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PT87124B - Processo para a preparacao de derivados de acidos quinolono- e naftiridonocarboxilicos 5-substituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos quinolono- e naftiridonocarboxilicos 5-substituidos Download PDF

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PT87124B
PT87124B PT87124A PT8712488A PT87124B PT 87124 B PT87124 B PT 87124B PT 87124 A PT87124 A PT 87124A PT 8712488 A PT8712488 A PT 8712488A PT 87124 B PT87124 B PT 87124B
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PT
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oxo
dihydro
methyl
acid
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Application number
PT87124A
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English (en)
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PT87124A (pt
Inventor
Thomas Schenke
Uwe Petersen
Michael Schriewer
Klaus Grohe
Ingo Haller
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
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Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PT87124A publication Critical patent/PT87124A/pt
Publication of PT87124B publication Critical patent/PT87124B/pt

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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÁCIDOS QUINOLO
NO- E NAFTIRIDONOCARBOXILICOS 5-SUBSTITUIDOS
em que X é F ou Cl, Y é amino, amino substituído, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo facultativamente substituído, S-fenilo, -NH-NHg, -NHOH, -NHOCH^ ou Cl, R1 é alquilo, cicloalquilo, vinilo, OCH^, NH9, fenilo ou um dos grupos referidos subso 3 ✓ tituido, R é H ou alquilo substituído, R é um heterocicli_ lo contendo azoto na posição 1, facultativamente substituído, e A é N ou -CH- facultativamente substituído e/ou dos seus hidratos ou sais.
Estes compostos são preparados por reacção de um composto de fórmula (II):
com um composto de fórmula (III):
Y - Η (III) caso seja apropriado na presença de um aceitador de ácidos.
invento diz respeito a derivados de ácido quinolono- e naftiridonocarboxilicos 5-substituidos, a processos para a sua preparação e a agentesantibacterianos e a aditivos para rações alimentares que os contêm.
Foram já divulgados vários pedidos de patente reivindicando os ácidos 5-aminoquinolinocarboxí_ licos como agentes antibacterianos. 0 pedido de patente japonês 57.149.286 reivindica derivados de piridobenzoxazi. na com a seguinte estrutura (1)
em que r! representa um radical amino e
R representa hidrogénio ou alquilo.
grupo amino é introduzido por nitração da piridobenzoxazina e depois por redução do grupo nitro no grupo amino.
Os ácidos 5-aminoguinolonocarboxílicos reivindicados no pedido de patente europeia 172.651, no pedido de patente da África do Sul 8.502.369 e no ped_i do de patente japonesa 58.174.367 são preparados com base nos ácidos 5-nitroquinolonocarboxílico que tiveram primeiro
de ser sintetizados a partir de nitroaromáticos adequados.
Descobriu-se agora que os derivados de ácido quinolono- e naftiridonocarboxílicos 5-substituidos de fórmula (I)
00R2 (I) em que
X representa flúor ou cloro,
Y representa amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono que é facultativamente substituido com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo alquilo, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou mercapto, ou alquiltió- com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituido com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi, ou feniltio, hidra zino, hidroxiamino, metoxiamino ou cloro, representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopro pilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluorofenilo, ou 2,4-difluorofenilo,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil, e
I
-5R representa metilo ou um grupo amino ciclico, tal como
em que
R4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil,
R representa hidrogénio ou metilo,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente substituído, em particular substituído com flúor, ou benziloximetilo,
R representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, and nometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo, z
R representa hidrogénio, metilo, etilo, flúor ou cloro e
A representa N ou C-R em que
R representa hidrogénio, halogénio, tal como flúor ou cio ro, metilo, ciano ou nitro, ou em conjunto com R1 pode tam bém formar uma ponte de estrutura
-O-CH2-(JH-CH3 , -S-CH2-(j!H-CH3 , -CH2-CH2-j!H-CH3 e os hidratos farmaceuticamente utilizáveis e os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, de prata e de guanidinio dos ácidos car boxilicos em que os derivados se baseiam, têm uma poderosa acção antibacteriana, em particular na gama Gram-positiva, com a excepção do ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/~ 1,2,3-de 7 Γ 1,4 7benzoxazina-6~carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico e com a excepção dos ácidos
8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2, 3-di-hi dro-7H-pirido/l ,2,3-de_7 Γ1,4_7benzoxazina-6-carboxilico e l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carbox ilico em que heterociclic.o significa 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-1-pirrolidin/ lo, 3-(etilaminometil)-1-pirrolidinilo, 2,7-diazaespiro Γ_ 4,4_7non-2-ilo ou 7-metil-(ou etil)-2,7-diazaespiro/4,4 J non-2-ilo e ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico.
São por isso adequados como compostos activos em medicina humana e veterinária, incluindo também o tratamento de peixes, no que se refere à terapia ou prevenção de infecções bacterianas.
Os derivados de ácidos quinolono- ou naftiridonacarboxilicos 5-substituidos preferidos são os de fórmula (I)
em que
X representa flúor ou cloro,
Y representa amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo alquilo, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou mercapto, ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi, ou feniltio, hidra zino, hidroxiamino, metoxiamino ou cloro,
R1 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopro pilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi,amino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil, e
R representa metilo ou um grupo amino cíclico tal como
-9,Ν-,
N-,
R<-
* I
f
N^NLJ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil,
R representa hidrogénio ou metilo,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono , fenilo que é facultativamente substituído em particu lar substituído com flúor, ou benziloximetilo, η
R representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, ami nometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo,
-108 ζ ζ
R representa hidrogénio, metilo, etilo, flúor ou cloro e
A representa N ou C-R em que
R representa hidrogénio, halogénio, tal como flúor ou cloro, metilo, ciano ou nitro, ou em conjunto com R1 pode tam bém formar uma ponte de estrutura
-0-CH_-CH-CHo, -S-CHn-CH-CH_ ou -CH0-CH0~CH-CH0 | 3' 2 | 3 2 2 | 3 e os hidratos farmaceuticamente aceitáveis e os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos e os sais de prata e de guanidinio dos ácidos carboxílicos em que se baseiam os derivados, com a excepção do ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-
7- oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l, 2,3-de 7/”1,4 7benzoxazina-6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico e com a excepção dos ácidos
8- amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l ,2,3-de 7 /1,4 7benzoxazina-6-carboxilico e l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em que o heterociclilo significa 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil) -1-pirrolidi^ nilo, 3-(etilaminometil)-1-pirrolidinilo, 2,7-diazaespiro /4,4_7non-2-ilo e ácido 7-metil-(ou etil)-2,7-diazaspiro /4,4 7non-2-il e 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-etil6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridinocarboxilico e com a excepção dos compostos em que R representa o radical
R )—“\ -N N05 em que R4. R5 e R6 = H. ou em que R4, e R® = H, ou representa C^-C^-alquilo se RP representar ciclopropilo,
X representa flúor,
Y representa amino, hidroxi ou C^-Cg-alcoxi e
A representa N
2
R representa halogénio ou H e R representa H, e os seus sais de adição de ácidos e compostos em que Y representa amino ou cloro, R^ representa ciclopropilo, X representa 3 flúor, A representa CF e R representa
R'
>4
em que
R1 representa H ou CH^, R representa H,CH3 ou , rii ι e Riiii representam H ou metilo e R representa H, CH3 ou c 2h5.
Os compostos de fórmula (I) que também são preferidos são aqueles em que
X representa flúor
Y representa amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo alquilo, ciclopropilamino, alcoxiamino com 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi, feniltio ou hidroxiamino,
R1 representa etilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, fenilo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo,
R representa hidrogénio, alguilo com 1 a 3 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo e
R representa um grupo amino cilico tal como
em que representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fe nacilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (-5-metil-2-oxo-l,3-dio xol-4-il)-metilo,
R representa hidrogénio ou metilo, r6 representa hidrogénio, alilo com 1 a 2 átomos de carbono, fenilo ou 4-fluorofenilo,
R representa hidrogénio, amino, aminometilo, metilaminome tilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo, z
R representa hidrogénio ou metilo e
A representa N ou C-R em que
R representa hidrogénio ou halogénio, tal como flúor ou cloro, ou em conjunto com R1 possa também formar uma ponte de estrutura
e os seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis e os sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e os sais de prata e de guanidinio dos ácidos carboxilicos em que os derivados se baseiam, com a excepção do ácido 8-amino-7-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/ 1,2,3-de_7 /1,4_7benzoxazina-6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-di-hidro-3-quinolinocarboxilico e com a excepção dos ácidos
8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/ 1,2,3-de 7 /1,4 7-benzoxazina-6-carboxil.i co e l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico em que o heterociclico significa 3-amino-l-pirrolidinilo , 3-(aminometil)-1-pirrolidi^
-14a-
nilo ou 3-(etilaminometil)-1-pirrolidinilo e
5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinilo)-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico.
São particularmente preferidos os com postos de fórmula (I) em que
X representa flúor
Y representa amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo alquilo, ciclopropilamino, metoxiamino, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substitui do com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi ou feniltio,
R4 representa etilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 4-fluor£ fenilo ou 2,4-difluorofenilo, z
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de carbono e
R representa um grupo amino ciclico tal como
em que
R4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, 2-hidroxietilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, fenacilo ou 4-aminobenzilo,
R representa hidrogénio ou metilo, representa hidrogénio, metilo, fenilo ou 4-fluorofenilo, η
R representa hidrogénio, amino, aminometilo, metilaminome^ tilo, etilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo, z
R representa hidrogénio e
A representa N ou C-R em que
-16R representa hidrogénio ou halogénio, tal como flúor ou cloro ou em conjunto com R^ pode também formar uma ponte de estrutura
-O-CH2-CH-CH3 e os hidratos farmaceuticamente aceitáveis e os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e os sais de prata e de guanidinio dos ácidos carboxílicos em que os derivados se baseiam, com a excepção do ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2 , S-di-hidro^H-pirido/-! , 2, 3-de_7 /”1, 4_7-benzoxazina -6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico e com a excepção dos ácidos
8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di-hi^ dro-7H-pirido/'l, 2,3-de 7 /1,4_7-benzoxazina-6-carboxilico e l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, em que o heterociclico significa 3-amino-l-pirrolidinilo , 3-(aminometil)-1-pirrolidi. nilo ou 3-(etilaminometil)-1-pirrolidinilo e ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico.
