PT870759E

PT870759E - Novos compostos aminados do 6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta¬a|naftaleno e do 2,3-di-hidro-ciclopenta¬e|indeno processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT870759E
Application number: PT98400811T
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Peglion; Mark Millan
Original assignee: Adir
Priority date: 1997-04-10
Filing date: 1998-04-06
Publication date: 2001-06-29
Also published as: HUP9800859A1; FR2761985B1; US5945566A; FR2761985A1; CA2235053A1; DE69800604T2; NO981566L; GR3035644T3; HU9800859D0; PL325749A1; AU739049B2; BR9801386A; DK0870759T3; CA2235053C; JPH10287631A; ZA983045B; EP0870759B1; DE69800604D1; AU6076598A; NZ330169A

Description

DESCRIÇÃO “NOVOS COMPOSTOS AMJNADOS DO 6,7,8,9-TETRA-HIDRO -CICLOPENTAJaJNAFTALENO E DO 2,3-DT-HIDRO--CICLOPENTA[e]INDENO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção tem por objecto novos compostos ammados do 6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta[a]naftaleno e do 2,3-di-hidro-ciclopenta[e]indeno, o processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Ela refere-se mais especialmente aos compostos de fórmula geral I: ÇKj-CHj-CHj

O na qual: - o símbolo n representa o número 0 ou 1; e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre aqueles que respondem às fórmulas gerais :

e

O nas quais : - o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, tendo, cada um, entre 1 e 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo p representa um número inteiro de 1 a 5 inclusive, - os símbolos Rj e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alcoxi (Q-Cj),

R4

-NH-S02-CH3, -NH-S02CF3, -NH-CO-CH3, -NH-CO-CF3 ou - C - N 11 \ O Rj na qual os símbolos R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Q-Q de cadeia linear ou ramificada; - o símbolo m representa um número inteiro de 2 a 5 inclusive e - o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alcoxi CrCe, trifluorometilo, ciano ou fenilo; sob forma racémica ou de isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I actuam como ligandos potentes dopaminérgicos tanto in vitro como in vivo. Entre os cinco sub-tipos DI a D5 de receptores dopaminérgicos conhecidos, os compostos de acordo com a presente invenção são mais específicos relativamente ao sub-tipo receptorial dopaminérgico Dj.

Actualmente, as substâncias utilizadas em terapêutica para o tratamento 3 de afecções nas quais se encontra implicado o sistema dopaminérgico, ligam-se todas elas muito fortemente ao sub-tipo receptorial D2, quer se trate de bloqueadores dopaminérgicos (utilizados nas doenças imputáveis à hiperactividade desse neurotransmissor, como por exemplo na esquizofrenia e nas perturbações psicóticas) ou de activadores dopaminérgicos (utilizados nas doenças imputáveis à hipoactividade desse neurotransmissor, como por exemplo na doença de Parkinson). Todavia, esses bloqueadores ou activadores dopaminérgicos D2 apresentam numerosos efeitos secundários : disquinésia tardia, hipeiprolactinémia, amenorreia para os primeiros, efeitos cardio-vasculares e motores para os segundos.

Os receptores D3, cujas concentrações são muito importantes ao nível do sistema límbico, mas contrariamente aos receptores D2 muito reduzidas no anel nigrostriado e nas células lactotróficas, constituem, pois, um sítio de acção privilegiado para moléculas activas ao nível do sistema dopaminérgico. As moléculas que actuam de preferência ao nível dos receptores dopaminérgicos D3, como acontece com os compostos de acordo com a presente invenção, encontram-se pois, isentos de efeitos secundários ligados tipicamente aos ligandos dos receptores D2, conforme mencionados antenormente.

Com efeito, estudos realizados in vitro (ligação em receptores dopaminérgicos clonados humanos) com os compostos de acordo com a presente invenção mostram que estes últimos se comportam como ligandos muito afins ao nível dos receptores dopaminérgicos D3.

