PT88116B

PT88116B - Processo de preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios/antialergicos

Info

Publication number: PT88116B
Application number: PT88116A
Authority: PT
Inventors: John Henry Musser; Anthony Frank Kreft Iii; James Jacob Bicksler; John William Giberson; Dennis Martin Kubrak
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1987-07-31
Filing date: 1988-07-27
Publication date: 1995-03-01
Also published as: IE60240B1; GB8817831D0; GB2207428A; AU611699B2; AU1920988A; JPH01100144A; GB2207428B; DE3860439D1; DK426288A; ES2032018T3; KR890001940A; EP0301813B1; DK426288D0; GR3000719T3; EP0301813A1; PT88116A; IE882304L

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 116

REQUERENTE: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION.,norte-ame ricana,industrial,com sede em 685 Third Ave nue, New York, New York 10017, Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ACI

DO NAFTALENOPROPIONICO ÚTEIS COMO AGENTES COMO ANTI-INFLAMATORIOS/ANTIALÉRGICOS .

INVENTORES: Anthony Frank Kreft III, John Henry Musser, James Jacob Bicksler, John William Giberson e Dennis Martin Kubrak.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte em 31 de Julho de 1987 sob o n®. 080,122 e em 10 de Junho de 1988 sob o n². 202,975.

INP1. MOO. 113 RF 16732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

A presente invenção refere-se a um processo de preparação de compostos com a fórmula ch₃

CHCOOH

A—CH₂O

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ACIDO NAFTALENOPROPIÓNICO UTEIS COMO AGENTES ANTI-INFLAMàTÓRIOS/ANTLALÉR GICOS

-2na qual A é alquilo com 3 a 19 átomos do carbono, dialquil inferior-vinilo, di-halovinilo, dif enilvinilo , alquinilo inferior, r’

R¹

X é N ou CR; Z é -C=C-, -C=N-, -N=C-, -N-, -S- ou -0-;

R é hidrogénio ou alquilo inferior; é hidrogénio, al2 z quilo inferior ou fenilo; R e hidrogénio ou alquilo in1 2 ferior; ou R e R tomados conjuntamente formam um anel benzeno; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Estes compostos são uteis no tratamento de estados naso-bronquiais de obstrução da passagem de ar mediados por leucotrienos, por exemplo rinite alérgica, asma bronquial alérgica, etc., no tratamento da psoríase, colite ulcerant^ artrite reumatéide, assim como noutras reacções de hipersensibilidade imediata.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de férmula:

A-CH^hal em que hal é cloro; bromo ou iodo, com um composto da férmula

seguido de hidrólise do produto obtido.

A presente invenção refere-se a novos derivados de ácido naftalenopropiónico que tem actividade inibitória de lipoxigenase e antagonista de leucotrieno, e podem ser utilizados como agentes anti-inflamatórios, anti-alérgicos e citoprotectores.

Sabe-se que o ácido araquidónico (AA) é metabolizado em mamíferos por duas vias distintas.

metabolismo de ácido araquidónico por enzimas ciclooxigenase dá origem à produção de prostaglandinas e tromboxanos. A actividade fisiológica das prostaglandinas já foi amplamente explicada em anos recentes. A outra via de metabolismo AA envolve enzimas lipoxigenase e dá origem à produção de vários produtos oxidantes denominados leucotrienos. Estes são designados pelo sistema de nomenculatora LT, e os produtos mais significativos da via metabólica lipoxigenase são os leucotrienos B^, C^, e E^. A substância denominada substância de reacção lenta de anafilaxia (slow-reacting substance of anaphylaxis) (SRS-A) e constitu da por uma mistura de leucotrienos sulfidopeptídeos C^, e E^ /cf. Bach et al., J. Immun. 215, 115-118 (l98O); Biochem. Biophys. Res. Commun. , 93, 1121-1126 (198O) 7· significado destes leucotrienos está em que se acumularam numerosas provas que mostram que os leucotrienos participam em reacções inflamatórias, manifestam actividades quimiotácticas, estimulam a libertação de enzima lisosomal e actuam como factores importantes na treacção de hipersensibiIidade imediata. Observou-se que LTC^ e LTD^ são fortes broncoconstritores dos brônquios humanos / cf. Dahlen et al., Nature 288, 484-486 (198O) e Piper, Int. Arch. Appl. Immunol., 76, suppl. I, 4-3 ( 1985) 7 que estimulam a libertação de muco de vias respiratórias in vitro 7^{_Wa:rom et} al. , Am. Rev. Resp.

Dis., 126, 449 (1982)_7, são fortes vasodilatadores na pele 7 cf. Bisgaard et al., Prostaglandins, 23. 797 (1982) 7 , e produzem resposta a urticária e inflamação / Camp et al Br. J. Pharfflacol., 80, 497 (19S3) 7« 0 leucotrieno não peptideo, © um factor quimiotáctico forte para leucócitos / c£. V. Ford-Hutchinson, J. Roy. Soc. Med., 74, 831-833 (1981) 7, Que est imula a acumulação de células e é prejudicial ao músculo liso vascular / cf. Bray. Br.

Med. Buli., 39, 249 (1983) 7- A actividade de leucotrienos como mediadores de inflamação e hipersensibilidade é ecposta extensivamente em Bailey e Casey, Ann. Reports Med. Chem.

17, 203-217 (l982) e em Bray, Agents and Actions, 19, 87 (1986).

