PT87927B - Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A hipercolesterolémia é um dos factores de risco primários para doenças cardiovasculares, tais como arteriosclerose. Sabe-se que o enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductase (HMG-GoA-reductase) catalisa a formação dos ácido mevalónico a partir de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA). E_sta reacção desempenha um papel importante na biossíntese do colesterol. Os derivados de áci1

do 3-hidroxi-3-metilglutárico (HMG) e o ácido mevalónico foram já descritos como inibidores da fcãbssíntese do coleste- I rol. Estes compostos ocorrem por exemplo na forma de produtos i de fermentação natural compactina e mevinolina, eruma série de derivados semi-sintéticos preparados a partir daqueles, s e de diversos compostos análogos totalmente sintéticos.

I ; !

Assim por exemplo, G. E. Stokker et al, (J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985) descrevem ácidos 3,5- j

-dihidroxi-hepta-6(E)-enoicos e ácidos 3,5-dibidroxi-heptanoi-i ¹ cos substituidos na posição 7, nos quais o substituinte em , i posição 7 e fenilo, fenantrilo, decalinilo e adamantilo. j

W. F. Hoffmann et al (J. Med. Chem. 29, 159-69 (1986)) descrevem ácidos 3,5-dihidroxi-hepta-6(E)-enoicos substituidos na posição 7 por grupos fenilo substituidos. Além disso G. E. Stokker et al (J. Med. Chem. 29, 170-181 (1986)) refe- rem-se a ácidos 3,5-dihidroxi-hepta-6(E)-enoicos substituidos

I na posição 7 por bifenilo, e às suas 'z> -iactonas. Os compostos ι;

H descritos pelos autores acima referidos tem apenas uma fraca acção de inibição sobre a HMG-CoA-redutase. I , No Pedido de Patente Europeia com o ;

I n® de divulgação 179 559 são descritos ácidos 3,5-dihidroxi- ί íl -heptanoicos substituidos em posição 7 nos quais o substituin- í ί te na posição 7 é lH-pirrolilo substituido; o átomo de azoto ί

II do grupo pirrol está ligado ao carbono ns 7 do ácido dihidro- I í| xi-heptanoico (é portanto lH-pirrol-l-ilo). I ' ί I ί . . ‘

Finalmente no Pedido de Patente Europeia com o ns de divulgação 221 025 são reivindicados entre outros i; ácidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos e ácidos 3, 5-dihidroxii ί

-heptanoicos que transportam na posição 7 um grupo lH-pirrol-2-ilo ou lH-pirrol-3-ilo eventualmente substituido. No entanto apenas são descritos compostos substituidos por lH-pirrol-2-ilo. Não são abordados nem os compostos substituidos por ί lH-pirrol-3-ilo nem o processo para a sua preparação.

A invenção refere-ce por conseguinte aos novos ácidos 3,5-dihidro-hepta-6-enoicos substituídos por 7-/ lH-pirrol-3-ilo7 e aos ácidos 3,5-dihidro-heptanoicos substituídos por 7-/ lH-pirrol-3-ilo7 e aos seus derivados, de fórmula geral I

bem como às correspondentes .S-lactonas de fórmula II

BAU uni«'^,r'^u assim

como ao processo para a sua preparação.

N_as fórmulas anteriores:

A-B representa um grupo etilenodiilo HC=CH ou um grupo etanodiilo -CH^-GH^-, representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou 2, 3-dihidroxipropilo, ou um catião de um metal alcalino ou alcalinoterroso farmacologicamente aceitável, NH₄ ou um ião amónio substítuido por 1 a 4 grupos alquilo tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono,

3 4 5

R , R , R , R independentemente uns dos outros, representam

1) hidrogénio

2) alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono que está eventualmente ligado ao radical aromático heterocíclico através de uma cadeia de alquilo linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono,

3) fenilo ou benzilo, não substituidos ou substituidos 1 até 3 vezes por

a) fluor, clor, bromo, ou trifluormetilo,

b) alquilo ou alcenilo tendo até 5 átomos de carbono, podendo os substituintes alquilo ou alcenilo em posição orto estar ligados entre si formando um anel carbocíclico condensado,

c) alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono,

d) alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono.