Essa especificidade de acção confere aos compostos de acordo com a presente invenção um interesse muito particular para a sua utilização como medicamento que actua ao nível do sistema dopaminérgico, em especial na doença de Parkinson (J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-19), nas perturbações da memória (.Nature, 1990, 347, 146-151), no abuso da draga {Science, 1993, 260, 1814), na depressão, na esquizofrenia e nas psicoses. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais tolerável sob o ponto de vista fisiológico misturado ou associado com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, de uma maneira geral, sob a forma doseada que contém entre 0,5 e 25 mg de princípio activo. Elas podem, por exemplo, revestir a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis e ser administradas pela via oral, rectal ou parentérica consoante as formas utilizadas. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração e os tratamento associados e encontra-se compreendida entre 0,5 e 25 mg de princípio activo, uma a três vez por dia. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos compostos racémicos ou opticamente activos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir - uma amina terciária de fórmula geral II: ^pVCHj-CHj (Π) )> n

X

5 na qual o símbolo X representa um átomo de halogénen escolhido de entre os átomos de bromo e de iodo e o símbolo n tem os significados definidos antes com butil-lítio e dimetilformamida no seio de tetra-hidrofurano para se obter um aldeído dc fórmula geral m :

na qual o símbolo n tem os significados definidos antes, que se trata com ácido malónico em piridina na presença de piperidina, para se obter um composto de fórmula geral IV :

na qual o símbolo n tem os significados definidos antes, que se hidrogena na presença de paládio sobre carvão, para se obter um ácido de fórmula geral V:

HO,C

H (V) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes, que se cicliza por meio de ácido polifosfórico a quente para se obter um composto de fórmula geral Γ : CH^CH^CR,

(D na qual o símbolo n tem os significados definidos antes, que se trata com um composto de fórmula geral VI:

Hal - Yi (VI) na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo escolhido de entre os átomos de cloro, de bromo e de iodo e o símbolo Y i tem os significados do símbolo Y com a excepção do átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral I” :

na qual o símbolo n tem os significados definidos antes e o símbolo Yj tem os significados do símbolo Y com a excepção do átomo de hidrogénio. O conjunto dos compostos de fórmula geral Γ e Γ” constitui o conjunto dos compostos de fórmula geral T.

Se se desejar, a partir das misturas racémicas, prepara-se os isómeros ópticos de acordo com os métodos clássicos da literatura.

Os sais dos compostos de fórmula geral I com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico foram obtidos de acordo com métodos clássicos conforme indicados nos exemplos indicados a seguir. As matérias primas ou são produtos conhecidos ou produtos obtidos a partir de substâncias conhecidas, de acordo com métodos conhecidos da literatura.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção. Os pontos de fusão foram determinados na platina aquecedora de Kofler ao microscópio. EXEMPLO 1 ; (7-R.S) 7-(N-propilamino)-6,7.8«9-tetra-hidro-ciclopenta[al-naftalen-l-ona e o seu cloridrato

Estádio 1 : (7 R,S) 3-formil-7-(N-benzil-N-propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno

Solubiliza-se 19,5 g (0,0544 mole) de (7R,S)-3-bromo-7-(N-benzil-N--propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 0,243 1 de tetra-hidrofurano e arrefece-se à temperatura de -65°C. Despeja-se, a essa temperatura, 51 ml de uma solução 1,6 M de butil-lítio em tetra-hidrofurano. Deixa-se durante duas horas após o final do vazamento e depois adiciona-se, sempre a essa temperatura, uma solução de 12,3 ml de dimetilformamida em 28 ml de tetra-hidrofurano. Após 1 hora à temperatura de -65°C deixa-se à temperatura ambiente durante um fim de semana. Retoma-se com água e com éter, decanta-se, seca-se e evapora-se para se obter 16,3

g de um óleo que corresponde ao produto pretendido. (Rendimento : 93 %).

Estádio 2 : ácido 3-[(7 R,S) 7-(N-benzil-N-propilamiiio)-5,6,7,8-tetra-hidronaflalen-3--il]-propenóico

Leva-se durante 3 horas à temperatura de 90°C, e depois durante 2 horas a refluxo, 6,9 g (0,022 mole) do composto obtido no estádio anterior, 11,3 g (0,045 mole) de ácido malónico, 2,22 ml (0,022 mole) de piperidina e 82,7 ml de piridina. Deixa-se durante a noite à temperatura ambiente e concentra-se. Retoma-se com ácido dclorídrico N e com cloreto de metileno, decanta-se, seca-se sobre MgS04 e evapora-se para se obter 8 g de cristais que fundem a 196°C e que correspondem ao produto pretendido.