Há também provas de que produtos das vias ciclooxigensase/lipoxigenase desempenham papeis essenciais tanto na patogénese de danos da mucosa gástrica devidos a agentes extracelulares (conteúdos gástrico e intestinal, microorganismos, etc.) ou intracelulares (isquemia, vírus, etc.) como na citoprotecção contra esses danos. Assim, as prostaglandinas, por um lado,exercem um efeito citoprotector sobre a mucosa gástrica / cf. Robert Gastroenterology, 77, 76I-767 (1979) 7 © esta acção das prostaglandinas, especialmente da série E, é considerada importante no tratamento de ulceração gastrointestinal / cf. Isselbacher, Drugs, 33 (Suppl.), 38-46 (l987)_7·

Por outro lado, experiências ex vivo mostraram que tecido mucoso gástrico proveniente de ratos, previamente tratado com etanol, é capaz de gerar LTC^ θ que esta produção de LTC^ está quantitativamente relacionada com a gravidade do estrago devido a etanol / cf. Lange et al., Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch. Pharmaco1, Suppl., 330, R27, (1985) /·

Demonstrou-se também que LTC^ pode induzir vasoconstrição em vasos tanto venosos como arteriolares na submucosa de rato / cf. Khittle, IUPHAR Ninth Int. Cong. of Pharm. S30-2-, Londres, Inglaterra (1984) /·

Isto ó significativo, visto que formação cie lesão induzida por etanol em mucosa gástrica pode ser multifactorial, por exemplo, com estase de fluxo sanguíneo gástrico e a contribuir significativamente para o desenvolvimento de aspectos necróticos hemorrágicos do estrago do tecido / cf.Guth et al.. Gastroenterology,

87, 1OS3-9O (19S4)_7. Além disso, no gato anestesiado LTD^ suscita maior secreção de pepsina e menor potencial transgástrico / Pendleton et al. , Eur. J. Pharmaco 1. , _lg5 297-99 (1986) 7. Uma descoberta recente particularmente significativa neste domínio ó que os inibidores 5-lipoxigenase e alguns antagonistas leucotrieno protegem a mucosa gástrica contra muitíssimos medicamentos anti-inflamatorios não esteroides / cf. Rainsford, Agents and Àctions, 23., 316-19 (1987) 7. Por conseguinte, um conjunto significativ de indícios implica o envolvimento de produtos lipoxigenase no desenvolvimento de caracteristicas patológicas associadas com lesões da mucosa gástrica, por exemplo as induzidas por exposição a etanol e administração de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides. Assim, compostos que inibem os efeitos biológicos de leucotrienos e/ou que regulam a biosintese destas substancias, por exemplo inibindo 5-lipoxigenase, são considerados úteis como agentes citoprotectores.

Por conseguinte, a actividade biológica dos leucotrienos e SRS¹s, e de lipoxigenase como enzima que conduz ao metabolismo de AA para leucotrienos, indica que uma via racional da terapêutica medicamentosa para evitar, suprimir ou melhorar os sintomas de alergias, anafilaxia, asma e inflamação e para citoprotecção gástrica, deve incidir princiapimente no bloqueio da libertação de mediadores destes estados ou na antagonização dos seus efeitos. Desta maneira, compostos que inibem os efeito biológicos dos leucotrienos e SRS¹s e/ou que regulam a biosintese destas substâncias, por exemplo inibindo lipo-

-Ίxigenase, são considerados úteis no tratamento de estados como asma brônquica alérgica, rinite alérgica, assim como noutras reacções de hipersensibilidade idiediata e para proporcionar citoprotecção gástrica.

Descobriu-se agora que alguns novos derivados de ácido naftalenopropiénico inibem lipoxigenase e antagonizam produtos da via lipoxigenase, e, por isso, são úteis como agentes anti-inflamatérios, antialérgicos e citoprotectores.

A presente invenção proporciona novos compostos que têm a fórmula seguinte:

Λ—C1I₂O

na qual

A é alquilo com 3-19 átomos de carbono, dialquil inferior-vinilo, di-halovinilo, difenilvinilo, alquinilo inferior.

S

X e N ou CR;

Z é -C=C-, -C=X-, -N=C-, -N-, -S- ou -0-,

R é hidrogénio ou alquilo inferior;

R³ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo;

R é hidrogénio ou alquilo inferior; ou 1 2

R e R tomados conjuntamente forniam um anel benzeno;

Os termos alquilo inferior e alquinilo inferior designam porções que têm 1 a 6 átomos de carbono na cadeia carbono.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados com facilidade segundo as sequências de reacção seguintes:

A-CH₂hal

NaOCH₃

NaOH

Na sequência de reacção acima,

A é conforme definido anteriormente e hal designa cloro, bromo ou iodo. Esta sequência de preparação reage dois equivalentes do material de partida ACH^hal com um derivado metálico do ácido hidroxinaftaleno propiónico para formar um éter éster intermédio que é hidrolisado para proporcionar os produtos finais desçjados. 0 derivado metálico do ácido hidroxinaftalenopropiénico pode ser preparado por

-10a.1

meio de tratamento do ácido com um alcoxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio. Kuma sequência alternativa, é possível utilizar apenas um equivalente de materi de partida ACH^hal com o derivado metálico, para obter o produto final desejado directamente, sem passar pelo éster etílico intermédio.

Noutra sequência de reacção, os produtos finais desejados podem ser preparados pela acilação de ésteres alquilicos do ácido hidroxinaftaleno propiénico:

K2CO3/Acetona A-CH₂hal

A—CH₂O

hidrólise

ÇH₃ chco₂h

A—CH₂Q

ο em que hal ó conforme definido anteriormente e ív é alquilo inferior. A hidrólise efectua-se utilizando um hidróxido diluido, por exemplo hidróxido de sódio.

Os materiais de partida utilizados nas sequências de reacção encontram-se no mercado ou podem ser preparados por processos conhecidos correntes na técnica. Assim, por exemplo, os compostos heterocíclicos benzo-amalgados, como 1-meti1-2-clorometiIbenzimidazole, 2-cloro metilbenzotiazole e 2-clorometilbenzooxazoIe podem ser preparados pelo seguinte esquema de reacção:

no qual X ó 0, S ou NCH^. A reacção efectua-se preferivelmente a temperatura baixa controlada num dissolvente orgânico, por exemplo cloreto de metileno.