5

Os exemplos de grupos R ou R definidos em 3)b) tem as seguintes fórmulas:

R⁶ R⁶=H ou F

Os radicais tem de preferência os seguintes significados;

A-B representa -HC=CH- ou -CH«-CH 1 z .R representa metilo, etilo ou sódio,

3 4 5 ·

R , R , R , R independentemente uns dos outros representam l í

i l

1) hidrogénio, i

I

2) metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, j ciclohexilo

3) fenilo, que pode estar substituido 1 ou 2 vezes por

a) fluor, cloro,

b) metilo.

Entre os radicais referidos para as fórmulas gerais I e II são especialmente preferidos para A-B trans -HG=CHpara R^ metilo, etilo ou sódio,

para R , R , independentemente um do outro, isopropil, p-fluorpfenilo, p-fluor-m-metilfenilo, I para R³, R⁴, independentemente um do outro, hidrogénio, iso- >

propilo, ciclohexilo, fenilo. , i

A invençSo refere-se aos enantiómeros ; puros, assim como aos racematos de fórmula I e misturas dos ; mesmos, portanto aos racematos com a configuração absoluta.

3R/5S ou 3S/5R quando A-B representa -HC=CH- e 3R/6R ou 3S/5S quando A-B representa assim como aos enantiómeros puros

3R/5S quando A-B representa -HC=CH- e 3R/5R quando A-B representa -CH₂-CH₂~.

A invenção refere-se ainda aos enantiómeros puros, assim como aos racematos de fórmula geral II, que são derivados a partir dos ácidos dihidroxicarboxilos de cadeia aberta estereoisomérica de fórmula geral I mencionados acima. Em particular trata-se dos racematos com as configurações absolutas

3R/5S ou 3S/5R quando A-B representa -CH=CH- e 3R/5R ou 3S/5S quando A-B representa -CH₂-CH₂~ assim como aos enantiómeros puros

3R/5S quando A-B representa -HG=CH- e 3R/5R quando A-B representa -CH₂-CH₂~.

Se A-B nas fórmulas I ou II representa -HC=CH-, este grupo pode possuir uma configuração trans

ou uma configuração cis

Ambos os diastereómeros são objecto da invenção, é todavia preferível o diastereómero com a configuração trans da dupla ligação.

Os compostos de fórmula I e II são fortes inibidores de HMG-CoA-reductase.

A invenção refere-se ainda, por conseguip te, à utilização destes compostos, especialmente para o tratamento de hipercolesterolémia, bem como às re^ectivas composições farmacêuticas.

O processo para a preparação dos compostos de fórmula I e II são caracterizados pelo facto de

A) is. Se reduzir um carbaldeído de fórmula III

III

a um álcool de fórmula IV

2s. Se transformar o álcool IV no derivado halogenado

na qual

Hal representa cloro, bromo ou iodo,

32. Se transformar os compostos halogenados de fórmula V no sal de fosfónio de fórmula VI

na qual

Hal representa cloro, bromo ou iodo,

42. s_e fazer reagir o sal de fosfónio de fórmula VI com o aldeído de compactina de fórmula VII

OCH.

VII na qual representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases, por exemplo t-butil-dsfenil-sililo, obtendo-se o lactol-éter de fórmula VIII

OCH.

VIII

5. Se hidrolisar no lactol-éter de fórmula VIII a função metilacetal em meio ácido, com obtenção de um lactol de fórmula IX rUÍ^i^VJJsi**' “— — ‘ ·· —“—«—>

IX

6, Se oxidar o lactol de fórmula IX a uma lactona de fórmula X

7. Se dissociar na lactona de fórmula X o grupo de blo_J „10 queio R , por exemplo

CH₃ Ph

CH.

