2-R-indolizin-3-ilo podem ser preparados fazendo reagir um derivado da indolizina com a fórmula geral:
em que R tem o mesmo significado que anteriormente e R representa um radical alquilo inferior de preferência eti lo, com um haleto com fórmula geral:
-OCH.
em que B's R1 e R2 e Hal têm os mesmo significados que anteriormente e na presença de um catalisador de Friedel-Crafts
tal como cloreto de alumínio para proporcionar um composto com a fórmu 1 a geral:
em que B', R, R1, R2 e R14 têm o mesmo significado que anter iormente .
composto com a fórmula (10) é subsequentemente desmetilado usando uma mistura de etanotiol/cloreto de alumínio para dar origem ao derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
em que B', R e R1 têm os mesmos significados que foram atrás referido o qual, quando aquecido até cerca de 2005C propor ciona o requerido composto com a fórmula(4).
Os compostos são conhecidos tendo sido publicados pp. 2627-2629 ou compostos que podem acordo com o método aqui descrito.
com a fórmula (8) cu em J. Chem. Soc. 1962 ser preparados de
2) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gri£ po 2-R-imidazo/Ί,2-a/pirid-3-ilo podem ser preparados a partir de 2-R-imidazo/’1,,2-a7piridina com um haleto com a fórmula (9) e na presença de um catalisador Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio para proporcionar um composto com a fórmu 1 a geral:
(12) em que B1, R, R^ e Rg têm o mesmo significado que foi atrás referido.
composto com a fórmula (12) é subsequentemente desmetilado usando um agente propriado por exemplo ácido bromídrico ou uma mistura etanotiol/cloreto de alumínio para dar origem ao requerido composto com a fórmula (4).
As 2-ari1-imidazo/Ί,2-a7piridinas são conhecidas a partir do J. Med. Chem. 8, p. 305 (1965).
As outras 2-R-imidazo/Ί,2-a7piridinas podem ser obtidas de acordo com o método descrito na referência supracitada ou usan do processos clássicos.
Alternativamente, os compostos com a fórmula (12) podem ser obtidos a partir de uma 2-R-3-halo-imidazo/Ί ,2-aJ7piridina e de um sal de metal alcalino de um derivado 4-metoxi com a fórmula (15).
3) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru po piridilo ou 3-R-4-piridilo podem ser obtidos por desmetilação com um agente apropriado so, um derivado 4-metoxifeni1 o tal como ácido bromidrico aquo com a fórmu1 a geral:
em que Β', R^ e Rg têm o mesmo significado que anteriormente e R tem o mesmo significado que anteriormente com excepção do hidrogénio, para proporcionar os compostos requeridos com a fórmu1 a (4).
Os compostos com as fórmula (13) e (13') em que B' representa um grupo -SOg- podem ser prepara_ dos oxidando um derivado sulfureto com a fórmula geral:
em que e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e R tem o mesmo significado na fórmula (13) ou (13').
São conhecidos compostos com a fó_r mula (14) que foram descritos na Patente dos E.U.A. N9. 4.128.552 Os outros compostos com a fórmula (14) podem ser obtidos de acordo com o método descrito na Patente supracitada enquanto que os compostos com a fórmula (14') podem ser preparados a partir de 3-R-piridina, em que R ê diferente de hidrogénio, por oxidação com peróxido de hidrogénio em ácido acético para proporcionar o correspondente N-óxido de 3-R-piridina o qual quando reagido com a mistura ácido nítrico/ácido sulfúrico dão origem ao correspondente N-óxido de 3-R-4-nitro-piridina.
Este derivado nitro é então reagido primeiro com brometo de acetilo e em seguida com pó de fer. ro em ácido acético para dar origem à correspondente 3-R-4-bromo-piridina a qual, quando tratada com um derivado tiofenol com a fórmula geral:
R
R, em que R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente e M representa um átomo de metal alcalino tal como sódio, proporciona o composto requerido com a fórmula (14').
4) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gr£ po 2-R-quinolin-3-ilo podem ser preparados fazendo reagir uma ha 1 ocetona-çA com a fórmula geral:
II
R-C-CH2-Hal (16) em que R e Hal têm o mesmo significado que anteriormente, com um derivado metálico com a fórmula geral:
M-B
OTs (17)
R, '2
em qué Μ, B* , R1 e Rg têm o mesmo significado que anteriormen te e Ts representa um grupo p-toluenossulfonilo, para proporcionar uma cetona com a fórmula geral:
(18) em que B', R, R^ Rg e Ts têm o mesmo significado que anterior^ mente. Esta cetona com a fórmula (18) quando tratada com 2-amino-benzaldeido /Tlelv. Chem. Act. vol. XVIII, p. 1235 (1935)7 dá origem ao derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
R
-OTs (19) em que B', R, Rp Rg e Ts têm o mesmo significado que anterior mente, o qual é subsequentemente hidrolisado num meio básico por exemplo em hidróxido aquoso de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
5) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru_ po 3-R-cinolin-4-1lo ou 4-R-cino 1in-3-i1 o podem ser obtidos fazendo reagir uma 3-R-4-halogenocinolina (J. Chem. Soc. 1953, p. 609) com um derivado tiofenol com a fórmula geral:
m-b’-OTs
em que M, Rp R2 e Ts têm os mesmos significados que anterior mente e B' representa um grupo -S- para proporcionar o derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula geral:
em que R, Rp R2 e Ts têm o mesmo significado que anteriormeji te e B' representa um grupo -S-.
derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula (21) ou (21') é subsequentemente hidrolisado em meio básico por exemplo em hidróxido de metal alcalino para dar origem ao composto requerido com a fórmula (4), em que B' representa um grupo -S-.
Os compostos com a fórmula (20) em que -OTs é substituído por -0CH3 podem também ser utilizados. Nesse caso o correspondente composto com a fórmula (21) ou (21') é desmetilado usando por exemplo ácido bromídrico.
derivado sulfureto com a fórmula (21) ou (21') quando oxidando com um agente apropriado tal como peróxido de hidrogénio em ácido acético ou permanganato de potássio, proporciona o composto com a fórmula (21) ou (211) em que B1 representa um grupo -S02-, composto esse que após hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão dá origem aos compostos requeridos com a fórmula (4) em que B‘ representa um grupo -S02-,
Alternativamente os compostos com a fórmula (4) em questão em que B' representa um grupo -S02podem ser obtidos a partir de uma 3-R-4-halogeno-cinolina ou de uma 4-R-3-halogeno-cino 1ina por reacção com um derivado benzenossulfonilo com a fórmula geral (20) em que B1 represe^ ta um grupo -S02- para se obter um composto com a fórmula (21) ou (211 ) em que B' representa um grupo -S02~ que ê destosilado tal como foi descrito anteriormente para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4). 6
6) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru_ po 6-R-pi rro lo/Ί ,2-b.7pi r idazin-5-i lo podem ser preparados por reacção de uma 3-halogenometilpiridazina com um derivado me- . tálico com a fórmula (17) para proporcionar um derivado da pj_ ridazina com a fórmula geral:
em que B', Rp R2 e Ts têm o mesmo significado que anteriormente, o qual é subsequentemente reagido com uma halocetonacom a fórmula (16) na presença de uma base não-nuc1eofi1ica tal como por exemplo 1 ,8-diazabiciclo/5,4,0_/undec-7-ene para dar origem ao derivado pirrolo/Ί,2-b7piridazina com a fórmula gera 1:
R
em que B', R, R1 , R2 e Ts têm o mesmo significado que anterior; mente.
derivado tosilo com a fórmula (23) é então hidrolisado num meio básico por exemplo hidróx_i do aquoso de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
A 3-clorometi1-piridazina é um composto conhecido tendo sido publicado em Khim. Geterot. Sikl. Soedin. 3, pp. 412-414 (1970).
7) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru_ po 2-R-pirazolof1,5-a7pirid-1-ilo podem ser preparados, de acordo com o método descrito no requerimento da Patente Europeia N3 121.197, tratando *uma 2-R-pirazolo/’T ,5-aj7piridina com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como por exemplo cloreto de alumínio, para proporcionar o derivado 4-metoxifeni1 o com a fórmula geral:
em que B1, R, R^ e Rg têm os mesmos significados que anterior, mente.
derivado pirrolopiridina com a fórmula (24) ê então desmetilado por exemplo utilizando clorç hidreto de piridina a 200-2203C para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
8) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grç po fenilo podem ser preparados fazendo reagir benzeno com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador de Frie delCrafts tal como cloreto de alumínio, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
9) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gr po 2-R-fenilo ou um grupo 1-R-2-naftilo podem ser preparados tratando um haleto com a fórmula geral.
em que B1, R e Hal têm os mesmos te e Ry e Rg representam cada um mados em conjunto com o átomo de dos para formar um grupo fenilo, com a fórmu1 a geral:
significados que enteriormen deles hidrogénio ou são tocarbono ao qual estão 1igacom um derivado metoxifenilo
em que R1 e R2 têm o mesmo significado que anteriormente, na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para se obter os compostos com a fórmula geral:
-26(27)
em que B', R, R^ e R2 têm os mesmos significados que anterio£ mente e R? e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (25)
Os compostos com a fórmula (27) são então desmetilados usando por exemplo ácido iodídrico aquoso para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
Os compostos com a fórmula (25) são produtos conhecidos tendo sido descritos em C.A. 81, 63285 g, ou podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos.
Alternativamente os compostos com a fórmula (27) em que R? e Rg são cada um deles hidrogénio e B' representa um grupo -S02~ podem ser preparados tratando um derivado de metal alcalino de um 2-R-benzenossulfonato, com um derivado fenilo com a fórmula (26) na presença de ácido metanossulfónico/pentóxido fosforoso, de acordo com o método descrito em Communications, April 1984, p. 323.
De acordo com um outro processo, os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-naftilo e B' representa um grupo -S02~ podem ser obtidos fazendo reagir um 2-halogenosu1foni lo naftaleno com um derivado R1R2-fenol. Este derivado sulfonato é então rearranjado na presença de cloreto de alumínio para se obter um complexo que é tratado por um ãcido tal como ácido clorídrico para •proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
10) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-4,5-dihidro-furan-3-ilo facultativamente mono- ou di-substituídos podem ser preparados aquecendo um derivado cetona com a fórmula (18)’com um 1,2-diha 1ogenoetano com a fórmula geral:
Hal-CH-CH-Hal (28) em que R^ e R^ que são iguais ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo, na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, para se obter um derivado ciclo propano com a fórmula geral:
em que B1, R, R1 , , R^, R^ e Ts têm os mesmos significados que anteriormente.
derivado cíclopropano com a fór mula (29) é subsequentemente aquecido entre 100 e 130eC na
-28preseiiça de uma fase de transferência catalisadora tal como por exemplo cloreto de amónio de trifenilfosfina ou de trica prilmetilo para proporcionar um derivado 4-tosiloxifenilo com a fórmula geral:
em que B1, R, Rp R^, R^, R^ e Ts têm os mesmos significados que anteriormente e o referido derivado 4-tosiloxifenilo é então destosilado por tratamento com um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
11) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo facultativamente 2-R-furan-3-i1 o mono- ou di-substituí do podem ser obtidos oxidando por exemplo com óxido de manga_ nésio, um derivado 4,5-dihidrofurano com a fórmula (30) para se obter um derivado furano com a fórmula geral:
em quê B1, R, R1 , R2, R^, e Ts têm os mesmos significados que anteriormente, cujo derivado furano é subsequenteme^ te tratado com um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino, para se obter o requerido composto com a fórmu la (4).
12) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-furan-3-ilo ou 2-R-tien-3-ilo ou 2-R-pirro 1 -3-i lo podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula geral:
em que R tem o mesmo significado que anteriormente e Q repre í
senta -0, -S ou -N-R^ , com um haleto com a fórmula (9) e na presença de um catalisador de Friede1-Crafts tal como cloreto de alumínio para se obter um derivado 4-metoxi com a fórmula geral:
em que B', R, R^ r2 e Q têm os mesmos significados que ante
riormènte, o qual é subsequentemente descarboxi1ado por aque cimento e desmetilado com um agente apropriado tal como clorohidreto ou ácido bromidrico aquoso, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
Alternativamente, os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-furan-3-ilo substituído facultativamente podem ser preparados por oxidação, por exemplo com óxido de manganêsio, um derivado sulfureto com a fórmula (30) para se obter um derivado 2-R-3-(4-tosi1oxibenzenosu1foni1 o)furano substituído facultativamente o qual é subsequentemente tratado por meio de um básico por exemplo um hidroxido de metal alcalino, para proporcionar o requerido composto com a fórmula (4).
13) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 1-R-imid azo 1 - 2-i1 o ou 1-R-benzimidazo1-2-ilo podem ser obtidos por reacção de um 1-R-imidazo1e ou 1-R-benzimidazole com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para se obter um composto com a fórmula geral;
em que B', R. R1 e R2 têm os mesmos significados que anterior; mente. R? e Rg representam cada um deles hidrogénio ou são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles
estão' 1 igados para formar um grupo fenilo o qual e subsequen temente desmetilado usando uma mistura etanotio 1/c1oreto de aluminio ou 2-mercaptoetano1 na presença de hidreto de sodio para se obter o requerido composto com a fórmula (4). Podem também ser usados compostos com a fórmula (34) em que -OCH^ e substituido por -0 benzilo Nesses casos os compostos com a formula (34) em questão sao des-benzilados usando por exem pio paladio sobre carvao para se obter o composto requerido com a fórmula (4)
Quando R representa hidrogénio imidazole ou benzimidazol e protegido na posiçao-1 com um grupo protector em N apropriado por exemplo um grupo benzilo o qual pode subsequentemente ser removido se desejado, usan do processo clássicos.
14) Os compostos com a formula (4) em que Cy representa um derivado 5-R-isoxazo1-4-i1 o substituído facultativamente podem ser preparados fazendo reagir um derivado isoxazole com a fórmula gera 1:
R1S-1-,-Β'-Hal
P
N J-R (35) em que B'. R. R^ e Hal têm o mesmo significado que anterior mente com um derivado 4-metoxi com a fórmula (2) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio para se obter os compostos com a fórmula geral:
em que B'. R, R1 , R2 e R^ têm o mesmo significado que anteriormente, o qual é desmetilado, usando por exemplo cloreto de alumínio, para proporcionar o requerido composto com a fórç mula (4 ).
Os compostos com a fórmula (35) são produtos conhecidos que foram descritos em Gazz. Chim. Ital. 76, 30 (1946 ) enquanto que os outros compostos com a fórmula (35) podem ser obtidos de acordo com o método aqui descrito ou por métodos clássicos. Alternativamente, os compostos com a formula (36) em que R^ representa hidrogénio e B' representa um grupo -S02- podem ser obtidos de acordo com o método descrito em J. Hetero. Chem. 23, 1 363 ( 1 986 ) fazendo reagir um 1-(4-metoxi-benzenossulfoni1)-2-N,N-dimeti1aminoete no com hidroxi1amina.
De um modo semelhante, compostos com a fórmula (36) em que B1 representa um grupo -S02-, R^ é diferente de hidrogénio e em que -OCH^ é substituído por -0 Tosyl podem ser usados para se obter os correspondente com postos com a fórmula (4). Estes derivados -5-R-3-(4-0-Tosi1 )-benzenossulfoni1 isoxazolo substituídos em 3 podem ser preparados de acordo com o método descrito em Gazz. Chim. Ital. 98, 656 (1968) isto é reagindo uma benzenossulfoni1-cetona e um derivado do ácido hidroxâmico.
15) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 5-R-pirazo1-4-i1 podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula geral:
H (37) em que B', R, R1, Rg e Ts têm o mesmo significado que anteriormente com hidrazina, para se obter o requerido composto com a fórmula (4). Os compostos com a fórmula (37) são compostos que podem ser preparados de acordo com J. Hetero. Chem. 23, 1363 (1986) isto é a partir do derivado N,N-dimeti1amino etano e hidrazina.
Alternativamente o composto com a fórmula (x) em que Cy representa um grupo 5-R-pirazo1-4-i1 o podem ser obtidos directamente a partir de um composto com a fórmula geral:
TsO.-SO,
CH
C=CH-N (38)
R-C
II
CH
em que R e Ts têm o mesmo significado que anteriormente, e hidrazina em excesso. Os compostos com a fórmula (38) podem ser preparados de acordo com o método descrito em J. Hetero. Chem. 23, 1 363 ( 1986 ) atrás citado.
16) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um derivado 1-R11-2-R-indo 1-3-ilo ou 1 -R11-3-R-indo 1 -2-i1 o podem ser preparados:
a) quando R^ representa hidrogénio, fazendo reagir p-metoxitiofenol substituído por grupos R1 e R2 , com 2-R-indole ou 3-R-indole na presença de iodo, para proporcionar um derivado índole com a fórmula geral:
(39) em que R, R1 e R2 o qual pode então para proporcionar têm o mesmo significado que anteriormente ser oxidado com ácido 3-cloroperbenzoico os derivados sulfonilo com a formula geral:
so.
R
R
-och3 (40)
em que R, R^ e Rg têm o mesmo significado que anteriormente. Os compostos com as fórmulas (39) e (40) podem ser subsequeri temente desmetilados usando 2-mercaptoetano1 na presença de hidreto de sódio para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4).
b) quando Rp é diferente de hidrogénio, tratando um composto com a fórmula (39) ou (40) com um iodeto com a fórmula R^-I em que Rp é diferente de hidrogénio e desmetilando o derivado substituído em 1 assim obtido com 2-mercaptoetano1 na presença de hidreto de sódio, para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4).
17) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-5-Rp-4,5,5 , 7-tetrah idro-t ieno/3,2-c/p i r i d-3-i 1 o e B1 representa um grupo -SOg- podem ser preparados fazendo rea^ gir uma 2-R-5-Rp-4,5,6,7-tetrah idro-t ieno<3,2-c_7pi r id ina em que Rp é diferente de hidrogénio com um composto com a fórmula geral m-so3-
(41) em que Rp Rg, M e Bz têm os mesmos significados que anterior mente, na presença de ácido metanossu lfónico/pentóxido fosforoso para se obter uma tetrahidrot1enopiridina com a fórmula geral:
em que R, R^ e Rg têm o mesmo significado que anteriormente e R^ tem o mesmo significado que anteriormente com excepção do hidrogénio. Os compostos com a fórmula (42) são então hidrolisados na presença de um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino para proporcionar os compostos requeridos com a fórmula (4) em que R^ é diferente de hidrogénio. As 2R-5-R11-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3,2-cJpiridinas de partida são compostos conhecidos que foram descritos em Heterocycles, 22, 1235 (1984) ou podem ser preparados de acordo com o método aqui descrito.
18) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-tieno/3,2-cJpirid-3-i1 o podem ser preparados hidro lisando um composto com a fórmula (42) em que R^ representa um radical benzilo ou halobenzilo e reagindo ainda o derivado
4-hidroxibenzenossu1foni1 o assim obtido com paládio sobre car bono em éter difenílico para proporcionar o requerido compos_ to com a fórmu1 a (4).
19) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 5-R-tiazo 1-4-ilo podem ser preparados desmetilando um composto com a fórmula geral:
em que B', R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormen^ te, usando ácido bromídrico em ácido acético, para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4).
Os compostos com a fórmula (43) podem ser obtidos de acordo com o método em Tetrah. Lett. 1972 p. 2777 isto é a partir de uma su1foniImeti1isocianida e de um derivado de ácido, t i og 1 i có 1 i co .
20) Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 1-R11-5-R-imidazo 1-4-ilo podem ser obtidos desmetilando com 2-mercaptoetano1 na presença de hidreto de sódio, um com posto com a fórmula geral:
em que B', R, R1 , R2 e R1 1 têm o mesmo significado que foi atrás referido, para proporcionar os requeridos compostos com a fórmula (4). Os compostos com a fórmula (44) podem ser obtidos de acordo com o método descrito em Tetrahedron Lett.
23, pp. 2373-2374 (1972) isto ê a partir de isocianido sulfonilmetilico e de um derivado imidazole.
21) Os compostos com a fófmula (4) em que B' representa um grupo -S02~ e Cy representa um grupo com a fórmula (D) em que Rg e Rg são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo carbocíclico monoou di-cíclico não aromático tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituído facultativamente por um grupo R na posição-oi no que se refere ao grupo metino, por exemplo um grupo 3-R-inden-2-ilo, 2-R-ciclohexxn-1 -i1 o ou 1-R-3,4-dihidro-naft-2-ilo, podem ser preparados, de acordo com o método descrito em J. Org. Chem. vol. 35, N9 12, pp 4217-4222 (1970) aque cendo um composto com a fórmula geral:
em que Rg e Rg são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituído facultativamente por um grupo R na posição-cÁ no que se refere ao grupo metino, com um ha- . leto de 4-tosiloxibenzeno substituído por grupos R1 R2 num solvente apropriado tal como benzeno e na presença de cloreto cúprico anidro e trietilamina, para se obter um derivado
4-tos'i loxifeni lo com a fórmula geral:
em que R1, Rg e Ts têm o mesmo significado que anteriormente e R5 e Rg têm 0 mesmo significado que na fórmula (37) a qual é então destosilada usando um agente apropriado tal como hidróxido de metal alcalino para se obter 0 requerido composto com a fórmula (4).
b) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um gru po (E).
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo 2-R-imidazol-1-ilo ou 2-R-benzimi dazol-1-ilo podem ser obtidos fazendo reagir um 2-R-imidazole com um haleto com a fórmula (9) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para proporcionar um composto com a fórmula geral:
-R λ
R
-<
em que Β'. R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormen te e Ry e Rg representam cada um deles hidrogénio ou são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um grupo fenilo.
composto com a fórmula (47) é então desmetilado usando um agente apropriado por exemplo uma mistura etanotio1/c1oreto de alumínio para dar origem ao requerido composto com a fórmula (4).
c) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo ( F)
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa por exemplo um grupo 2-R-cromon-3-ilo e B1 representa um grupo -S02- podem ser preparados fazendo reagir um 2-R-3-halogeno-cromono com um derivado 4-metoxi com a fórmula (9) em que B1 representa um grupo -S02~. na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como cloreto de alumínio, para se obter o derivado cromono com a fórmula geral:.
em que R, R^ e R2 têm o mesmo significado que anteriormente, o qual ê desmetilado facultativamente usando por exemplo ác_i_ do bromídrico aquoso ou clorohidreto de piridina, para propo£ cionar o requerido composto com a fórmula (4).
d) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo (G)
Os compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um 5-R-2,3-dihidro-furan-2-ona-4-i1 o substituído facultativamente podem ser preparados fazendo reagir, em meio básico, por exemplo carbonato de potássio, uma cetona com a fórmula (18) com um acetato de 2-halogénio com a fór mu 1 a geral:
Ha 1 -CH-C02R14 (49)
Ί5
-42»
em qúe Hal, R14 e R^ têm o mesmo significado que anteriormente, para se obter um cetoéster (éster cetonico) que é prj_ meiro hidrolisado num meio básico e depois tratado com um ãcj. do forte para proporcionar o derivado do ácido carboxiiico com a fórmula geral:
-OH
em que B1, R, R1 atrás referido.
R2 e têm o mesmo significado que foi ácido com a fórmula (50 quando tratado com ácido trifluoroacético ou com cloreto de tionilo proporciona o requerido composto com a fórmula (4).
e) Compostos com a fórmula (4) em que Cy representa um grupo (H)
Os compostos com a fórmula (4) em . que Cy representa um 5-R-1,3-dihidro-2H-imidazo1-2-ona-4-1 lo substituído facultativamente podem ser obtidos fazendo reagir uma 5-R-imidazol-2-ona com um haleto com a fórmula (9) para se obter um composto com a fórmula geral:
em que R, R^, R2, R12, R13 e B1 têm o mesmo significado que anteriormente o qual é subsequentemente desmetilado usando processos apropriados tais como na presença de ácido iodídrico, clorohidreto de piridina ou ácido bromídrico, para se o£ ter o requerido composto com a fórmula (4).
Como um processo alternativo, os compostos com a fórmula (4) em questão podem ser preparados por método semelhante ao descrito em J. Am. Chem. Soc. 68, p. 2350 (1946).
De acordo com um método alternativo, os compostos com a fórmula (1) em que B representa um gru_ po —S- ou -S02- e A representa um radical alquileno, de preferência aqueles em que A representa um radical propileno, podem também ser obtidos fazendo reagir, na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio, um derivado de 4-hidroxifenilo com a fórmula (4) atrás referido com um composto com a fórmula geral:
-44-A-N-Alk-R4 (52) em que X tem o mesmo significado que anteriormente e represejn ta de preferência cloro ou um radical benzenossulfoniloxi ou p-to1uenossulfoniloxi, A representa um radical alquileno e Rg, Alk, R4 têm os mesmos significados que anteriormente, tejn do a reacção lugar a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio num solvein te polar tal como cetona etil metílíca para formar o desejado derivado aminoa 1coxifeni1 o com a fórmula (1) sob a forma de uma base livre.
Quando Rg representa hidrogénio, o ãtomo de azoto ê de preferência protegido por um grupo lábil por exemplo um grupo protector que pode ser eliminado num meio bãsico por exemplo o grupo terciobutoxicarbonilo (BOC).
Os compostos com a fórmula (52) são produtos que são conhecidos ou que podem ser preparados por métodos conhecidos.
Os compostos com a fórmula (1) em que Cy representa um grupo (Ε) A representa uma cadeia alquileno e B representa um grupo -S- ou -SO^- podem ser também preparados fazendo reagir um 2-R-imidazole ou 2-R-benzimidazole com um haleto com a fórmula geral:
Hal-B'
-O-A-X
em que Β', R1 , R^, Hal e X têm o mesmo significado que anteriormente e A representa uma cadeia alquileno, na presença de um aceitador ácido tal como trietilamina para se obter um composto com a fórmula geral:
em que B‘, R, Rp R£ e X têm o mesmo significado que anterior mente, R? e Rg cada um deles representam hidrogénio ou são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo fenilo e A representa uma cadeia alquileno, composto esse que ê subsequentemente reagido com uma amina com a fórmula (3) para se obter o composto requerido com a fórmula (1) sob a forma de uma base livre.
De um modo semelhante, os compostos com a fórmula (1) em que Cy representa um grupo 2-R-4,5-dihidro-furan-3-ilo facultativamente mono- ou di-substituido, A representa uma cadeia alquileno e B representa um grupo -S- ou -SOg-, podem ser preparados hidrolisando um derivado cíclopropano com a fórmula (29) na presença de uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino para proporcionar um derivado 4-metoxifenilo com a fórmula geral:
em que B', R, R1 , R2, R^ e R^ têm os mesmos significados que anteriormente, que é então reagido:
com um dihaloalcano com a fórmula (5) e o produto resultante com uma amina com a fórmula (3) ou com um composto com a fórmula geral (52), para proporcionar um derivado amino a 1coxifeni1 o com a fórmula geral:
R1S~HC
R16-HC
I c=o _0-a-n - Λ/Κ-Ή i
Ή, (ff) em que B', R, R^ , R2, R^. R^, Alk, R^ e R^ têm os mesmos significados que anteriormente e A representa uma cadeia al
qu i1eno .
O derivado ciclopropano com a fór mula (56) ê subsequentemente aquecido entre 100 e 130sC na presença de um catalisador de transferência de fase tal como por exemplo cloreto de amónio de trifenilfosfina ou tricapriÇ metil para proporcionar o requerido derivado 2,3-dihidrofurano com a fórmula (1) sob a forma de uma base livre.
II. Quando B representa um grupo -50-, tratando com um agente de oxidação, um sulfureto com a fórmula (1) em que B repre senta um grupo -S-, apresentando-se este composto com a fórmula (1) sob a forma de base livre ou de um seu sal de modo a obter-se o requerido composto sob a forma da base livre ou de um seu sal.
Quando o composto requerido ê pro porcionado sob a forma de um sal, a sua base livre pode ser recuperada por tratamento com um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino por exemplo carbonato de potássio ou um bicarbonato de metal alcalino por exemplo bicarbonato de sódio.
Geralmente a reacção tem lugar em água ou num solvente orgânico tal como cloreto de metileno e na presença de um agente de oxidação apropriado tal como por exemplo periodato de sódio, permanganato de potássio ou ácido 3-cloroperbenzoico .
Dependendo do agente de oxidação usado, podem ser obtidas misturas de sulfóxidos ou de sulfonas. Estas misturas podem ser separadas por processos conven cionais por exemplo por cromatografia.
III. Quando Β representa um grupo -S- ou -50,- e A representa uma cadeia 2-hidroxi-propi1eno substituída facultativamente , fazendo reagir sob refluxo um derivado 4-hidroxifenilo com a formula (4) com uma epihalohidrina, tal como epiclorhidrina ou epibromidrina sob uma forma dextrorotatória ou levorotatória ou sob a forma de uma mistura destes isómeros, por exemplo sob a forma racémica, e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, um hidroxido de metal alcalino, por exemplo hidroxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, por exemplo metilato ou etilato de sódio, e num solvente polar tal como cetona etil metílica para dar origem aos derivados oxiranilmetoxi com a fórmula geral:
Cy-B'K-, em que Cy, B1, R1 e R2 têm o mesmo significado que anteriormente .
Os derivados oxiranilmetoxi com a. fórmula (57) são então tratados sob refluxo com uma amina com a fórmula (3), sendo isto realizado num solvente polar tal como cetona etil matílica ou num excesso de amina com a fórmula (3) para dar origem ao desejado composto com a fórmula
(3) para dar origem ao desejado composto com a fórmula (1) sob a forma da base livre em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropi1eno que pode ser reagida, se desejado, com um haleto de alquilo inferior na presença de uma base forte para proporcionar o composto com a fórmula (1) sob a forma da base livre em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropileno em que o hidroxi é substituído por um radical alquilo inferior.
Em alguns casos, podem-se formar derivados (subprodutos) em paralelo com os compostos com a fórmula (57) atrás referida, neste caso derivados de 4-(3-halo-2-hidroxipropoxi)benzenossulfonilo.
Por reacção com a amina com a fórmula (3), estes derivados vão contudo dar origem aos compostos desejados com a fórmula (1) em que A representa uma ca deia 2-hidroxipropileno.
Os compostos com a fórmula (1) assim obtidos sob a forma de base livre podem então ser convertidos em sais farmacêuticamente aceitáveis por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado, por exemplo ácido oxálico, maleico, fumárico, metanossulfónico, benzoico, ascorbico, pamoico, succínico, hexâmico, bismeti1enossa1icί1ico,co, etanodissulfónico, acético, propionico, tartarico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mãlico, cinámico, ma£ délico, citracónico, aspartico, palmítico, esteárico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzenossulfónico ou teofi1inoacético ou com lisina ou histidina.
De um modo semelhante, os derivados N-óxido dos compostos com a fórmula (1) podem ser formados oxidando o composto com a fórmula (1) em questão com um agente de oxidação apropriado por exemplo peróxido de hidrogénio ou ácido 3-cloroperbenzoico.
Derivados monoalquil- ou dialquilaminoalcoxibenzenossulfonilbenzofurano ou benzotiofeno são referidos na Patente dos E.U.A. N9. 4.117.128 como apresentado efeitos farmacológicos no campo cardiovascular.
No decurso da elaboração do prese_n te invento, foram realizados testes com compostos especialmeji te citados na atrás referida Patente dos E.U.A., mais particularmente com 2-etil- ou 2-n-buti 1-3-/4-(2-dietilaminoetoxi) benzenossulfoni 1J benzofurano.
A partir de resultados destes testes, pode concluir-se que no cão com a dose de 10 mg/kg por via intravenosa, estes compostos conhecidos apenas apresentam uma fraca actividade c<-antiadrenêrgica e nenhum ou práticamente nenhum efeito β-antiadrenérgico.
Foi actualmente surpreendentemente descoberto, no contexto do presente invento, que substituindo a cadeia mono- ou di-a 1qui1aminoa 1coxi dos benzenossulfoni1-benzofuranos ou benzotiofenos da técnica anterior por uma cadeia ara 1qui1aminoa 1coxi, são compostos que revelam actividades c<- e β-antiadrenérgicas muito superiores às dos com posto conhecidos em questão.
Por exemplo, os aralquilaminoalcoxibenzenossulfoni1-benzofuranos ou benzotiofenos em questão revelaram, com doses tão baixas como 0,1 a 1,5 mg/kg, uma inj_ bição sub-total do efeito o<-adrenérgico juntamente com uma importante acção p-antiadrenérgica.
Verificou-se que essas propriedades antiadrenérgicas muito importantes também se encontravam presentes em compostos com uma estrutura semelhante à dos aralquilaminoalcoxibenzenossulfoni1-benzofuranos e benzotiofenos em questão mas em que a metade benzofurano ou benzotiofeno é substituída por um outro grupo carbocíclico ou hetero-51 -
cíclico.
Uma classe particu 1armente importante de compostos do invento é constituída por aqueles em que B representa um grupo -SOg-, e Cy representa um grupo seleccionado entre:
- grupo benzofurilo, benzotienilo, ou indolilo mais particularmente 2-R-benzofur-3-i lo , 2-R-benzotien-3-i lo , 2-R-indoJ_ -3-ilo.
- quinolinilo tal como 2-R-quino 1in-3-ilo
- p i rro 1 ο/Ί , 2-b_7p i r idaz i η i 1 o mais part i cu 1 armente 6-R-pirro1 ο /Ί , 2 - b_7 p i r i d a z i n - 5 - i 1 o
- imidazo/Ί,2-a7piridilo mais particularmente 2-R-imidazo[\ , 2 - a_7 p i r i d - 3 - i 1 o
- 4,5-dihidrofurani1 o mais particularmente 2-R-3,4-dihidrofuran-3-ilo.
- fenilo mais particularmente 2-R-1-fenilo
- naftilo mais particularmente 2-R-1-nafti1 o
- indolilo mais particu 1armente 2-R-indo1-3-i1 o ou 1-R11-2R-i ndol -3-i lo .
Além disso, verificou-se que a actividade inibidora do cálcio dos compostos do invento é pelo menos igual a, se não maior do que, a observada em testes rea_ lizados com os compostos conhecidos. Em contraste com os compostos conhecidos, tornou-se assim possível demonstrar para os compostos do presente invento um espectro farmacológico revelando componentes anti-cálcio e°<- e β-antiadrenérgicos com uma intensidade equilibrada que apresenta valor terapêuti_ co, por exemplo, para o tratamento da angina.
Tal como foi referido em detalhe por R. Charlier em Bruxelles Medicai, N9. 9, September 1969, pages 543-560, é aceite que um tratamento com uma droga an tianginosa deve ser capaz, em particular, de antagonizar as reacções antiadrenérgicas do tipo cardiovascular. Com esta •Λ
finalidade, foram propostos agentes capazes de bloquear os receptores-x .
Contudo, a aplicação clínica desses compostos ao tratamento da angina permaneceu sem êxito, muito prová 1velmente devido ao facto dos antagonistas dos receptores-cA induzem apenas uma neutralização muito parcial do sistema adrenérgico, não sendo efectada a actividade dos receptores-p .
Com efeito, as manifestações hemodinâmicas mais indesejáveis que ocorrem em doentes com angina pectoris durante as suas crises dolorosas são, principalmente, cardíacas, e consequentemente envolvem os receptores-P .
Paralelamente, foram propostos tr_a tamentos com drogas que são antagonistas dos receptores p~ -adrenérgicos. Estes compostos, que apresentam um valor clínico genuíno, fazem diminuir as crises de angina ao reduzirem o trabalho do coração por diminuição da frequência cardíaca. Contudo não se verifica uma queda na resistência arterial periférica a qual pelo contrário, sobe por libertação da tonic idade- .
Contudo o tratamento com estas dro gas modifica alguns parâmetros hemodinâmicos numa direcção que, a um nível fundamental, faz diminuir o valor destas drogas para os doentes com angina pectoris em particular e para os doentes cardíacos em geral.
Se se considerar o aspecto antiadrenérgico dos bloqueadores-β , torna-se claro que apenas a taquicardia e o aumento na força e na velocidade da contracção cardíaca são capazes de serem neutralizados, envolvendo a hipertensão arterial uma estimulação dos receptores- sobre a qual os antagon i stas-f> não têm qualquer acção.
-53Com efeito, embora as perturbações cardiovascu1 ares causadas pela estimulação dos receptores-j3 sejam as mais prejudiciais para os doentes com angina, ê contudo verdade que a hipertensão arterial também desempenha um papel não insignificante.
Além disso, o bloqueamento dos receptores-^? en vo 1 ve um risco, privando o doente que sofre de insuficiência cardíaca de um mecanismo compensatório que é por ele normalmente posto em acção para limitar a sua insuficiência c i rcu1atór i a.
Este mecanismo reflexo, cujo principal componente utiliza a via do sistema f?-adrenerg i co, leva em particular, a um aumento na força e na velocidade de contracção do coração. Consequentemente, se este sistema for blo queado, o doente sofrendo de insuficiência cardíaca apresenta um agravamento do seu compromisso funcional. Torna-se assim lógico considerar que a utilização de um b1oqueador-^3 cuja acção pura e comp1eta vai sempre envolver um risco cardíaco.
Parece assim desejável não procurar obter propriedades antagonistas-c< e -^completas, tendo em consideração os efeitos clínicos secundários que aquelas podem acarretar. Parece mais lógico pretender moderar do que eliminar as perturbações, cardiovascu1 ares que caracterizam a hiperestimulação do sistema adrenérgico como um todo.
Os compostos do invento satisfazem este objectivo visto apresentarem propriedades antiadrenérgicas do tipoc* e (5 imcomp 1 etas. Estes compostos podem assim ser considerados, não como bloqueadores-f?mas como adreno-desaceleradores, ou seja antagonistas parciais das reacçõescL- e p-adrenérgicas, potencialmente desprovidos das desvantagens atrás enumeradas para os bloqueadores-^ .
-54Alêm disso, o componente inibidor do cálcio demonstrado nos compostos do invento vai actuar como um complemento excepcional para o espectro farmacológico da sua acção cardiovascu1 ar.
Sabe-se, com efeito, que o trans. porte de iões cálcio constitui um dos principais componentes do potencial de accão na células cardíacas e, consequentemente, este transporte desempenha um papel fundamental na condjj ção eléctrica assim como nas pertubações que nela possam oco_r rer (arritmia). Além disso, sabe-se que os iões cálcio são responsáveis pelo dispositivo excitação-contracção que contro la o grau de vasoconstrição no músculo liso e, nas mesmas ci_r cinstâncias, desempenha um papel crítico nas crises de angina pectori s.
Os compostos que são antagonistas do cálcio actuam an nivel da membrana celular evitando selectivamente que o cálcio participe no processo de contracção no interior da célula artrial.