Os compostos de acordo com a invenção que contêm um azoto básico podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os sais de ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, azótico, fosfórico, metanossulfónico, benzenossulfónico, acético, cítrico, fumárico, maleico, succínico, etc. Além disso, a função ácido carboxilico dos compostos de acordo com a invenção pode formar sais com catiões farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e sais de amónio e amina.

Os compostos de acordo com a invenção, devido à sua possibilidade de inibir a actividade de enzima lipoxigenase e de antagonizar mediadores prove nientes desta via enzimática, podem ser utilizados no trata mento de estados inflamatórios, Por conseguinte, os compostos são indicados no tratamento de doenças.como artrite reumatóide, osteoartrite, terdinite, bursite e estados análogos que implicam inflamação. Além disso, devido à sua possibilidade de inibir a actividade da enzima lipoxigenase e à sua possibilidade de antagonizar o efeito de LTC^, LTD^ ° LTE^, que são os constituintes de SRS-A, podem ser utilizados para a inibição de sintomas induzidos por estes leucotrienos. Por conseguinte, os compostos são indicados para a prevenção e tratamento dos estados de doença nos quais LTC^, LTD^ θ LTE^ são factores causativos, por exemplo rinite alérgica, asma brônquica alérgica e outros estados naso-brônquicos obstrutivos de vias respiratórias mediados por leucotrienos, assim como noutras reacções hipersensiveis imediatas, por exemplo conjuntivite alérgica. Os compostos são especialmente válidos na prevenção e tratamento de asma brônquica alérgica.

Os compostos da invenção são agentes citoprotectores e são condiderados especialmente utilizáveis quando são adminsitrados com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides. 0 efeito citoprotector dos compostos da invenção diminui significativamente o impacto gastroirritante de medicamentos anti-inflamatórios convencionais. Este efeito baseia-se não só na possibilidade de os compostos da presente invenção inibirem biologicos de leucotrienos e/ou regular a biosíntese destas substâncias, por exemplo por inibição de lipoxiganase, mas também num efeito de derivação, pelo qual o controlo da via lipoxiganase deriva a oxidação de ácido araquidónico para a via ciclooxigenase, dando origem a um aumento da formação de prostaglandinas citoprotectoras.

-13Estes efeitos biológicos tornam os compostos da invenção especialmente úteis no tratamento de estados como esofagite erosiva, doença intestinal inflamatória e lesões hemorrágicas induzidas, por exemplo as induzidas por álcool ou medicamentos anti-inflamató- í rios não esteróides (nonseteroidal anti-inflammatory drugs ) (NSAlD's), isquêmia hepática, estragos ou necrose induzidos por agente pernicioso em tecido hepático, pancreático, renal ou miocárdico; estrago parenquimatoso causado por agentes hepatotóxicos, por exemplo tetracloreto de carbono e D-galactosamina; insuficiência renal isquémica; estragos hepáticos induzidos por doença; estragos pancreático ou gástrico induzidos por sal de bílis; danos nas células indu zidos por trauma ou esforço; e insuficiência renal induzida por glicerol.

Quando os compostos de acordo com a invenção são utilizados no tratamento de desordens alérgicas de vias respiratórias, como agentes anti-inflama térios e/ou como agentes citoprotectores, podem ser preparados em formas de doses orais, por exemplo comprimidos, cápsulas, etc. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou combinados com portadores convencionais, por exemplo carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, cera com ponto de fusão baixo, manteiga de cacau, etc. Podem empregar-se diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes desintegrantes de comprimidos, etc. Os compostos podem ser introduzidos em cápsulas com ou sem outros portadores. Em todos os casos, a proporção de ingredientes activos nas referidas composições, sólidas e liquidas, será a suficiente para lhes conferir a actividade desejada em administração por via oral. Os compoia também podem ser injectados parentericamente, caso em que são utilizados na forma de uma solução esterilizada que contém outros solutos, por exemplo solução saturada de cloreto de sódio ou glucose suficientes para tornar a solução isotonica. Para administração por inalação ou insuflação, os j compostos podem ser preparados em solução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode ser depois utilizada em forma de um aerossol.

As necessidades de dose variam com as diversas composições utilizadas, a via de administração, a gravidade dos sintomas apresentados e o paciente em tratamento em cada caso,, 0 tratamento será iniciado em geral com doses pequenas, menores que a dose óptima do composto. Seguidamente, a dose aumenta até se obter o efeito óptimo nas circunstâncias. Em geral, os compostos de acordo com a invenção são muitíssimo desejavelmente administrados com uma concentração que proporcione em geral resultados eficazes sem provocar nenhuns efeitos secundários prejudiciais ou perniciosos, e podem ser administrados numa só dose unitária, ou, se se desejar, a dose pode ser dividida em subunidades convenientes administradas em momentos apropriados ao longo do dia.

Os efeitos inibitórios de lipoxigenase e antagonista de leucotrieno, assim como os efeitos anti-inflamatórios e citoprotectores dos compostos de acorde com a invonção, podem ser demonstrados por meio de processos farmacológicos estabelecidos, que são descritos de maneira mais completa nos exemplos apresentados adiante.

Estes processos mostram a possibilidade de os compostos de acordo com a invenção inibirem a síntese de leucócito polimorfonuclear do produto lipoxigenase 5-HETE; a possibilidade de os compostos inibirem in vivo broncoespasmo induzido por mediadores administrados exogenanente de broncoconstrição; a medição da actividade in vivo dos compostos como agentes anti-inflamatórios na experiência do edema da pata carragenina do rato; a medição do potencial dos compostos para induzir gastroirritação aguda; a medição da possibilidade de os compostos impedirem gastroirritação aguda em ratos induzida por medicamentos anti-inflamatórios não esteróides.