Estádio 3 : ácido 3-[(7 R,S) 7-(N-propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidranaftalen-3-il]--propiónico

Aquece-se a refluxo durante 4 horas 0,8 g do composto obtido no estádio anterior, 1 g de formiato de amónio, 0,3 g de Pd/C a 10 % e 25 ml de metanol. Após filtração, concentra-se o meio reaccional para se obter 0,4 g de um sólido de cor rosa que funde à temperatura de 155°C e que corresponde ao produto pretendido. (Rendimento = 74 %).

Estádio 4 : produto do título

Adiciona-se de uma só vez 3 g do composto obtido no estádio anterior em 30 ml de ácido polifosfórico aquecido previamente à temperatura de 75°C. Eleva-se então a temperatura até 92°C. Mantém-se durante 1 hora a essa temperatura. Interrompe-se o aquecimento e deixa-se descer a temperatura até 45°C após o que se despeja sobre gelo. Basifica-se com soda concentrada e extrai-se com acetato de etilo Após secagem e evaporação, obtém-se 1,4 g de um óleo que se purifica por H.P.L.C. por intermédio de uma coluna nucleoprep 100-20, sendo a fase móvel cosntituída por uma mistura de CH2CI2/C2H5OH/CF3CO2H na razão 100/5/1. Obtém-se 0,73 g do produto pretendido (Rendimento = 26,6 %) que se transforma no cloridrato com éter clorídrico. P.F. do cloridrato pretendido : 260 - 264°C. EXEMPLO 2 ; (7 R.S) 7-(N.N-dipropilaminoV6.7,8.9-tetra-hidro-cidopentalal-naftalen-l-ona e o seu cloridrato

Dissolvem-se 141 mg (0,58 mmole) do composto do título do exemplo 1 em 8,4 ml de acetonitrilo. Adiciona-se em seguida 0,41 g (3 mmole) de K2C03 anidro e 0,3 ml (3 mmole) de iodeto de propilo. Deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante 48 horas. Evapora-se o solvente e depois retoma-se com soda IN e com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica até à neutralidade e seca-se sobre MgS04, depois evapora-se para se obter o produto pretendido, que se trata com éter clorídrico para se obter 40 mg de cloridrato. P.F. > 260°C (Rendimento = 21,5 %). EXEMPLO 3 ; (7 R,S) 7-(N-DroDil-N-f4-lo-trifluorometÍlbenzamído)-butill--aminof-6«7.8.9-tetra-hidro-ciclopentalaliiaftalen-l-ona e o seu cloridrato A uma solução de 0,7 g (2,9 mmole) do composto do título do exemplo 1 em 50 ml de metilisobutilcetona adiciona-se 2 g (15 mmole) de K2C03 anidro e 1,11 g (3,5 mmole) de N-(4-bromobutil)-o-trifluorometilbenzamida. Leva-se à temperatura de 75°C durante 12 horas e depois, após arrefecimento, evapora-se o solvente, retoma-se com água e com cloreto de metileno, decanta-se, seca-se sobre MgSO* e evapora-se para se obter um óleo que se trata com éter clorídrico para se obter 0,68 g de cloridrato do produto pretendido.

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 3 preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: EXEMPLO 4 : (7-R,S) 7-(N-propil-N-[4-(o-fluorobenzainido)-butil]-aniiiio}--6,7,8,9-tetra-h id ro-ciclopen ta[a]naftalen-l -ona EXEMPLO 5 : (7-R,S) 7-{N-propil-N-[3-(o-metoxibenzamido)-propil]-amino}--6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta[alnaftalen-l-ona EXEMPLO 6 : (7-R,S) 7-{N-propil-N-[3-(o-bromobenzamido)-propil]-ainino}- -6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta[a]naftalen-l-ona EXEMPLO 7 : estudo farmacológico

Demonstrou-se a selectividade para os receptores D3 em relação aos receptores D2 :

In vitro : pela técnica de ligação aos receptores D2 e D3

In vivo : pela capacidade dos produtos da invenção para modular a hipotermia induzida no rato pelo agonista dopaminérgico D3 : 7-OH-DPAT. (cf. : M. J. Millan et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 1995,275.885). V In vitro : estudo da ligação aos receptores humanos D? e . Cultura celular

Transfectaram-se as células CHO (Chinese Hamster Ovary) de maneira estável pelo gene que codifica para o receptor humano da dopamina D2 ou D3 de acordo com os métodos conhecidos da literatura As células nativas são deficientes em enzima DHFR (DiHydroFolate Reductase). Cultivaram-se essas células numa estufa à temperatura de 37°C em atmosfera húmida com 5 % de COj e 95 % de ar.