Com efeito, parece cada vez mais evidente, presentemente, que os resultados clínicos proporcio nados pela combinação dos inibidores do cálcio e dos inibidores p-adrenérgicos são melhores do que os obtidos quando se usa cada inibidor separadamente (J.A.M.A. 1982, 247, páginas (191 1-1917) .
Parece ainda, que não existe actua_l mente qualquer bloqueador-p que exerça, além disso, uma acção inibidora significativa no que se refere ao transporte do cá 1_ cio.
Partindo deste ponto de vista, os compostos do invento possuindo tanto o componente anti-cálcio com o componentecA- e p-adrenérgico terão um valor fundamental,
-55ϊ visto serem susceptíveis de aplicações terapêuticas mais extensivas do que um bloqueador-B separado ou um inibidor do cálcio separado.
Os compostos do invento possuem um componente^- e β-antiadrenêrgico reforçado por um efeito que economiza oxigénio capaz de proporcionar um efeito terapêutico no homem sobre síndroma de angina de esforço, o qual pode, além disso, ser tratado por meio dos bloqueadores-β tradicionais. Contudo, a principal vantagem destes compostos vai residir no facto de poderem, como resultado do seu efeito anti-cálcio, ser utilizados no tratamento da angina em repouso, um síndroma induzido pela aparição de um espasmo nas artérias coronárias, o qual é combatido presentemente por compostos tais como diltiazem, verapamíl ou nifedipine.
Além disso, os compostos do inven to também revelaram ser capazes de induzir um aumento substari ciai no fluxo coronário.
Os resultados dos teste farmacológicos realizados tendo como finalidade a determinação das pro priedades cardiovasculares dos compostos do invento são registados a seguir.
I. Propriedades inibidoras do cálcio
As propriedades de inibição do transporte do cálcio ao nível da membrana reveladas pelos com postos do invento foram demonstradas medindo a sua acção antagonista no que se refere à resposta contráctil à despolari-
-56zação induzida pelo potássio sobre aortas isoladas de ratos. Está bem estabelecido o facto de despolarização de uma membr£ na do musculo liso pelo potássio tornar esta última permeável ao cálcio extracelular e induzir a contracção do musculo.
Consequentemente, a medição da in£ bição da resposta contractil à despolarização pelo potássio, ou a medição de um relaxamento da contracção tónica pela despolarização pelo potássio, podem representar uma avaliação do poder de um composto como um inibidor da permeabilidade de uma membrana em relação aos iões Ca++.
A técnica utilizada foi a seguinte :
A aorta foi removida de ratos Wistar machos pesando aproximadamente 300 g, e foi cortada em tiras com aproximadamente 40 mm de comprimento e 3 mm de largura .
Este fragmentos foram colocados num de orgão isolado com 25-ml contendo uma solução modificada de Krebs-bicarbonato NaCl 112mM; KCL 5 mM; NaHCOg 25 mM; ΚΗ2Ρ0^ 1 mM; MgSO^ 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glucose 11,5 mM, água destilado até 1.000 ml) através do qual de fez passar uma co£ rente de 5-7% de dióxido de carbono em oxigénio, e mantido a 379C. A preparação foi ligada a um microsensor de força e a resposta contráctil foi registada após amplificação num aparelho de registo.
Foi aplicada à preparação uma tensão de 2 g. Esta tensão foi mantida 60 minutos na solução modificada de Krebs-bicarbonato, e as contracções foram induzidas substituindo a solução de Krebs-bicarbonato por uma solução de potássio-Krebs (NaCl 17 mM; KCL 100 mM; NaHCOg 25 mM; KH2pq4 1 mM; MgS04 1,2 mM; CaCL2 2,5 mM; glucose 11,5 mM; água *4
-57destilada atê 1.000 ml). Quando a resposta contráctil da preparação se tornou reproductivel, introduziu-se no banho uma determinada quantidade de um composto do invento. Sessenta minutos mais terde, foi induzido um novo espasmo por despolarização pelo potássio.
Os resultados obtidos sobre a aorta nesta experiência foram então expressos como uma percentagem do efeito contraccional máximo antes da incubação com a substância do teste.
A título de exemplos, foram obtidos os resultados que se seguem, apresentamdo-se os compostos com a fórmula (1) sob a forma de uma base, clorohidreto ou oxa1 ato.
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: 65,8 92,4 87;3
: 15,1 62,5 8 7;6
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-68Tendo como finalidade a comparação os resultados que se seguem foram obtidos com compostos conhe eidos:
-o-(ch2)2-n(c2h5)2
.Composto R % do efeito contraccional máximo
1O'6M 10 7m .10 8m
J A n-C4H9- 25 60,3 84,3
• B -C2H5 52,2 84,9 -
11. Propriedades anti-adrenérgicas objectivo deste teste consiste em determinar a capacidade dos compostos do invento para reduzirem o aumento na subida induzido pela epinefrina da pressão sanguínea (efeito anti^fx) e a aceleração induzida pela isoprenalina na frequência cardíaca (efeito anti-ÇJ), em cães
préviamente anestesiados com pentobartibal e atropinizados.
Para cada cão, a dose de epinefrina (entre 3 e 10 pg/kg) que induziu um aumento reprodutível 2 da pressão sanguínea de aproximadamente 133 χ 10 Pa e a dose de isoprenalina (1 a 2 pg/kg) que induziu um aumento reprodutível da frequência cardíaca de aproximadamente 70 pulsações/ min. Foram primeiramente determinadas. As doses de eplnefrina e de isoprenalina, determinadas deste modo, foram injectadas alternadamente de dez em dez minutos e, depois de se terem obtido duas respostas de referência sucessivas, administrou-se intravenosamente uma determinada quantidade do compos_ to do teste.
Efeito anti-cA
Foi registada a redução percentual na hipertensão induzida pelo composto do teste em comparação com a hipertensão de referência préviamente obtida (aproximadamente 100 mm Hg).
Efeito anti-β
Foi registada a redução percentual na aceleração da frequência cardíaca induzida pelo composto do teste em comparação com a taquicardia de referência medida préviamente (aproximadamente 70 pulsações).
Em ambos os casos, os resultados da redução na pressão sanguínea ou da frequência cardíaca foram expressos como se segue:
+ para uma redução < 50% + + para uma redução 50% +++ para uma redução sub-total (redução quase completa)
Foram registados os resultados que se seguem:
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Ex. 1 : 0,13 : +++
Ex. 3 : ”r2 ++
Ex. 5 : 10,1 : +++
Ex. δ 0,1 +++ ·
Ex. V 1,3 +++
Ex. Θ 0,6 +++ ·
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+ + + ++ +
+ ++ *4 4
Tendo como finalidade a comparação os compostos conhecidos revelaram os efeitos anti-adrenérgicos que se seguem:
:Compos t o Dose (mg/kg) efeito a n t i - Ai' efeito ; a n 11 - p :
) Composto A 10 + 0 (
) Composto B 10 +++ +
Estes resultados demonstram que os compostos do invento revelam uma actividade of- e p-antiadrenérgicos muito maior do que a dos compostos das técnicas anteriores.
As composições terapêuticas de acordo com o invento podem ser apresentadas sob qualquer forma apropriada para administração em terapêutica humana ou veterinária. No que se refere à unidade de administração; esta pode tomar a forma de, por exemplo, um comprimido revestido ou não revestido, cápsula de gelatina dura ou mole, pó embalado, suspensão ou xarope para administração oral, um supositório para administração oral, um supositório para administra ção rectal ou uma solução ou suspensão para administração parentérica.
As composições terapêuticas do invento podem conter, por unidade de administração, por exem pio, de 50 a 500 mg de peso do ingrediente activo para administração oral, de 50 a 200 mg do ingrediente activo para administração rectal e de 50 a 150 mg do ingrediente activo para administração parentérica.
Dependendo da via de administração escolhida, as composições veterinárias terapêuticas do invento serão preparadas combinando pelo menos um dos compostos com a fórmula (1), ou um sal de adição não-tóxico deste composto, com um excipiente apropriado, sendo possível que o ultimo consista em, por exemplo, pelo menos um ingrediente seleccionado entre as substâncias que se seguem: lactose, anu dos, talco, estearato de magnésio, po1ivini1pirro1idona, ácido algínico, sílica coloidal, água destilada, álcool benzílico ou agentes edu1 corantes.
Os exemplos não-limitativos que seguem ilustram o invento:
EXEMPLO 1
Preparação de oxalato de 2-i soprop i 1-3-/4-j 3-/N-met i 1-N-(3,4-dimetoxi-β-fenetil)amino/propiloxit benzenossulfoniljindolizina (SR 33700 A)
a) 1 - Etoxicarboni1-2-isopropi1-3-(4-metoxibenzenossulfoni 1 ) i ndo1i z i na
Em 114 ml de 1,2-dicloroetano foram dissolvidos 13,4 g (0,058 mol) de 1-carboetoxi-2-isopropi 1 i ndo 1 i z i na e 12,7 g (0,061 mol) de cloreto de 4-metoxibe£ zenossulfonilo. A solução foi agitada e arrefecida até 0sC enquanto se adicionavam fraccionadamente 23 g (0,174 mol) de cloreto de alumínio.
A adição foi terminada após 30 minutos e o meio foi deixado voltar à temperatura ambiente durante 4 horas. Após este período, a mistura foi mergulhada em gelo e adicionaram-se 20 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 meio foi agitado durante 30 minutos e a camada orgânica foi decantada e lavada com 3 fracções de água. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e isolado sob vácuo para se obter
24,8 g de óleo negro (teóricos: 23,28 g). Este óleo foi purj_ ficado sobre uma coluna de gel de sílica usando primeiro n-hexano/10% de acetato de etilo e depois n-hexano/20% de acetato de etilo como eluentes
Deste modo obtiveram-se 3,25 g de 1-etoxicarbonil 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil ) indolizina sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 13,95%
P.F. 103-104eC (hexano/cloreto de metileno).
b) 1-Carboxi-2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)indoliz i na
Em 100 ml de cloreto de metileno e 25 ml de etanotiol, foram suspensos 6,7 g (0,050 mol) de cloreto de alumínio. A suspensão foi agitada e arrefecida até 0eC enquanto se adicionavam 2,5 g de 1-etoxicarboni1-2-isopr£ pi1-3-(4-metoxibenzenossulfoni1) indolizina em cloreto de metileno. A adição levou cerca de 15 minutos. 0 meio de reacção
foi deixado voltar à temperatura ambiente e foi mantido a esta temperatura, durante 45 minutos. Após mergulhar em gelo, adicionaram-se 5 ml ãcido clorídrico concentrado mantendo-se a agitação e o meio extraído com 2 fracções de éter etílico. Os extractos etéreos foram recolhidos e lavados com 3 frac ções de 30 ml de uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio: A fase aquosa foi acidificada e observou-se um precipitado .
Deste modo obteve-se 1 g de 1-carboxi-2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfoni 1 ) indolizina crua sob a forma de um sólido bege.
Rendimento: 44,6%.
c) 2-Isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil ) indolizina
Durante 2 minutos, 1 g (2,78 χ 10~“ mol) de 1-carboxi-2-isopropi1-3-(4-hidroxibenzenossu1foni1 ) indolizina foi aquecido a 2009C. 0 resíduo preto assim obtido foi misturado com cloreto de metileno e separou-se por filtra^ ção uma pequena porção de precipitado. 0 filtrado foi evaporado para proporcionar 0,8 g de um óleo castanho (teóricos: 0,877 g). Este óleo foi purificado numa coluna de sílica usaji do uma mistura de cloreto de meti1eno/acetato de etilo 95/5 como eluente e foi isolado 0,6 g de um óleo verde.
Deste modo obteve-se 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil ) indolizina.
Rendimento: 68.4%
Pureza: 97,5%
d) Oxalato de 2 - i soprop i 1 - 3-/4--(3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-5-fenetil)amino/propiloxlíbenzenossulfonil/indolizina
A temperatura ambiente, 0,510 g (1,57 χ 10 mol) de 2-isopropi1 -3-(4-hidroxibenzenossu1foni 1) indolizina, 0,5 g de carbonato de potássio e 5 ml de dimetil^ sulfóxido foram agitados durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se 0,524 g (1,45 χ 10 mol) de oxalato de ácido 1-cloro-3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino/propano.
A agitação foi mantida durante 16 horas à temperatura ambien_ te e depois durante 2 horas a 50?C. 0 dimeti1su1fóxido foi eliminado sob vácuo e o resíduo fci misturado com água. 0 meio foi então extraído duas vezes com acetato de etilo. Em seguida os extractos foram lavados duas vezes com água e secos sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob vácuo para se obter 0,845 g de um óleo de cor âmbar. Este óleo foi purificado sobre uma coluna de sílica usando como eluentes, acetato de etilo contendo 5%, depois 10%, depois 20% de metanol para proporcionar 0,583 g do produto desejado sob a forma de uma base livre (rendimento: 73% pureza: 99,4%).
oxalato foi formado usando 0,530 g da base assim obtida e uma solução etérea de ãcido oxálico.
oxalato foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol/éter etílico.
Deste modo obteve-se sob a forma de um sólido branco 0,473 g de oxalato de 2-i soprop i 1-3-/4- [ 3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino/propiloxij benze nossulfon i1/indolizina.
P.F.: 135-1378C.
EXEMPLO 2
Preparação de oxalato de 4-(4-/'3-/~N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti 1 )amino.7propi loxi7feni ltio( pirid ina (SR 33682A)
a) 4-(4-Hidroxi-feniltio)piridina
Uma mistura de 0,0386 mol de clorohidreto de 4-(4-metoxi-feni1tio)piridina em 100 ml de ácido bromídrico a 47% foi aquecida até à temperatura de ebulição durante 6 horas. 0 ácido bromídrico em excesso foi então separado por destilação usando um evaporador rotativo e o resíduo foi masturado com água. A solução foi lavada duas vezes com éter etílico e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. 0 precipitado que se formou foi separado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo à temperatura de 609C.
Deste modo obteve-se 4-(4-hidroxi-feni1tio)piridina com um rendimento de 96%.
P.F.: 2409C (heptano/isopropanol 6/4).
b) Oxalato de 4-^4-f3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7-propiloxi.7feniltioipiridina
Uma solução de 0,014 mol de 4-(4-hidroxi-feniltlo )piridina e 3 g de carbonato de potássio an£ dro finamente esmagado em 50 ml de dimeti1sulfóxido foi colocado sob agitação durante 30 minutos. A este meio adicionou-se 0,016 mol de ácido 1 -cloro-3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti 1)aminoj^propano oxalato de e a agitação foi mantida à
temperatura ambiente durante 24 horas. 0 meio de reacção foi mergulhado em água, e extraído com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com ãgua, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Depois de se separar o solvente por evaporação, foi proporcionado um óleo que foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluentermetanol ). 0 composto requerido sob a forma de base livre assim obtido foi então trans^ formado num oxalato adicionando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo obteve-se oxalato de 4-j4-/3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi7 feniltioj piridina.
P.F.: 1 509C (etanol)
EXEMPLO 3
Preparação de oxalato de 2-(4-/'3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-,B-f enet i 1 )-am i nojprop i 1 ox i ( benzenossu If on i l_7pi r i d i na (SR 33691A)
a) 2-(4-Metoxi-benzenossuIfoni1)pi ridina
Em 200 ml de diclorometano dissolveu-se 0,052 mol de clorohidreto de 2-/‘(4-metoxifeni 1 )tio_7piridina. A esta solução, préviamente arrefecida até 09C, adicionou-se gota a gota e sob agitação uma solução de 0,156 mol de ácido 3-cloro-perbenzoico. 0 meio de reacção foi ainda maii tido sob agitação durante 15 minutos a 09C e então a temperatura foi levada até 259C. A mistura foi lavada com uma solu-78 ção aquosa de carbonato de sódio e em seguida com ãgua. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtr£ da e destilada usando um evaporador rotativo. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica usando uma mistura 1,2-dicloroetano/acetato de etilo como eluente.
Deste modo obteve-se 2-(4-metoxi-benzenossulfonilo)piridina com um rendimento de 78%.
P.F. : 112QC (isopropanol)
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparada 4-( 4-metox i benzeno ssu 1 fon i 1 ) piridina.
P.F.: 1045C (heptano).
b ) 2-(4-Hidroxi-benzenossulfoniI) p i r i d i na
Uma mistura de 0,028 mol de 2-(4-metoxi-benzenossu lfon i 1 )piridina em 70 ml de ácido bromídrj_ co a 47% foi aquecida atê refluxo durante 6 horas. Após este período de tempo, o ácido bromidrico em excesso foi separado por destilação. 0 resíduo assim obtido foi misturado com âgua lavado com éter etílico, tratado com carvão activo e filtrado. A solução aquosa foi então neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio e o precipitado que se formou, foi separa_ do por filtração e lavado com água. 0 produto desejado foi seco sob vácuo a 609C e recrista 1 izado a partir de uma mistiu ra de heptano/isopropanol 8/2.
Deste modo obteve-se 2-(4-hidrox_i_ -benzenossulfoni1)piri dina com um rendimento de 88%.
P.F.: 148-C.
Usando o mesmo método que foi atrás descrito, preparou-se 4-(4-hidroxi-benzenossu1foni1)piridina.
P.F.: 2159C (heptano/isopropano1 7/3).
c ) Oxalato de 2-(4-/~3-/~N-met i 1-N-(3,4-dimetoxί-β-feneti 1 )amino/propiloxi( benzenossulfonil/piridina
A uma solução de 0,0085 mol de 2-(4-hidroxi-benzenossulfcni1 )piridina em 50 ml de dimetilsulfóxido, adicionaram-se 3 g de carbonato de potássio anidro finamente esmagado. A mistura foi então mantida sob agitação durante 30 minutos e adicionou-se 0,015 mol de oxalato ácido de 1-c loro-3-/N-met i 1-N-( 3,4-d imetox i-β-feneti 1 ) am i no_7ami no_7propano. A agitação foi ainda mantida durante 24 horas e a mistura da reacção foi então mergulhada em água e extraída com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Depois do filtrado se ter evaporado, o produto assim obtido foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica metanol como eluente. A base pura assim obtida foi então transformada num oxalato pela adição de ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo obteve-se oxalato de 2-j 4-/3-/N-met i 1 -N - (3,4-d imetoxi -p-feneti1 ) am ino/propi loxi] benzenossulfonil/piridina.
P.F.: 161,99C (etanol)
Usando o mesmo método que foi atrás descrito, foi preparado o composto que se segue:
Oxalato de 4-/4-^3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1)amino/propiloxijbenzenossulfoni 1/piridina (SR 33680 A) (Exemplo 4)
P.F.: 1609C (etanol)
EXEMPLO 5
Preparação de clorohidreto de 4-/3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxif benzenossulfonilbenzeno (SR 33652 A) a ) (4-Hidroxibenzenossulfonil) benzeno
A uma solução de 0,05 mol de (4-metoxibenzenossulfoni1)benzeno em 150 ml de benzeno anidro, adicionou-se 0,02 mol de cloreto de alumínio e o meio da reacção foi mantido durante cerca de 15 horas sob agitação à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo, a mi_s tura foi mergulhada em gelo esmagado. A fase orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio e evaporada atê à secura .
Deste modo, obteve-se com um rein dimento de 68% (4-hidroxibenzenossulfonilo)benzeno.