Os exemplos que se seguem mostram a preparação e experimentação farmacológica de compostos abrangidos no âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 1

Ácido 3L-meti1-6- (2-quinoliniImotoxi)-2-naftalenoacetico

A uma solução de ácido 6-liidroxi- ‘X-metil-2-naftalenoacético (lO,S g, 50 mmoles) em metanol (100 ml) adiciona-se metóxido de sódio (lOO mmoles). Depois de decorridos 10 minutos, separa-se o dissolvente e substitui-se por dimetilformamida (250 ml). Junta-se depois 2-(clorometil)quinolina (l7,8 g, 100 mmoles) e mantém-se a mistura de reacção em agitação durante 8 dias à temperatura ambiente. A mistura de reacção é repartida entre água e cloreto de metileno, lava-se a camada orgânica com água e evapora-se para se obterem 27 g de um óleo. A recristalização deste óleo duas vezes a partir de acetonitrilo proporciona 10,6 g de cristais brancos de éster éter intermédio (rendimento 42%, p.f. 10Ó-108°C).

éster éter proveniente da operação acima é hidrolisado como segue: uma solução do éster éter (l4,4 g, 2S , 9 mmoles) numa mistura de 110 ml de NaOH IN e 110 ml de tetrahidrofurano é mantida em refluxo durante 1 hora. 0 dissolvente orgânico é depois separado e separa-se 2-(hidroximetil)-quinolina por filtração. Acidifica-se a solução aquosa para pH 6 e filtra-se e recristaliza-se o precipitado a partir de etanol para se obterem 2,2 g de cristais brancos (rendimento 21^, p.f, 18ó-187°C).

Análise para: C H N0„

Ό J-9 J

Calculado: C, 77,30; H, 5,36; N, 3,92

Encontrado: C, 77,69; II, 5,36; N, 3,93

EXEMPLO 2

Ácido Çsó-metil- 6- ( f eni lmet oxi ) -2-naf t alenoacét ico

A uma solução de ácido 6-hidroxi- C>6-metil-2-naftalenoacético (6,4-8 g, 30 mmoles) em metanol (100 ml) adiciona-se metéxido de sédio (6o mmoles). Decorridos 10 minutos, separa-se o dissolvente e substitui-se por dimetilformamida (100 ml). Adiciona-se depois cloreto de benzilo (7,6 g, 6o mmoles) e mantém-se a mistura de reacção em agitação até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Aquece-se a seguir a mistura de reacção a l50°C durante 1 hora. Depois separa-se o dissolvente e reparte-se o residuo entre água e cloreto de metileno. Lava-se a camada organica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até restarem 11,5 S he produto impuro. Este produto impuro é extraído com 100 ml de hexano quente que proporcionam 3,5 g de cristais brancos. Uma recristalização final a partir de metanol proporciona 2,5 g de cristais brancos do éster etilico intermédio (rendimento 2l·^, p.f. 7ó-7S°C).

C éster éter (2,2 g, 5,56 mmoles) é hidrolisado por meio da aplicação do processo do Exemplo 1. Recristalização a partir de etanol proporciona 1,1 g de cristais brancos (rendimento 65^, p.f. l49-151°C)

Análise para: ^C20^H18°3

Calculado:

Enc ontrado

C, 78,40; H, 5,92 C, 78,31; H, é,02

EXEMPLO 3

Ácido tÁ-metil-6-/7 1-metil-lH-benzimidazo1-2-i1)-metoxi/-2-naftalenoacético

Aplicou-se o processo do Exemplo 2 numa escala de 10 mmoles, substituindo cloreto de benzilo por 2-clorometil-N-metil-bênzimidazole. A reconstituição normal proporciona 2,5 g de cristais brancos de éster éter (rendimento 50$, p.f. 228-230°C). Este material é analiticamente puro e não carece de recristalização.

éster éter (2,5 g, 4,9 mmoles)

ó hidrolisado de acordo com o processo do Exemplo 1. A recristalização a partir de etanol proporciona 0,75 g de cristais brancos (rendimento 43^, p.f. 2l6-219°C).

Análise para:	^C22^H20^K2°₃·
Calculado: C,	70,66;	H, 5,79;
Encontrado:C,	70,89;	H, 5,72;

^ΓΙ2°

N, 7,^9

N, 7,2S

EXEMPLO 4

Ácido o^-metil-6-(2-piridinilmetoxi)-2-naftalenoacético

A uma solução de ácido 6-hidroxi- 'X.-metil-2-naf taleno acético (l0,8 g, 50 mmoles) em metanol (100 ml) adiciona-se metéxido de sódio (100 mmoles). Decorridos 10 minutos, separa-se o dissolvente e substitui-se por triamida hexametilfosfórica (250 ml). Em seguida, adiciona-se 2-(clorometil)piridina (lOO mmoles) e mantem-se a reacção em agitação durante 5 dias. A reacção ó tratada por meio de partição entre água e cloreto de metileno, e evapora-se o extracto orgânico até restar um óleo impuro que ó cromatografado sobre gel de silica (eluente cloreto de metileno -acetato de etilo) para proporcionar 6,0 g de éster éter na forma de óleo.

éster éter ó hidrolisado pelo processo do Exemplo 1. A recristalização a partir de etanol

proporciona 5,5 S de cristais brancos (rendimento 36^, p.f. 185-1S7°C).

Anaíise para: Ο^^ΙΙ^^ΝΟ^

Calculado: 0,74,24; II, 5,57; N, 4,56

Encontrado :0.74.49: II, 5,63; X, 4,49.