-17Descobriu-se além disso, que os compostos de fórmula (I) são obtidos por um processo em que se faz reagir compostos de fórmula (II)
em que
3
X, R , R , R e A têm o significado atrás referido com com postos de fórmula (III)
Y-H (III) em gue
Y tem o siginificado atrás referido caso seja apropriado na presença de agentes de ligação a ácidos .
Se, por exemplo, se usar o ácido 1-ci clopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico e amónia como substâncias de partida o curso da reacção pode ser representado pela seguinte equação:
Os compostos de fórmula (II) usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser pre parados por métodos conhecidos (pedido de patente europeia 202.703, pedido de patente alemã 3.522.405). Pode mencionar-se como exemplos:
ácido Ί-Γ3-( aminometil )-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-/3-/' (metilamino )metil7-l-pirrolidinil7-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi_ lico, ácido l-ciclopropil-7-/-3-/ (etilamino)metil7-l-pirrolidinil7 -5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 7-/”3-amino-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-5,6,8-trifluro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico,
ácido l-ciclopropil-7-/'3-(etilamino)-l-pirrolidinil_7-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-/~3-//l-metiletil) amino7metil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido Ί-Γ3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-5,6-difluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido l-ciclopropil-7-/”3-/”(etilamino)metil_7-l-pirrolidinil7 -1,4-di-hidro-5,6-difluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido Ί-Γ3-amino-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-5,6-difluro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido Ί-Γ3-(aminometil )-l-pirrolidinil_7-l-etil-5,6-dif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido Ί-Γ3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-l-etil-5,6,8-triflu£ ro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 7-/*3-(aminometil)-l-pirrolidinil_7-5,6,8-trifluoro-1-(2-fluroetil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido Ί-Γ3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-5,6,8-trifluoro-1-etenil-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-?-/^-/(etilamino )metil7-l-pirrolidinil7-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico
-20ácido 1-etil-Ί-Γ^-Γ (etilamino) me til_7-l-pirrolidinil_7-5,6 ,
8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 7-/3-/-(etilamino )metil_7-l-pirrolidinil7-5,6,8-trifluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido l-etenil-7-/-3-/-(etilamino)metil-l-pirrolidinil-5,6,
8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 1-etil-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-7-/3-/ (1-metiletil) amino_7 metil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-l ,8-naftiridino-3-carboxilico ácido l-etil-7-/3-/ (1-metiletil )aminometil_7-l-pirrolidinil7-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-7-(7-metil-2,7-diazaespiro Γ 4,4 7non-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido l-etil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(7-etil-2,7-diazaespiro Γ 4,4 _7non-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(7-metil-2,7-diazaspiro /4,4 _7non-2-il_7-4-oxo-3-quinolinocarbox i lico ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1, 4-di-hidro-7-(3-hidro xi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-(l ,4-diazabiciclo /3.2.1 _7oct-4-il)-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-7-(1,4-diazabiciclo /”3.2.1 _7oct-4-il)-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(2-metil-1,4-diazabiciclo Γ3.2.1 7oct-4-il)-4-oxo-3-quinolinoca£ boxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(8-metil -3,8-diazabiciclo Γ 3.2.1 7oct-3-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-etil-1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico,
-22ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-/’4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil7-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-( 3,5. -dimetil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-morfolino-3-quinolinocarbolico, ácido l-cicloprpil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-tiomorfolino-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-7-(4-idopropil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 7-(4-alil-l-piperazinil)-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro—4-oxo-7—/~4 —(2-oxopropil)-1-piperazinil/-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/4-( 3-oxobutil)-l-piperazinil7-3-quinolinocarboxilico, ácido l-cilopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(3-fenil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(l-imidazolil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-pirrolil)-3-quinolinocarboxilico, ácido S-8,9-difluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil) - 7-oxo-7H-pirido-/ 1,2,3-de 7 Γ 1,4 7benzoxazino-6-carboxilico
Os compostos de fórmula (III) usados como compostos de partida são conhecidos. Podem mencionar-se como exemplos: amónio, metilamina, etilamina,propilamina, isopropilamina, butilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, 2-hidroxietilamina, etilenodiamina, 2-(t-butoxicarbonilamino)-etilamina, 2-metoxietilamina, ciclopropila^ mina, metoxiamina, butoxiamina, metanol, metilmercaptano, tiofenol, etilmercapto-acetato, ácido mercaptoacético e hidrazina.
A reacção de (II) com (III) efectua-se de preferência num diluente tal como o dimetilsulfóxido, N,N -dimetilformamida, triamida de ácido hexametil-fosfórico, sul fano, água, álcool tal como o metanol,etanol, n-propanol ou isopropanol éter monometilico foi de glicol, acetonitrilo ou piridina. Também se podem usar misturas destes diluentes.
Os agentes de ligação de ácidos que podem ser usados são todos agentes de ligação a ácidos inor gânicos e orgânicos usuais. Estes incluem de preferência os hidróxidos de metais alcalinos, os carbonatos de metais alcalinos, o hidreto de sódio, as aminas orgânicas e as ami_ dinas. Os agentes que se seguem mencionam-se como sendo par ticularmente adequados: (DABCo) e 1,8-diazabiciclo /”5.3 .o_7 nudec-7-eno (DBU).
As temperaturas de reacção podem variar de uma gama bastante vasta. No entanto a reacção efectua-se entre cerca de 70 e 200°C, de preferência entre 100 e 180°C.
A reacção pode realizar-se à pressão normal mas também a uma pressão superior. Efectua-se em geral entre cerca de 1 e cerca de 100 bar de preferência entre 1 e 10 bar.
Ao realizar-se o processo de acordo com o invento empregam-se 1 a 50 mol, e preferência 1 a 30 mol do composto (III) por mol de ácido carboxilico (II).
Em casos determinados também se podem usar grupos protectores que podem ser subsequentemente dissociados quando a reacção de (II) com (III) terminou. Assim por exemplo os ésteres são dissociados hidroliticamente a fim de darem ácidos carboxilicos,aquecendo-se de 100 a 150° na presença de ácido sulfurico, o radical t-butoxicarbonilo na qualidade grupo protector de amino é dissociado na presença de ácidos tais como por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromidrico (ver Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemic (Métodos de Quimica Orgânica), volume E 4, pág. 144 (1983)).
O radical tetrahidropiranilo na qual_i dade de grupo protector de hidroxi, é dissociado também nas mesmas condições ácidas, (ver J.F.W. Mcomie Protective Grou ps in Organic Chemistry (1983) pág. 104).
Para preparar os ésteres de acordo com o invento também se pode fazer reagir o ácido carboxilico em que o éster se baseia num excesso de álcool na presença
de ácidos fortes, tais como o ácido sulfurico, o cloreto de hidrogénio, anidro, o ácido metanossulfónico ou p-toluenossulfónico ou permutadores iónicos de ácido a temperaturas de cerca de 10 e mais 10 a 200°C, de preferência de cerca de a 120°C.
A água que se forma na reacção também pode ser removida por destilação azeotrópica com clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzeno ou tolueno.
O éter de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metilo) que é usado como pró-medicamento também pode ser obtido por reacção de um sal de metal alcalino do ácido carboxilico em que o ester se baseia com 4-bromometil- ou 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona num solvente tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou tetrametilureia a temperaturas de cerca de 0o a 100°C, de preferência de 0° a 50°C.
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Um radical aminobenzilo R também pode ser introduzido por redução de um radical nitrobenzilo, já introduzido no composto activo de fórmula I com hidrogénio cataliticamente excitada ou quimicamente por redução com ferro ou zinco.
Os sais de adição de ácidos dos compostos de acordo com o invento são preparados da maneira usual, por exemplo, dissolvendo betaina num excesso de ácido aquoso e precipitando o sal com um solvente orgânico mis civel com a água, tal como metanol, etanol, acetona ou ace tonitrilo.
É também possível aquecer quantidades equivalentes de betaina e ácido em água ou num álcool, tal como eter monometilglicolico e depois evaporar; a mistura até à secura ou separar por filtração ccm sucção o sal precipitado. Os sais farmaceuticamente utilizáveis devem ser entendidos por exemplo, com os sais de ácido clorídrico, ácidos sulfónico, ácido acético, ácido glicolico, ácido láctico ácido succinico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico ácido embónico, ácido glutâmico ou ácido aspártico.
Os sais de metais alcalinos ou alcal_i no-terrosos dos ácidos carboxilicos de acordo com o invento são obtidos por exemplo, dissolvendo a betaina numa quan tidade menor do que a quantidade da solução de hidróxido de metal alcalino ou alcalino-e-terrosos, filtrando-se a betai_ na não dissolvida e evaporando o filtrado até à secura.
Os sais de sódio, potássio ou cálcio são farmaceuticamente aceitáveis, os sais de prata correspon dentes são obtidos por reacção de um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso com um sal de prata adequado, tal como o nitrato de prata.
Os compostos activos de acordo com o ,3 invento com um átomode carbono assimétrico no radical R podem apresentar-se sob a forma quer de racematos ou de compostos enantiomericamente puros.