P.F.: 135-C.
b) Clorohidreto de 4-{3-/~N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino/propiloxif benzenossulfonilbenzeno
A uma solução de 0,0147 mol de (4-hidroxibenzenossulfoni1)benzeno em 25 ml de dimeti1sulfóxido, adicionou-se 0,0294 mol de carbonato de potássio e 0,0147 mol de 1-c loro-3-/'N-met i 1-N-(3,4-d imetox i-β-f enet i 1 ) - . aminojpropano. A mistura foi mantida sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente e adicionaram-se 60 ml de ãgua. Após extracção com éter etílico, a fase orgânica foi seca e evaporada atê à secura para se obter um produto oleo-81 -
so. 0 clorohidreto foi formado adicionando cloreto de hidro génio em éter etílico a uma solução etérea da base assim pro porc ionada.
Deste modo, obteve-se com um ren dimento de 30% o clorohidreto de 4-j3-0N-meti 1 -N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil )amino/propiloxi^ benzenossulfonilbenzeno.
P.F.: 114SC (etanol).
EXEMPLO 6
Preparação de oxalato de 2-isopropi 1-3-04-( 3-0N-meti l-N-(3,4-dimetoxi-3-fenetilamino7propiloxi^ benzenossulfonil benzofurano (SR
33670 A)
Uma mistura de 0,0021 mol de 2-lsopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)benzofurano, 0,002 mol de 1-cloro-3-0N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1)amino/ propano e 0,0002 mol de carbonato de potássio em 2 ml de N,N-dimetllformamida foi agitada a 100sC durante 1 hora. 0 meio foi então mergulhado em água e destilado na presença de acetato de etilo. Em seguida a mistura foi seca sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrada. 0 resíduo foi misturado com acetato de etilo e a solução foi purificada por cromatografia sobre coluna de sílica usando metanol como eluente. 0 produto oleoso assim obtido sob a forma de uma base livre foi misturado com acetato de etilo e adicionou-se um equivalente de ácido oxálico em éter etílico. 0 precipitado assim formado foi separado por filtração e recristalizado.
Deste modo obteve-se de 2-isoprop i 1 -3 - /4- j 3-/11-met il-N-(3,4-di meto xi-β-feneti 1) ami no7prop i loxij benzenossulfoni ljbenzof urano com um rendimento de 90%.
P.F.: 151-1582C (metano 1/acetato de etilo).
Usando o mesmo método que foi atrás descrito, foram preparados os compostos que se seguem:
Compostos:
Oxalato de 2-n-propi 1-3-/4-j 3-/N-meti 1-N-(3,4-d imetoxi-β-f enetll)amino7propiloxi[ benzenossulfonil_/benzofurano (SR 33689 A ) (Exemplo 7 ).
P.F.: 143-1442C (metano 1/acetato de etilo)
Hemioxalato de 2-n-propil-3-/4-(3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1)amino7propiloxi[benzenossulfoni17 benzotiofeno (SR 33688 A) (Exemplo 8).
P.F.: 148-1492C (metano 1/acetato de etilo).
EXEMPLO 9
Preparação de clorohidreto de 2-n-buti1-3-/4-)3-/N-meti1-N- (3,4-d imetoxi - β-f enet i 1 ) am i no^prop i loxi / benzenossu 1 f on i ÍJZbenzofurano (SR 33646 A)
a) 2-n-Buti1-3-/4-(3-bromopropiloxi)benzenossulfonil7benzofurano
A uma solução de 0,02 mol de 2-n-buti 1-3-(4-hidroxi-benzenossulfoni1)-benzofurano em 150 ml de dimetilsulfóxldo, adicionou-se 0,06 mol de carbonato de potássio anidro finamente esmagado. A mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida adicionou-se 0,1 mol de 1,3-dibromopropano e o meio de reacção foi aquecido até 50sC durante 6 horas. Depois da reacção ter terminado, a mistura foi filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foi então misturado com dicloroetano, lavado com água, e em seguida com uma solução diluida de hidróxido de sódio e finalmente com água. A fase orgânica foi evaporada até à secura sob vácuo para se obter um óleo residual que foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo 9/1).
Deste modo, obteve-se com um reii dlmento de 43%, 2-n-buti 1 -3-/4-(3-bromopropi loxi )benzenossuj_ foniiy benzofurano
b) Clorohidreto de 2-n-butil-3-/r4-(<3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )amino7propiloxi(benzenossulfoni17benzofurano
Uma mistura de 0,0086 mol de 2-n-butil-3-/4-(3-bromopropiloxi)benzenossolfoni 17 benzofurano , 4 g de carbonato de potássio anidro e 0,015 mol de N-meti1-3,4-dImetoxi-p-feneti1amina em 50 ml de dimetilsulfóxido foi mantida sob agitação durante 24 horas. 0 meio de reacção foi mergulhado em água e extraído com éter etílico.
A solução orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. 0 resíduo oleoso foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando, como eluente, uma mistura dicloroetano/metanol. 0 clorohidreto da base assim proporcionado foi formado adicionando uma solução etérea de cloreto de hidro-
génio.
Deste modo, obteve-se clorohidreto de 2-n-but i 1-S-M-p-/Tl-met i 1-N-(3,4-d imetox i-β-f enet i 1 )aminojpropi loxi(benzenossu 1 foni l_7benzof urano com um rendimento de 38%.
P.F.: 609C (éter diisopropί1ico).
EXEMPLO 10
Preparação de oxalato de 2-isopropiI-3-^4-/3-/ll-metil-N-(3,4-dimetoxi-ft-fenetil )amino7propiloxi_7benzenossulfonilt pirazolo/Ί ,5-a7piridina (SR 33679A) a ) 2-Isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil )pi razolo/Ί ,5-a_7piridina
Uma solução de 0,03 mol de 2-isopropi l-pirazolo/Ί ,5-a.7piridina e 0,03 mol de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo em 60 ml de dicloroetano foi arrefecida até -245C. Em seguida adicionou-se 0,068 mol de cloreto de alumínio numa fracção e o meio de reacção foi deixado voltar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi então mergulhada em água gelada e destilada na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. 0 sólido assim obtido foi então recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar um produto sob a forma de um
sólido cristalino branco.
Deste modo obteve-se 0,018 mol de 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfcnil ) p i razo lo/Ί ,5-a/piridina.
Rendimento: 60%
P.F.: 138-139QC.
b ) 2-1 sopropi1-3-(4-h idroxibenzenossulfoni1)pi razolo/Ί,5-a7~ piridina
Uma mistura de 0,012 mol de 2-isopropil-3-(4-metoxibenzenossulfonil)pi razo lo/Ί,5-a7 piridina e 0,054 mol de clorohidreto de piridina foi aquecida a 2209C durante 1 hora. Adicionou-se então água e a mistura foi destilada na presença de acetato de etilo. 0 melo foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. 0 sólido assim obtido foi então recristalizado a partir de éter isopropílico para proporcionar um produto cristalino branco.
Deste modo, obteve-se 0,012 mol de 2-isopropil-3-(4-hidroxibensenossulfonil)pirazolo/j, 5-aJpiridina.
Rendimento: 99%.
P.F.: 146,2eC.
c ) Oxalato de 2-i soprop i 1-3-j 4-/~3-/N-met i 1-N-(3,4-d imetoxi - -β-fenetil)amino7propiloxi7 benzenossulfonil^ pira zo lo /1,5- aj p i r 1 d i n a
Uma mistura de 0,003 mol de 2-isopropll-3-(4-hidroxibenzenossulfonll)pirazolo/Ί ,5-a7piri-
dina, 0,003 mol de 1-cloro-3-fN-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1)aminojpropano e 0,004 mol de carbonato de potássio em 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada foi agitada durante 40 minutos a 100sC. 0 meio da reacção foi então mergulhado em água e destilado na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e coji centrada. 0 resíduo foi então purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 3/7 como eluente. A base assim obtida, sob a forma oleosa, foi então tratada com uma solução etérea de um equivalente de ác_i_ do oxálico e o precipitado que se formou foi separado por filtração e recrista1izado a partir de uma mistura de acetato de etilo/isopropano1 .
Deste modo, obteve-se 0,0028 mol de oxalato de 2-i soprop i 1 -3-^4-/3-/N-meti 1 -N-(3,4-d imetox i -β-feneti 1 )amino_7propiloxi7benzenossulfonilÍ pirazolo/Ί ,5- a_7 P i r i d i n a .
P.F.: 144-147QC (isopropanol).
EXEMPLO 11
Preparação de oxalato de 2-i soprop i 1-3-/~4-{ 3-/~N-met i 1-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1)aminojpropilox i( benzenossulfonil7-4,5-dihidro-furano (SR 33681 A)
a) 1-(4-Tosiloxibenzenossulfonil )-3-meti l-butan-2-ona
Uma mistura de 0,1 mol de 4-tosiloxisu1finato de sódio e 0,1 mol de cetona isopropil bromometílica em 400 ml de N,N-dimeti1 formamida foi agitada a 859C durante 90 minutos. A mistura foi então mergulhada em gelo e filtrada por vidro submetido a frita. 0 resíduo pastoso assim obtido foi sucessivamente lavado duas vezes com Sgua, uma vez com 200 ml de etanol e finalmente com éter etí_ lico. Após secagem sob vácuo durante 2 horas o produto desejado foi proporcionado após recristalizaçãc a partir de acetato de etilo.
Deste modo, obteve-se 1-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)-3-metilbutan-2-ona sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 74%.
P.F.: 1609C.
b) 1-Isobutiril-1-(4-tosiloxibenzenossulfonil)ciclopropano
Uma mistura de 0,05 mol de 1-(4-tosiloxibenzenossulfoni1 )-3-metilbutan-2-ona , (0,05 mol) de 1,2-dibromo-etano e 0,12 mol de carbonato de potássio em 100 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura am biente durante 60 horas. A mistura da reacção foi mergulhada em água, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. 0 resíduo assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 3/7.
Deste modo, obteve-se 0,026 mol de 1-isobutiril-1-(4-tosiloxibenzenossulfonil)ciclopropano ι
com um rendimento de 53%.
P.F.: 106-107-C.
c) 1-Isobutiril-1-(4-hidroxibenzenossulfoni1)ciclopropano
Em 85 ml de etanol aquecida a 809 C, foi dissolvido 0,026 mol de 1 -isobutiri1 - 1 -(4-tosiloxibenzenossulf on i 1 ) c i c lopropano . Adicionou-se então uma solução de
O, 05 mol de hidróxido de sódio em 30 ml de água e o meio foi mantido a 809C durante 10 minutos. 0 etanol foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com ácido clorídrico diluído e destilado na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. 0 resíduo assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 1/1.
Deste modo, obteve-se 1-isobutiri1 - 1-(4-hidroxibenzenossu1foni1)ciclopropano sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 60%.
P. F.: 111-1129C (acetato de etilo).
d) 1-Isobutiril-1-/'4-j3-Z~N-metil-N-(3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino7propiloxi(benzenossulfonil?ciclopropano
Uma mistura de 0,005 mol de 1-iso butiril-1-(4-hidroxibenzenossulfonil)ciclopropano, 0,0084 mol de 1-cloro-3-/N-meti 1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti 1)aminoJ7propano e 0,005 mol de carbonato de potássio em 5 ml de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 1409C durante 15 minutos. A
-88mistura da reacção foi então mergulhada em ãgua e destilada na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. 0 resíduo foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 1/1.
Deste modo obteve-se 0,0033 mol de 1 -isobuti ri 1 -1 -/4- ] 3-fM-meti 1 - N- (3,4-dimetoxi -J5-feneti 1 )aminojpropiloxi]benzenossulfonil7ciclopropano sob uma forma oleosa.
Rendimento: 66%.
e) Oxalato de 2-isopropil-3-/'4-i3-fN-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxif benzenossulfoni17-4,5-dihidro-furano
Uma mistura de 0,002 mol de 1-lsobutiril-1-/4--j S-fN-metil-N-iS.A-dimetoxi-p-fenetil ) am i no7p ro piloxi]benzenossulfoni 17ciclopropano e 0,003 mol de cloreto de amónio tricapriImetί1ico foi aquecida a 1155C durante 30 minutos. 0 meio da reacção foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 1/1 para se obter uma base sob uma forma oleosa. Uma solução etérea da base assim proporcionada foi então tratada com um equivalente de ácido oxSlico em éter etílico.
Deste modo, obteve-se 0,0013 mol de oxalato de 2-isopropil-3-/'4-^3-fN-metil-N-(3-4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi}benzenossulfonil74,5-dihidro-furano sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 65%.
P.F.: 147,2SC (metanol).
EXEMPLQ 12
Preparação de oxalato de 2-i soprop i 1-3-(4-/~3-/N-met i 1-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi7benzenossulfonil( quinolina (SR 33694A)
a) 2-Isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)quinolina
Num tubo selado uma mistura de
O, 02 mol de 2-aminobenza1 dei do e 0,02 mol de 1 -(4-tosiloxibenzenossulfoni1)-3-meti1-butan-2-ona foi aquecida a 1855C durante 2 horas. A mistura foi então misturada com éter etí1 ico seco e fi1trada.
P. F. do clorohidreto: cerca de 909C.
b) 2-Isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil)quinolina
A uma solução de 0,017 mol de 2-isopropi1-3-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)quino 1ino em 250 ml de etanol, adicionou-se uma solução de 0,068 mol de hidróxido de sódio em 5 ml de água. A mistura foi aquecida até refluxo durante 2 horas sendo o solvente eliminado. 0 resíduo assim obtido foi misturado com água e neutralizado com ácido acético. 0 precipitado que se formou foi então separado por filtração, seco e recristalizado a partir de uma mistura de dicloroetano/heptano 1/1.
Deste modo obteve-se 2-isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfoni1)quino 1ina com um rendimento de 58%.
P.F.: 185eC.
c) Oxalato de 2-isopropil-3-(4-/'3-/rN-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi7benzenossulfonil|quinolina
A uma solução de 0,005 mol de 2-isopropi1-3-(4-hidroxibenzenossulfoni1)quino 1ina em 25 ml de dimetilsulfóxido, adicionou-se 0,015 mol de carbonato de potássio anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionou-se 0,0075 mol de 1 -c loro-3-/TV-met i 1 -N-(3,4-d imetoxi -JB-f enet i 1 ) am i no7propano . 0 meio de reacção foi mantido sob agitação durante 24 horas. Após este período de tempo, a mistura foi mergulhada em água e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura. Foi assim proporcionada uma base oleosa a qual foi purificada por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente: isopropanol) e transformada num oxalato pela adição de ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo, obteve-se oxalato de 2-isopropil-3-j 4-/3-/N-meti 1 - N- (3,4-d imetox i - J3-f enet i 1) amino/propi loxi7benzenossulfoniliquinolina.
p.f.: 162BC (etanol ).
EXEMPLO 13
Preparação de oxalato de 5-74-(3-fN-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil) amino/propiloxi/benzenossulfonil7-6-isopropil-pirrolo/Ί ,2-b7piridazina (SR 33687A)
a) 3-(4-Tosiloxibenzenossulfonil)metil-piridazina
A uma solução de 0,13 mol de clorohidreto de 3-clorometi1-piridazina em 400 ml de dimetilsu^ fóxido adicionou-se 0,13 mol de bicarbonato de sódio. A mi£ tura foi agitada durante 30 minutos sendo introduzidos 0,195 mol de 4-tosiloxibenzenossulfonato de sódio. 0 meio de reacção foi mantido sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida durante 2 horas a 509 C. A mistura foi mergulhada em 3 litros de água e o precipitado assim formado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo.
Deste modo, obteve-se 3-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)meti1-piridazina com um rendimento de 82%.
P.F.: 1519C (etanol) b ) 5 - (4-Tos i loxi benzenossu lfon i 1) - 6- i soprop i 1 - p i rro lo/Ί ,2-b_7piridazina
Uma mistura de 0,011 mol de 3-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)meti1piridazina e 0,011 mol de 1,8-diazabiciclo£5,4,Q7undec-7-ene em 40 ml de hexameti1fosforamida foi aquecida a 759C durante 30 minutos. Em seguida adj_ cionaram-se 4 g de cetona isopropil bromometί1ica mantendo-se entretanto a mesma temperatura durante 6 horas. A mistura foi mergulhada em 200 ml de água e extraída com dicloroetano. A solução orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 solvente foi eliminado sob vácuo, para proporcionar um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente:dicloroetano).
\
-92Deste modo, obteve-se 5-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-6-isopropilpirroloZJ,2-b7piridazina sob a forma cristalina.
Rendimento: 1499C (isopropanol).
c) 5-(4-hidroxibenzenossulfonil)-6-isopropil-pirrolo/1,2-b3pi ri daz i na
Uma solução de 0,0034 mol de 5-(4-tosiloxibenzenossulfonilJ-G-isopropil-pirrolo/l ,2-b/piridazina em 75 ml de etanol foi aquecida atê à ebulição e adicio nou-se uma solução de 0,0034 mol de hidróxido de sódio em 3 ml de água. A ebulição foi mantida durante 6 horas. 0 solven te foi eliminado e o resíduo foi misturado com água e neutra lizado com ácido acético. 0 precipitado assim formado foi misturado com dicloroetano e a solução foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 solvente foi fina/ mente eliminado por evaporação.
Deste modo isolou-se 5-(4-hidroxibenzenossulfoni 1 )-6-isopropilpirrolo/”1 ,2-b/piridazina com um rendimento de 75%.
c) Oxalato de 5-/4-^3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1 )amino/-pro pi loxi( benzenossulfoni 17-6-isopropi 1-pirrolo71 ,2-b 7piridazina
Uma mistura de 0,0022 mol de 5-(4-hidroxibenzenossulfonil)-6-isopropi1-pirrolo/Ί,2-b/piridazina e 1,5 g de carbonato de potássio anidro em 25 ml de dimet i 1 su lfóxido foi agitado durante 30 minutos. Em seguida,
adicionou-se 0,0027 mol de oxalato de 1-cloro-3-/N-meti 1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )amino7propano e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 meio de rea£ ção foi então aquecido a 50QC durante 5 horas, foi mergulha, do em água e extraído com éter atílico. A fase etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Após evaporação do solvente, obteve-se um resíduo oleoso o qual foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica usando metanol como eluente. 0 oxalato foi formado adicionando ácido axálico em éter etílico a uma solução etérea da base assim proporcionada.
Deste modo obteve-se oxalato de5-/4-^ 3-/N-meti 1 -N- (3,4-d imetoxi -JJ-f enet i 1 ) ami no,7prop i loxi ’ benzenossulfoni 1/-6-isopropi l-pirrolo/1 ,2-b.7piridazina com um rendimento de 57%.
P.F.: 889C (acetato de etilo/isopropano 1 ) .
EXEMPLO 14
Preparação de oxalato de 2-isopropil-3-/4-(3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti l)amino.7propi loxi/benzenossulfoni l/furanc (SR 33697 A)
a) 2-Isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-4,5-dihidro-furano
Uma mistura de 0,008 mol de 1-isobutiri1-1 -(4-tosiloxibenzenossulfoni1)ciclopropano e 0,022
de cloreto de amónio tricaprilmeti 1 ico foi aquecida a 130QC durante 30 minutos. A mistura da reacção foi então cromatografada sobre uma coluna de gel de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 25/75 como eluente.
Deste modo, obteve-se 0,0145 mol de 2-isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-4,5-dihidro-furano sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 56%.
P.F.: 1039C (acetato de etilo/hexano).
b) 2-Isopropil-3-(4-tosiloxibenzenossulfonil)furano
Uma mistura de 0,035 mol de 2-isopropil-3-(4-tosilloxibenzenosulfonil)-4,5-dihidro-furano , 1 mol de pó de dióxido de manganésio de crivo molecular 3 $ (seco préviamente a 1405C sob 0,01 mm Hg durante 5 horas) em 400 ml de éter etílico seco foi agitada durante 66 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada e o sólido foi lavado com diclorometano. Após concentração o meio foi cromatograf ado sobre uma coluna de sílica usando uma mi_s tura de acetato de etilo/hexano 2/8.