SiCH₃ Ph com obtenção de um composto de fórmula II

R-

II

5

R até R tem os significados indicados acima e A-B rena qual R² até I presenta o grupo -CH=CH- e

82. ^ventualmente se transformar um composto de fórmula 2 5

II assim obtido no qual R até R tem os significados indicados (e A-B representa o grupo -CH=CH-) no correspondente acido dihidroxihepta-6-enoico da fórmula I

h na qual

R¹ até I ta o grupo -GH=GH-) e

R⁴ até r5 têm os significados indicados acima (e A-B represen-:

9s.

B)

18.

Eventualmente se hidrogenar, num composto de fórmula I ou II assim obtido em que A-B representa -CH=GHa dupla ligação, obtendo-se um composto de fórmula I ou II na qual A-B representa podendo realizar-se também a hidrogenação nos passos intermediários VIII, IX ou X, assim como também antes da transI formação de compostos de fórmula II de acordo com I, ! ou

Se submeter o aldeido insaturado em posição α, β de fórmula XI

C = O

XI a uma reacção de aldol com um dianião de acetoacetato de metilo, formando-se deste modo um composto de fórmula XII

22. Num composto de fórmula XII, se reduzir o grupo ceto estereoselectivamente a um composto de fórmula I

na gual

2/5 χ

R ate R têm os significados indicados, R^x representa o grupo metilo e A-B representa o grupo -CH=CH-,

32. Eventualmente se transformar um composto de fórmula

I assim obtido no qual R^d representa o grupo CH^ e

A-B representa o grupo -CH=CH-, num composto de fórmula I em que R até R tem os significados indicados

para a fórmula I e A-B representa o grupo -CH=CH-, e

42. Eventualmente se hidrogenar a dupla ligação num composto de fórmula I assim obtido no qual A-B representa -CH=CH-, obtendo-se um composto de fórmula I no qual A-B representa -CE^-CH -, e

52. Eventualmente se transformar um composto de fórmula

I assim obtido no qual R^d representa hidrogénio, mediante dissociação de água, numa lactona de fórmula II, ou

C) is. Se fazer reagir o enolato de um acetato de fórmula

XIII

XIII em que 7

R representa um anel fenilo que está insubstituído ou está substituido por fluor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear z 8 ou remificada com 1 a 4 átomos de carbono, R representa um átomo de hidrogénio ou metilo, e R representa difenil-bidroximetilo (Ph^COH) efetando o anel fenilo não substituido ou substituido por fluor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, numa reacção de aldol com o aldeído insaturado em posição ct β de fórmula XI

XI

R'

com obtenção de aductos de formula XIV

R'

XIV na qual

5 z

R até R tem os significados indicados para a fórmula I e

8 9 z

R , R , R tem os significados indicados para a fórmula XIII;

2ê. Se transformar o aducto de fórmula XIV por transesterificação nos ésteres de β-bidroximetilo de fórmula XV

32. s_e transformar o éster de metilo de fórmula XV assim obtido, com o enolato de um acetato de alquilo, nos ésteres de β-ceto- $ -(S)-hidroxi de fórmula XVI

na qual

2,5

R ate R tem os significados indicados para a formula I e r! representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e

42.

Se reduzir estereoselectivamente o grupo ceto num composto de fórmula XVI assim obtido, com obtenção de um composto de fórmula I

na qual

S² até R⁵ tem os significados indicados para a fórmula I,

R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (e A-B representa o grupo -CH=CH-),

52. Eventualmente se transformar o composto de fórmula I assim obtido em que R^ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e A-B representa o grupo -CH=CH-, num composto de fórmula I em que R^ até R^ tem os significados indicados para a fórmula I e A-B representa o grupo -CH=CH-, e

62. Eventualmente se hidrogenar a dupla ligação num compos to de fórmula I assim obtido em que A-B representa -CH=CH-, obtendo-se um composto de fórmula I em que A-B representa -CHg -CHg-, e

72. Eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ representa hidrogénio, com

dissociação de água, numa lactona de fórmula II, processo A, representado no esquema

I, no qual alguns compostos são definidos mais pormenorizadamente, baseia-se no acoplamento de Wittig da ilida produzida a partir do sal de fosfónio de fórmula VI com o aldeído de compactina de fórmula VII opticamente puro, blotueado. Para a síntese do composto VII a partir de tri-O-acetil-D-glucal ver