Para além dos compostos mencionados nos Exemplos os novos compostos activos que podem ser especificados e citados são:
ácido 5-amino-7-/3-( aminometil) -l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-7~3-/~(metilamino7metil7-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/”3-Γ (etilamina)metil7-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/3-amino-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-qinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/’3 - (etilamino )-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-/3-/” Γ (1-metil )amino_7metil_7-l-pirrolidinil7“4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/~3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-1,4-di-hidro-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/3-/(etilamino)metil7-l-pirrolidinil7-l,4-di-hidro-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-7-/3-amino-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-l, 4-di-hidro-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico,
ácido 5-amino-7-/-3 - (aminometil) -l-pirrolidinil_7-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílieo , ácido 5-amino-7-/3-(aminometil)-1-pirrolidinil) -1-etil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/3- (aminometil) -l-pirrolidinil_7-6,8-dilfuo ro-l-(2-fluoroetil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxili co, ácido S-amino-7-/-3-(aminometil )-l-pirrolidinil_7-6,8-difluo ro-l-etenil-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-etil-7-/~3-/~ (etilamino )metil_7-l-pirrolidinil7 -6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico ácido 5-amino-l-etil-7-/3-/r (etilamino )metil7-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinc<arboxilico ácido 5-amino-7-/~3-/(etilamino )metil_7-l-pirrolidinil-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-ixxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino~l-etenil-7-/3-/(etilamino )metil-l-pirrolidinil_7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido 5-amino-l-etil-6-f luoro-1,4-di-hidro-7-/3-/ Γ (1-metiletil )amino7 metil_7-l-pirrolidinil7-4-oxo-l ,8-naftiri^ dino-3-carboxilico, ácido 5-amino-l-etil-7-/~3-/(1-metiletil)aminometil_7-l-pirrolidinil_7-6,8-dif luoro-1,4-di-hidr o-4-oxo-3-quinolinocarboxilico
-29ácido 5-amino-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(7-metil-2,7-diazaespiro /4.4 7ηοη-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridino-3-car boxilico ácido 5-amino-l-etil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(7-etil-2,7-diazaespiro Γ 4.4 _7non-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(7-metil-2,7-diazaespiro /4.4 7 ηοη-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-(l,4-diazaespirobiciclo/3.2. l_7oct-5-il )-6~f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(2-metil-1,4-diazabiciclo Γ 3.2.1 7oct-4-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciclo Γ 3.2.1 7oct-3-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico,
ácido 5-amino-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-1, 4-di-hidro-4~ -oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-tiomorfolino-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-isopropil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-(4-alil-1-piperazinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-Γ4- (2-oxo-propil) -l-piperazinil_7-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-Γ 4-(3-oxobutil)-l-piperazinil7-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-pirrolil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/4-( 4-aminobenzil) -l-piperazinil_7-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-7-(4-fenacil-1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido S-8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperaqazinil)-7-oxo-7H-pirido Γl,2,3-de7 Γ1,4 7-benzoxazino-6-carboxilico, ácido 5-(2-aminoetilamino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico
Exemplo de um comprimido de acordo com o invento
Cada comprimido contém:
Composto do Exemplo 1 583,0 mg
Celulose microcristalina 55,0 mg
Amido de milho 72,0 mg
poli-(l-vinil-2-pirrolidona), insolúvel 30,0 mg
Dióxido de silicone fortemente disperso 5,0 mg
Estearato de Magnésio 5,0 mg
750,0 mg
Cada cápsula envernizada contém:
Poli-(O-hidroxipropil-O-metil)celulose 15 cp 6,0 mg
Macrogol 4000, recomendado INN 2,0 mg
Polietilenoglicois (DAB)
óxido de titânio (IV) 2,0 mg
10,0 mg
Os compostos de acordo com o invento revelam um largo espectro antibacteriano contra microorganismos gram-positivos e gram-negativos, em particular contra Enterobacteriana, sobretudo aqueles que são resistentes a vários antibióticos tais como, por exemplo, as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosideos, sulfonamidas ou te traciclinas, bem como uma reduzida toxicidade.
Estas valiosas propriedades permitem-lhes ser usados compostos quimioterapeuticamente activos em medicina e como substância para preservar materiais orgânicos e inorgânicos em particular todos os tipos de materiais orgânicos, por exemple· polímeros, lubrificantes, fibras, cou ro, papel e madeira e ainda alimentos e água.
Os compostos de acordo com o invento são . activos contra um espectro muito vasto de microorgani^ mos. Com o seu auxilio, as bactérias gram-negativas e gram positivas e os microorganismos tipo-bactérias podem ser com batidos e FiS doenças causadas por estes patogénios podem ser evitadas, minoradas ou curadas.
Os compostos de acordo com o invento são particularmente activos contra bactérias e microorganijs mos tipo-bactérias. São por isso particularmente adequados em medicina humana e veterinária na profilaxia e quimiotera^ pia de infecção locais e sistémicas causadas por estes pato génios.
Por exemplo, as doenças locais e/ou si£ témicas causadas pelos seguintes patogénios ou por misturas dos seguintes patogénios podem ser tratadas e/ou evitadas:
Cocei gram-positivos, por ex., Staphylococci (Staph. aureus e Staph. epidermis) e Streptococci (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae e Strept. pyogenes); Cocei Gram-negativos (Neisseria gonorhoeae) e bacilos Gram-negativos com a forma de bastão, tais como Enterobacteriaceae, por ex., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii e Citrob. diversius), Salmonella e Shigella; e além disso Klebsiellae (Klebs. pneumoniae e Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes e Ent. agglomeraus), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri e Pr. vulgaris), Providencia e Yersinia e Acinebacter.
espectro antibacteriano inclui, além disso, as Pseudomonas (Ps. aeruginosa e Ps. maltophilia) e as bactérias estritamente anaeróbicas, tais como, por ex., as Bacteroides fragilis, as que apresentam o Peptococcus e o Peptostreptococcus e o Clostridium; e ainda os micoplasmas (M. pneumoniae, M. hominis e M. urealyticum) e as micro bactérias , por ex., o mycobacterium tuberculosis.
A lista de patogénios atrás enumerados é-o apenas a título de exemplo não podendo de forma alguma ser considerada como restrictiva. Podem mencionar-se como exemplos de doenças causadas por patogénios ou de infecções mistas que podem ser evitadas, mitigadas ou curadas pelos compostos de acordo com o invento as seguintes: doenças infecciosas nos seres humanos tais como, por ex., otite, faringite, pneumonia, peritonite, pielonefite, cistite, endocardite, infecções sistémicas, bronquite (aguda e crónica), infecções sépticas, doenças do tracto respiratório superior, panbronquiolite difusa, efisema pulmonar, disent£
ria,enterite, abcessos do figado, uretrite, prostatite, epi_ didimite, infecções gastrointestinais, infecções dos ossos e das articulações, fibrose cistica, infecções da pele, infecções de feridas pós-operatórias, abcessos, fleimões, fer.i das, queimaduras infectadas, feridas provocadas por queimaduras, infecções da zona oral, infecções provocadas por ope rações dentárias, ostemielite, artrite séptica, colecistite perinite com apendicite, colangite, abcessos intraabdominais pancreatite, sinusite, mastoidite, mastite, tonsilite, tifo meningite e infecções do sistema nervoso, salpingite, endomitrite, infecções genitais, pelveoperitonite e infecções dos olhos.
Tal cciao nos seres humanos, as infecções bacterianas verificadas em outras especies também podem ser tratadas.
Nos porcos: enterotoxaemia, sepsis, disenteria, salmonelose, síndroma mastite-metrite-agalactia e mastite. Nos ruminantes (bovinos, ovinos caprinos) diarreia sepsis, broncopneumonia, salmonenlose, pasteurelouse, microplasmose e infecções genitais. Nos cavalos: broncopneumonia, doenças das articulações, infecções pneiperais e pós-pneiperais e salmonelose. Nos cães e nos gatos: broncopneu mônia, diarreia, dermatite, otite, infecções do tracto urinjá tio e prostatite. Nos galináceos (galinhas, perdizes pombos pássaros ormanentais e outros): microplasmose, infecções pe la E.coli. pertubarções crónicas do tracto respiratório, sal_ monelcse, pasteurelose e psitacose.
Podem também tratar-se doenças verificadas na criação de gado e de peixes ormamentais, sendo o espectro antibacteriano alargado para além dos patogénios atras mencionados, aos seguintes: Pasteurella, Brencella,
Campylobacter, Listeria, Erysepelothrix, Corynebacteria, Bo relia, Treponema, Nocardia,Rickettsia e Yersinia.
presente invento inclui as formulações farmacêuticas que, além de excipientes não-tóxiccs, iner tes e farmaceuticamente aceitáveis contêm um ou mais compostos de acordo com o invento que são constituídas por um ou mais compostos activos de acordo com o invento e refere-se a processos para a preparação destas formulações.
presente invento inclui também formulações farmacêuticas em unidades de dosagem, isto significa que as formulações se encontram sob a forma de unidades individuais, por ex., comprimidos, ' drageias, cápsulas pilulas, supositórios e ampolas, o teor de substância activa das quais corresponde a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose individual.As unidades de dosagem contêm, por ex., 1, 2, 3, ou 5 doses individuais ou V2, V3 ou V4 de uma dose individual .
Uma dose individual contém de preferência a quantidade de composto activo dada numa administra ção e que geralmente corresponde à totalidade, à metade, a um terço ou a um quarto de uma dose individual.
Entende-se por excipientes não tóxicos inertes e farmaceuticamente aceitáveis os diluentes sólidos semi-sólidos ou líquidos, os materiais de enchimento e os auxiliares de formulação de todos os tipos.
As formulações farmacêuticas preferidas que se podem mencionar são: comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas, grânulos,supositórios, soluções,suspensões e emulsões, pastas, ungentos, geles, cremes, loções, pós pa. ra polvilhar e sprays.