Deste modo, obteve-se 0,009 mol de 2-isoprop11-3-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)furano com um rendimento de 25%.
P.F.: 94eC (acetato de etilo/hexano).
c) 2-Isopropil-3-(4-hidroxibenzenossulfonil )furano
-95A uma solução de 0,008 mol de 2-isopropl1-3-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)furano em 1,8 ml de etanol adicionaram-se 18 ml de 1N-hidróxido de sódio. A solução leitosa foi agitada sob refluxo para completar a disso lução (2 minutos) e o meio de reacção foi arrefecido e neutralizado com ácido clorídrico diluído. Em seguida, a mistura foi destilada na presença de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo assim obtido foi então purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo/hexano 4/6.
Deste modo, obteve-se 0,0073 mol de 2-isopropi1-3-(4-hidroxibenzenossu1foni1)furano com um rendimento de 91%.
P.F.: 131QC (acetato de etilo/hexano).
d) Oxalato de 2-isopropil-3-/'4-(3-/~N-metiI-N-(3,4-dimetoxi- B-fenetil )amino7 pro pi loxi1? benzenossulfoni 1,7 furano
Uma mistura de 0,003 mol de 2-iso_ propil-3-(4-hidroxibenzenossulfoni1)furano , 0,003 mol de 1-c1oro-3-/N-meti1-N-(3,4-d imetoxi-β-feneti1)ami no?propano e 3,23 χ 10 mols da carbonato de potássio esmagado em 3 ml de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 1009C durante 30 minutos. A mistura foi então mergulhada em água e destilada na presença de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, o meio foi filtrado e concentrado. 0 resíduo assim obtido foi então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica usando metanol como eluente. Em seguida, a base assim proporcionada foi transformada em oxalato adicionando ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo, obteve-se 0,00288 mol de oxalato de 2-1 soprop i 1 -3-/4-^ 3-/'N-met i 1 -N-(3,4-d imetoxi -^-fenetil )amino_7propi loxij- benzenossulfonilj/furano.
P.F.: 102sC (cloroformio/acetato de etilo).
EXEMPLO 15
Preparação de oxalato de 4-/'4-^3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-ft-feneti 1 )amino_7propl loxi( feni ltio_7cinol ina (SR 33699A)
a) 4-(4-Metoxifeniltio)cinoIina
A uma solução de metilato de sódio preparada a partir de 0,7 g (0,03 at. g.) de sódio em 25 ml de metanol, adicIonaram-se 4,2 g (0,03 mol) de 4-metoxifeni j_ tiol. 0 metanol em excesso foi eliminado usando um evaporador rotativo e o sal de sódio assim obtido foi seco sob vácuo elevado sendo então dissolvido em 100 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionaram-se 4,38 g (0,03 mol) de 4-clorocino 1 ina . 0 meio foi agitado à temperatura ambiente durante 24 horas sendo então mergulhado em água. Após filtração, o produto foi lavado no filtro com água sendo então seco sob vacuo à temperatura de 609C.
Deste modo, obtiveram-se 6,4 g de 4-(4-metoxifeniltio) com um rendimento de 80%.
P.F.: 1639C (isopropano1/heptano 7/3)
-97Usando o mesmo método que foi atrás descrito mas a partir de 3-bromocino 1ina obteve-se 3-(4-metoxifeniltio )cinol ina
Rendimento: 74,6%.
P.F.: 108QC (isopropanol)
b) 4-(4-Hidroxifeniltio)cinolina
A uma solução de 3,6 g (0,0134 mol) de 4-(4-metoxifeniltio )cinolina, adicionaram-se 30 ml de ãcido bromídrico a 47%. A mistura foi agitada e aquecida a 1259C durante 4 horas. 0 ãcido bromídrico em excesso foi então eliminado com um evaporador rotatório e o resíduo obtido foi misturado com água. A solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio e filtrada. 0 produto assim isolado foi lavado sobre o filtro com água e seco sob vácuo à temperatura de 605C.
Deste modo obtiveram-se 2,9 g de 4-(4-hidroxifeniltio )cinol ina após recristalização a partir de isopropano1/heptano 7/3.
Rendimento: 85%
P.F.: 238QC
Usando o mesmo processo atrás descrito mas a partir de 3-(4-metoxifeniltio )cinol ina , obteve-se (3-(4-hidroxifeni11io )cino 1ina com um rendimento de 90%.
c) Oxalato de 4-/4-^3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino7propiloxijfeniltio7cinolina.
-98Uma mistura de 2,5 g (0,01 mol) de 4-(4-hidroxifeniltio )cinolina e de 7 g de carbonato de potássio anidro esmagado em 50 ml de dimeti1sulfóxido foi agitada durante 30 minutos. Em seguida adicionaram-se 4,4 g (0,012 mol) de oxalato de 1-cloro-S-fN-meti1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )amino7propano mantendo-se entretanto a agitação durante 24 horas à temperatura ambiente. 0 meio foi mergulhado em água e extraído com éter etílico. A solução etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 éter etílico foi eliminado com um evaporador rotativo para se obter 5,3 g de um óleo que foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando metanol como eluente. A base assim proporcionada (4,7 g) foi então transformada num oxalato num meio de éter etílico e o sal foi recristalizado a partir de etanol.
Deste modo obtiveram-se 4,1 g de oxalato de 4-/4-] 3-/N-met i 1-N-(3,4-d imetox i ~p~f enet i 1 ) am i no_7 propi loxi] feni lti 1/cino 1 ina.
Rendimento: 70,8%.
P.F. : 138 a 1 609C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito mas a partir de 3-(4-hidroxifeni11io ) cino 1ina preparou-se oxalato de S-M-ZS-fN-metil-N-ÍS^-dimetoxi-p-f enet i 1) ami no_7prop i lox ií f en i 11 io/c i no 1 i na (Exemplo 16) (SR 33704 A).
Rendimento: 67,6%.
P.F.: 166QC.
EXEMPLO 17
Preparação de oxalato de 3-Z~4-/3-Z'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti 1 )amino7propi loxif benzenossulfoniljcinolina (SR 33703A)
a) 3-(4-HidroxibenzenossuIfonil)cinolina
Uma mistura de 2,1 g (0,01 mol) de 3-bromocino 1ina , 6,6 g (0,02 mol) de 4-tosiloxibenzenossulfinato de sódio e 50 ml de dimetilsulfóxido foi agitada e aquecida a 1 209C durante 24 horas. A mistura foi mergulhada em água e extraída com dicloroetano. A solução de dicloroetano foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anj_ dro e filtrada. 0 solvente foi então evaporado com um evaporador rotatório para proporcionar 2,5 g de um resíduo oleoso. 0 produto desejado foi então isolado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando dicloroetano/metanol 98/2.
Deste modo, obteve-se 0,45 g de 3-(4-hidroxibenzenossulfonil)cinolina.
Rendimento: 10,2%
b) Oxalato de 3-Z4-f3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi(benzenossulfonil7cinolina
Uma mistura de 0,2 g (0,0007 mol) de 3-(4-hidroxibenzenossulfoni1)cinolina e 0,4 g de carbona-, to de potássio em 10 ml de dimetilsulfóxido foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se 0,3 g (0,0008 mol) de oxalato de 1-cloro-3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1 )amino7propano e a agitação foi mantida durante 24 horas à
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temperatura ambiente. 0 meio foi mergulhado em água e extraído com éter dietílico. A solução etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 éter etílico foi então eliminado usando um evaporador rotatório e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando metanol como solvente para proporcionar 0,100 g (30%) de uma base. Esta base foi então transformada num oxalato em éter etílico adicionando uma solução etérea de ácido oxálico e o sal assim formado foi recrista1izado a partir de etanol.
Deste modo, obteve-se 0,100 g de oxalato de 3-Λ4-(3-/N-met i 1 -N-( 3,4-d imetox i-β-f enet i 1 ) am i nojpropiloxi^ benzenossulfoniljcinolina.
P.F.: 158QC.
EXEMPLO 18
Preparação de oxalato de ácido 2-i sopropi 1 - 1 -/4-{3-fN-met i 1-N-óxido-N-(3,4-d imetox i-B-fenet i1 ) aminojprop i loxj(benzenossulfonil_7indolizina
Uma solução de 2,75 g (0,005 mol) de 2-isopropanol-1-Z'4-j3-/’N-metil-N-(3,4-dimetcxi-(B-fenetil ) aminojpropiloxiJbenzenossulfonil^indolizina em 40 ml de diclorometano foi arrefecida atê -10sC. Sob agitação, 1 g (0,005 mol) de ãcido 3-cloro-perbenzoico em 40 ml de diclorometano foi adicionado ao meio de reacção o qual foi deixado voltar à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução de carbonato de sódio e em seguida com ãgua. Após secagem
sobre sulfato de sódio e filtração, o solvente foi eliminado por evaporação usando um evaporador rotativo. 0 resíduo assim obtido (3,1 g) foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando metanol como solvente para se obter o requerido derivado N-óxido sob a forma de base livre. 0 oxalato foi então formado adicionando uma solução etérea de ãcido oxálico a uma solução da base assim proporcionanda, em tetrahidrofurano/éter etílico.
Deste modo, obteve-se oxalato de ácido 2-isopropil-1-04-y3-0N-metil-N-óxido-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1)amino7propiloxi^ benzenossulfonil/indolizina. Verificou-se que o espectro de R.M.N. era correcto.
EXEMPLO 19
Preparação de 1-benz i 1-2-04-f 3-0N-met i 1-N-(3,4-d imetoxi-β-feneti 1 ) ami no/pro pi loxi/ benzenossulfoni 17imidazole (SR 33776)
a) N-Benzi1imidazole
A uma solução de 24 g (1 mol) de hidreto de sódio em 500 ml de N,N-dimetilformamida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 68 g (1 mol) de imidazole em 150 ml de N,N-dimetilformamida. 0 meio foi agitado durante 2 horas sendo-lhes então adicionados 126,6 g (1 mol) de cloreto de benzilo. 0 solvente foi eliminado e o residuo foi misturado com acetato de etilo e lavado com água. A fase orgânica foi seca e concentrada para proporcionar um óleo que cristalizou quando frio.
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Deste modo obteve-se N-benzilimidazole com um rendimento de 70%.
b ) 1-Benzil-2-(4-metoxibenzenossulfoni1)imidazole
A uma solução de 44 g (0,28 mol) foi de 1-benzimidazole em 200 ml de acetonitrilo, adicionaram-se, gota a gota, 57,5 g (0,28 mol) de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo. Após uma hora, foram adicionados 41,5 ml (0,31 mol) de trietilamina e o meio foi mantido sob agitação durante 12 horas. 0 precipitado foi isolado e a solução foi purificada por meio de cromatografia líquida de pressão elevada ciclorometano como eluente.
Deste modo obteve-se 1-benzil-2-(4-metoxibenzenossu1foni1)imidazo1e com um rendimento de 5%.
c) 1-Benzi 1-2-(4-hidroxibenzenossulfonil)imidazole
Uma mistura de 2,6 g (8 χ 10 mol) de 1-benzi1-2-(4-metoxibenzenossu1foni1)imidazole em 10 ml de ácido iodídrico foi aquecida durante 5 horas a 1709C. 0 meio de reacção foi então mergulhado em água gelada e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca e concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de pressão elevada usando diclorometano como eluente.
Deste modo, obteve-se 1-benzil-2-(4-hidroxibenzenossu1foni1)imidazole com um rendimento de 20%.
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d ) 1 - Benz i 1 - 2-/4-j 3-/~N-met i 1 - N- (3,4-d Imetoxi -β-f enet i 1) am i no7 propiloxi^benzenossulfenil/imidazole
Uma mistura de 0,5 g (1,6 χ 10 mol) de 1-benzi1-2-(4-hidroxíbenzenossulfoni1)imidazo1, 0,86 g (2,4 χ 10~3 mol) de 1 -c loro-3-/N-met i 1 -N-(3,4-d imetoxi-β- -3 feneti1)aminoypropano oxalato de e 1,1 g (7,9 χ 10 mol) de carbonato de potássio em 6 ml de dimetilsulfóxido foi man tida a 35 9 C durante 3 dias. 0 meio da reacção foi então mergulhado em água gelada e o óleo assim obtido foi purificado por cromatografia líquida de pressão elevada usando acetato de etilo como eluente.
Rendimento: 78%.
EXEMPLO 20
Preparação de oxalato de 1-isopropi I-2-/4-{3-fN-meti l-N-(3,4-dimetoxi-β-fenetiI)amino7propiloxi(benzenossulfonil7benzimidazole
A uma solução de 7,08 χ 10 mol de cloreto de 4-benz1loxibenzenossu1foni1 em 10 ml de acetonltrilo arrefecido atê 09C, adicionaram-se 7,08 χ 10-4 mol de 1 -isopropi1benzImidazo1e preparado em N,N-dimetilformamida a partir de benzimidazole e de brometo de isopropilo na formamida a partir de benzimidazole e de brometo de isopropilo na presença de hidreto de sódio. Em seguida adicionou-se um equivalente de trietilamina. 0 meio foi agitado à temperatura ambiente durante 12 horas e o acetonitrilo foi então eli
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minado por evaporação. 0 residuo assim obtido foi misturado com água e extraído várias vezes com diclorometano. Os extrac_ tos orgânicos foram recolhidos, secos e evaporados. 0 resíduo assim proporcionado foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/acetato de etilo 99/1 como eluente.
Deste modo, obteve-se 1-isopropil-2-(4-benzi loxibenzenossulfoni 1 )benzimidazole com um rendimen_ to de 52%.
P.F.: 94-96QC.
b) 1-1sopropil-2-(4-hidroxibenzenossulfonil)benzimidazole
A 20 ml de etanol, adicionaram-se 2,95 x 10’4 mol de 1 -isopropi1-2-(4-benziloxibenzenossulfoni 1 ) benzimidazole e 0,015 g de paládio sobre carvão a 10% e a mis tura assim obtida foi mantida sob uma atmosfera de hidrogénio. Quando a quantidade requerida de hidrogénio foi absorvida nomeadamente após 2 horas, o catalisador foi separado por filtração e lavado com etanol. Os extractos alcoólicos foram recolhidod e evaporados sob vãcuo.
Deste modo , obteve-se 1-isopropi1-2-(4-hidroxibenzenossulfoni1)benzimidazole sob a forma de um produto cristalino branco.
Rendimento: 64%.
P.F.: 1989C.
Oxalato de 1 - i soprop i 1-2-/4-^ 3-/~N-meti 1-N-(3,4-d imetox i-p-fenetiljaminojpropiloxifbenzenossulfoniVbenzimidazole.
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A uma mistura de 1,42 χ 10 mol de 1-isopropi1-2-(4-hidroxibenzenossulfoni1 )benzimidazc1e e 5 equivalentes de carbonato de potássio em 5 ml de dimetilsul_ fóxido, adicionaram-se 1,5 equivalentes de oxalato de 1-cloro-3-/}l-meti 1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti 1)aminojpropano. 0 meio foi agitado durante cerca de 15 horas a 359C e o resíduo foi mergulhado em gelo e extraído com acetato de etilo.
A fase orgânica foi então seca e evaporada e a base assim proporcionada foi purificada por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de eti lo/metanol 95/5. 0 oxalato foi então formado usando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo, obteve-se oxalato de 1 - i sopro pi 1 -2-/4- j 3-fN-met i 1 -N-( 3,4-d imetoxi -p-fenet i 1 ) ami noJ7 propiloxi^benzenossulfonil/benzimidazole.
EXEMPLO 21
Preparação de oxalato de 2-/~4-(3-fN-metiI-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi(benzenossulfoniL7piridina
a) 2-(4-Metoxibenzenossu1fonil)pirimidina.
_ ?
A 8,7 χ 10 mol de hidreto de sódio a 50% em 20 ml de Ν, N-dimetilformamida , adicionaram-se
12,3 g (8,7 χ 10 mol) de 4-metoxifeni1 tio 1 . Depois de terminar a libertação de gas, nomeadamente após cerca de 2 horas, adicionaram-se (8,7 χ 10_2mol) de 2-cloropirimidina em 100 ml
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de Ν,N-dimetilformamida. 0 meio foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas e a pequena porção de precipitado foi separada por filtração. Após evaporação do solvente , o resíduo oleoso foi misturado com 100 ml de água e a mistura foi agitada. 0 produto que cristalizou foi então separado por filtração e lavado com ãgua.
Deste modo obteve-se 2-(4-metoxibenzenossulfoni1)pirimidina com um rendimento de 89%.
P.F.: 72eC.
b) 2-(4-hidroxibenzenossulfonii)pirimidina _ 3
Uma mistura de 4,6 χ 10 mol de 2-(4-metoxibenzenossu1foni1)pirimidina e 10 ml de ácido bromídrico a 47% foi aquecida durante 1 hora a 90sC. 0 meio da reacção foi neutralizado até um pH de 7 com solução de amónia e o resíduo pastoso foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca e evaporada e o resíduo assim proporcionado foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando diclorometano como eluente.
Deste modo, obteve-se 2-(4-hidroxibenzenossulfonil)pirimidina.
c ) Oxalato de 2-/4-J 3-/~N-met i 1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti l)aminojpropi loxi (benzenossulfoni 1.7pirimidina _3
A uma mistura de 1,6 χ 10 mol _3 de 2-(4-hidroxibenzenossulfoni1)pirimidina, 2,4 χ 10 mol de oxalato de 1 -clcro-S-ÓN-meti 1 -N-(3,4-dimetoxi-β-feneti 1 )amino_7 propano e 1,1 g de carbonato de potássio foi mantida a 35SC
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durante várias horas e o residuo foi mergulhado em gelo e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi então seca e evaporada e a base assim proporcionada foi purificada por cro matografia sobre uma coluna de sílica. 0 oxalato foi então formado usando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo obteve-se oxalato de 2-04- [3-0N-metil-N-(3,4-dimetoxl-p-fenetil)amino/propiloxifbenzenossulfonil/pirimidina.
EXEMPLO 22
Preparação de oxalato de 2-04-f3-0N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )amino7propiloxi(benzenossulfoni ljindeno (SR 33705 A) a ) 3-Cloro-2-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)indano
Sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 0,05 mol de indano, 0,05 mol de cloreto de sulfonilo, 0,0005 mol de cloreto cúprico e 0,0005 mol de clorohidreto de trietilamina em 3 ml de acetonitrilo foi aquecida a 115SC durante 2 horas. 0 meio foi então mergulhado em metanol e o precipitado que se formou foi filtrado e recrista1izado a partir de uma mistura de acetato de etilo/cloroformio.
Deste modo, obteve-se 0,042 mol de 3-cloro-2-(4-tosiloxibenzenossulfoni1) indano com um rendimento de 84%.
P.F.: 1769C.
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b) 2-(4-Tosiloxibenzenossulfonil)indeno
Uma mistura de 0,025 mol de 3-clo ro-2-(4-tosi loxibenzenossulfoni1)indano e 0,04 mol de trietil amina em 125 ml de clorofórmio foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 meio foi mergulhado em ãgua e destilado na presença de clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 sólido verde que se obteve foi recristalizado primeiro a partir de tetrahi drofurano e depois a partir de acetato de etilo.
Deste modo, obteve-se 0,024 mol de 2-(4-tosiloxibenzenossulfoni1)indeno sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 82%.
