PT88761B - Processo para a preparacao de um po de polimero insoluvel em agua que pode ser redisperso numa fase liquida - Google Patents

Description

ERICH DOELKER, CHRISTIAN BINDSCHAEDLER e ROBERT GURNY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PÓ DE POLÍMERO INSOLÚVEL EM ÁGUA QUE PODE SER REDISPERSO NUMA FASE LÍQUIDA

duas fases líquido-líquido a partir de uma solução aquosa concentrada ou de um soluto e uma solução do polímero num solvente orgânico que é pelo menos parcialmente miscível com água, e depois adiciona-se água ao sistema obtido até que todo o solvente orgânico se difunda na fase orgânica. As micropartículas de polímero são então lavadas e secas. Quando ressuspensas em água, estas micropartículas originam um pseudo-latex.

-3Este invento pertence à area dos latexes, dispersões numa fase líquida de polímeros insolúveis em água. Também designados pseudo-latexes. 0 invento abran ge também pós desses polímeros que podem ser redispersos numa fase líquida. Especificamente, o objectivo do invento é um prq cesso para a preparação de um pó de polímero insolúvel em água e que pode ser redisperso numa fase líquida, bem como a utiliza, ção desse pó para produzir um pseudo-latex.

No momento presente os pseudq -latexes no estado de dispersão líquida são fabricados de acordo com um processo descrito nas patentes de EUA 4.177.177 e 4.330.338 ou de acordo com ligeiras variações destas. Este pro cesso consiste na dissolução, num solvente orgânico não miscível com a água, de um polímero insolúvel em água, na emulsificação da solução resultante numa fase aquosa contendo surfactantes catiónicos, aniónicos ou não iónicos, na passagem da emulsão bru ta através de um homogeneizador de alta pressão e, finalmente, na remoção do solvente por evaporação a pressão reduzida. Em principio, de acordo com as patentes atrás referidas praticamen te qualquer polímero que seja simultaneamente insolúvel em água pura e solúvel num solvente orgânico, imiscível com a água, pode ser convertido numa dispersão aquosa.

Os pseudo-latexes são, de um modo corrente, disponibilizados particularmente como meio de co bertura aquosa ou com vectores de medicação. Contudo, durante os longos períodos de armazenagem nota-se uma progressiva perda de estabilidade devido, entre outros factores, ao fenómeno de hidrólise irreversível ou à floculação. Por vezes estes pseudolatexes contêm proporções elevadas de surfactantes que os podem tornar impróprios para certas aplicações , especialmente as farmacêuticas. Para além disso, para uma determinada proporção de partículas na dispersão líquida é necessário utilizar grandes quantidades de líquidos, o que, à escala industrial, é muito caro.

Actualmente a secagem des ses pseudo-latexes para a obtenção do seu pó de forma que seja possível a sua posterior utilização, num momento desejado, para redispersão num meio aquoso, implica que previamente se adicione à dispersão líquida (pseudo-latex) uma grande proporção de surfactantes ou de agentes protectores que permanecem escondidos no pó resultante.

Por outro lado conhecem-se vários processos para a obtenção de pós de latex secos e re dispersíveis, mas estes processos apenas são aplicáveis a um pequeno número de polímeros. A patente dos EUA 4.462.839 descre ve um processo para a preparação de pseudo-latexes em pó de acetoftalato de celulose, ftalatos de hidroxipropilmetil-celuloses e acetoftalato de polivinilo. Esta técnica baseia-se na adi ção ao latex de fosfatos tribásicos seguida de secagem para atc> mização. Os mesmos autores (P.E 0.111.103) descrevem uma técnica para a obtenção de um pseudo-latex de acetoftalato de celulo se, em pó, para fim de revestimento, que envolve a adição, ao pseudo-latex inicial, de um monoglicerídeo acetilado e em segu_i da uma secagem para atomização. A patente EUA 2.800.463 descreve também a conversão de um latex de acetato de polivinilo num pó que pode ser redisperso por adição de um hidrocolóide protec: tor (álcool polivinilico, goma arábica, goma tragacanto etc.) também seguida para uma secagem para atomização.

Graças ao presente inveri to, é agora possível obter, com facilidade e praticamente sem limitações, micropartícular de polímeros insolúveis sob a forma de pós facilmente redispersos, bem como pseudo-latexes no estado de dispersão líquida, sem ser necessário enfrentar as desvan tagens atrás referidas. O invento está definido com particular_i dade nas reivindicações 1 e 9.

O invento baseia-se na descoberta de que certos solventes orgânicos, embora sejam mis-5civeis em qualquer proporção com a água pura, levam à formação de um sistema de duas fases líquido-líquido quando são adicionadas a soluções concentradas de um sal ou mesmo de uma substância não sujeita a dissociação electrolítica.