Os comprimidos, drageias, cápsxilas, pilulas e grânulos podem conter o composto ou compostos actjí vos para além dos excipientes usuais,tais como (a) materiais de enchimento e extensão, por ex., amidos, lactose sucrose, glucose e ácido silico, (b) ligantes, por ex., carboximetilcelulose, olginatos, gelatina e polivinilpirrolidona, (c) humectantes, por ex., glicerol, (d) agentes de desintegração, por ex., agar-agar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) retardadores de solução, por ex., parafina, e (f) aceeradores de absorção, por ex., compostos de amónio quater nário, (g) molhantes, por ex., álcoolcetilico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes, por ex.. caulino e bento nite, (i) lubrificantes, por ex., talco, estearato de cálcio estearato de magnésio e polietileno e glicóis sólidos ou mi^ turas das substâncias enumeradas em (a) a (i).
Os comprimidos drageias, cápsulas, p.i lulas, e grânulos podem ser formados e fornecidos com os r£ vestimentos e coberturas habituais, contendo enalterados e eventualmente agentes promotores de capacidade e podem também ter uma composição tal que lhes permita libertar o com posto ou composto activo apenas ou preferencialmente numa certa parte do tracto intestinal caso seja apropriado de fo£ ma retardada,podendo mencionar-se como composições de supor te as substâncias poliméricas e as ceras.
composto ou compostos activos também podem apresentar-se numa forma microencapsulac.a, caso seja apropriada com um or mais excipientes atrás mencionados.
Para além do composto ou compostos acti^ vos os supositórios podem conter os excipientes usuais solu veis ou insolúveis na água, por ex., polietilenoglicois, gor duras, por ex., gordura de cacau, e esteres superiores (por ex alcool-C e ácidc· gordo-C ou misturas destas substâncias.
Os ungentos, as anteriores pastas, os cremes e os geles podem conter para além do composto ou com postos activos os excipientes usuais, por ex., gorduras, ce ras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, po_ lietileno glicois, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco ou misturas destas substâncias.
Os pós e os spays poder» conter para além do composto ou compostos activos os excipientes usuais por ex., lactose, talco, ácido silicio, hidróxido de alurni nio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou misturas desta substância. Os sprays podem ainda conter as substâncias propulsoras usuais, por ex., os clorofluoro-hidrocarbonetos.
As soluções e as emulsões podem conter para além do composto ou compostos activos os excipiei tes usuais, tais como solventes, agentes de solubilização e emul. sificadores, por ex., água, álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benziJico, benzoato de benzilo, propileno, glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germen de milho azeite, óleo de ricino e óleo de sésamo ,glicerolf ormal, tetra^ hidrofurilo, álcool, polietilenoglicois e esteres de ácido gordo de sorbitano ou misturas destas substâncias.
No que se refere à administração parentérica as soluções e as emulsões podem apresentar-se tam bém sob uma forma estéril que seja isotónica com o sangue.
Para além do composto ou compostos act_i vos as suspensões podem conter os excipientes usuais tais co mo diluentes liquidos, por ex., água óleo, álcool etilico e propileno glicol, agentes de suspensão, por ex., álcoois iso estearilicos etoxilados, policxietileno sorbitol e esteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alu rninio, bentonite, agar-agar e tragacanto ou misturas destas substâncias.
Os tipos de formulações mencionados podem contei também corantes, preservativos e aditivos que melhorem o chej.ro e o sabor, por ex., óleo de hortelã pimenta e óleo de eucaliptoe edulcorantes por ex. , sacarina.
Os compostos terapeuticamente activos devem, de preferência nas formulações farmacêuticas atrás mencionadas numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5 de pre ferência de 0,5 a 95% dc peso total da mistura.
Para além dos compostos de acordo com o invento as formulações farmacêuticas atrás mencionadas po_ dem conter ainda outros compostos farmaceuticamente activos.
As formulações farmacêuticas atrás men cionadas são preparadas da maneira usual por métodos conhecei dos por ex., misturando o composto ou compostos activos com o excipiente ou excipientes.
As formulações mencionadas podem ser usadas nos seres humanos e nos animais quer por via cral, rectal, parentérica (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) intracisterna, intravaginal, intraperitonal ou localmente (pós, ungentos, gotas) e ainda na terapia de infecções dos espaços ocos e cavidades corporais.
As formulações adequadas incluem soluções injectáveis, soluções e suspensões para terapia oral e geles, formulações de infusão, emulsões, ungentos ou gotas. Podem usar-se para terapia local formulações oftalmo lógicase dermatológicas, sais de prata e outros sais, gotas auriculares, ungentos para os olhos, pós para polvilhar ou soluções.
No caso da aplicação em animais, a administração pode ser geralmente em formulações adequadas e feita através das rações e da água que bebem. Os geles, os pós para polvilhar, os comprimidos, os comprimidos de li. bertação controlada, as pre-misturas, os concentrados, os grânulos, as pilulas, as bolas, as cápsulas, os aerosois, os sprays incluem também os produtos para inalar podem ser usa dos em seres humanos como em animais, os compostos de acordo com o invento podem ainda ser incorporados em outros materiais de suporte tais como por ex., plásticcs (tiras de plᣠtico para terapia local), colagénio ou cimer.to calcario.
De um modo em geral provou ser vantajoso quer na medicina veterinária, quer anir.ial, administrar o composto ou compostos activos de acordo com o invento em qantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, de prefe rência de 5 a 100 mg/h de peso corporal em cada 24 horas, caso seja apropriado sob a forma de várias doses individuais de modc õ obter os resultados desejados.
Uma dose individual contém, de prefe rência, o composto ou compostos activos de acordo com o in vento em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em parti^ cular de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
.-40-
Contudo, pode ser necessário alterar as dosagens mencionadas e em particular fazê-lo em função da natureza e do peso corporal do sujeito a ser tratado, de natureza e da gravidade da doença, da natureza da formu lação e da administração do medicamen/o e do periodo ou intervalo durante o qual se verifica a administração.
Assim, em certos casos ciente usar uma quantidade menor do composto le que foi atrás mencionado enquanto noutros exceder essa quantidade da composto activo, pode ser sufiactivo que aque. é necessário a dosagem ópti_ ma requerida e o modo de administração dos compostos activos pode ser facilmente determinada por qualquer perito da es pecialidade com base nos seus conhecimentos.
Os trados nas concentrações as rações ou formulações novos compostos podem ser adminise formulações usuais juntamente com alimentares ou com água de beber.
Uma infecção provocadapor bactérias gram-negativas e gram-positivas pode assim ser evitada, trja tada e/ou curada e verificar-se deste modo um aumento de crescimento e uma melhoria na utilização dos alimentos.,
Quadro (Continuação)
MIC multipointer stirpe usada no teste 19 20 E x ®mp 17 Lo s 22
E.coli Neumann 455/7 A261 0,03 1 0,25 (0,015 2 0,25 <0,015 0,5 0,125 <0,015 0,5 0,125
KlebtUllB 63 8085 0,03 0,03 0,03 0,06 10,015 10,015 0,03 0,06
Prolaua «ir. 8223 8175 vulg* 1017 Morfli- *org. 932 11006 0,25 0,125 0,06 0,03 0,06 0,25 0,125 <0,015 0,03 0,06 0,25 0,06 10,015 10,015 10,015 0,50 0,06 10,015 0,03 0,03
Provídonci* 12012 12052 0,06 1 0,06 1 <0,015 2 0,03 1
Serratia 16040 4 4 2 2
StBDh. FK 422 1756 133 0,03 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
Enteroc, 27101 9790 0,25 0,25 0,25 0,25 0,125 0,125 0,125 0,25
Pseudomona· Walter EIlsworlh 0,5 0,06 1 0,03 0,25 10,015 0,5 0,03
Exemplo A
Suspendem-se 11,1 g de apenas e aparas de magnésio em 25 ml de etanol anidro. Adicionaram-se 2,5 g de tetracloreto de carbono e, uma vez iniciada a reacção, adiconam-se gotaa gota sob refluxo uma mistura de 79 g de ma lonato dietilico, 50 ml de etanol absoluto e 200 ml de éter dietilico anidro.
A mistura é depois aquecida à tempera, tura de refluxo durante mais 2 horas e arrefecida para 0°C em gelo/metanol, adicionando-se lentamente gota a gota a es, ta temperatura uma solução de 106,3 g (0,5 ml) de fluoreto de pentafluorobenzoilo em 135 ml de eter dietilicc.
ι
Agita-se a mistura a 0°C durante 1 ho, ra e deixa-se chegar à temperatura ambiente durante a noite introduz-se uma mistura de 200 ml de água-gelo e 12,4 ml de ácido sulfurico concentrado,enquanto se vai arrefecendo com | gelo.
As fases são depois separadas e pós-extraidas duas vezes com eter. As soluções combinadas de éter são lavadas com água e secas com Na2SO^ e o solvente é extraido no vácuo.
-44Obtém-se 170,8 g de pentafluorobenzil-malonato dietílico sob a fórmila de um produto bruto. Adicionam-se 0,7 g de ácido p-toluenossulfóbnico a uma emulsão de 170 g de pentafluorobenzoil-malonato dietílico, bruto em 335 ml de água.
Aquece-se a mistura até ao ponto de ebulição durante 3,5 horas, agitando intensamente e extrai-se várias vezes a emulsão arrefecida com cloreto de metile no, lavando-se as soluções combinadas de Cf^C^ uma vez com água e secando-se com Na2SO4, sendo o solvente separado por destilação no vácuo. O fraccionamento do residuo (125,3 g) no vácuo de 79,5 g (56% do valor teorico) de pentafluoroben zoil-acetato de etilo com um p.f. de 77-79°C / 0,13 mbar; n20 : 1,4608.
A reacção com cloreto de pentafluorobenzoil decoíre de maneira idêntica.