P.F.: 1749C.
c ) 2-(4-hidroxibenzenossulfonil)indeno
Uma suspensão de 0,01 mol de 2-(4 -tosiloxibenzenossu1foni1)indeno em 100 ml de hidróxido de 2N -sódio e 150 ml de etanol foi aquecida até 809C. Após completa dissolução, o meio de reacção foi mergulhado em Sgua, acidificado com ácido clorídrico diluído e destilado na presença de diclorometano. 0 resíduo foi agitado na presença de carvão animal e sulfato de sódio então filtrado e concentrado.
Deste modo, obteve-se 0,005 mol de 2-(4-hidroxibenzenossulfoni1)indeno com um rendimento de 52%.
P.F.: 209-2109C (acetato de etilo/hexano).
d) Oxalato de 2-/4-{3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-lB-fenetil)amino7propiloxi/benzenossulfonilJ7indeno
Uma mistura de 0,005 mol de 2-(4-hidroxibenzenossu1foni1)indeno e 3,5 g de carbonato de potá_s sio esmagado em 10 ml de dimetilsulfóxido foi agitada durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se 0,006 mol de oxalato de 1 — c loro-3/71-met i 1 - N- (3,4-dimetoxi -B-f eneti 1 )amino_7propanc man tendo-se entretanto a agitação durante 24 horas à temperatura ambiente.
meio foi mergulhado em ãgua e extraído com éter etílico. A solução etérea foi lavada com ãgua, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 éter atílico foi eliminado com um evaporador rotatório e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica. A base assim proporcionada foi então transformada num oxalato adicionando ácido oxálico em éter etílico.
Deste modo obteve-se oxalato de
2-/4-^ 3-/7l-met i 1 - N- (3,4-d imetoxi - β-f enet i 1) am i no7prop i lox i | benzenossulfon i i ndeno.
P.F.: 176SC (etano 1/isopropano1).
EXEMPLO 23
Preparação de oxalato de ácido 2-isopropil-3-Z'4-/3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil ) am inojprop i loxif benzenossulfoni 1.7 benzofurano
-110a) 2-Isopropi1-3-/4-(3-bromopropiloxi)benzenossulfoni l/benzenossulfoniljbenzofurano
Este composto foi obtido usando o método descrito no Exemplo 9a.
P.F.: 111-112 s C.
Usando o mesmo processo foram pre parados os compostos que se seguem:
COMPOSTOS
-Isopropi 1 - 3-/4- (2-bromoetoxi )benzenossulfoni 1.7benzof urano P.F.: 109-110sC.
2-I sopropi1-3-/4-(4-bromobutiloxi)benzenossulfoniljbenzofurano oleoso.
b) Oxalato de ácido 2-isopropil-3-/~4-{3-/ll-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)amino3propiloxifbenzenossulfonil7benzofurano
Uma mistura de 0,0103 mol de 2isopropil-3-/4-(3-bromopropiloxi benze no ssulfonil_7benzofurano e 0,0206 mol de N-meti1-3,4-dimetoxi-β-feneti1amina em 75 ml de tolueno foi submetida a refluxo durante 4 dias na presença de 0,03 mol de carbonato de potássio anidro e finamente esmagado. Depois da reacção o meio foi deixado arrefecer, os sais minerais foram separados por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. Em seguida, a amina não reagida foi separada por cromatografia e eluição sobre alumina neutra usan do clorofórmio como eluente. 0 produto desejado foi então purificado por cromatografia e eluição sobre sílica utilizando a acetona como eluente. 0 óleo assim isolado (rendimento:cerca
-111de 96%) foi então transformado num oxalato ácido em acetato de etilo usando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo, obteve-se oxalato ácj_ do de 2-i soprop i 1-3-/4-p-/N-meti 1-N-(3,4-d imetoxi-benz i 1) am i no_7propi loxi] benzenossu 1 foni ljbenzof urano com um rendimento de 40 a 609C.
P.F.: 1675C (etanol).
Usando o mesmo método que foi atrás descrito foram preparados os compostos que se seguem:
COMPOSTOS
Hemioxalato de 2-isopropil-3-/4-p-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzi1)amino7etiloxi]benzenossulfoni1 benzofurano (SR 33752 A) (Exemplo 24)
P.F.: 1 979 C (metanol)
Oxalato ácido de 2-isopropi l-3-/4-]3-/” N-(3,4-dimetoxi-p~fenetil)amino7propiloxi]benzenossulfenil?benzofurano (SR
33753 A) (Exemplo 25)
P.F.: 1969C (metano 1 )
Hemioxalato de 2-isopropil-3-/'4-]2-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1)amino7etiloxi]benzenossulfoni Vbenzofurano (SR
33754 A) (Exemplo 26)
P.F.: 1805C (metano 1 )
Hemioxalato de 2-isopropil-3-7'4-{4-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzi1 )amino7butiloxi]benzenossulfoni 17benzofurano (SR 33755 A) (exemplo 27)
P.F.: 1 549C (etanol)
Oxalato ácido de 2-isopropano1-3-/4-^4-fN-meti1-N-(3,4-dimeto xi-p-feneti1)aminojbutiloxi]benzenossulfoni ζ7benzofurano (SR 33756 A) (Exemplo 28)
- Isopropi 1 - 3-f4-^ 3-/N-met i 1 - N-/(2-pi r id i 1 ) - B-et i 17am ino7propiloxi} benzenossu1foni l7benzofurano (SR 33783 ) (Exemplo 29)
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Oleo amarelo.
Oxalato ácido de 2-i soprop i 1-3-/4-^3-/N-/3-(1 , 3-benzcd ioxo 1 i lo )7-p~et i l7ami nq/prop i lox i| benzenossu lf on i 1 benzofurano (SR 33790 A) (Exemplo 30)
P.F.: 194QC (metano 1)
EXEMPLO 31
Preparação de clorohidreto de 1 - i soprop i 1-2-/4-f 3-/N-met i 1-N- (3,4-d imetox i -β-fenetil )amino.7propiloxi(! benzenossulfoniljimi dazole (SR 33800 A) a ) 1 -1sopropi1-2-(4-metoxibenzenossu1fon i 1) imi dazole
Em 20 ml de acetonitrilo introduziu-se 0,1 mol de 1-isopropi1imidazole.
Em seguida adicionou-se gota a gota 0,1 mol de cloreto de 4-metoxibenzenossulfoni1 em 20 ml de acetonitrilo. A adição levou uma hora e a temperatura aumentou para 359C. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente adicionou-se 0,11 mol de trietilamina ou meio de rea£ ção e a agitação foi mantida durante 20 horas. 0 precipitado que se formou foi filtrado por sucção, sendo o filtrado evaporado até à secura e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Após lavagem com água neutra, o extracto foi seco e isolado para dar origem a 18,3 g de um óleo acastanhado o qual foi purificado numa coluna de sílica. A eluição com acetato de etilo proporcionou 4,5 g de um óleo acastanhado o qual so1 id if icou .
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Deste modo, obteve-se 1-iscpropil-2-(4-metoxibenzenossulfoni1)imidazole com um rendimento de 16%.
Pureza: 99,9% (ermatografia líquida de pressão elevada)
P.F.: 84-869C (acetato de etilo/n-hexano 1/2)
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito obteve-se 1-benzi1-2-(4-metoxibenzenossu1foni1) imidazole sob a forma de um sólido bege esbranquiçado.
P.F.: 74,59C (acetato de etilo/n-hexano 1/2)
b) 1-Isopropil-2-(4-hidroxibenzencssuIfonil)imidazoie
Em 30 ml de Ν,N-dimeti1 formamida anidra foram suspensos, sob uma atmosfera de azoto, 2,4 g (48 χ 10 mol) de uma mistura oleosa de um hidreto de sódio a _ 3
50% e adicionou-se 1,8 ml (24 χ 10 ) de 2-mercaptoetanol em ml de Ν,N-dimeti1formamid a. A agitação foi mantida durante uma hora à temperatura ambiente e foram então adicionados 3,85 g (11,7 χ 10 mol) de 1 -isopropi1-2-(4-metoxibenzenossu1foni1 ) imidazole em 20 ml de Ν,N-dimetilformamida . 0 meio foi então aquecido até 1409 C durante uma hora, arrefecido e mergulhado em 200 ml de água gelada. 0 precipitado acastanhado que se formou foi eliminado por filtração e o filtrado foi acidificado adicionado ácido clorídrico concentrado. 0 meio foi então tratado com bicarbonato de sódio até à neutralização e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 sólido residual acastanhado foi misturado com uma mistura de diclorometano/metanol 4/1 e foi filtrado por sucção para eliminar a matéria insolúvel. 0 filtrado quando concentrado proporcionou 4,75 g de um óleo acastanhado.
Deste modo, foram obtidos 2,3 g de 1-isopropi1-2-(4-hidroxibenzenossu1foni1)imidazole sob a for-114ma de um sólido ligeiramente bege apóspurificação sobre uma coluna de sílica utilizando acetato de etilo como eluente.
Rendimento: 74,2%.
Pureza: 98,3% (cromatografia líquida de elevada pressão). P.F.: 152-153-C (acetato de etilo/n-hexano 1/1)
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito obteve-se 1-benzi1-2-(4-hidroxibenzenossulfoni1 ) imidazo1e sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 56,4%.
P.F.: 161-162* 1 * 3 * * * * * 9C (acetato de etilo/metano 1/n-hexano)
Diclorohldreto de 1-isopropil-2-/'4-'3-/TÍ-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetiI)amino7propiloxiÍbenzenossulfonil7imidazo1 e
Em 23 ml de dimeti1su1fóxido foram agitados durante cerca de 15 horas à temperatura ambiente,
2,3 g (8,6 x 10 mol) de 1 -isopropi1-2-(4-hidroxibenzenossu1 foni 1 ) imidazole, 3,45 g (9,5 χ 10 mol) de oxalato ãcido de 1-cloro-3-/N-metil-N-(3,4-dimetcxi-B-fenetil)ami no,/pro pano e g (21,5 χ 10 mol) de carbonato de potássio. 0 meio foi então aquecido durante 5 horas a 60sC, mergulhado em 100 ml de água e extraído com 3 fracções cada uma com 50 ml de acetato de etilo.
Os extractos foram recolhidos com fracções cada uma delas com 30 ml de água para se obter 3,45 g de um óleo acastanhado. Este óleo foi então purificado so- . bre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etj_ lo/metanol 75/25 como solvente para proporcionar 2,4 g de um óleo. 0 clorohidreto foi então formado em metanol adicionando ácido clorídrico gasoso. 0 metanol foi eliminado por evapo-
ração e o resíduo foi misturado com éter etílico seco e separado por fi 1 tração.
Deste modo, obteve-se 2,05 g de clorohidreto de 1-isopropil-2-f4-^3-/’N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )amino7propiloxifbenzenossulfonil/imidazole sob a forma de um sólido branco.
Rendimento: 41,4%.
Pureza: 98,4%.
P.F.: 909C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito obteve-se oxalato ácido de 1 - be η z i 1 - 2 - /4 - { 3 - fN -met i 1 - N- (3, 4-d imetoxi-B-fenet i 1 ) ami no,7prcp i loxi}benzenossu 1 foniljimidazole sob a forma de um sólido branco (SR 33776 A) (Exemplo 32).
Rendimento: 49,21%.
P.F.: 130,5-C (acetato de etilo/metanol)
EXEMPLO 33
Preparação de oxalato ácido de 4-/'4-]3-/H-metiI-N-(3,4-dimetoxi-,Β-feneti 1 )amino,/propi loxi} benzenossulfoni 1?-1,5-difeni 1-im idazo le a ) 4-(4-Metoxi-benzenossulfon i1)-1,5-difenil-imidazole
-116-
Enquantc se agitava à temperatura ambiente, uma solução de 2,1 g (0,01 mol) de isoclaneto de (4-metoxi-benzeno) e 2,1 g (0,01 mol) de cloreto de N-fenilbenzimidazole em 25 ml de dimetoxietano foi adicionada gota a gota e sob uma atmosfera de azoto a uma suspensão de 0,4 g (0,01 mol) de hidreto de sódio a 60% em 25 ml de dimetilsulfóxido. Após a introdução, a agitação foi mantida durante 0,75 hora e o meio foi lentamente mergulhado em água gelada. Foi assim obtido um produto amorfo o qual se transformou num óleo. Este óleo foi então purificado sobre uma coluna de alumina neutra.
Deste modo, obteve-se 0,774 g de 4-(4-metoxi-benzenossu1foni1)-1,5-difeni1 -imidazoie com um re£ dimento de 20%.
P.F.: 157SC.
b ) 4-(4-Hidroxi-benzenossulfonil)-1,5-difenil-imidazole
A uma solução de 0,287 g (3,7 χ 10 mol) de 2-mercapto-etano1 em 5 ml de N,N-dimeti1 formamida adicionou-se, sob agitação e em pequenas fracções, 0,354 g de hidreto de sódio a 60%. A agitação foi mantida durante 0,25 hora à temperatura ambiente e adicionou-se então 0,774 g de 4-(4-metoxi-benzenossulfoni1)-1,5-difeni1-imidazo1e em 5 ml de N,N-dimetilformamida. 0 reactor foi aquecido durante 1 hora num banho oleoso a 1409C e o meio foi deixado arrefecer, foi mergulhado em 30 ml de água gelada e acidificado até pH=5 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado que se formou foi filtrado por sucção, lavado com água e seco sobre pentó- xido fosforoso sob 5 mm Hg. 0 solido obtido foi então lavado com acetato de etilo.
-117-
Deste modo, proporcionou-se 0,617 g de 4-(4-hidroxi-benzenossulfoni1 )-1,5-difeni1 -imidazo1e com um rendimento de 91%.
P.F.: 300eC.
c ) Oxalato ácido de 4-/4-/3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-fenetil )amino_7propi loxi) benzenossulfonil-1 ,5-difenil-imidazole
A 0,60 g (1,6 χ 103 mol ) de 4-(4-hidroxi-benzenossulfoni1)-1,5-difeni1-imidazole em 17 ml de N,N-dimeti1 formamida adicionou-se 0,730 g (5,28 χ 10 mol) de carbonato de potássio anidro esmagado. 0 meio foi agitado durante 0,5 hora à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se 0,578 g (1,6 χ 10“3 mol) de oxalato ácido de 1-cloro-3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-B-feneti1 )amino7propano e o reactor foi aquecido num banho oleoso a 1059C durante 0,75 hora. Após arre fecimento, a mistura foi mergulhada em água gelada e o precipitado que se formou foi filtrado por sucção. Este sólido que se transformou em óleo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica usando metanol como eluente. Foi assim obtido um produto amorfo (P.F.: 50 9C) o qual foi transformado num oxalato numa mistura de éter etí1ico/acetato de etilo usando uma solução etérea de ácido oxálico.
Deste modo, obteve-se oxalato ácido de 4-/4-] 3-/N-met i 1-N-( 3,4-d imetoxi-B-f enet i 1 ) am i no_7prcp i loxi)benzenossulfon i1 -1,5-difen i1 -imidazole.
P.F.: 1629C (isopropano1/etano1/metano 1).
-118-
EXEMPLO 34
Preparação de oxalato ãcido de 4-/~4-p-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino/propiloxi]benzenossulfonil-5-fenil-tiazole (SR 33791 A) 3) 4-(4-MetoxibenzenossulfoniI)-5-fenil-tiazole
A 6,3 g (0,03 mol) de isocianeto de (4-metoxibenzeno) su lfoniImetilo e 3,2 g (0,015 mol) de ácido S-(tiobenzoi 1 ) tioglicólico em 210 ml de terc-butano 1 , foram adicionados, a 199C e em 5 minutos, 2,6 g (0,046 mol) de hidróxido de potássio esmagado. A agitação foi então mantida durante 5,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, o terc-butanol foi eliminado por evaporação sob vãcuo e adicionou-se ao resíduo uma solução saturada de cloreto de sódio. 0 meio foi extraído com uma solução mistura de diclorometano/ éter dietílico, lavado, seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. 0 resíduo foi então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando dicloroetano como eluente.
Deste modo obtiveram-se 2,2 g de 4-(metoxibenzenossulfoni1)-5-feni1-tiazo 1e sob a forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 44%.
P.F.: 1 309C (metanol) b ) 4-(4-Hidroxibenzenossulfonil)-5-feni1-tiazole
O
Uma mistura de 1,1 g (3,3 χ 10 mol) de 4-(4-metoxibenzenossulfoni1)-5-feni1-tiazole numa mis-119tura de 33 ml de ácido acético glacial e 33 ml de ácido bromídrico a 47% foi aquecida sob refluxo durante 35 horas. 0 meio foi evaporado até à secura sob vácuo e adicionou-se água ao resíduo seguindo-se bicarbonato de sódio. 0 precipitado cinzento que se formou foi filtrado por sucção e misturado com dicloretano. 0 derivado fenol foi extraído com uma solução aquosa de 0,01 mol de hidróxido de sódio e regenerado por acidificação usando ácido acético.
Deste modo, obteve-se 0,7 g de 4-(4-hidroxibenzenossulfoni1)-5-feni1-tiazole com um rendimento de 65%.
P.F.: 1959C.
c ) Oxalato ácido de 4-/4-^ 3-/~N-meti l-N-(3,4-dimetoxi-J3-fenet i 1 ) am i no/prop i loxi)· benzenossulfonil7-5-feni 1-tiazole
A uma solução de 0,75 g (2,4 χ
Q mol) de 4-(4-hidroxibenzenossu1foni1)-5-feni1-tizo1e em _ 3 ml de N,N-dimetilformamida, adicionou-se 1,1 g (7,9 χ 10 mol) de carbonato de potássio anidro. 0 meio foi agitado durante 0,5 hora à temperatura ambiente e adicionou-se 0,867 g (2,4 χ 10~3 mol) de oxalato de 1-cloro-B-fN-meti1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti 1)amino/propano. A mistura da reacção foi aque cida a 1059C durante 0,5 hora, arrefecida e mergulhada em ãgua gelada. Após extracção com éter etílico, a camada orgânica foi lavada com ãgua e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação até à secura sob vácuo, o resíduo oleoso foi cromatografia sobre uma coluna de sílica usando etanol como elue£ te. As fracções foram recolhidas e evaporadas até à secura para proporcionar um produto oleoso o qual foi misturado com uma mistura de éter etílico/acetato de etilo. Formou-se então o oxalato ácido adicionando ácido oxálico em éter etílico.
-120Deste modo, obteve-se após recristalização a partir do metanol, 0,8 de oxalato ácido de 4-/4-j3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino,7propiloxi^benzenossulfonil_7-5-fenil-tiazole.
P.F.: 161,82C.
EXEMPLO 35
Preparação de oxalato ácido de 4-/4-] 3-fN-met i 1-N-(3,4-d imetoxi-p-fenetil)amino7propiloxibenzenossulfonil7-5-isopro pi 1-pirazole (SR 33801 A)
a) 1-Isobutiroil-1-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-2-N,N-dimet iIam i noetano
Uma solução de 9,9 g (0,025 mol) de 1 -(4-tosiloxi-benzenossu1foni1 )-3-meti1-2-butanona (P.F.: 156-1572C) e 7,5 g (0,0625 mol) de Ν,N-dimeti1 formamida dimetilacetal em 50 ml de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois da reacção, o meio foi evaporado até à se cura e o resíduo foi agitado juntamente com 50 ml de ciclohexano durante 1,5 horas. 0 meio foi filtrado por sucção, lavado com ciclohexano e o produto assim obtido foi recristalizado a partir de 23 ml de metanol.