Realizaram-se as transfecções utilizando a Lipofectina (Gibco). Seleccionaram-se as células CHO co-transfectadas com o receptor D2 humano e o gene de resistência à fleomicina pela sua resistência à presença desse antibiótico no meio de cultura. Escolheram-se as células transfectadas com o receptor D3 hunamo num meio desprovido de hipoxantina/timidina, na presença de metotrexato. A composição dos meios de cultura utilizados são para os CHO-D2 : DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Médium) suplementados com 10 % de soro fetal de vitela e com hipoxantina/timidina e para os CHO-D3 : DMEM suplementados com 10 % de soro fetal de vitela dialisado. Recolheram-se as células por confluência e prepararam-se então as membranas. . Preparação membranar

Decorridos alguns minutos na presença de tripsina 0,2 %, recuperaram-se as células e centrifugaram-se a 2000 g durante 5 minutos. Passou-se então o coágulo celular, suspenso novamente em tampão de Tris-HCl 10 mM, pH 7,5 contendo 5 mM de MgS04, no Polytron® Centrifugou-se em seguida o homogeneizado a 50000 g durante 15 minutos e voltou a suspender-se o coágulo mediante sonicação suave no tampão de incubação com a composição : 50 mM de tris-HCl, pH 7,5 contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2. Dividiram-se em seguida as membranas e conservarams-e à temperatura de -80°C até ao dia da experiência. . Experiências de ligação

Realizaram-se as incubações em tubos de propileno para um volume final de 400 μΐ contendo :

100 μΐ de [125T]-iodosulpride (Amersham) a 0,1 e 0,2 nM para os receptores D2 e D3 respectivamente. 100 μΐ de tampão (tubos totais) ou 100 μΐ de raclopride 10 μΜ (ligação não específica) ou 100 μΐ de composto 200 μΐ de preparação membranar contendo os receptores D2 ou D3, em tampão a que se adicionou 0,2 % de BSA (Bovine Serum Albumine - Albumina de Soro Bovino).

As gamas de concentração de cada composto comportam pelo menos sete pontos determinados em triplicado, sendo cada experiência repetida pelo menos duas vezes.

Interrompeu-se a incubação, que dura 30 minutos à temperatura de 30°C, por meio de uma filtração rápida no aparelho Brandle, seguida por três enxaguaduras consecutivas com tampão de Tris-HCl pH 7,4 contendo 120 mM de NaCl. Contaram-se em seguida os filtros recuperados no contador gama. . Análise dos resultados

Calculou-se a CI50 que representa a concentração que proporciona 50 % de inibição da ligação do radioligando por regressão não linear (método de Prism Graph).

Derivou-se o valor de Kj aUavés da fórmula Kj — CI50 / (1+L/Kd) cm que o símbolo L representa a concentração de [125I]-iodosulpride utilizada na experiência e Kd a sua constante de dissociação. Os resultados são expressos sob a forma de pKi (pKi = -log Ki).

Para os rere^TrtrweshimannsT^el^oeKd sã3iespectivamenteiguaisa0,5el31 nM. V In vivo : hipotermiano rato

Realizaram-se os ensaios em ratos Wistar machos com 200 - 250 g colocados em gaiolas individuais com livre acesso à alimentação e à água. Solubilizaram-se os produtos em água destilada, à qual se adicionaram várias gotas de ácido láctico. Efectuaram-se as injecções num volume de 1,0 mg/kg por via sub-cutânea. As doses são expressas em termos de base. Registou-se a temperatura rectal dos ratos utilizando uma sonda térmica digital (Millan et al., J.P.E.T., 1993, 264. 1364 - 1376). Num primeiro tempo, injectaram-se os ratos com o composto a ensaiar ou com o veículo e depois recolocaram-se nas suas gaiolas durante 30 minutos. Em seguida, submeteram-se os ratos a uma injecção de 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) e voltaram a colocar-se nas suas gaiolas. Trinta minutos mais tarde, mediu-se a temperatura rectal e determinou-se a diferença em relação aos valores basais (AT°C). Calculou-se a dose inibidora (95 % Limites de Confiança) para reduzir para 50 % o efeito do 7-OH-DPAT de acordo com o método de Finney (Statistical Method in Biological Assays, 2a ed., Haíher publishing, New-York, 1964). V Resultados

Os produtos de acordo com a presente invenção apresentam uma boa afinidade para o receptor Dj. A título de exemplo o composto do exemplo 2 tem um pKi de 8,0.