J. R. Falck, Tetrahedron Lett. 23, 4305 (19Θ2) e o pedido de Patente Europeia com o ns de publicação 217 092. A vantagem deste processo e que os produtos finais de fórmula geral I são obtidos directamente como compostos opticamente activos na configuração absoluta desejada. No acoplamento dos compostos VI e VII obtem-se em regra misturas de isómeros cis e trans. Além disso a hidrólise do lactol-éter VIII ao lactol IX exige um meio moderadamente a fortemente ácido. Nestas condições os grupos lH-pirrol são atacados hidroliticamente de forma considerável. D_e acordo com este processo obtem-se os compostos de fórmulas I e II.

Esquema 1 : Processo A para a síntese de compostos de fórmulas gerais I e II a partir de aldeídos heterocíclicos III

i i ί

Α9

Α9 ~y

Os compostos de fórmula I são preparados vantajosamente pelos processos B e C. Nos processos B ' e C parte-se de aldeídos de fórmula XI insaturados em posiq ções α,p. Estes são obtidos por exemplo por prolongamento de j, cadeia do carbaldeído de fórmula III por meio do reagente de Wollenberg (R. H. Wollenberg et al, J. Am. Chem. Soc.

99, 73 65 (1977) . A reacção corresponde à seguinte equação ΐ química:

apenas trans

III XI

Un outro processo para a preparação de compostos XI baseia-se no acoplamento Emmons-Horner do carbaldeído III, catalisado por bases, com um fosfonato de ciano-metilo, de preferência o fosfonato de diisopropil-cianometilo (obtido comercialmente). Os acrilonitrilos substituídos por 3-heteroarilo resultantes,de fórmula XVII, podem seguidamente ser reduzidos aos aldeídos de fórmula XI com diversos redutores, de preferência com aluminohidreto de diisobutilo. Para esta reacção é válida a seguinte equação química:

Z2

III ο

II (RO)₂P-CH₂CN

i e um pouco de isómero cis | ! j !

Os rendimentos na preparação de compostos J XI neste processo são baixos. A selectividade trans/cis e alta.

ι

No processo Β o aldeído XI sofre uma reac: ção de aldol com a dianião do acetoacetato de metilo. A redu- ;

ção estereoselectiva subsequente do grupo ceto conduz a compostos de fórmula I. A_s vantagens deste processo são a introdução da dupla ligação (AB = -HC=CH-) com rendimentos superiores a 95% e ainda o facto de a dupla ligação possuir apenas a configuração trans pretendida, dentro dos limites da precisão analítica. Uma outra vantagem do processo é o facto de todos os

jl passos do processo poderem ser realizados em condições básicas a neutras, à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior.

Os produtos finais de fórmula geral I jl podem ser obtidos em forma opticamente pura na configuração I absoluta pretendida, submetendo-se o produto racémico I a i uma dissociação de racematos, por exemplo utilizando-se d(+)--metilbenzilamina de acordo com a Patente Americana 4 567 289.

! 0 processo C, representado no esquema (B2, A9 referem-se aos passos mencionados no processo B ou A respectivamente) é caracterizado peio facto de se fazer reagir o enolato de um acetato, de preferência o enolato de magnésio de um acetato com um componente álcool opticamente activo, muito preferivelmente o enolato de magnésio de S(+)-2-acetoxi-l,l,2-trifenil-etanol (Diss. R. M. Devant,