Deste modo, obtiveram-se 5,2 g de 1-i sobutiro 1-1-(4-to si loxi - benzenossu lfon i 1) -2 -Ν, N-d imet ij_ amino-etano sob a forma de cristais.
-121-
Rendimento: 65,5%.
Pureza: 92,01% (cromatografia líquida de pressão elevada). P.F.: 115-116SC.
b) 4-(4-Hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil-pirazole
Uma solução de 4,5 g (0,01 mol) de 1-isobutiroil-1-(4-tosiloxibenzenossulfonil)-2-N,N-dimetij_ amino-eteno e 16 ml (0,2 mol) de hidrato de hidrazina em 25 ml de metanol e 7 ml de ãgua foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Depois da reacção, o meio foi evaporado atê à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia e eluição sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. 0 óleo assim obt_i do foi então cristalizado a partir de 100 ml de ãgua e recri£ talizado também a partir da ãgua.
Deste modo, obteve-se 0,9 g de 4-(4-hidroxi-benzenossulfoni1 )-5-isopropi1-pirazole com um rendimento de 33,7%.
Pureza: 98% (cromatografia líquida de pressão elevada).
P.F.: 177-179QC.
c ) Oxalato ãcido de 4-/~4-(3-/~N-meti 1-N-(3,4-dimetoxi~p~fenetil )amino7propiloxi( benzencssulfoni 17-5-isopropil-pirazole
Uma mistura de 0,01 mol de 4-(4-hidroxi-benzenossulfoni1 )-5-isopropi1-pirazole, 0,01 mol de 1 - c loro-3-ZN-met i 1 -N- (3,4-d imetox i -JJ-f enet i 1 ) ami noJ7 prop a no em 40 ml de dimetiIsulfóxido e 0,028 mol de carbonato de potássio anidro e finamente esmagado foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Depois da reacção, o meio foi mergulhado numa mistura de 100 ml de água e 100 g de gelo. Após ex-122-
tracção com 3 fracções cada uma delas de 100 ml de éter iscpropílico a camada orgânica fci lavada com 50 ml de água. 0 resíduo oleoso foi então purificado por cromatografia de eluj_ ção sobre sílica neutralizada com dietilamina e usando aceto na como eluente. 0 oxalato ácido foi então formado em éter isopropílico usando uma solução etérea de ãcido oxálico.
Deste modo obteve-se oxalato ácido de 4-/4-j3-/N-meti 1 -N-(3,4-dimetoxi-B-fenet 11 ) ami no/prcp i loxi^ benzenossulfoni1/-5-isopropilpirazole.
EXEMPLO 36
Preparação de 4-/4--j3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-iB-fenetil)amino,7 -prop i loxi) benzenossu lfon i 1/-5 - i sopro pi 1 - i soxazo le a ) 1 -1 sobut i ro i1 -1 -(4-metox i-benzenossulfon i1)-2-N,N-d imet i1 ami no-eteno
Este composto foi obtido a partir de 1 - (4-metoxi-benzenossu lfon i l)-3-meti 1-2-butanona (P.F.: 48-49,59C) usando o mesmo processo que foi descrito no Exemplo 35.
Rendimento: 80,9%.
P.F. : 1 ) 63-669C 2) 66-712C
-123-
b ) 5-1sopropi1-4-(4-metoxi-benzenossu1fon i1) -i soxazo1e
Uma mistura de 12,45 g (0,04 mol) de 1-(4-metoxi-benzenossulfonil)-2-N,N-dimetilaminc-eteno, 3,32 g (0,04 mol) de acetato de sódio anidro e 2,8 g (0,04 mol) de clorohidreto de hidroxilamina em 160 ml de metanol e 80 ml de Sgua foi agitada durante 22 horas à temperatura ambiente. Depois da reacção, o meio foi mergulhado em 200 ml de água e a mistura foi agitada durante 0,5 hora a 109C. 0 produto assim obtido foi filtrado por sucção, lavado com água e seco sob vácuo à temperatura ambiente.
Deste modo obtiveram-se 7,1 g de
5-isopropi 1 -4-(4-metoxi-benzenossulfoni1)-isoxazo1e com um rendimento de 63%.
P.F.: 62-63,5SC.
c) 5-Isopropil-4-(4-hidroxi-benzenossuifonil)-isoxazole
Uma mistura de 16,7 (16,7 g (0,06 mol) de 5-isopropi1-4-(4-metoxi-benzenossulfoni1)-isoxazole e 32 g (0,24 mol) de cloreto de alumínio em 400 ml de diclorometano foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Depois da reacção o meio foi deixado arrefecer sendo então mergulhado em 510 g de gelo e 500 ml de água. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, decantada, lavada até à neutralidade e evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 400 ml de etanol, descorado(descolorado) com 6 g de carvão activo, filtrado e evaporado. 0 produto assim proporcionado foi purificado por cromatografia de eluição sobre sílica usando éter isopropílico como eluente.
-124-
Deste modo, foram obtidos 8,6 g de 5-isopropi1-4-(4-hidroxi-benzenossulfoni1)-isozazo1e após recristalização a partir de 55 ml de tolueno.
Rendimento: 53,6%.
P.F.: 129-131QC.
d ) 4-/4-j 3 - /N-met i 1 -N - (3,4-d imetox i ~p~f enet i 1 ) ami no/prop i loxijÍ benzenossulfoni 17-5-isopropil-isoxazole
Este composto foi obtido usando o mesmo método que foi descrito no Exemplo 35.
EXEMPLO 37
Preparação de 4-/4-/3-/N-meti 1-N-(3,4-d imetoxi-JJ-f enet i 1 ) amino/-pro p i loxi(benzenossulfoni 17-5-isopropi1-3-fenil-isoxazole a ) 5-1 sopro piΙ-3-feni1-4-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-isoxazo ie
A uma solução de 0,23 g (0,01 at. gr) de sódio em 15 ml de metanol, adicionaram-se, em pequenas fracções, 3,95 g (0,01 mol) de 1 - (4-tosi loxi-benzenossulfoni 1J_ -3-meti 1-2-butanona mantendo-se entretanto a temperatura a 103C.
Ά mesma temperatura, adicionou-se gota a gota em 20 minutos 1,55 g (0,01 mol) de cloreto de ácido benzhidroxâmico. A mistura foi ainda agitada durante 1 hora a 10eC e deixou-se en-125-
tão que a temperatura aumentasse até 20 9 C agitando-se entretanto durante 4 horas. 0 meio foi evaporado atê à secura e o resíduo foi filtrado por sucção e lavado com água. 0 produto crú assim obtido foi recrista1izado a partir de cerca de 180 ml de etanol sendo então purificado por cromatografia de elu/ ção sobre sílica usando o clorofórmio como eluente.
Deste modo, obtiveram-se 2,65 g de 5-i sopropil-3-fenil-4-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-isoxazole com um rendimento de 53,2%.
Pureza: 38,4% (cromatografia líquida de pressão elevada)
P.F.: 147,5-1499C.
b) 4-(4-Hidroxi-benzenossulfonil)-5-isopropil-3-fenil-i soxazole
Uma mistura de 2,5 g (0,005 mol) de 5-isopropil-3-fenil-4-(4-tosiloxi-benzenossulfonil)-i soxazole e 0,8 g (0,02 mol) de hidróxido de sódio em 20 ml de iso propanol e 10 ml de ãgua foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Depois de reacção, a mistura foi deixada arrefecer, foi diluida com 50 ml de água e acidificada com ãcido clorídrico concentrado. 0 produto assim obtido foi filtrado por sucção e lavado com água para se obter 1,4 g do composto desejado o qual foi purificado por cromatografia de eluição sobre sílica usando clorofórmio como eluente.
Deste modo obtiveram-se 1,12 g de 4-(4-h idroxi-benzenossulfoni1)-5-i sopropi1-3-feni1-i soxazole com um rendimento de 65,9%.
P.F.; 173-174,59C.
-126c ) 4-/4--^3-/7l-metiI-N-(3,4-dimetoxi-^-fenetil)amino7propiIoxilbenzenossulfonil7-5-isopropil-3-fenil-isoxazole
Este composto foi obtido seguido o método descrito no Exemplo 35.
P.F. do oxalato ãcido: 158,3-C (metanol).
EXEMPLO 38
Preparação de oxalato ãcido de 2-/4-jS-^N-meti1-N-(3,4-dimetoxi- β-fenetil) amin p.7 pro piloxiybenzenossulfoni 17 naftaleno (SR 33732 A)
a) 2-Benzenossulfonato-naftaleno
Uma solução de 510 ml de uma solução aquosa a 25% de carbonato de potássio foi adicionada a uma mistura de 60 g (0,264 mol) de cloreto de 2-naftalenossulfonll e 0,264 mol de fenol em 600 ml de acetona. Formou-se um precipitado. 0 meio foi agitado durante cerca de 15 horas à temperatura ambiente sendo então filtrada. Após lavagem primeiro com uma solução de hidróxido de sódio a 1% e depois com água, o meio seco e recristalizado a partir do metano 1.
Deste modo, obteve-se 2-benzenossulfonante-naftaleno com um rendimento de 84%.
-127-
P.F.: 989C.
b ) 2-(4-Hidroxi-benzenossulfoni1)naftaleno
A 70 ml de nitrobenzeno e 2 equivalentes de cloreto de alumínio adicionaram-se 20 g de 2-benzenossu1fonato naftaleno. A mistura foi aquecida até 120-1409C durante cerca de 2,5 horas e tornou-se preta . 0 meio foi então decom posto usando uma mistura de ácido clorídrico/gelo. Após decaç tação, a camada orgânica seca foi purificada sobre uma coluna de sílica usando uma mistura diclorometano/heptano 5/5. 0 nitrobenzeno foi eliminado e o produto foi eluido com uma mi_s tura de diclorometano/heptano 7/3. 0 composto oleoso assim obtido foi triturado com éter etílico, cristalizado e filtrado .
Deste modo, obteve-se 2-(4-hidroxi-benzenossulfoni1 )-naftaleno.
P.F.: 1709C.
c) Oxalato de ácido de 2-/~4--p-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )amino7propiloxif benzenossulfoni 17-naftaleno
Uma mistura de 1,4 g de 2-(4-hidro xi-benzenossulfoni1)-naftaleno, 5 equivalentes de carbonato de potássio e 1,5 equivalentes de oxalato ácido de 1-cloro-3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1 )aminq7propano em 5 ml dimetilsulfóxido foi aquecida num banho de água a 30-359C durante 15 horas. Em seguida, adicionaram-se 10 ml de água e o meio foi extraído com diclorometano e decantado. A camada orgânica foi seca e purificada numa coluna de sílica usando primeiro diclorometano e depois uma mistura de diclorometano/me-128-
tanol 98/2 como eluentes.
Deste modo, obteve-se 2-/4-j 3-/7I-met i 1 - N - (3, 4-d imetoxi-β-feneti 1) ami no7propi loxi benzenossu foni lj-naftaleno com um rendimento de 75%.
P.F.: 164SC (etanol)
EXEMPLO 39
Preparação de oxalato ácido 1-/4-}3-/~N-metil-N-(3,4-dimetoxi-3-fenetil)amino7propiIoxi|benzenossulfoni 1,7 ciclohexeno (SR
33767 A) a ) 2-Iodo-1-(4-tosiloxibenzenossulfonil) ciclohexano
Este composto foi obtido seguindo o método descrito no Exemplo 22 a) mas substituindo cloreto de sulfonilo por iodeto de sulfonilo por iodeto de sulfonilo e aquecendo a 40QC durante 4 horas.
Rendimento: 40%
P.F.: 1099C.
b ) 1-(4-Tosiloxibenzenossulfonil) ciclohexeno
Este composto foi obtido seguindo o método descrito no Exemplo 22 b).
-129-
Rendimento: 80%.
P.F. : 110sC c ) 1-(4-Hidroxibenzenossulfonil) ciclohexeno
Este composto foi obtido seguindo o método descrito no Exemplo 22 c).
P.F. : 120sC.
d ) Oxalato ácido de 1-f4-3-fN-meti1-N-(3,4-dimetoxi-β-fenetil )aminoj-propiloxi } benzenossulfoni 1.7ciclohexeno
Rendimento: 65%
P.F. : 174eC
EXEMPLO 40
Preparação de hemioxalato de 2-isopropi1-3-/4-3-fN-meti1-N· (3,4-d imetox i -β-f enet i I) amino7propi loxi } benzenossulfoni I_7indole (SR 33738 A)
a) 2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil ) indole
Uma solução de 1,4 g (5 χ 10 mol) de 2-isopropi1-3-(4-metoxifeniltlo)indole (preparado a partir de 2-isopropi1indole e 4-metoxitiofenol na presença de iodo)
-130-
em 25 ml de diclorometano foi agitada e arrefecida até cerca _3 de -5QC. Em seguida adicionou-se 2,6 g (15 χ 10 mol) de ác_i_ do 3-cloroperbenzoico em 25 ml de diclorometano. A temperatura foi então deixado regressar à temperatura ambiente e a agitação foi mantida durante 2 horas. 0 produto da reacção foi lavado com uma solução diluída de hidróxido de sódio e em seguida duas vezes com âgua. 0 meio foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e o solvente foi eliminado por evapor£ ção.
Deste modo, obteve-se 1,3 g de 2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfoni 1 ) índole após recristalização a partir de tolueno.
P.F. : 178-C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparado 3-isopropi1-2-(4-metoxi-benze nossulfon i1)i ndo1e.
Rendimento: 90%.
P.F. : 124-C.
b) 2-isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossuIfonil)indole
A uma solução de 3,3 g (0,01 mol) de 2-isopropi1-3-(4-metoxi-benzenossu1foni1)indole em 20 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se uma solução de 0,024 mol de uma suspensão de hidreto de sódio a 50% e 0,012 mol de 2-mercaptoetano1 em 10 ml de N,N-dimetilformamida . 0 meio foi aquecido até 135-C durante 4 horas e arrefecido. Em seguida adicionou-se de novo uma solução de 0,016 mol de hidreto de sódio e de 0,008 mol de 2-mercapto-etano1 e a mistura foi de novo aquecida a 1359C durante 3 horas. 0 meio de reacção foi então misturado com 50 ml de água, acidificado, extraído com éter etílico e purificado por cromatografia sobre sílica.
-131-
Deste modo, obtiveram-se 3,6 g de 2-isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossulfoni1)indole sob uma forma oleosa e o produto foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol/âgua.
Rendimento: 82%
P.F. : 1 529C
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparado 3-isopropil-2-(4-hidroxi-benzenossulfoni1)indole.
Rendimento: 46,9%.
P.F. : cerca de 72eC.
c ) Hemloxalato de 2-i soprop i 1-3-/~4-) 3-/~N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fj-feneti 1 )amino/propi loxi benzenossulfonil/indole
Este composto foi obtido de acordo com o Exemplo 1.
Rendimento: 50%
P.F. : cerca de 1159C (isopropanol/éter etílico)
Usnado o mesmo processo que foi atrás descrito foram preparados os compostos que se seguem:
Compostos
Hemioxalato de 2-isopropi1-3-/4-] 3-/M-nieti 1-N-(3,4-dimetoxip-feneti1 )-amino/propiloxi | feniItioJindole (SR 33737 A) (Exem pio 41 ) /a partir de 2-isopropi1-3-(4-hidroxi-feniltio)indole/
P.F. 1349C(isopropano 1/êter etílico)
Oxalato ácido de 3-isopropi1-2-/4-jS-fN-meti1-N-(3,4-dimeto-132-
χί-β-feneti1)amino7prQpiloxibenzenossulfoni1/indole (SR 33807 A) (Exemplo 42).
Rendimento: 42,2%
P.F. : cerca de 105sC.
EXEMPLO 43
Preparação de 1-metil-2-isopropil-3-/'4--j3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-β-feneti1)aminoZpropi1oxi benzenossulfoni I/~indole (SR 33741)
a) 1-metil-2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole
Uma solução de 6,6 g (0,02 mol) de 2-isopropi1-3-(4-metoxi-benzenossulfoni1)indole em 30 ml de hexametilfosfotriamida foi arrefecida até cerca de 09C tendo-se adicinoando uma pequenas fracçoes 1 g (0,022 mol) de uma suspensão a 55% de hidreto de sódio. Depois da libertação de hidrogénio ter terminado foram introduzidos 2,8 g (0,02 mol) de iodeto de metilo. A agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 12 horas e o meio foi mergulhado em água e extraído com éter etílico. A fase etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 êter foi então eliminado por evaporação.
Deste modo, foram obtidos 5,4 g de 1-metil-2-isopropil-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)indole após recristalização a partir de isopropano1/hexano 1/1.
Rendimento: 78,7%
P.F. : 125eC.
-133-
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparado 1-meti1-3-isopropi1-2-(4-metoxi -benzenossu lfoni 1 ) indo le .
Rendimento: 85%
P.F. : 1 259C (hexano/isopropano1 9/1)
b) 1-Metil-2-isopropil-3-(4-hidroxi-benzenossuIfonil)indole
Este composto foi obtido de acordo com o Exemplo 40 b).
Rendimento: 87%
P.F. : 2029C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparado 1-meti1-3-isopropi1-2-(4-hidroxi-benzenossulfonil)índole.
Rendimento: 45,9%
P.F. : 185-C (dic1oroetano/acetato de etilo 9/1).
c ) 1-Meti 1-2-isopropi l-3-/~4- j 3-/Tl-met i I-N-(3,4d imetoxi-β-f eneti1)-amino7propiloxi benzenossulfoniIJindo le
Este composto foi obtido de acordo com o Exemplo 40 c).
Rendimento: 75%
P.F. : 969C (isopropano1/éter diisopropí 1 ico ).
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foram preparados os compostos que se seguem:
-134-
Compostos
Oxalato ácido de 1-meti1-2-isopropi1-3-04-^3-0N-meti1-N-(3,4-dimetoxibenzi1)amino/propiloxij benzenossulfonil^indole (SR 33768 A) (Exemplo 44)
Rendimento: 62%
P.F. :cerca de 1059C (isopropanol)
Oxalato ácido de 1-metil-3-isopropil-2-04-j3-0N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino/propiloxi^benzenossulfonil7indole (SR 33805A) (Exemplo 45)
Rendimento: 60,8%.
P.F. : cerca de 945C (acetato de eti1 o/isopropano1/éter diis£ propílico).
EXEMPLO 46
Preparação de oxalato ácido de 2-isopropil-1-04-(3-0N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi^benzenossulfonil7 benzeno (SR 33718 A) a ) 2-1sopropi1-benzenossu1fonato de sódio
A uma solução de 36,5 g (0,268 mol) de 2-isopropi1-fenol, 40 g (0,268 mol) de cloreto de N,N-dime tiltiocarbamoilo e 3,1 g (0,013 mol) de cloreto de trietilbe/ zilamónio em 270 ml de tolueno adicionou-se, a 159C, uma sol£ ção de 27 g (0,67 mol) de hidróxido de sódio em 130 ml de água. A agitação foi mantida a esta temperatura durante 2 horas. A fracção orgânica foi então lavada com água e o tolueno
-135-
foi eliminado por evaporação. Foi assim obtido um residuo oleoso o qual foi purificado por destilação sob vacuo (138-140QC: 0.5 mm Hg) para proporcionar 34 g de 0-feni1-dimeti1 tiocarbamato de 2-isopropi 1 o . Este produto foi então submetido a uma reacção de transposição por aquecimento até 3009C du_ rante 3 horas. 0 S-feniltiocarbamato de 2-isopropilo assim obtido foi então misturado com 600 ml de ácido fórmico. A solução assim obtida e a uma temperatura de 15QC. adicionaram -se então 225 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. A agitação foi mantida durante cerca de 12 horas. 0 ácido fórmico foi e£ tao destilado sob pressão reduzida, o resíduo oleoso foi misturado com água e adicionou-se hidróxido de sódio até se obter um pH=9. A água foi eliminada e o residuo foi recrista1izado a partir de 200 ml de agua em ebulição. A cristalização ficou completa pela adição de cloreto de sodio e o precipitado assim obtido foi seco sob vácuo a 609C.