A solução do soluto é tão critica como a do solvente sendo, obviamente, inadequadas todas as combinações que resultam na precipitação do soluto no estado sólido. Por outro lado a completa miscibilidade entre o solvente e a água pura não é essencial, mas contribui vantajosamente para a execução adequada do processo de acordo com o presente invento.

primeiro passo para a obtenção de um pó de pseudo-latex, que pode ser redisperso, a partir de um polímero insolúvel em água, é , de acordo com este invento, a preparação de uma solução aquosa concentrada de um soluto à qual se adiciona uma substância macromolecular em quari tidade suficiente para produzir uma solução viscosa ou um gel.

É possível utilizar como soluto um sal, para exemplo, o cloreto de sódio, de magnésio ou de alumínio ou um sulfato, um sulfito, um nitrato, um carbonato ou um fosfato de metal. Também é possível utilizar um não-electrólito como a glucose ou a sacarose, par exemplo. A quantidade de soluto adicionada deve, ser tal que a solução aquosa fique saturada ou praticamente saturada ou, com maior generalidade, suficientemente concentrada de tal modo que sendo convenientemente misturada com a fase orgânica acima mencionada, provoque a precipitação de micropartículas do polímero.

Como se indicou, adiciona, -se à referida solução uma substância macromolecular solúvel em água, com o objectivo de actuar como hidrocolóide protectivo, tanto na fase de preparação do produto como na fase de acabamen to logo que o produto acabado tenha sido redisperso num meio aquoso. Pode usar como substância em causa um polissacarídeo ma.

-6cromolecular como a goma arábica ou a goma tragacento ou um po lipeptideo solúvel em água como a gelatina. Também é possivel, utilizar um polímero de origem sintética solúvel em água, particularmente o álcool polivinilico. Contudo, esta lista não é exaustiva.

Adiciona-se a substância macromolecular solúvel em água à solução aquosa concentrada em quantidade que leve à obstenção final de um gel ou de, pelo me nos, uma solução viscosa. A quantidade a utilizar dependerá da natureza da referida substância bem como da concentração do so luto.

Prepara-se, separadamente, uma solução do polímero seleccionado num solvente orgânico que é, pelo menos, parcialmente solúvel em água como são por exemplo um álcool, um poliálcool ou uma cetona. É preferível utilizar um solvente orgânico que seja miscível com água em to das as proporções, uma vez que este facto facilita a sua elinri nação por lavagem sucessivas com água no fim do processo. 0 so_l vente também deve ser seleccionado atendendo à sua valatilidade e baixa toxicidade, especialmente quando se tem em vista a apli cação farmacêutica do produto final, por exemplo, acetona, álcool etílico ou álcool isopropílico.

A fase aquosa concentrada acima mencionada, frequentemente sob a forma de um gel ou de uma solução, aquosa viscosa, incorpora-se então, sob vigorosa agitação mecânica, na solução orgânica do polímero, produzindo, quando a adição tiver terminado, uma emulsão do tipo óleo em _á gua. Esta operação é levada a cabo com técnicas habituais à tem peratura ambiente ou mesmo a temperaturas mais baixas, zero graus ou mesmo menor, em função da natureza dos produtos a serem tratados. Embora permaneça como opção, a emulsão resultante pode ser sujeita a uma operação complementar de homogeneíza ção, se for desejável.

De acordo com o invento,

-Ίadiciona-se então água pura à emulsão resultante em quantidade suficiente para que todo o solvente orgânico se difunda na fase aquosa provocando assim a formação de micropartículas de po límero suspensas na referida solução aquosa. A água é adicionei da para processos convencionais a temperaturas indicadas atrás.

As micropartículas de po límero resultantes, geralmente presentes em forma esférica, são em primeiro lugar escolhidas para sedimentação ou centrifugação e então , após a eluminação da fase orgânica-aquosa sobrenadante, sujeita a tantas lavagens quantas as necessárias. A lavagem das micropartículas é feita pela sua suspensão na água com adi. ção, se necessário, de um, solvente orgânico (álcool, para exemplo) que torna possível realizar esta operação a baixa tem peratura. Quaisquer traçes do excesso de soluto e do excesso da substância macromolecular solúvel em água (hidrocolóide protec: tor) são para esse meio eliminadas.

Nesta fase da operação pode então obter-se um pseudo-latex no estado de dispersão líquida com facilidade pela simples suspensão das micropartículas em água depois da última lavagem.