EXEMPLO 5

Ác ido (X— mo t i 1- 6 - ( 2-benz o t iazo li lmet oxi ) - 2-naf t alenoac ético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 1, utilizando 2-(clorometi1 )benzotiazole. Obtem-se cristais brancos com ponto de fusão do 169-I7i°c.

Anaíise para: Ο^^ΙΙ^? Calculado: C,68,55; Encontrado:C, 68,44;

no₃Sc¹/4 h_£o H, 4,79; N, II, 4,89; N

3,80

4,21.

EXEMPLO 6

Ácido ?Á-me til-6-(2-naftaleniImetoxi)-2-naftalenoacético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 1, utilizando 2-(clorometi1)nafta leno. Obtêm-se cristais brancos com ponto de fusão de 216-218 °C.

Análise para Ο_οΖ|Η₉θΟ^

Calculado; C, 80,S8; H, 5,66

Encontrado:C, S0,68; Η, 5,89

EXEMPLO 7

Ácido S-( + )- ob -meti1-6-(2-quinoliniImetoxi)-2-naftalenoacé tico

A uma solução de ácido S-( + )-0<6-metil-6-hidroxi-2-naftaleno acético * (21,6 g, 100 mmoles) em metanol (250 ml) adiciona-se metéxido de sódio (200 mmoles). Separa-se o dissolvente in vacuo e substitui-se por dimetilformamida (300 ml). A esta solução adiciona-se 2-(clorometil)quinolina (l7,7 g, 100 mmoles). Decorridos 90 minutos, separa-se o dissolvente in vacuo a 50°C e reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e tampão pH=4. Aquecem-se os insolúveis e o acetato de etilo a 6o°C, ponto em que se obtém uma solução homogénea.

arrefecimento da solução para a temperatura ambiente proporciona 8,9 g de cristais brancos (26^). Uma segunda recristalização de 4,0 g deste material a partir de meta-21-

nol (2OO ml) proporciona 1,78 g de cristais brancos, p.f. 192-194°C.

Análise para

Calculado: C

Encontrado:C ^C23^H19^N°3

77,30; II,

76,96; II,

5,36; N, 3,92 y N J 3 , S 9 ( ç/.)_D = + 51,7 (pyr c = 1,115)

Preparado pelo processo descrito em J. Med. Chem. 17, 377 (1974).

EXEMPLO 8

Ácido R- (- )- X.-metil- 6- ( 2-quino liniImetoxi )-2-naf t alenoacético composto em título pode ser preparado pelo processo do Exemplo 7, utilizando ácido R-(-)- <7._meti 1-6-hidroxi-2-naftaleno acético. Obtêm-se cristais brancos que têm ponto de fusão de 19O-193°C.

Análise para: C^II^NO^

Calculado: C, 77,30; Η, 5,36; N, 3,92

Encontrado;C, 76,87; H, 5,54; N, 3,77

( t/)_D = -52,96 (Pyr c = 1,08)

EXEMPLO 9

Ácido pÇ-metil-6-/{2-feni1-4-tiazolil)metoxi/-2-naftaleno acético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando 2-feni1-4-(clorometil)tiazole e ácido 6-hidroxi-^-metil-2-naftaleno acé tico racémico. Obtêm-se cristais brancos que tem o ponto de fusão de ló3-l64°C.

Análise para:

Calculado: C

Enc ontrado: C

70,93; H, 4,92; N,

70,75; H, 4,77; N,

3,6o

3,32

-23EXEMPLO 10

Ác ido -me ti 1-6- (liexiloxi )-2-naftalenoacético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando 1-iodohexano e ácido 6-hidroxi-/--metil-2-naftaleno acético racémico. Obtêm-se cristais brancos que têm ponto de fusão de 88-9l°c.

Análise para:

Calculado: C,

Encontrado:C, ^C19^H24°3

75,97; H, 8,05 76,20; H, s,25

EXEMPLO 11

Ácido oí-me t i 1- 6- (buti loxi )-2-naf talenoacético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando 1-iodobutano e ácido 6-hidroxi-0Á-metil-2-naftaleno acético racémico. Obtêm-se cristais brancos que têm ponto de fusão de 125-127°C.

Análise para: Ο-^ΙΙ^θΟ^

Calculado: C, 74,97; H, 7,4o

Encontrado :C , 75,04; TI, 7,02

EXEMPLO 12

Ácido çó-metil-6-(pentiloxi)-2-naftalenoacético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando 1-iodopentano e ácido 6-liidroxi- me ti 1-2 -naftaleno acético racémico.

Obtêm-se cristais brancos que tem ponto de fusão de 97-99°C.

Análise para: Ο^θΙΙ^Ο^ Calculado: C,75,5O; H, 7,74

Encontrado: C, 75,54; H, 7,68

EXEMPLO 13

Ácido (%-metil-6-(dodeciloxi)-2-naftalenoacético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando 1-iodododecano e ácido 6-h.idroxi- -meti 1-2-naftaleno acético. Obtêm-se cristais brancos que têm ponto de fusão de 9ó~97°C.

Análise para: C_o^H^g0^

Calculado: C , 78,08 ; II, 9,44

Encontrado:C,78,10; H, 9,77

EXEMPLO l4

Ácido me til- 6- ( 3-me t il- 2-but enox i )- 2-naf ta leno ace t ico

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando l-bromo-3-mo i.il-2 -buteno e ácido 6-Iiidroxi-OÓ -metil-2-naftalono acético. Obtêm-se cristais brancos que têm ponto de fusão de 97-100°C.

Análise para: Ο^ΙΙ₉θΟ^

Calculado: C, 7^,03; H, 7,09 Encontrado:C,76,3S; H, 7,10

EXEMPLO 13

Ácido cZ -met il- 6- ( 3,3-áicloroali loxi ) - 2-naf t a leno acético

Prepara-se o composto em titulo pelo processo do Exemplo 7, empregando cloreto de 3,3-dicloroalilo e ácido ó-hidroxi- oé-raetil-2-naf taleno acé tico. Obtêm-se cristais brancos que têm ponto de fusão de 1O7-1O9°C.