Exemplo B
F
Aquecem-se sob refluxo 246 g (0,87 mol) de pentafluoronzoil-acetato de etilo com 189 g (1,24 mol) de ortoformato de trietilo e com 214 g (2,1 mol) de anidrido acético durante 2 horas.
A mistura é depois concentrada no vácuo até à tempratura de banho de 140°C e obtém-se assim 196 g (67% do valor teórico) de 3-etoxi-2-(pentaflucrobenzoil)-acrilato de etilo sob a forma de um óleo.
Exemplo C
Dissolvem-se 196 g (0,58 mol) de 3-etoxi-2-(pentafluorobenzoil)-acrilato de etilo em 750 ml de etanol e adicionaram-se 34,2 g (0,6 mol) de ciclopropilamino gota a gota enquanto se arrefece.
A mistura é em seguida agitada durante 2 horas e deixada em repouso durante a noite e os cristais que precipitaram são removidos per filtração com sucçãp,enxaguados com etanol frio e secos (123,2 g), p.f. 87-88°C, o licor mãe é concentrado até metade do volume inicial e isola-se uma outra fracção (37,4 g, p.f. 88-88°) rendimento total: 160,6 g (79% do valor teorico) de 3-ciclopropilamino -2-(pentafluorobenzoil)-acrilato de etilo.
Exemplo D
OOCjH,
Adicionam-se 33,4 g (0,8 mol) de flu£ reto de sódio s 160,6 g (0,46 mol) de 3-cicloprc>pilamino-2-(pentafluorobenzoil)-acrilato de etilo em 700 ml de dimetil_ formamida e aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Verte-se a mesma sobre 3 1 de água-gelo e separa-se o preci pitado por filtração com sucção, lava-se com água e seca-se.
Rendimento: 144,6 g (96% do valor teo rico) de l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quir.olinocarboxilato de etilo com um ponto de fusão de 169-173°.
Exemplo E
Aquecem-se sob refluxo 144,6 g (0,44 mol) de l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-4-xo-3-quinolinocarboxilato de etilo numa mistura de 854 ml de ácidc acético, 612 ml de água e 97 ml de ácido sulfurico concentrado durante 3 horas.
Depois de arrefecida a mistura é vertida sobre 3 1 de gelo-água e o precipitado é separado por filtração com sucção lavado, com água e seco.
Rendimento: 117,9 g (89% do valor teo rico) de ácido l-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato com um p.f. de 176-178°; depois de recristalizado a partir de etanol: p.f. 178-180°.
Exemplo F
Faz-se reagir 3-etoxi-2-(pentafluorobenzoil)-acrilato de etilo com uma solução aquosa a 50% de etilamina de forma análoga à do Exemplo C para se obter 3-etilamino-2-(pentafluorobenzoil)-acrilato de etilo (mistura cis-trans) com um p.f. de 87-88° que é ciclizada com fluoretc de sódio de forma análoga à do Exemplo D para se obter l-etil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino linocarboxilato de etilo com um p.f. de 216-221° (com decomposição .
Estecomposto é hidrolisado de forma análoga à do Exemplo E para se obter o ácido l-etil-5,6,7, 8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, com um p.f. de 223-225° (com decomposição).
Exemplo G
*
Se a sequência de reacçoes do Exemplo F se efectuar de forma análoga com 2-aminoetancl, . obtém-se o ácido 5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-l-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 192-194° (com decomposição) através do 3-(2-hidroxietilamino)-2-(pen tafluorobenzoil)-acrilato de etilo (um óleo que cristaliza muito lertamente; valor Rf: 0,7 /fase móvel: cloreto de meti_ leno/metanol/solução aquosa de amónia a 17% 150:20:1; gel de silica7 e de 5,6,7,8-tetraflucro-di-hidro-l-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (p.f.: 200-203°; com decomposição).
Exemplo H
Tomam-se em 12 ml de etanol 10,1 g (0,032 mol) de 3-etoxi-2-(pentafluorobenzoil)-acrilato de etilo. Adiciona-se gota a gota, enquanto se arrefece com ge lo uma solução de 2,5 g (0,033 mol) de 2-amino-l-propanol em 12 ml de etanol.
A mistura é depois agitada à temperatu ra ambiente durante 2 horas e e.m seguida concentrada no vácuo. Obtém-se como produto bruto (óleo) 11,0 g de 2-(penta.
fluorobenzoil)-3-(l-hidroxi-2-propilamino)-acrilato de etilo.
Este produto bruto é aquecido a 140° com 5,8 g de carbonato de potássio em 50 ml de dimetilforma_ mida durante quatro horas. O Precipitado é separado por fil_ tração com sucção seco e agitado com acetonitrilo e recristalizado a partir de acetato de éter monometil glicol.
Rendimento: 2,4 g (24,3%) de 8,9,10-tri_ flucro-3-metil-7-oxo-7H-pirido Γl,2,3-de7 /1,4 7benzoxazina -6-carboxilato de etilo com um p.f. de 251-252° (com decomposioção).
Aquecem-se 2,0 g deste ester a 140° juntamente com 7 ml de ácido acético, 5 ml de água e 0,6 ml de ácido sulfurico durante quatro horas. Depois de arrefecido adic±)na-se água e o sólido é isolado e seco.
Rendimento: 1,5 g (91%) de ácido 8,9, 10-trif luoro-3-metil-7-oxo-7H-pirido /”1,2,3-de_7 /”1,4_7 benzoxazina-6-carboxilico com um p.f. de 300° (com decomposição).
A recristalização a partir de dimetilformamic?a não altera o ponto de decomposição.
Exemplo 1
Adiconam-se 15 g (0,15 mol) de N-metilpiperazina e 16,5 g (0,165 mol) de 1,4-diazabiciclo /2.2.2/ octana a 30 g (0,1 mol) de ácido l-ciclopropil-5,6,7,8-tetra^ fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico numa mistura de 200 ml de acetonitrilo e 100 ml de dimetilfcrmamida e aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas.
Concentra-se a suspensão e agita-se o residuo com água. O precipitado não dissolvido é separado por filtração com sucção lavado com água e metanol e seco a 80°C/12 mbar.
Rendimento; 20,3 g (53,3% do valor teç> rico) de ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 210-220°C (comdecomposição); depois de recristalizado a partir do estere monometil glicol: p.f. 239-242° (com decomposição).
Exemplo 2 ácido l-cilopropi?! -7-( 4-etil-l-piperazinil)-5,6,7,8-trifluoro^l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 220-222° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 3
Acido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-/~4- (2-hidroxietil) -l-piperazinl_7-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 224-247° (com decompc) sição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 4 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(3-metil-1-piperazinil) ^-oxo-S-quinolinocarbcxilico com um p.f. de 235-236° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 5
Acido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-(cis-3,5-dimetil-l-piperazinil)-7-oxo-3-quinclinocarboxilico com um p.f. 257-258° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 6 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-quinolir ocarboxi-
lico.
Exemplo 7 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4 -di-hidro-4-oxo-7-(3-fenil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 198-199° (com decomposição) (após purificação por cromatografia flash sobre gel de silica com cloreto ce metileno/metanol/amónia a 17% /30:8:1 7como fase móvel; valor Rf: 0,7).
Exemplo 8 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-Ί-Γ 3-(4-fluoro-fenil)-l-piperazinil7-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com ur p.f. de 205-206° (com decomposição) (apartir do éter de mononetil glicol).
Exemplo 9 ácido l-ciclopropil-7-1,4-diazabiciclo /3.2.17oct-4-il)-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quiolinocarboxilico com um p.f. de 319-321° (com decomposição ).
-54Exemplo 10 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-morfolino-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 296-300°(com decomposição) (purificação por agitação com cloreto de metileno/metanol/amónia a 20%/2: 4 :1_7) .
Exemplo 11
Ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,£ -di-hidro-oxo-4-7-(1-pirrolidinil)-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 314-316° (com decomposição (a partir de dimetilformamida).
Exemplo 12 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidr0-7-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 281-282° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 13 ácido l-ciclopropil-7-(3-etilaminometil -1-pirrolic.inil )-5,6 ,8-trif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinccarboxilico com um p.f. de cerca de 260° (com decomposição ).
Exemplo 14 ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(1-imidazolil)-4-oxo-3-quinolinccarboxilico com um p.f. de 207-208° (com de-composição) (a partir do éter de monometil glicol).
Exemplo 15
Dissolvem-se 1,6 g (4,2 mmol) do composto do Exemplo 4 em 5 ml de ácido clorídrico meio-concentrado filtra-se a solução e adiciona-se etanol ao filtrado até o hidrocloreto precipitar. 0 sal é separado por filtra ção com sucção lavado com etanol e seco a 100% 12 mbar.
Rendimento: 1,1 g (63% do valor teor£ co) de hidrocloreo de ácido l-ciclpropil-5,6,8-trifluoro-1,4-do-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-cxo-3-quinolinocar boxilicc com um p.f. de 295° (com decomposição).
Exemplo 16
O composto do Exemplo 13 é convertido de forma análoga à do Exemplo 15 em hidrocloreto do ácido l-ciclopropil-7-( 3-etilaminometil-l-pirrolidinil )-5,6,8-tr.i fluor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 298° (com decomposição).
-56Exemplo 17
Adicionam-se 56 ml de uma solução de amónio etanólica a 13,2 g (34,6 mol) de ácido 1-ciclopropil^ -5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinl)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico em 112 ml de piridina e aquecese a mistura a 120° numa autoclave durante 8 horas. Depois de arrefecer os cristais amarelos que precipitam são separa dos por filtração com sucção, lavados com água e etanol e se cos.
Rendimento: 9,3 g (71% do valor teórico) de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quirolinocarboxilico com um p.f. de 231-232° (com decomposição); depois de recrisqtalização a partir do éter monometil glicol: p.f. 239-242° (com decomposição).