Univ. Karlsruhe (1985) págs. 96-98) de acordo com o processo de Braun e Devant (Tetrahedron Lett. 26, 5031 (1984) ou de Lynch et al, (Tetrahedron Lett. 28, 1385 (1987)) numa reacção de aldol com o aldeído de fórmula XI insaturado em posição , tf , com obtenção do aducto de fórmula XIV. No caso da utilização do enolato de magnésio de S(+)-2-acetoxi-1,1,2-trifeniletanol esta reacção de adição é altamente diastereosselectiva e o centro de quiralidade do composto XIV origina 90 a 97% da configuração S pretendida. Depois da transesterificação com éster metílico XV uma condensação de Claisen com o enolato de um acetato de alquilo, de preferência o enolato de lítio de ace&ato de t-butilo, produz o (3 -ceto- S -(S)-hidroxiéster de fórmula XVI que (por analogia com o processo B) pode ser reduzido estereosselectivamente ao 3(R),-5(S)-dihidroxi-hepta-6(E)-enoato de fórmula I. Uma saponificação básica ou uma hidrogenação do composto obtido produzem o produto de fórmula geral I com um elevado excesso do enantiómero pretendido (> 80% ee) . Os compostos opticamente puros podem ser obtidos a partir daquele por recristaliza23

Esquema 2 : processo G para a síntese de compostos de fórmula geral I a partir de E-propenais substituidos por 3-heteroarilo de fórmula XI

- A I

Nas fórmulas gerais III-XVII R², P? ,

5

R , R tem os mesmos significados que foram indicados para as fórmulas I ou II (ver acima).

R representa um anel fenilo que está insubstituido ou pode estar substituído por fluor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Pre7 8 ferivelmente R representa fenilo não substítuido. R representa um átomo de hidrogénio ou metilo, de preferência um átomo de hidrogénio. R^ representa difenilhidroximetilo (Ph^COH) estando de preferência os anéis fenilo não substituidos, mas também podem estar substituidos por fluor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átoH mos de carbono.

H ! ι i ! i ) Os compostos de fórmulas VI, VIII-XI e XIV, XVI e XVII são novos e representam por exemplo importantes produtos intermediários para a preparação de compostos de fórmula I ou II. A invenção refere-se também por conseguinte aos compostos de fórmula VI, VIII-XI e XIV, XVI e XVII, assim como aos processos para a sua preparação (os compostos de fórmula XII (XV) são um caso particular de compostos de fórmula XIV).

Como produtos de partida para o processo A para a síntese de produtos de fórmulas gerais I e II, assim como para a preparação de aldeído de fórmula XI insaturados em posição , (3 > são necessários aldeídos heterocíclicos de fórmula geral III.

Os aldeídos heterocíclicos de fórmula 2 5 geral III na qual os substituintes R -R tem o mesmo significado indicado para as fórmulas gerais I e III, podem ser obtidos por diversos vias que estão esquematizadas no e sque ma 3 <>

Esquema 3 : processo para a síntese de aldeídos de fórmula geral III

XXI XXII

fenilo ou fenilo substituido pelos grupos mencionados para a fórmula I em a) até d).

Cs carboxilatos de alquilo heterocíclicos de fórmula geral XVIII (R¹¹=alquilo com 1 a 4 átomos de carbono) de preferência o éster metíà.ico (R^^=CH^) podem ser reduzidos em determinadas condições directamente ao aldeído de fórmula geral III (DI). (Ver por exemplo G. Benz em Houben-Weyl, vol E3, Thieme Verlag (1983) págs 437-450). Todavia, é preferível reduzir primeiro o éster XVIII ao álcool IV e em seguida oxidá-lo ao aldeído III. Tanto para 0 passo dê redução D2 como também para o passo de oxidação D3 existe um grande número de métodos (ver por exemplo A. Hajós em Houben-Weyl, vol IV/ld parte II, Thieme Verlag (1981) págs 195-199; H. Bornowski em Houben-Weyl, vol E3, Thieme Verlag (1983) págs 265 e segs. e E. Campaigne, G.M. Shutske, J. Heterocyclic Chem. 12, 317 (1975 ).