Análise para: C^gII^^0^Cl_o

Calculado: C, 59,10; H, 4,34

Encontrado:C,59,43; H, 4,50

EXEMPLO 16

Os compostos ácido 5- θ 12-h.idroxieicosatetraenóico (5-HETE e 12-HETE) e ácido 5,12-diliidroxieicosatetraenóico (5,12-diIIETE) são produtos iniciais de oxidação de ácido araquidónico na cascata lipoxigonase, que mostraram scr mediadores em diversos aspectos de resposta inflamatória e alérgica. A experiência deste Exemplo mede a possibilidade dos compostos da invenção de inibir a síntese de 5-HETE por meio de leucócitos polimorfonu cleares devidos a glicogéneo de rato.

A expcriencia cfectua-se como segue

Wistar fêmeas (150-250

Obtem-se PMN peritoneal de ratos ) que receberam uma injecção i.p.

de glicogeneo a 6/ (10 ml). Decorridas 24 horas, as ratas são mortas por asfixia devida a 00^ θ colliem-so células peritoneais por meio de lavagem com emprego de solução de sal equilibrada livre de Hanks, de Ca⁺⁺ e Mg ^{+ +} (Hanks, balanced salt solution) (iIBSS). 0 exsudado peritoneal é centrifugado a 400 g durante 10 minutos. Depois de centrifugação, o fluido sujeito a lavagem é separado e a pílula de célula volta a ser posta em suspensão em IIBSS que contém Ca⁺⁺ e Mg^{+ +} e 10 mM L-cisteína com unia concentração de 2 x 10 células/ml. As porções de 1 ml de suspensão de células, adicionam-se medicamentos de experiência ou veículo e incubam-se a 57°C durante 10 minutos. Depois desta incubação, o ionóforo de cálcio (10 pM), A23187, θ adicionado conjuntamente com 0,5 pCi / ^^0 / ácido araquidónico e depois incubado de novo durante 10 minutos. A reacção interrompe-se com a adição de água gelada (3 ml) e acidificação para pll 3,5.

Os produtos lipoxigenase são seguidamente extraídos duas vezes com éter dietílico. Os extractos éter conjugados são evaporados até secagem, numa atmosfera de azoto, e o residuo é dissolvido de novo num pequeno volume de metanol e marcado sobre placas cromatógráficas de camada delgada previamente revestidas e com suporte de alumínio. As amostras são depois cromatografadas com referência 5-HETE autêntica no sistema dissolvente - hexano:éter:ácido acético (50:50:3). Depois de cromatografia, as zonas associadas com 5-IIETE padrão são identificadas por autoradiografia, recortadas e quantitativadas por meio de cintilação líquida.

Os compostos da invenção o o medicamento anti-inflamatério não esteréide naproxeno, quando experimentados desta maneira ao nivel de 10 jfM, deram os seguintes resultados na inibição da síntese do produto da oxidação lipoxigenase de ácido araquidónico 5-IIETE.

Quadro l·

Composto do Exemplo Xo.

naproxeno

9

Inibição de 5-L0 (como 5-HETE)

-94* *

100

100 *

* valor negativo indica uma potenciação de síntese 5-HETE

Experimentado num nivel de 0,1 μΜ

Estes resultados mostram que os compostos da invenção manifestam actividade muito significa tiva na inibição da enzima 5-lipoxigenase.

EXEMPLO 17

O processo do Exemplo ló aplica-se também para a determinação do possibilidade de os compostos da invenção inibirem a síntese dos produtos da oxidação ciclooxigenase de ácido araquidónico TxB^ e PGE^.

Nesta experiência, aplica-se o processo do Exemplo 15 conforme foi descrito. No entanto a fim de determinar actividade ciclooxigenase, as amostras são cocromatografadas com referência autêntica ^e

PGE^ no sistema dissolvente acetato de etilo:ácido fámiico (80:l) e a fase superior de acetato de etilo: isoctano: :ácido acético: água (110:50:20:100). Depois da cromatografia, as zonas associadas com os padrões TxB_o e PGE_Osão identificadas por autoradiogarfia, recortadas e quantitativadas por meio de técnicas de cintilação líquida.

Os resultados são calculados como no Exemplo ló.

Os compostos da invenção, quando experimentados desta maneira, e o medicamento abti-inflamatério não esteréide naproxeno, um inibidor de cidLooxigenase conhecido, num nivel de 10 qM, deram os resultados seguintes na inibição da síntese dos produtos de oxidação ciclooxigenase de ácido araquidónico TxB^ © PGE^.

Composto do Inibição de CO Inibição <f₀ de CO

,* * * * m i--~ ό σ\ m CO ΓΛ CJ CJ CO ΓΛ

I I I r4 I

g.

Φ o

x o

P ft ri α

co o m w

C\I rl rl r4 [\| CV * * X f> X 1-4

L.~\ r4 {> r4

Η i i i I in ό r- co * * * * m Ο ΓΛ 1Λ

I | r4 r4 I I σ\ o h cm _e r4 r4 r4 r4 c\i o

Ph o

w o

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d to o

ri

O

P o

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O r4 o

Experimentado num nivel de

-31Estes resultados mostram que os compostos da invenção, em contradistinção com naproxeno, são virtualmente destituídos de actividade inibitória de ciclooxigenase, tendo actividade substancialmente apenas na via lipoxiganase de oxidação de ácido arauidánico.

EXEMPLO 18

A experiencia deste Exemplo mede a possibilidade in vivo de os compostos da invenção inibirem o broncoespasmo induzido em cobaias pelos leucotrienos administrados exogenamente e/ou D^.