Além disso, os produtos da invenção mostram, todos eles, uma

Lisboa, 2£ de Marco de 2001 0 O Agente Oficial da P, selectividade em relação ao receptor Dj superior a um factor 10. iade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO À.Q.P.Í.

R«& (!o Salitre, 195, r/e-Drt. 1251) LISBOA

Claims

1 e O nas quais:

o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, tendo, cada um, entre 1 e 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, o símbolo p representa um número inteiro de 1 a 5 inclusive, os símbolos R3 e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alcoxi (CrC5), R4 -NH-S02-CH3, -NH-S02CF3, -NH-CO-CH3, -NH-CO-CFj ou - C - N \l ' r5 o na qual os símbolos R4 e Rs, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo CrCe de cadeia linear ou ramificada; - o símbolo m representa um número inteiro de 2 a 5 inclusive e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de balogéneo ou um radical hidroxi, alcoxi Cj-Q, trifluorometilo, ciano ou fenilo; sob forma racémica ou de isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos animados de fórmula geral I:

na qual : - o símbolo n representa o número 0 ou 1; e - o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre aqueles que respondem às fórmulas gerais : ~CH2W

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, escolhido de entre o grupo constituído pelos: (7 R,S) 7-(N-propilamino)-6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta[a]naftalen-l-ona e o seu cloridrato, (7 R,S) 7-(N,N-dipropilamino)-6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta[a]naftalen-1 -ona e o seu cloridrato, (7 R,S) 7- {N-propil-N-[4-(o-trifluorometilben2amido)-butil]-amino}-6,7,8,9-tetra--hidro-ciclopenta[a]nafialen-l-ona e o seu cloridrato, (7R,S) 7 - {N - propil-N-[4-(o-fluorobenzamido)-butil]-amino}-6,7,8,9-tetra-hidro--ciclopenta[a]naftalen-l -ona, (7R,S) 7-{N- propil-N-[3-(o-metoxibenzamido)-propil]-amino}-6,7,8,9-tetra-hidro--ciclopenta[a]naftalen-1 -ona, (7R,S) 7- {N- propil-N-[3-(o-bromobenzamido)-propil]-amino}-6,7,8,9-tetra-hidro--ciclopenta[a]naftalen-1 -ona.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 queéa(7R,S) 7-(N,N--dipropilamino)-6,7,8,9-tetra-hidro-ciclopenta[a]naftalen-l-ona e o seu cloridrato.

4 Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a (7R,S) 7-{N--propil-N-[4-(o-trifluorometilbenzamido)-butil]-amino}-6,7,8,9-tetra-hidro-ciclo-penta[a]naftalen-l-ona e o seu cloridrato.

5. Processo de preparação dos compostos racémicos ou opticamente activos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir : - uma amina terciária de fórmula geral Π : CH,-CEL-CH,

na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo escolhido de entre os átomos de bromo e de iodo e o símbolo n tem os significados definidos antes com butil-lítio e dimetilfonnamida 00 seio de tetra-hidrofurano para se obter um aldeído de fórmula geral ΙΠ :

(IV)

na qual o símbolo n tem os significados definidos antes, que se cicliza por meio de ácido polifosfórico a quente para se obter um composto de fórmula geral Γ : çh2-ch2-ch3

(Γ) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes, que se trata com um composto de fórmula geral VI: Hal - Y\ (VI) na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo escolhido de entre os átomos de cloro, de bromo e de iodo e o símbolo Y t tem os significados do símbolo Y com a excepção do átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral Γ: 5αναναί3

(Π na qual ο símbolo η tem os significados definidos antes e o símbolo Yj tem os significados do símbolo Y com a excepção do átomo de hidrogénio, e, se assim se desejar, a partir das misturas racémicas, de se preparar os isómeros ópticos de acordo com os métodos clássicos da literatura, e de se transformar os compostos de fórmula geral I nos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Composições farmacêuticas, utilizáveis no tratamento da doença de Parlrinson, das perturbações da memória, das perturbações ligadas ao abuso da droga, da depressão, da esquizofrenia e das psicoses, que contêm como princípio activo um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados. Lisboa, 22 de Março de 2001 O Agente Oficiai da Propriedade Industria.1

A.G.P.l. Rua do Salitre, t95, r/c-Ort. t250 LISBOA