A redução D2 é realizada de preferência com aluminohidreto de lítio ou com aluminohidreto de diisobutilo, a oxidação D3 é realizada preferivelmente com bióxido de manganês ou com trióxido de crómio em piridina. Como alternativa a oxidação D3 pode ser realizada com o.^ reagente de Eetizon (Ag2^C0^ sobre Celite, ver Eetizon et al, Compt. Rend. Acad. Sc. Paris, Ser. C, 267, 900 (1968) e J. Heterocyclic Chem. 15, 525 (1976)) ou com clorocromato de piridinio (G. Piancatelii et al, Synthesis, 245 (1982)) ou com dicromato de piridinio (E. J. Corey et al, Tetrahedron Lett. 20, 399 (1979)) por oxidação de Swern (D. Swern et ai, Syntheis, 165 (1981)) ou com N-metilmorfolina-N-óxido mediante catálise por ruténio (K. B. Sharpless et al, Tetrahedron Lett. 17, 2503 (1976); Η. Tomioka et al, Tetrahedron Lett 22, 1605 (1981)).

passo de redução D2 é realizado muito preferivelmente com aluminohidreto de lítio e 0 passo de

oxidação D3 preferivelmente com hidróxido de manganês ou com N-rnetilmorfolina-N-óxido/cloreto de tris (trifenilfosfina)-rutênio (II).

Os aldeídos de fórmula geral III são também susceptíveis de obtenção a partir de anilidas de fórmula geral XIX, transformando-se estes em N-metilanilidas de fórmula XX e reduzidas estas últimas com aluminohidreto de lítio a álcoois de fórmula geral IV (D4, D5). Consoante 2 3 a natureza dos substituintes R a R esta redução pode em alguns sistemas conduzir também direôtamente ao aldeído III (F. Weygand, Angew. Chem. 65, 525 (1953)). Os nidtrilos heterocíclicos de fórmula geral XXI podem também ser reduzidos por meio de hidretos metálicos complexos, de preferência com aluminohidreto de diisobutilo, aos aldeídos de fórmula III.

Os compostos heterocíclicos de fórmula geral XXII ricos em electrões podem em alguns casos ser convertidos, por meio de uma formilação de Vilsmeier, aos aldeídos de fórmula III (D7) (ver por exemplo G. Simchen em Houben-Weyl, vol E3, Thieme Verlag (1983) págs 57 e segs).

Ag condições de reacção para a realiza ção dos passos do processo indicados no processo A) (esquema

1) , processo B (inclusive a preparação do composto de partida de acordo com o passo Zlj Z2, Z3), processo C (esquema

2) e esquema 3, podem ser deduzidos do quadro 1 e dos exempl (ver adiante).

de processo para a síntese de compostos de fórmula geral o

+>

P

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Os ésteres alquílicos heterocíclicos de fórmula geral XVIII, as anilidas de fórmula geral XIX, os nitrilos de fórmula geral XXI e os heterocíclicos de fórmula geral XXII são susceptiveis de obtenção segundo uma série geral de processos de síntese de heterociclos. Trata-se de processos conhecidos na técnica e que podem ser encon trados em monografias sobre cada um dos tjeterociclo.

A seguir está indicada uma escolha de métodos de sintese que são e specialmente adequados para a | preparação dos compostos de fórmulas gerais XVIII, XIX, XXI ou XXII, que são preferíveis ou especialmente preferidos no 2 3 4 5 que se refere aos substituintes R , R , R e R .

Esquema 4 : síntese de produtos inter mediários do tipo lH-pirrol-3-ilo.

Ver Η. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1981, 1534 'τ..

R3

’ em que R , representa fenilo, ou fenilo substituido pelos grupos indicados para a fórmula I em a)-d).

peraparação de R

OEt:

lt c

O 0

E_t0

Ver M. Jacfcren et al. J. Am. Chem. Soc 70, 2885 (1948)

No método b) faz-se reagir o p^cetoéster com um equivalente da amina, obtendo-se o enamino-éster 2 se R não for um grupo estericàraente impeditivo (por exemplo 2 2

R =CH₇). Se pelo contrário R fôr um substituinte obstruente (por exemplo R =isopropilo, método c) então no caso da anilina realiza-se a fixação da função éster mais rapidamente do que a função ceto. Se R^ representar um anel fenilo substituido ou não substituido obtem-se então directamente por ¹ utilização de 2 equivalentes da anilina R -NH , a anilida do enaminoácido (R =R^J ) (método C) que é condensado com um composto de nitro obtendo-se a anilida do ácido 3-pirrolcarboxílico. Se pelo contrário R representar um radical alquilo 3 ¹ e for por isso necessariamente diferente de R (método d) tem que se fazer reagir primeiro o β-cetoéster com um equiva3 | lente da anilina R ^-NH2 P^ara obtenção da β-cetoanilida que em seguida é condensada com um equivalente da alquilamina

3 3 i

R -NH₂, obtendo-se a anilida de aminoácido (R^J/ R^J ).