Se a reacção for efectuada a 155° num autoclave durante 12 horas, o produto da reacção com um p.f. de231-233° (com decomposição) é isolado com um rendimento de 32%.
Espectro de massa:m/e 378 (M+), 358, 343, 322 (100% MC^HgN) 278, 235, 180, 129, 70, 56, 41.
-57Exemplo 18a
x CH3SO3H
Suspendem-se 300 mg (0,8 mmol) do com posto do Exemplo 17 em 7 ml de etanol a 70° e adiciona-se 0,1 g de ácido metanossulfónico. A mistura é subseguentemen te agitada sem ser aquecida e deixada a arrefecer durante a noite.
O precipitado é separado por filtração com sucção lavado com etanol e seco a 80% 0,1 mbar.
Rendimento. 260 mg (68,6% do valor teó rico) de metanossulfónico do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8^ -dif luoro-1,4-di-hic.ro-7-( 3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolinocarboxilico de p.f. a partir de 290° (com decompo_ sição) C18H20W'3 x C[í3SO3H (474) calculado : C 48,1 H 5,1 N 11,8 S 6,6 encontrado : C 47,7 H5,l N 11,8 S 6,6
Exemplo 18b
x HC1
Dissolvem-se 29,5 g (78 mmol) do composto do Exemplo 17 em cerca de 700 ml de ácido cloridrico quente meio-concentrado e filtra-se a solução. Arrefece-se o filtrado e os cristais que precipitaram são separados por filtração com sucção lavados com etanol e secos.
Rendimento: 26,9 g (83% do valor teórico) de hidrocloreto do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-οχο-3-qui^ nolinocarboxilico com um p.f. a partir de 330° (com decomposição ) .
Os compostos dos Exemplos 19-29 são obtidos de forma análoga aos do Exemplo 17.
Exemplo 19
Acido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-diflu£ ro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolino carboxilico com ur p.f. de„239-241° (com decomposição) (a
partir do éter monometil glicol).
Exemplo 20
Ácido 5-amino-l-ciclorpopil-7-( 4-etil^ -1-piperazinil )-6,8-dif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinclinocarboxilico com um p.f. de 220-222° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 21
Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluo ro-1,4-di-hidro-7-^4-( 2-hidroxietil) -4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 244-245° (com decomposição) (a partir do éter monoitietil glicol).
Exemplo 22
Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(cis-3,5-dimetil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 250-253° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 23
Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluo ro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(3-fenil-l-piperazinil)-3-quinolinocarbcxilico com um p.f. de 242-243θ (com decomposição) (a partir c.o éter monometil glicol).
Exemplo 24
Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluo ro-7-/ 3-(4-fluorofenil)-l-piperazinil7-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 252-255° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 25 ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-(1,4-diazabiciclo Γ3.2 .l_7-oct-4-il )-6,8-dif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 282-285° (com decomposição.
Exemplo 26
Ácido 5-amino-l-ciclorpopil-6,8-dif luc> rol,4-di-hidro-7-morfolino-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 287-290° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 27
Acido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluo ro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-pirrolicinil)-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 241-244° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 28
Acido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluo rol,4-di-hidro-7-53-hidroxi-l-pirrolidinil-4-oxo-3-quinolino carboxilico com um p.f. de 258-259° (com decomposição) (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 29 ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluo rol,4-di-hidro-7-(1-imidazolil)-4-oxo-3-quinolinccarboxilico com um p.f. de 268-270° (com decomposição (a partir do éter monometil glicol).
Exemplo 30
NH2 0
00H
X CH3SO3H
Suspendem-se 0,9 g (2,6 mmol) do compo to do Exemplo 29 em 10 ml de água e adiciona-se lentamente
0,6 g (6,2 mmol) de ácidc metanossulfónico. Após a adição de cerca de 5/6 dessa quantidade o produto dissolveu-se qua se todo e começa então a cristalização espontânea.
Adicionam-se mais 5 ml e água aos cri£ tais compactos e dissolvem-se estes por aquecimento. Deixa-se o produto cristalizar lentamente, aqita-se a mistura com 10 ml de etanol, filtra-se com sucção lava-se o produto com etanol e seca-se a 100% 0,1 mbar.
Rendimento: 0,87 (75% do valor teórico) de metanossulfonato do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(1-imidazolil)-4-oxo-3-quinolinocar boxilico com um p.f. de 274-276° (com decomposição).
Exemplo 31
Suspendem-se 0,3 g (0,76 mmol) do produto do Exemplo 20 em 7 ml de etanol a ^0° e adiciona-se 0,1 g de ácido metanossulfónico. A mistura é subsequentemente agitada sem ser aquecida e deixada a repousar durante 2 dias. Os cristais são preparados por filtração com sucção e secos a 80°/ 1 mbar.
Rendimento: 0,38 g (97% do valor teor co) de hidrato de metassulfonato do ácido 5-amino-l-ciclopr pi1-7-(4-etil-l-piperazinil)-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-xo-3-quinilinocarboxilico com um p.f. de 271-273° (com decomposição ).
•Hl o|
Exemplo 32
Adicionam-se 35 ml de uma solução de amónia etanólica a 11,1 g (27 mmol) do composto do Exemplo 13 respectivamente em 70 ml de piridina e aguece-se a mistura a 155° numa autoclave durante 12 horas.
Depois de ctrrefecido o precipitado que se separou e filtrado com sucção lavado com água e dissolvido em 150 ml de ácido cloridrico meio-concentrado. A solução é filtrada e concentrada e o residuo é triturado com etanol. O ácido cloridrico não dissolvido é separado por filtração com sucção, lavado com etanol e seco.
Rendimento: 5 g (39% do valor teórico) de hidrato de hidrocloretc do ácido 5-amino-l-ciclopropj1-7-(3-etilaminometil-l-pirrolidinil)-6,8-difluoro-1,4-hidro -4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 225-229° (com decomposição); após recristalização a partir do éter monometil glicol: p.f. 245-250° (com decomposição) C20H24F2N4 °3 X HC1 X 1,5 H2° calculado : C 51,1 H 5,9
N 11,9 Cl 7,6 encontrado : C 51,1 H 5,9
N 11,8 Cl 7,6
Exemplo 33
00H
Adicioram-se 7,5 ml de uma solução sa turada de dimetilamina etanólica a 2,5 g (65,5 mmol) de ác_i do l-ciclopropil-5,6,8-triflucro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico em 15 ml de piri^ dina e aquece-se a mistura a 120° numa autoclave durante 6 horas.
Depois de arrefecida a mistura é evapo rada, o residuo é agitado com cerca de 25 ml de água e o pre duto que precipitou é separado por filtração com sucção lavado com água e seco.
Rendimento: 0,8 g (30% do valore teó rico) de ácido l-ciclopropil-5-dimetilamino-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quãnolinocarboxilico com um p.f. de 221-223° (com decomposição).
Exemplo 34
Se a reacção se efectuar de maneira análoga à do Exemplo 33 com metilamina obtém-se o ácido-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-5-metilamino-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 226-229° (com decomposição).
Exemplo 35
Adicionam-se 0,6 g de 1,4-diazabiciclo/2.2.27 octana e 370 mg (5,7 mmol) de 2-aminoetanol a 1,9 g (5 mmol) de ácido l-ciclopropil-5,6,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolino carboxilco em 20 ml de dimetilsulfóxido e aquece-se a mistura de 130-140° durante 2 horas.
A mistura é evaporada o residuo é agi_ tado com 20 ml de águói e o precipitado é separado por filtração com sucção e recristalizado a partir do 'eter monometil glicol.
Rendimento: 0,79 g (37,4% do valor teórico) de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-5 -(2-hidroxietilamino)-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 189-190°.
Exemplo 36
No caso de se usar ciclopropilamina de forma análoga à do Exemplo 35, ontem obtém-se o ácido 1-ciclopropil-5-ciclopropilamino-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 202-204° (com decomposição).
Exemplo 37
No caso de se usar butilamina como com posto de partida de forma análoga à do Exemplo 35, obtem-se o ácido 5-butilamino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxili co com um p.f. de 148-149° (com decomposição).
Exemplo 38
Adicionam-se 1,4 g (15 mmol) de ácido 1,4-diazabiciclo/”2.2.2_7octana a 2,9 g (7,6 mmol) de ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperaziril)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico em 30 ml de dimetil_ sulfóxido neles se fazendo condensar cerca de 450 mg de me tilmercapt o.
A mistura é subsequentemente agitada sem arrefecimento e é aquecida a 110° durante 6 horas.
Depois de se ter arrefecido a suspensão é vertida sobre água e o precipitado é separado por filtração com sucção lavado com água e seco a 80°/12 mbar.
Rendimento: 1,9 g (68% do valor teórico) de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-5-metilmercapt0-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 225-235° (com decomposição); após recristalização a partir de dimetilformamida: p.f. 232-241° (com decomposiação).
Exemplo 39 ch3-n
Adicionam-se 1,1 g (10 mmol) de 1,4-diazabiciclo/~2.2.2_7 octana e 660 mg (6 mmool) de tiofenil a 1,9 g (5 mmol) de ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico em 15 ml de dimetilsulfóxido e a mistura é aquecida a 110°C durante 2 horas.
A suspensão é vertida sobre água e o precipitado é separado por filtração com sucção, lavada com água e recristalizado a partir de dimetilformamida.
Rendimento: 1,1 g (46,7% do valor te<5 rico) de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-5-feniltio-3-quinolinocarboxili^ co com um p.f. de 234-236° (com decomposição).
Exemplo 40
Este Exemplo realiza-se de acordo com o Exemplo 39, usando metil mercaptoacetato como composto de partida para se obter o ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro -1,4-di-hidro-6-(metoxicarbonilmetiltio)-7-(4-metil-l-piperazionil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 180-183° (com decomposição).