Os pseudo-latexes obtidos deste modo são, no estado de dispersão líquida, extremamente resistentes à adição de electrólitos, em contraste com os pseu do-latexes preparados com a utilização de processos até agora conhecidos. Isto deveria facilitar a incorporação na fase aquosa de medicamentos ou qualquer outro adjuvante. Para além disso, como resultado da estabilidade estérica, as propriedades reológicas (baixa viscosidade) e a resistência à formação de gel sofrem uma grande melhoria. 0 hidrocoloide protectivo que não está solidamente ligado à superfície das partículas de pseudo-latex, é eliminado durante a fase de lavagem. Isto assegura que será obtido um produto apropriado para revestimen tos e para o fabrico de filmes e membranas, como as que se encontram especiaímente no campo farmacêutico. Também são eliminados os efeitos irritantes devido à presença de produtos sur-8factantes nos pseudo-latexes obtidos pelos processos anteriores visto que não são incorporadas substâncias surfactantes durante o processo.

Uma vez terminada a operação de lavagem as micropartículas de polímero são secas utilizando qualquer técnica apropriada, para produzir o pó de pseudo-latex redispersível. Uma das técnicas de secagem preferidas é a secagem para congelamento; também tem a vantagem de favorecer a redispersão do produto produzido. Para além disso, é efectuada a temperaturas muito baixas, facto de capital importância quando se usam polímeros sensíveis ao calor.

O pó seco de pseudo-latex redispersa-se rapidamente num meio aquoso, não originando praticamente aglomeradas, quando se procede a uma agitação sua ve quer normal quer mecânica ou com ultra-sons.

É possível obter partículas com tamanhos médios muito diferentes, variando entre 100 nm e 50 um, fazendo variar a velocidade de agitação durante a operação de mistura da fase aquosa (soluto) com a fase orgânica (polímero) e utilizando ou não uma fase complementar, de homogeneização ou variando a concentração da solução do políme^ ro.

Entre as numerosas vanta gens do processo atrás descrito, podem referir-se as seguintes

O processo de acordo com o invento não exige em nenhum momento um aumento de temperatu ra, ao contrário dos métodos que utilizam uma fase de evapora ção do solvente orgânico ou de secagem por spray. De facto é mesmo possível levar a cabo o processo a baixa temperatura (-20°C), graças à presença de electrólito na fase aquosa. Não sendo o pseudo-latex coagulado pela adição à fase contínua de uma certa proporção de solvente orgânico, é possível, se for aplicável, utilizar uma mistura de água e solvente orgânico para a lavagem em vez de água pura. Esta capacidade de traba-

-9lhar a temperatura baixa pode ser uma vantagem importante quan do se estão a manipular biopolímeros ou quando são adicionadas substâncias sensíveis ao calor como os peptideos ou os antibió ticos.

O processo de acordo com o invento pode aplicar-se, em principio, a todos os polímeros insolúveis em água, desde que aqueles sejam solúveis num solvente orgânico ou mineral ou até mesmo a certos polímeros que são solúveis em água, mas insolúveis numa solução aquosa que está concentrada no soluto. No último caso, contudo, é preferível vecticular o polímero que tenha deste modo sido dessali^ nizado para o tornar insolúvel na água pura.

Certos polímeros polares insolúveis na água, como a celulose, o acetato de celulose ou as polisulfinas, não se dissolvem com facilidade excepto em solventes miscíveis com a água. Deste ponto de vista, o proces so aqui proposto facilita ou torna possível a produção de pseu do-latexes deste tipo de polímero.

Uma vez que um certo nú mero de substâncias de medicação são dessalinizadas em soluções salinas, este processo torna possivel antever a incorporação de substâncias medicinais, em solução ou em suspensão, nas partículas do polímero, e por esse meio obter micropartículas esféricas cheias por um método não divulgado.

Os exemplos seguintes ilustram o invento de uma forma mais detalhada sem o limitarem de qualquer modo.

EXEMPLO 1

Preparação de um pó redisper sível de pseudo-latex de acetato de celulose

a) Dissolvem-se em 588 g de água 911.2 g de hexa -hidrato de cloreto de magnésio adicionando então 60 g de álcool polivinilico (peso molecular 100,00). Deixa-se o gel resultante em repouso durante 24 horas.

b) Dissolvem-se 100 g de acetato de celulose (AC 398-10, Eastman Kodak) em 400 g de acetona de grau técnico.

c) Adicionam-se 693 g do gel preparado em a), len

I tamente (tempo total: 20 minutos) com agitação (agitador de âri cora motorizado, 350 rpm), à solução orgânica obtida em b). Adicionam-se à emulsão resultante 1000 ml de água. O pseudo-latex resultante e colocado em tubos de policarbonato e centrifu gado (sete minutos, 16,000 rpm). O sedimento é recolhido, resuspenso em água, recolocado nos tubos e de novo centrifugado. Repete-se esta operação até que reacção de cloreto se torne ne gativa (adição de nitrato de prata a solução sobrenadante.).

d) O sedimento é então ressuspenso em 30 ml de água, repartido por seis botões de 1 litro, arrefecido a -40°C e seco por congelamento.