Deste modo foram obtidos 24.6 g de 2-isopropi1 -benzenossu1fonato de sódio.
Rendimento: 70.7%.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito foi preparado 2-eti1-benzenossu1fonato de só dio (rendimento: 100%) a partir de 0-feni1-dimeti1tiocarbamato de 2-etilo (P.E. : 130-1329C: 1 mm Hg).
b) 2-isopropil-1-(4-metoxibenzenossulfonil)-benzeno
Uma mistura de 110 ml de ácido me tanossulfónico e 11 g de anidrido fosfórico foi aquecida até cerca de 80eC para completar a dissolução de anidrido. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados 9.5 g (0.0425 mol) de 2-isopropi1-benzenossu1fonato de sódio e 4.6 g (0.0425 mol) de anisole. O meio foi aquecido até 80QC
-136-
durante 2 horas, arrefecido:até à temperatura ambiente e mergulado em gelo. Após extracção com éter etílico, a fracção etérea foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O éter foi eliminado para se obter 9,8 g de um produto crú o qual foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (solvente: dicloroetano).
Deste modo, foram obtidos 5,2 g de 2-isopropi 1 - 1-(4-metoxi-benzenossu 1 foni 1 )benzeno , após recris. talização a partir de heptano/isopropano 1 95/5.
Rendimento: 42,2%.
P.F. : 1009C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, obteve-se 2-eti1 - 1-(4-metoxi-benzenossu 1 foni 1 ) -benzeno.
Rendimento: 66,6%
P.F. : 71 SC.
c) 2-isopropil-1-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-benzeno
Uma mistura de 4,2 g (0,0145 mol) de 2-isopropi1 - 1 -(4-metoxibenzenossulfuni1)-benzeno e 42 g de clorohidreto de piridina foi aquecida a 2209c durante 0,5 hora. Após arrefecimento, o meio foi misturado com água e ex trido com dicloroetano. A solução de dicloroetano foi então lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra^ da. 0 solvente foi então eliminado sob vácuo para se obter um produto que foi recristalizado a partir de uma mistura de ace tato de eti1o/heptano 2/8.
Deste modo obtiveram-se 3,2 g de 2-isopropi1 - 1-(4-hidroxibenzenossulfoni1)benzeno com um rend| mento de 80%.
P.F. : 160sC.
-137Usando o mesmo processo, foi preparado 2-eti1 -1-(4-hidroxi-benzenossulfoni1 )-benzeno com um rendimento de 83%.
P.F. : 158eC (heptano/isopropanol 95/5).
d) Oxalato ácido de 2-isopropil-1-/~4-p-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi^benzenossulfonil7benzeno
Este composto foi obtido seguindo o mesmo processo que foi descrito no Exemplo 5 b.
Rendimento: 79%
P.F. : 12Q3C.
Usando o mesmo processo que foi atrás descrito, foi preparado o composto que se segue:
Oxalato ácido de 2-etil-1-/4-j3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenet i 1 )-am i nojprop i 1 ox i^ benzenossu lfon i ljbenzeno (SR 3375A) (Exemplo 47)
Rendimento: 77,8%
P.F. : 175?C (isopropanol)
EXEMPLO 48
Preparação de oxalato de 5-(2-cloro-benziI)-2-etil-3-/'4- 3-/rN-metil-N(3,4-dimetoxi-p-fenetil Jamino/propilaxi benzenossu lfon i 17-4,5,6,7-tetrah idrot ieno7~3,2-C7p i ri d i na (SR 33785A)
a) 5-(2-Cloro-benzil)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)4,5,6,7-tetrah idro-tieno/3,2-cj piridina
-138Uma mistura de 13,5 g (0,046 mol) de 5-(2-cloro-benzil )-2-etiI-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/’3,2-c7 piridina e 29,4 g (0,047 mol) de benzi1oxibenzenossulfonato de sódio foi aquecida até 60QC durante 16 horas juntamente com uma solução de 20 g de pentóxido fosforoso em 200 ml de ácido metanossulfónico anidro. 0 meio foi arrefecido e adici£ nou-se água. Em seguida a mistura foi neutralizada adicionando hidróxido de sódio até pH=7.
Após extracção com dicloroetano, a fraeção dicloroetano foi lavada com ãgua, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 dicloroetano foi eliminado por destilação e o resíduo oleoso (25 g) foi dissolvido em 300 ml de etanol. Em seguida, adicionaram-se 20 ml de hidróxido de sódio a 30% e o meio foi aquecido até 80QC durante 4 horas. 0 etanol foi eliminado e o resíduo foi misturado com água. 0 meio foi tratado com carvão activo, filtrado e neutra^ lizado com ácido acético. Depois da filtração, o produto foi lavado no filtro com água e seco sob vácuo a 605C para se obter 12,5 g de um produto que foi purificado sobre uma coluna de sílica usando dic1oroetano/acetato de etilo 8/2 como eluente.
Deste modo, foram obtidos 9,1 g de
5-(2-cloro-benzil)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-4,5,6,7-tetrah idro-t ieno/B ,2-c7p i rid ina.
Rendimento: 45,3%.
P.F. : 176QC (hexano/isopropano1 7/3) b ) Oxalato de 5-(2-c 1 oro-benz i 1)-2-et i 1-3-/4-^ 3-/~N-meti 1-N(3,4-d imetox i-B-feneti1)amino7propi1oxi[benzenossulfoni lj-4,5,6,7-tetrah idr o-t ieno/~3,2-cj piridina
Uma mistura de 0,0031 mol de 5-(2 -cloro-benzil)-2-etil-3-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-4,5,6,7-139-tetrah idro-t ieno73,2-c7p i r i d i na e 2 g de carbonato de potássio anidro e esmagado foi agitada durante 0,5 hora em 20 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionou-se 0,0031 mol de 1-cloro-3-fN-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7-propano. 0 meio foi aquecido até 1009C durante 0,5 hora, arrefecido, mergulhado em água e extraído com éter etílico. A fraeção etérea foi então eliminada e o óleo assim obtido foi purific^ do por cromatografia sobre uma coluna de sílica usando etanol como solvente para proporcionar 1,3 g de uma base (61,9%). 0 oxalato foi então formado em éter etílico seco e recr i sta 1 i z<a do a partir de um acetato de eti1 o/isopropano1/éter diisoprop ί1i co.
Deste modo obteve-se 5-(2-c 1 oro-beji zil )-2-eti 1 -3-/43_/Tm-meti l-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil )amino7 propiloxi(benzenossulfonil7-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3,2-ç7piridina.
EXEMPLOS 49 A 53
Usando o mesmo procedimento atrás descrito mas partindo do produto apropriado, foram preparados os seguintes compostos:
N9.49
Oxalato ácido de 2-isopropiI-3-f4-j3-/N-(3,4-dic1oro-benzi1 ) amino7propiloxij> benzenossulfonil7benzofurano.
P.F. : 198-1999C (metanol).
40
22-181
No. 50:
Oxalato ácido de 2-isopropil-3-[4-{3-[N-(3,4-dicloro-e-fenetil)amino]propiloxi Jbenzenossulfonil]benzofurano. p.F.: 203—204°C (metanol).
No.51:
Oxalato ácido de 2-isopropil-l-[4-{3-[N-[3-(1,3-benzodioxolanil]-β-etil]amino]propiloxi}benzenossulfonil]benzeno. p.F.: 164°C (etanol absoluto).
No.52:
Oxalato ácido de 2-isopropil-l-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-benzil)amino]propiloxiJbenzenossulfonil]benzeno. p.F.: 168°C (etanol absoluto).
No.53:
Oxalato ácido de 2-isopropil-3-[4-{3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino]propiloxi}benzenossulfonil]-l-metil-4,5-dihidro-pirrole.
p.F.: 100—102°C (acetato de etilo/metanol).
EXEMPLO 54
De acordo com técnicas farmacêuticas conhecidas, foi preparada uma cápsula contendo os seguintes ingredientes:
Ingrediente rng
Composto do invento 100,0
Amidos 99,5
Sílica coloidal 0,5
200,0
-142-

Claims (23)

1â. - Processo para preparar um de rivado aminoalcoxifenilo com a fórmula em que:
B representa um grupo -S-, -SO-, ou -S02,
Rj e R2, que são idênticos ou diferentes, indicam cada um deles hidrogénio, um radical metilo ou etilo ou um halogénio,
A indica um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 5 ãtomos de carbono ou um radical 2-hidroxipropileno em que o hidroxi ê substituído facultativamente por um radical alquilo inferior em C^C^,
Rg indica hidrogénio ou um radical alquilo em C^-Cg,
R^ indica um radical piridilo, fenilo, 2,3-metilenodioxifenilo ou 3,4-metilenodioxifenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou difereji tes, seleccionados entre ãtomos de halogénio, grupos alquilo inferiores em ou grupos alcoxi inferior em C^-C^,
Alk indica uma ligação simples ou um radical alquileno linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono,
Cy representa um grupo com a fórmula
-143-
R representa hidrogénio, um radical alquilo em C^Cg, um radical cicloalquilo em Cg-Cg, um radical benzilo ou um radical fenilo substituído facultativamente com um ou mais substituintes, que podem ser idênticos ou diferente, seleccionados entre átomos de halogénio e entre grupos alquilo inferior em C.,-C4,. alcoxi inferior em C.,-C4,
Rg e Rg são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar:
-144-
- um grupo carboxílico mono- ou di-cíclico facultativamente aromático tendo de 5 a 10 átomos de carbono e substituído facultativamente por um grupo R na posição-Xno que se refere ao grupo metino,
- um grupo heterocíc1ico com 5 membros facultativamente arom£ tico, sendo os heteroátomos ou heterogrupo seleccionados a partir de grupos 0, S, N, -N-R^ em que R^ indica hidrogénio ou um radical inferior em C1-C4, fenilo, benzilo ou halogenobenz i lo; 0 e N; 0 e -N-R^ ; S e N; S e -N-R^; N e N; N e -N-R^, sendo o grupo heterocíclico substituído facult£ tivamente por um grupo R na posição no que se refere ao gru. po metileno e substituído facultativamente por um ou dois grupos seleccionados entre grupos alquilo inferior em C1-C4 e fen ilo,
- um grupo heterocíc1ico mono- ou di-cíclico com 6 a 10 mem bros facultativamente aromático, sendo os heteroátomos ou heterogrupos seleccionados entre os grupos 0, S, N, -N-R^; 0 e N; 0 e -N-R^; S e -N-R^ ; N e N; Ne -N-R^, sendo o grupo heterocíc 1 ico substituído facultativamente por um grij po R na posição-7.no que se refere ao grupo metino,
Ry e Rg que são iguais ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior em C1-C4 ou um r£ dical fenilo ou quando são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel carboxílico com 6 membros facultativamente aromático;
Rg representa oxigénio ou enxofre,
Rιθ representa oxigénio, enxofre ou um grupo -N-R^, R12 e R13’ due sã° idênticos ou diferentes, representam cada um deles hidrogénio, um radical alquilo inferior em C^-C4 ou um radical benzoilo, com a condição de que Cy não represente um grupo 1-indolizinilo, assim como um seu derivado N-óxido e um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que A representa um radicam alquileno e B representa um grupo -S- ou -SOg, caracterizado por um derivado 4-alcoxi-fenilo com a fórmula gera 1:
-145-
Cy-B'·
Xs-O-A-X em que B' representa um grupo -S- ou -S02-, Cy, B1, R1 e R2 têm os mesmos significados definidos anteriormente, A representa um radical alquileno tal como definido anteriormente e X representa um átomo de halogénio, um grupo alqui lsulfo-ni loxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo ari1sulfoniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono ser condensado na presen_ ça de um aceitador de ácido num solvente polar ou não-polar, com uma amina com a fórmula geral:
NH-Alk-R, em que Rg, Alk e R^ têm o mesmo significado que foi atrás referido, para formar o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma de uma base livre, a qual pode, se desejado, ser reagida com um ácidi orgânico ou inorgânico para formar um seu sal farmacêuticamente aceitável.
22 3. - Processo para a preparação de um derivado aminoalcoxifenilo de acordo com a reivindicação
1 em que A representa um radical alquileno e B representa um
-S- ou -S02-, caracterizado por um derivado 4-hidroxifenilo com a fórmula geral:
Cy-B’
-OH
R„ em que B1 representa um grupo -S- ou -S02- e Cy, R1 e R2 têm o mesmo significado definido anteriormente, ser feito reagir, na presença de um agente básico, com um composto com a fórmu1 a geral:
X-A-N-Alk-R4 em que X representa um átomo de halogénio, um grupo alqui lsuj_ foniloxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo arilsuj_ foniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono, A representa um radical alquileno definido anteriormente e Rg, R^ e Alk têm o mesmo significado definido anteriormente tendo a reacção lugar a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio e num solvente polar, para se obter o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob . a forma de base livre a qual pode, se desejado, ser reagido com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um seu sal farmacêuticamente 'aceitável.
-147-
35. - Processo para a preparação de um derivado aminoalcoxifenilo de acordo com a reivindicação 1 , em que B representa um grupo -S- ou -SOg- e A represeii ta uma cadeia 2-hidroxi-propileno substituída facultativamente, caracterizado por um derivado oxiranilmetoxi com a fórmula geral:
Cy-B’- em que Cy, R1 e Rg têm os mesmos significados que na reivindj. cação 1 e B' representa um grupo -S- ou -SOg-, ser tratado sob refluxo, com uma amina com a fórmula geral:
HN-Alk-R4 em que Rg, Alk e R4 têm os mesmos significados que na reivindicação 1, sendo isto realizado num solvente polar ou num excesso da referida amino:
- para dar origem ao desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma da base livre em que A representa uma cadeia 2-hidró xipropileno,
- para dar origem a um derivado aminoalcoxifenilo que pode ser reagido com um haleto de alquilo tendo de 1 a 4 átomos de
-148- carbono na presença de uma base forte para proporcionar o desejado derivado am i noa 1 cox if en i lo sob a forma da base lj_ vre em que A representa uma cadeia 2-hidroxipropi1eno em que o hidroxi é substituido por um alquilo tendo de .1 a 4 átomos de carbono, sendo o derivado aminoalcoxifenilo assim obtido reagido, se desejado, com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um seu sal farmaceuticamente aceitável.
45 * *. - Processo para a preparação de um derivado aminoalcoxifenilo de acordo com a reivindicação 1 em que B representa um grupo -SO-, caracterizado por um sulfureto com a fórmula geral:
Cy-SO-A-N-Alk-R t 4
R, em que Cy, Rp Rg , Rg , R^, A e Alk têm o mesmo significado que na reivindicação 1, ser tratado com um agente oxidante, apresentando-se este sulforeto sob a forma da base livre ou de um seu sal, para formar o desejado derivado aminoalcoxifenilo sob a forma de base livre a qual pode, se desejado, ser reagida com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um seu sal farmacêuticamente aceitável.
59. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1 caracterizado por Cy representar um fenilo, ciclohexenilo, indenilo, naf'tilo, dihidronafti lo, piridilo, di-149- hidropiridilo, furilo, dihidrofuri lo, tienilo, dihidrotienilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazini1 o, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, benzisoxazol1 lo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolizin-3-ilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridilo, dlhldrofuranonilo, imidaz opiridi1 o, dihidrofuranonilo, imidazolinonilo, cromilo.
6a. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1 caracterizado por B representar um grupo -S02~.
7a. - Processo de acordo com a re_i_ vindicação 1, caracterizado por Cy representar um grupo indolizin-3-ilo, benzofurilo- benzotienilo, indolilo, quinolinilo, pirrolo /Ί ,2-b7piridazini lo, pirazolo/Ί ,5-a_7piridi lo ou imidaz o /1 ,2 -a7- piridilo.
8-, - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por R representar um grupo isopro pilo ou ciclopropilo.
9a. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 3, caracterizado por o grupo -0-A-N-A1k-R^ repre% grupo /N-metiI-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxi.
10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal farmacêuticamente aceitável ser o oxalato ou o hidrocloreto.
-150-
11-. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária caracterizado por se misturar como princípio activo, pelo menos um derivado aminoalcoxifenilo preparado de acordo com as reivindicações anteriores com um veículo farmacêutico ou com um excipiente apropriado contendo, para administração unitárias, por exemplo de 50 a 500 mg em peso de ingrediente activo para adminis^ tração oral, de 50 a 200 mg de ingrediente activo para administração rectal e de 50 a 150 mg do ingrediente activo para administração parenteral.
12?. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Isopropil-3-/’4-(J3-fN-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7 propiloxijbenzenossulfonil/indolizina e seus N-óxido e sais farmaceuticamente aceitáveis.
13-. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Isopropil-3-/’4-^3-/'N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7 propi loxi J,benzenossu 1 foni l^benzof urano e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
14?. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-n-Propil-S-^-p-fN-metil-N-ÍS^-dimetoxi-p-fenetiHaminq/propiloxiJbenzenossulfonil/benzofurano e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
15â. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-n-Propil-3-/4-^ 3-/N-metil-N-(3,4-d imetoxi-p-feneti 1) am inojpro-151- pi loxij benzenossulfoni 1.7benzot iofeno e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
16a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-n-Butil-3-/4-j3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino7propi loxij benzenossulfoni lJ7benzofurano e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
172. - Processo de acordo com as reivindicações antriores caracterizado por se preparar 2-Isoprop i1-3-/4-j3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxijbenzenossulfonil7quinolina e os seus N-óxidos e sais farmacêuticamente aceitáveis.
18a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Iso propil-3-/4-^3-/N-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propi loxi{ benzenossulfoni I7pirazolo/1 ,5-a7piridina e os seus N-óxidos e sais farmacêuticamente aceitáveis.
19a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 5-/4-J 3-/N-meti1-N-(3,4-d imetoxi-β-feneti1)amino7propiloxij-benzenossu lfoni 17-6-i sopropi 1 -pi rrolo/1 ,2-b_7pi ridazi na e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
20a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores por se preparar 2-Isopropi1-3-/4j3-/N-meti1-N-(3,4-dimetoxi-p-feneti1)amino7propiloxij benzenossulf oni17-4,5-dihidrofurano e os seus N-óxidos e sais far-152- macêuticamente aceitáveis.
21a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Iso propil-3-Z4-j3-fN-metil-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino7propiloxibenzenossulfonil/furano e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
22a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Iso propi 1 - 3-/4-{ 3-fN-meti l-N-(3,4-dimetoxi-p-fenetil )amino7propi loxij benzenossu lfon i 1/i ndol e e os seus N-õxidos e sais farmacêuticamente aceitáveis.
23a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar 2-Iso prop i 1 -3-/4-^3-/N-met i 1 -N - (3,4 -d imet oxi -β-f eneti 1 )ami no7propiloxijbenzenossulfonil/-1-meti1-indole e os seus N-óxido e sais farmacêuticamente aceitáveis.
-15324a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um derivado aminoalcoxifenilo em que R1 e R2 são cada um deles hidrogénio.
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