70Exemplo 41
Adicionam-se 0,3 ml de ácido sulfurico concentrado a 0,4 g (0,86 mol) de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-5-(metoxÍcarbonilometiltio)-7-(4-mei til-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico em 2,7 ml de ácido acético e 1,5 ml de água e a mistura é aquecida a 150° durante 2 horas.
A solução é vertida em gelo-água e o precipitado que se separa é filtrado com sucção lavado com água e seco a 80°/12 mbar.
Rendimento: 390 mg (100% do valor te<5 rico) de ácido 5-carboximetiltio-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-7-(4-metil~l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de cerca de 265°(com decomposição).
-71Exemplo 42
Faz-se reagir a N-metilpiperazina com ácido l-etil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico de forma análoga do Exemplo 1 para se obter o ácido l-etil-5,6,8-trif luoro--l, 4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de 214 -216° (com decomposição).
Exemplo 43
F
-72Faz-se reagir o composto do Exemplo com amónia de forma análoga à do Exemplo 17 para se obter o ácido 5-amino-l-etil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico com um p.f. de
246-248° (com decomposição).
Exemplo 44
Faz-se reagir N-metilpiperazina com áci_ do 5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-l-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico de forma análoga à do Exemplo 1, pa ra se obter o ácido 5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-l-(2-hidroxietil)-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxili/ co com um p.f. de 210-211° (com decomposição).
Exemplo 45
Faz-se reagir o composto do Exemplo 44 com a amónia de forma análoga à do Exemplo 17, para se obter o ácido 5-amino-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-l-(2-hidroxietil)-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico.
Exemplo 46
Ch 3-N
-ΊΙ-
Faz-se reagir N-metilpiperazina com o composto do Exemplo 4 de forma anaíoga à do Exemplo 1 para se obter o ácido 8,9-di-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido / 1,2,3-de 7 Γ 1,4 _7-benzoxazina-6-carboxilico.
Exemplo 47
Faz-se reagir o produto do Exemplo 46 com amónia, de forma análoga à do Exemplo 17, para se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido / 1,2,3-de_7 Γ 1,4 _7benzoxazina-6-carboxilico com um p.f, de 289-290° (com decomposição).

Claims (5)

  1. lã. - Processo para a preparação de derivados de ácidos quinolono- e naftiridonocarboxílicos 5-substituidos de fórmula (I) em que X representa flúor ou cloro, Y representa amino, al_ quilamino com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo de alquilo, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou mercapto, ou alquiltio com 1-4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi ou feniltio, hidrazina, hidroxiamino, metoxiamino ou cloro, R^ representa metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-f luoroetilo, metoxi, amino, dimetilamino, etilamino, fenji lo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-metil3
  2. 2 | 3' 2 | 3 2 2 | 3 e dos seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos seus sais de adição de ácidos e dos sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, de prata e de guanidinio dos ácidos carboxilicos em que os derivados se baseiam, com a excepção do ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/l ,2,3-de 7 /1,4 7benzoxazino-6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e com a excepção dos ácidos
    8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di-hiάΓθ-7Η-ρΪΓίάο-/Ί , 2,3-de 7 /1,4 7benzoxazino-6-carboxilicos e dos ácidos l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílicos , em que o heterociclico representa 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-1-pirrolidinilo, 3-(etilaminometil)-l-pirro lidinilo, 2,7-diazaespiro /4,4 7non-2-ilo ou 7-metil (ou etil)-2,7-diazespiro /4,4 7non-2-ilo, e do ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinilo)-1-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridinocarboxilico, caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula (II)
    OOR2
    I (II)
    12 3 em que X, R , R , R e A têm os significados atrás referidos, com compostos de fórmula (III)
    Y - Η (III) em que Y tem o siqnificado atrás referido, caso seja apropriado na presença de aqentes de captura de ácidos.
    2ê. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se prepararem derivados de ác/ dos quinolono- e nafttiridonocarboxilico 5-substituidos de fórmula I
    OOR2 (I) em que X representa flúor ou cloro, Y representa amino, alquilamino com 1-4 átomos de carbono que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por qrupo de alquilo, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiamino com 1 a 4 áto mos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou mercapto, ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi, ou feniltio, hidrazino, hidroxiamino ou cloro, Rx representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol3
    -2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo, e R representa metilo ou um grupo amino ciclico tal como /*-· χ^*-· r<-nSn-· b*-Sh·· p4
    -S-. DQ £j-. Ej .
    I
  3. 3-(etilaminometil)-1-pirrolidino, 2,7-diazaespiro Γ 4,4 7 non-2-ilo ou
    7-metil(ou etil)-2,7-diazaespiro Γ 4,4 7non-2-ilo e do ácido
    3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminoetil)-l-pirrolidinilo,
    3 -oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil, e R representa um grupo amino ciclico tal como
    Cj em que representa hidrogénio, alguilo com 1 a 3 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, 2-oxopropilo, 3-oxobut.i lo, fenacilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (5-metil-2-oxo-l ,3^ -dioxol-4-il)-metilo, R representa hidrogénio ou metilo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 ou 2 átomos de car bono, fenilo, ou 4-fluorofenilo, R representa hidrogénio, amino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dime tilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi ou hidroxime^ tilo, R representa hidrogénio ou metilo, e A representa N 9 9 ou C-R em que R representa hidrogénio ou halogénio tal como fluor ou cloro, ou em conjunto com também pode fo£ mar uma ponte de estrutura
    -o-ch2-çh-ch3 ou -ch2-ch2-çh-ch3 e os seus sais de hidratos farmaceuticamente aceitáveis, e os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais azlca linos, de metais alcalino-terrosos, de prata e de guadinio dos ácidos carboxilicos em que os derivados se baseiam com a excepção de ácido 8-amino-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/~l, 2,3-de_7 /1,4 7 benzoxazino-6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-(1-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e com a excepção dos ácidos
    8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di-hi dro-7H-pirido-/~ 1,2,3-de 7 /1,4 7 -benzoxazino-6-carboxilicos e dos ácidos l-etil-5-amino-6,8-dilfuoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-3-quinolinocarboxilico em que o heterociclico representa 3-amino-l-pirrolidino, 3-(’aminometil )-l-pirrolidinilo ou 3-(etilaminometil)-l-pirrolidino e do ácido 5-ami^ no-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico.
    4â. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fór mula (I) em que: X representa fluor, Y representa amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativa mente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquiland no com 1 a 4 átomos de carbono por grupo de alquilo, ciclcj propilamino, metoxiamino, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, csr boxi ou hidroxi ou feniltio, Rx representa etilo, ciclopro pilo, 2-hidroxietilo, 4-flurofenilo ou 3,4-di-fluorofenilo R representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de car bono e R^ representa metilo ou um grupo amino ciclico tal como em que representa hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo ou 4-aminobenzilo, R representa hidrogénio ou meti_ lo, r6 representa hidrogénio, metilo, fenilo ou 4-flurofenilo, R representa hidrogénio, amino, aminometil, metilami. g no, etilaminometil, hidroxi ou hidroximetilo, r representa hidrogénio, e A representa N ou C-R em que R representa hidrogénio ou halogénio tal como fluoro ou cloro, ou em con junto com pode também formar uma ponte de estrutura e os seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos, me tais alcalino-terrosos, de prata e de guanidinio dos ácidos carboxilicos em que os derivados se baseiam com a excepção do ácido 8-amino-9-fluoro-3-met11-10-(4-metil-1-piperazinil)-7oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/~ 1,2,3-de 7/1,4 7 benzoxaz/ no-6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-1-piperazinil) -4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e com a excepção dos ácidos
    8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2, 3-di-hi άΓθ-7-ρίΓΪάο-/Ί ,2,3-de 7/1,4 _7-benzoxazino-6-carboxilicos e dos ácidos l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilicos, em que o heterociclilo representa 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-1-pirrolidinilo ou 3-(etilaminometil)-l-pirro lidinilo respectivamente do ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluoro-l ,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naf tirid.i no-3-carboxilico.
    5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de gru po constituído por ácido l-ciclopropilo-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidro xi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclpoil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6-difluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-(l ,4-diazabiciclo/-3.2 .l_7oct-4-il )-5 , 6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-7-(l ,4-diazabiciclo/3.2 .l_7oct-4-il )-5,6-di-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(2-metil-1, 4-diazabiciclo/~3.2.17oct-4-il )-4-oxo-3-quinolinocar boxilico ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciclo/-3.2.17oct-3-il )-4-oxo-3-quinolinocar boxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-7-(l-pipe razinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-etil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-/ 4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil7-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-l-piperaazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-morfolino-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-tiomorfolino-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-isopropil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 7-(4-alil-l-piperazinil)-l-ciclopropil-5,6,8-trifluo ro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/4-(2-oxopropil)-l-piperazinil7-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-Γ 4-(3-oxobutil)-l-piperazinil7-3-quinolinocarboxilico ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(3-fenil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-7-(1-imidazolil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico e ácido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-51-pirrolil)-3-quinolinocarboxilico.