Esta experiência efectua-se da maneira seguinte:

Anostesiam-se cobaias machos da estirpe Ilartley (350-600 g) com pentobarbital de sódio (50 mg/kg, i.p.) . Canulou-se a veia jugular para injecção de medicamentos e a artéria carátida para observação da tensão arterial. Canulou-se a traqueia para ventilação artificial por uma bomba Starling em miniatura e para a medição indirecta de variações de volume respiratório.

Os animais são depois tratados previamente com succinilcolina (2 mg/kg i.v.) e indometacina (10 mg/kg) em tampão trizma 8,3, decorridos 9 minutos após o desafio leucotrieno). Estabelecem-se respostas broncoconstritoras submáximas em animais de controlo fazendo variar os níveis de dose de leucotrieno. Os níveis de dose intravenosa para LTC^ variam desde 0,4 até 0,6 qg/kg, e para LTD^ a variação vai desde 0,3 até 0,5 qg/kg. A dose de broncoprovocação do aerossol para LTC^ é gerada a partir de solução 1,6 μΜ, e para LTD^ a partir de solução 2,0 μΜ.

Administram-se medicamentos de experiência (dissolvidos num dissolvente como propileno glicol, polietileno glicol 400 ou solução saturada de cloreto de sódio ) quer intraduodenalmente, por meio de aerossol, quer intragastricamente, 2 a 10 minutos antes da indução de broncoespasrao por meio de administração de LTC^ ou LTD^ nos niveis de dose previamente determinados. Os aerossois de medicamentos solúveis ou leucotrienos são produzidos em linha durante apenas 10 segundos por meio da actuação de um nebulizador ultrassónico (Monaghan). A dose de medicamento aerossolizado e expressa em termos de concentração de solução e por um tempo de exposição a aerossol fixo (aproximadamente 10 segundos). Os animais de controlo recebem dissolvente (2 ml/kg i.d, ou aerosssol apropriado) ein vez de medicamento.

As variações de volume respiratório são determinadas por meio de um êmbolo calibrado cujo percurso é registado, por intermédio de um transdutor linear, num registador Dynograph Deckman. 0 volume broncoconstritor máximo é determinado pelo cessar do aperto da traqueia no fim da experiência. Obtêm-se a partir dos gráficos registados volumes de excedente de fluxo a 1, 3 e 5 minutos.

Calcula-se a área sob a curva de volume de excedente de fluxo a 1, 3 θ 5 minutos, e é expressa em percentagem de área sob a curva de exedento de fluxo máximo (equação l):

( 1 min ) + 4(3 min )+2(5 min )

X 100 (l) máx AUC = _ (máx)

Os efeitos do medicamento são indicados em percentagem de inibição de valores ^cp max AUC obtidos a partir de animais de controlo apropriados (equação 2):

p máx AUC controlo - ^cp máx AUC tratado *p inibição = __Ά 100 (2) máx AUC controlo

Utiliza-se o test-t de Student para dados desirmanados para determinar a significância estatística ( p<0,05). Tamoem se podem determinar valores IC^q por meio de predição inversa a partir dc linhas de regressão linear através de pontos entro 10 e 90^ de inibição .

0s resultados para compostos da invenção são os seguintes:

Quadro 3

Composto administrado a 10 minutos antos da indução de broncoespasmo empregando LTDj^

Composto do Exemolo No.

TA

Dose mg/kg $o de inibição administrado intraduodenalmente

Os resultados mostram que os compostos da invenção tem actividade significativa in vivo contra broncoconstrição induzida por LTD^.

EXEMPLO 19

Os compostos da invenção são novamente experimentados na experiencia do edema da pata carregenina de rato para determinar a sua possibilidade de inibir a resposta inflamatória aguda.

Esta experiência efectua-se da maneira seguinte:

Ratos Sprague-Dawley maclios com o peso de l4O-l8O g, em grupos de 6 animais, são injectado subcutaneamente na pata direita com 0,1 ml de carragenina a l/_o no tempo zero. Fazem-se leituras (l ml) pletismográficas de mercúrio da pata no tempo zero e 3 horas depois. Os compostos são postos em suspensão ou dissolvidos em metilcelulose a 0,5^» θ administrados peroralmente 1 hora antes da administração de carrcgenina.

Mede-se o aumento do volume da pata (edema em ml) produzido. Calcula-se o edema da pata (volume a 3 horas menos volume no tempo zero), e determina-se a inibição percentual de edema.

Utiliza-se o test-t de Student desirmanado para determinar a significancia estabistica.

A actividade de medicamentos padrão nesta experiência é a seguinte:

Medic ament ο

ED- Oral (95/ C.L.) mg/kg

Indome t acina

Aspirina

Fenilbutazon

3,7 (0,6, 23,8)

145,4 (33,1, 645,6)

26,2 (2,3, 291,0)

Os compostos da invenção, quando experimentados desta maneira, derain os resultados seguintes :

Tabela 4

Composto do Exemplo No.

/ de Inibição a 50 mg/kg (perorai)

Os resultados mostram que os compostos experimentados têm actividade na experiência do ede ma da pata carragenina de rato, evidenciando um efeito na resposta inflamatória aguda.

EXEMPLO 20

Os compostos da invenção são experimentados na oxpericncia dc gastroirritação aguda do rato, para examinar o seu potencial para provocar irritação gástrica quando administrados em doses que excedem a dose efectiva. 0 medicamento naproxeno anti-inflamatório não esteroide é experimentado como padrão de um composto que se sabe ter efeitos secundários gastroirritantes.