A inibição da actividade de HMG-CoA-reductase por compostos de fórmulas gerais I e II foi determinada em preparações enzimáticas solubilizadas obtidas de microsomas de fígado de rato.

Depois da adaptação de ratos a um ritmo dia-noite a formação de enzimas foi induzida com colestiramina (Cuemida). Como substrato serviu (S, R)^⁴C-HMG-CoA, sendo a concentração de NADPH mantida constante durante a incubação por meio de um sistema regenerador. A separação de 14

C-mevalonato do substrato e de outros produtos (por exem14 z pio C-HMG) foi realizada através de eluição de uma coluna, determinando-se o perfil de eluição de cada amostra individual. Prescindiu-se da utilização de um débito contínuo si„ 3 multaneo de H-mevalonato porque se trata da determinação de valores relativos da acção da inibição. Numa série de ensaios trataram-se conjuntamente cada um dos controles isentos de enzima, o preparado normal contendo enzima (=100%) e os adicionados do preparado. Cada valor individual foi obtido como média de 3 amostras paralelas. A significância das diferenças de médias entre as amostras contendo preparados e as isentas de preparados foi avaliada pelo teste t.

D_e acordo com os métodos acima descritos determinaram-se para os compostos de acordo com a invenção por exemplo os seguintes valores de inibição de HMG-CoA-reductase (valores ΙΟ^θ M = concentração molar do composto que é necessária para uma inibição de 50%). E_stão indicados em cada caso os valores IC^ para os compostos opticamente puros I nas configurações absolutas preferidas)

I

Quadro 2;

:emplo	IC50	(M)	Exemplo	IC50	(M)
1	3, 2 x	io-7	12	3,5 x	io-9
2	1, 2 x	10-7	13	1, 5 x	io’8
3	8, 0 x	io-8	14	3,0 x	io'9
4	8, 7 x	w-9	15	7, 0 x	io’8
5	7, 0 x	io'9	16	1, 6 x	io-7
6	3,0 x	IO-9	17	1,0 *	io-7
7	8,0 x	io9	18	5,0 x	io-8
8	2, 5 x	lo9	20	1, 2 x	io’8
9	1, 2 x	10-7	22	1, 5 x	10-9
10	9, 5 x	io’9	24	1,9 x	io-8
11	8,0 x	io-9	26	3,0 x	10-9

Com compostos escolhidos foi também ensaiada a inibição da biossintese de colesterol em culturas z 14 de células, por inserção do C-precursor no colesterol.

Monocamadas (monolayers) de células HEP G2 em meios nutrientes isentos de proteínas foram pré-incubadas com concentrações correspondeates das substâncias de ensaio durante 1 h; depois da adição do precursor marcado com C de C-acetato de sódio prolongou-se a incubação durante 3 h. Seguidamente submeteu-se uma parte das células a uma saponificaçâo alcalina por adição prévia de um padrão interno de H-colesterol. Os lipidos das células saponifiçadas foram extraídos com clorofórmio-metanol. E_sta mistura de lipidos, depois da adição de suporte-colesterol, foi separada por cromatografia de camada delgada preparativa, as bandas de colesterol foram isoladas depois de se tornarem visíveis com vapores de iodo e determinou-se sintilograficamente a quantidade de C-colesterol formada a partir do precursor com