O pó seco por congelamento é gorduroso e pode com agitação suave ser facilmente redisper^ so em água (dimensão das partículas medidas com um Coulter Nano-Sizer: amostra antes da secagem: 1223 + 169 nm; amostra redispersa na solução aquosa: 1157 + 169 nm).

-11EXEMPLO 2

Preparação de um pó de pseudo latex de acetato de celulose, redispersível.

Misturam-se 138.6 g de álcool polivinilico e 100 g de uma solução de acetato de celulose em

I acetona (com a mesma composição que no exemplo anterior) e homogeniza-se a emulsão durante três minutos (misturador tipo tur bina). Adicionam-se 200 ml de água e então trata-se o produto resultante como no exemplo anterior, passo d). 0 período de ha ί mogeneização tornou possível reduzir a dimensão média das par! tículas para 380 nm.

EXEMPLO 3

Preparação de um pó de pseudc) -latex de acetoftalato de celulose, redispersível.

Preparam-se 120 g de uma solução com 20% em peso de aceto-ftalato de celulose (Eastman Kodak graus U.S.P.). Adiciona-se a esta solução, lentamente, 166.4g de um gel de álcool polivinilico preparado como no exemplo 1, com agitação, juntando em seguida 240 ml de água. A lavagem e a secagem por congelamento realizam-se como para o acetato de ce lulose e produz-se um produto facilmente redispersível, com uma dimensão de partículas de cerca de um micron.

Claims (1)

1. li. - Processo para a preparação de um pó de polímero insolúvel em água, que pode ser redis perso numa fase líquida, caracterizado pelo facto de:

   a) se preparar uma solução aquosa concentrada de um soluto, à qual se adicione uma substancia macromolecular solúvel em água numa quantidade suficiente para produzir uma solução viscosa ou um gel;

   b) se preparar separadamente uma solução de um pol_í mero insolúvel em água num solvente orgânico que é pelo menos parcialmente miscível com água;

   c) se adicionar, com agitação a mistura aquosa atrás obtida, à solução de polímero orgânico;

   d) se adicionar então água, em quantidade suficiente para difundir o solvente orgânico na fase aquosa; à emulsão re sultante, provocando deste modo a formação de micropartículas de polímero em suspensão na referida fase aquosa;

   e) se eliminar o soluto em excesso e a substancia macromolecular solúvel em água, por lavagem repetida com água, e se secar então as macropartícuias de polímero recolhidas.

   25. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a solução aquosa de soluto ser uma solução saturada ou praticamente saturada.

   -\

   -1335. - Processo, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de a substancia macromolecular solúvel em água ser um polissacarídeo, ou um polipeptideo de origem natural solúvel em água, ou um polímero sintético solúvel em água, tal como álcool polivinílico.

   qualquer das reivindicações 1 soluto ser um electrolito tal electrolito.

   45. - Processo, de acordo com a 3, caracterizado pelo facto do como um sal mineral, ou um não

   55. - Processo, de acordo , caracterizado pelo facto ser miscível com água em qualquer das reivindicações 1 a 4 solvente orgânico para o polímero quer proporção.

   com do qual qualquer das reivindicações 1 a compreender uma etapa na qual a homogeneizada.

   65. - Processo, de acordo com 5, caracterizado pelo facto de emulsão obtida no passo c) é

   75. - Processo para preparar um polímero em pó insolúvel do pó de polímero obtido por reivindicação 1 ser colocado uma dispersão na fase líquida de em água, caracterizado pelo facto meio de processo de acordo com a em suspensão em água.

   -148§. - Processo para a prepara ção de um polímero insolúvel em água no estado de dispersão l_í quida, caracterizado pelo facto de:

   a) se preparar uma solução aquosa concentrada de um soluto, à qual se adiciona uma substancia macromolecular so lúvel em água numa quantidade suficiente para produzir uma solução viscosa ou um gel;

   b) se preparar separadamente uma solução de um p_o límero insolúvel em água num solvente orgânico que é pelo menos parcialmente miscível com água;

   c) se adicionar, com agitação, a mistura aquosa atrás obtida à solução de polímero orgânico;

   d) se adicionar então água, em quantidade suficie£ te para que todo o solvente orgânico se difunda na fase aquosa, à emulsão resultante, de modo a provocar a formação de micropartículas de polímero em suspensão na referida fase aquosa;

   e) se eliminar o soluto em excesso e a substancia macromolecular solúvel em água por lavagem repetida com água, e, em seguida, se deixarem as micropartículas lavadas em suspen são numa porção adequada de água.