    6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos do grupo constituído por ácido 5-amino-7-/~3-(aminoetil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopro pil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/3-/’(metilamino)metil_7-l-pirrolidinil_7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/”3-/ (etilamino)metil7-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1,4-hidro-4-oxo-3-quinolinocar boxilico, ácido 5-amino-7-/~3-amino-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/3-(etilamino)-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-7-/3-/~ /(1-metiletil )amino7metil_7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido S-amino-l-/3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-l-ciclopro pil-1,4-di-hidro-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/~3-/” (etilamino) metil_7-i_pírrolidinil7-l,4-di-hidro-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-7-/3-amino-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-1,4-di-hidro-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico ácido 5-amino-7-/”3-(aminometil) -l-pirrolidinil7-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-7-/”3-(aminometil )-l-pirrolidinil_7-l-etil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-carboxilico, ácido S-amino-V-^S-íaminometil)-l-pirrolidinil7-6,8-difluc> ro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-6,8-difluo ro-l-etenil-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-etil-7-/~3-/(etilaminoJmetiiy-l-pirrolidinil,7
    -6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico ácido 5-amino-l-etil-7-/3-/~(etilamino)metil7-l-pirrolidinil_7-6,8-dilfuoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/3-/'(etilamino)metil7-l”PÍrrolidinil_7-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-etenil-7-/~3-/(otilamino)-metil-l-pirrolidinil_7-6,8-dilfuoro-l ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-etil-6~f luoro-1,4-di-hidro-7-/3-/~ /(1-metiletil )-amino7 metil_7-l-pirrolidinil7-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-l-etil-7-/~3-/* (1-metiletil) aminometil_7-l-pir rolidinil7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico ácido 5-amino-l-etil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-7-(7-metil-2, 7-diazaespiro/4.47non-2-il) -4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxilico, ácido 5-amino-l-etil-6, 8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(7-etil-2,7-diazaespiro/”4.47 ηοη-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7- ( 7-metil-2,7-diazaespiro/”4.47ion-2-il7-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6,8-difluo ro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-(l,4-diazabiciclo/3.2.17oct-4-il)-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-xarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(2-metil-1, 4-diazabiciclo/”3.2.17 oct-4-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-dilfuoro-l,4-di-hidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciclo /”3.2.17oct-3-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-dilfuoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-tiomorfolino-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-isopropil-1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico ácido 5-amino-7-(4-alil-l-piperazinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/4-(2-oxopropil)-l-piperazinilj^-S-quinolinocarboxi^ lico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-5-oxo-7-/’4-(3-oxobutil)-l-piperazinilZ-S-quinolinocarboxilico , ácido 5-amino-l-ciclopropil-5,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-pirrolidil)-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-7-/”4- (4-aminobenzil )-l-piperazinil_7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-fenacil-l-piperazinil)-3-quinolinocarboxilico e
    -94I ácido S-8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido/~l,2,3-de_7 /”1,4Jbenzoxazino-6-carboxilico.
    7a. - Processo para a preparação de me- | dicamentos carcaterizado por se incluir nos referidos medicamentos derivados de ácidos quinolino- e naftiridinocarboxilicos 5-substituidos de fórmula (I)
    00R2 (I) em que X representa fluor ou cloro Y representa amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo de alquilo, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 áto mos de carbono ou mercapto, ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi ou feniltio, hidrazino, hidroxiamino, metoxiamino ou cloro, R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, dimetilamino, etil2 amino, fenilo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo, R re presenta hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono 3 ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, e R representa metilo ou um grupo amino ciclotal como
    LJ
  4. 4 ,
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo. ,
    R representa hidrogénio ou metilo
    6 z z
    R representa hidrogénio, alguilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente substituído, em particular substituído com fluor oubenziloximetilo
    R representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, ami_ nometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo
    8 z
    R representa hidrogénio, metilo, etilo, fluor ou cloro e
    A representa N ou C-R em que
    R representa hidrogénio, halogénio, tal como fluor ou cio ro metilo ciano ou nitro ou em conjunto com pode também formar uma ponte de estrutura e os seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos-terrosos de prata e de guanidinio dos ácidos carboxilicos em que os respectivos derivados se baseiam coma excepção do
    -100- ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/· 1,2,3-de7 /1,4 _7benzoxazino-6-carboxilico ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(1-piperazinil)-4-1, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e ácido l-etil-5-amino-6,8-di-fluoro-7-(4-metil-l-piperazinil )-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e com a excepção dos ácidos
    8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2, 3-di-hidro-7H-pirido-/~ 1,2,3-de _7 /1,4 _7-benzoxazino-6-carboxilicos e dos ácidos l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico em que o heterociclilo representa
    -4-il)metilo, e R representa metilo ou um grupo amino ciclico tal como
    R*
    -99em que
    4 , em que R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il )metilo , Rj- representa h_i drogénio ou metilo R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente sub£ tituido em particular substituído com fluor ou benziloximetilo, R representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi , ou hidro8 ximetilo, R representa hidrogénio, metilo, etilo, fluor
    9 9 ou cloro e A representa N ou C-R em que R representa hidro génio, halogénio, tal como fluor ou cloro, metilo como, cia_ no ou nitro ou em conjunto com pode também formar uma ponte de estrutura h-ch3 ou -ch2-ch2-çh-ch3 e os seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, e os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos, de ! metais alcalino-terrosos de prata e de guanidinio dos ácidos carboxilicos em que os derivados se baseiam, com a excepção do ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)( -7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/1,2,3-de_7 / 1,47-benzoxazino-6-carboxilco ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e com a excepção dos ácidos
    8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di( -hidro-7H-pirido-T 1,2,3-de7 Γ 1,4 7-bezoxazino-6-carboxilicos e dos ácidos l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4! -di-hidro-3-quinolinocarboxilicos em que o heterociclico representa 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-1-pirrolidinilo, 3-(etilaminometil)-l-pirrolidinilo, 2,7-diazaespiro/” 4.4 7non-2-ilo ou 7-metil ou etil-2,7-diazaespiro Γ4.47non-2-ilo e do ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-etil-6-fluoro-1,4-dl~hidro-4-oxo-l,8-naftiridinocarboxilico, sendo a concentração de compostos activo de cerca de 0,1 a 99,5% de preferência cercade 0,5 a 95% em peso de relação ao peso total do medicamento .
    8i. - Método para a utilização de medicamentos antibacterianos para o tratamento de doenças infecciosas em seres humanos e animais caracterizado por se administrar a um paciente derivados de ácidos quinolono- e naftiridono- carboxilicos 5-substituidos de fórmula (I) em que
    X representa fluor ou cloro, Y representa amino, alquilam_i no com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo de alquilo, cicloalquilamino com 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de car bono ou mercapto ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente susbtituido com etoxicarbonilo car boxi ou hidroxi ou feniltio, hidrazino, hidroxiamino, meto xiamino ou cloro, R representa metilo, etilo, propilo, is£ propilo, ciclopropilo vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo metoxi, amino, dimetilamino, etilamino, fenilo 4-fluorofen_i lo ou 2,4-difluroofenilo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol3
    4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou (5-metil-2-
    -4-il)-metilo, e R representa metilo ou um grupo amino cíclico tal como em que R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2- hidroxietilo, alquilo, propargilo, 2-oxo-propilo, 3-oxo-butilo, fenacilo, formilo, benzilo, 4-amino¥ benzilo ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo,
    5 , 6 . ζ
    R representa hidrogénio ou metilo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente substituído, em particular substituído com flúor, ou benziloximetilo, R representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo, R representa hidrogénio, metilo,
    9 9 etilo, flúor ou cloro e A representa N ou C-R , em que R representa hidrogénio, halogénio tal como flúor ou cloro, metilo, ciano ou nitro, ou em conjunto com R^ também pode formar uma ponte de estrutura e os seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, os seus sais de adição de ácidos e os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, de prata e de guanidinio dos ác_i dos carboxilicos em que os derivados se baseiam, com a excepção de ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/r l,2,3-de7 Γ1,4_7benzoxazino-6-carboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, e com a excepção dos ácidos
    8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(heterociclil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/~ 1,2,3-de 7 /1,4 7-benzoxazino-6-carboxilico, e dos ácidos l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(heterociclil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilicos em que o heterociclico representa 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-1-pirroli dinilo, 3-(etilamino-metil)-1-pirrolidinilo, 2,7-diazaespiro/~4,4 7non-2-ilo ou 7-metil(ou etil)-2,7-diaszaespiro/4,4_7 non-2-ilo e do ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridinocarboxíli3 co, e com a excepção dos compostos, em que R representa o radical
    R6
    R ..
    R5 em que r\ R^ e R^ = H, ou representa C^-C^-alquilo se R^ representar ciclopropilo, X representar flúor, Y represen9 tar amino, hidroxi ou C.-C0-alcoxi e A representar N, R , 18 2 representar halogenio ou H e R representar H, e dos seus sais de adição de ácidos, e dos compostos em que Y represen ta amino ou cloro, representa ciclopropilo, X representa 3 flúor, A representa CF e R representa
    R*
    RMH >4
    -82em que R' representa H ou CH^, R representa H, CH^ ou
    C2H3, R1 e R representa H ou metilo e R^ representa H,
    CH^ ou C2H5«
    3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fór mula (I), em que: X representa fluor, Y representa amino alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono que é facultativamente substituído com amino, hidroxi ou metoxi, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono por grupo de alquilo, ciclopropilamino, alcoxiamino com 1 a 3 átomos de carbono, h£ droxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquil^ tio com 1 a 4 átomos de carbono e que é facultativamente substituído com etoxicarbonilo, carboxi ou hidroxi, feniltio ou hidroxiamino, RP representa etilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, fenilo,
    4 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente substituído, em particular substituído com flúor ou benziloximetilo, R representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, isopropilaminometilo, hidroxi ou hidroximeti8 z z lo, R representa hidrogénio, metilo, etilo, flúor ou cloro
    9 9 e A representa N ou C-R em que R representa hidrogénio, halogénio, tal como flúor ou cloro, metilo, ciano ou nitro ou em conjunto com pode também formar uma ponte de es
    -77trutura -0-CH_-CH-CHo, -S-CHO-CH-CHO ou -CH„-CH„-ÇH-CH_.
    4 z em que R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, benzilo, 4-aminobenzilo ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il Jmetilo , R representa hidrço génio ou metilo, R6 representa hidrogénio, alquilo com 1 a
  5. 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftininocarboxilico,
    -101sendo a gama de dosagem de cerca de 0,5 a cerca de 500, de preferência de 5 a 100 mg/kg de peso corporal/dia.
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