Esta experiencia efcctua-se da maneira seguinte:

Ratos machos Sparague Davley (l90-220 g) são mantidos em jejeum durante IS horas antes da administração do medicamento. Dividcm-se os ratos em dois grupos de 8 e marcam-se (quer dizer, o observador de lesões gástricas não tem conhecimento de tratamento com medicamento). Os medicamentos foram dissolvidos ou postos em suspensão em Tveen a 0,5λ> o administrados por meio de intubação gástrica num. volume de 1 rcl/lOO g de peso corporal, o os ratos de controlo recebem apenas Tveen 80. Quatro horas depois da administração do medicamento, avaliam-se os ratos registando a incidência e gravidade da gastroirritação, utilizando o sistema da graduação seguinte:

O) Nenhuma irritação ou lesões; l) irritação (vermelhidão) 2)— lesões (úlceras) e 3) 5 lesões. Utilizou-se o teste de Dunnett (¢(,= θ,θ5) para calcular ο ί EP médio de cada grupo de experiência e a significância estatística.

Os resultados desta experiência estão apresentados no Quadro 5·

BAD ORIGINAL

Quadro 5

Composto do Dose

Exemplo No. mg/kg ^ZA de ratos com lesões GI naproxeno

300 4 oo Loo 4oo

100

Os resultados mostram que os compostos da invenção têm pequeno potencial para gastroirrj, tação aguda quando comparados com naproxeno.

EXEMPLO 21

A experiência do Exemplo 20 o também utilizada para medir a actividade citoprotectora dos compostos contra gastroiiritação aguda induzida por um medicamento anti-inflamatório não esteroide (NSAID).

A experiência efectua-se conforme descrito no Exemplo 20, com as seguintes modificações: uma hora antes da administração do NSAID, os ratos recebem peroralmente quer veiculo (l ml/100 g de peso corporal de Tween 80 a 0,5?o) medicamento (100 mg/kg); na hora 0, os ratos recebem peroralmente 25 mg/kg do naproxeno NSAID ou veiculo (l ml/100 g de peso corporal de Tveen 80 a O,5/o); na hora 4 após dosagem, os ratos são sacrificados e avalia-se a gastroirritação conforme descrito no Exemplo 20.

-39Os resultados estão apresentados no Quadro 6.

Quadro 6
Composto do	Dose	de Ratos	Observações
Exemplo No.	^mg/^k£	Com Lesões
veículo		12,5	-
naproxeno	25	75,0	-
7	100	S7,5	nenhuma protec ção
10	100	37,5	protecção
11	100	50,0	protecção

moderada

Claims

15. - Processo de preparação de ura composto com a fórmula:

Ç«3

A—CH₂O na qual A é alquilo com 3 a 19 átomos de carbono, dialquil inferior-vinilo, di-halovinilo, difenilvinilo, alquinilo inferior,

X é N ou CR; Z é -C=C-, -C=N-, -N=C-, -N-, -S- ou -0; R é hidrogénio ou alquilo inferior; R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; R é hidrogénio ou alquilo inferior;

1 2 ou R e R tomados conjuntamente formam um anel benzeno; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

a) a reacção de 2 equivalentes de um composto de fórmula:

A-CH hal em que hal ó cloro, bromo ou iodo, com 1 equivalente de um composto de fórmula:

ÇH₃ na presença de, por exemplo, metóxido de sódio, seguido de hidrólise do composto obtido com, por exemplo, hidroxido de sódio, e, se desejarmos obter o sal metálico do composto final, de reacção com um alcóxido de metal alcalino, ou

b) se fazer reagir um equivalente de um composto de fórmula:

A-CH hal com 1 equivalente de um sal metálico de um composto de fórmula:

ÇH₃

CHCOOH

HO

c) se alquilar um composto de fórmula:

em que u ó alquilo inferior com um composto de fórmula:

A-CH₂hal em que hal ó cloro, bromo ou iodo, na presença de carbonato de potássio e acetoha, seguido de hidrólise do composto obtido, e, caso se deseje,

d) se transformar um composto obtido em a), b) ou c) num sal farmaceuticamente aceitável.

reivindicação to denominado lenoacético.

2?. - Processo de acordo com a 1, caracterizado por ser preparado o composácido OÓ -metil-6-(2-quinolinilmet oxi)-2-nafta reivindicação 1, posto denominado lenoacótico.

3-. - Processo de acordo com a caracterizado por ser preparado o comácido 2Z-metil-6-(fenilmetoxi)-2-nafta45. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido Oémet'i 1-6- /u -metil)-lH-benzimidazol-2-i1)me t oxi/_ 2-naftaleno acético.

5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado acido oG-meti1-é-(2-piridinilmet oxi)-2-naftalenoacético.

65. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácidoç/-metil-é-(2-benzotiazolilmetoxi)-2-naftalenoacé-tico.

7-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido (X-meti 1-6-(2-naf talenilmetoxi )-2-naftalenoacético.

85. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido S-( + )-^,?/-metil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético.

9^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido R-(-)- Oí-meti 1-6-( 2-quino linilmetoxi )-2-naftalenoacético .

105. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido /.-meti 1-6-/{2-feni 1-4-tiazo lil )metoxi7-2-naftalenoacétixD.

115. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido */--metil-6- (hexiloxi )-2-naftalenoacético.

-4412^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácidot^-metil-ó-(butiloxi)-2-naftalenoacético.

13?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido %-metil-6-(pentiloxi)-2-naftalenoacético.

reivindicação 1, posto denominado acético.

l4?. - Processo de acordo com a caracterizado por ser preparado o comácido X-metil-6-(dodeciloxi)-2-naftaleno15?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado o composto denominado ácido iXL-metil-6-(3-metil-2-butenoxi)-2-naftalenoacét ico.

reivindicação to denominado lenoacético.

l6?. - Processo de acordo com a 1, caracterizado por ser preparado o composácido p4-metil- 6-(3,3-dic loroali loxi )-2-naf ta-