Numa parte alíquota das células determinaram-se as proteinas celulares de modo que pudesse ser cal14 culada a quantidade de C-colesterol formada a partir do precursor com ³⁴C na unidade de tempo/mg de proteína celular. Para comparação da acção inibitória de um preparado de prova utilizado serviu o controlo de dissolvente, de modo que pudesse ser definida directamente a inibição da biosíntese de colesterol numa determinada concentração raolar do preparado de ensaio no meio. Em fracções alíquotas da cultura celular avaliou-se morfologicamente (microscópio optico) a inalterabilidade da cultura celular e a ausência delê9ões celulares por acção de preparados. No quadro 3 adiante figura a intensidade relativa da acção dos compostos ensaiados referida ao sal de sódio da mevinolina. A potência de acção relativa foi determinada por comparação do valor IC7Q ou ^IC5o ^para ° composto de ensaio e para o sal de sódio de mevinolina (padrão interno). O valor absoluto para IC7Q θ ^IC5o (^mevino_ linato de sódio) variam um pouco de uma cultura celular para outra cultura celular. Situam-se em média em IC- =1,5 x — 7 8

M, 10^=5 x 10 M.

Quadro 3 intens. relativa da acção do mevinalinato de sódio referido a

Exemplo a IC_7q a ΙΟ^θ

1	180
4	51	450
12	350
14	150

II distinguem-se por uma forte inibição de HMG-CoA-redutase, o enzima determinante da velocidade da biosíntese de colesterol. O enzima HMG-CoA-reductase está amplamente disseminado { na natureza. Catalisa a formação de ácido mevalónico a partir i de HMG-CoA— Esta reacção é um passo fundamental da biosíntese j do colesterol (ver J. R. S_abine em CRC Series in Enzyme

I i || Biology: 3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A reductase,

CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).

Elevados níveis de colesterol estão h associados a uma série de doenças, corto por exemplo doenças cardíacas das coronárias ou arterioesclerose. Por consej guinte o abaixamento de níveis elevados de colesterol para a cura e o tratamento destas doenças é um objectivo terapêutico fundamental.

Um ponto importante consiste na inibição ou redução da biosisántese endógena de colesterol. Os inibidores de HMG-CoA-redutase bloqueiam a biosintese do ' colesterol nas suas fases iniciais.

Os compostos de fórmulas gerais I ou II I prestam-se por conseguinte como hipolipidémicos e para o tratamento ou a profilaxia de alterações arterioescleróticas.

A invenção refere-se também, por conseguinte a composições farmacêuticas à base destes compostos, bem como à sua utilização como nedicamentos, especialmente como bipolipidermicos e para a profilaxia de alterações arterioescleróticas .

A utilização dos compostos de fórmula I ou II como hipolipidémicos ou antiarterioescleróticos é realizada com doses orais de 3 a 2500 mg, mas de preferência em gamas de dosagem de 10 a 500 mg. Estas doses diárias podem, consoante as necessidades, ser também repartidas em duas até quatro doses individuais, ou ser administrados em forma

retardada. O esquema de dosagem pode depender do tipo, idade, peso, sexo e estado médico dos pacientes. _; ί ι

Consegue-se um efeito adicional de abaixamento do colesterol por administração simàltânea dos compostos de acordo com a invenção com súbstâncias capazes j ι de fixar os ácidos biliares, como por exemplo resinas permutadoras de aniões. Uma elevada secreção de ácidos biliares conduz a uma nova síntese reforçada e consequentemente a uma mais alta degradação do colesterol (ver M. S. Brown, Ρ. T.

! ι

Koranen e J. C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M. S. I ¹ Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1, 96 (1985)). !

Os compostos de fórmula I e II de acordo ! com a invenção podem ser aplicados na forma de S -lactonas, como ácidos livres ou na forma dos seus sais orgânicos ou j inorgânicos fisiologicamente aceitáveis, ou ainda como esteres. Os ácidos e os sais ou ésteres podem por sua vez ser ! aplicados na forma de soluções ou suspensões aquosas, ou tam’ ζ Λ | bem dissolvidos <atr postos em suspensão em dissolventes orgânicos farmacologicamente inócuos, como álcoois monofuncionais ' j ξ ou polifuncionais, tais como por exemplo etanol, etilenogli- í }

j col ou glicerina, em triacetina, em misturas álcool-acetalI ι ; deído-diacetal, óleos como por exemplo óleo de girassol ou J óleo de fígado de bacalhau, éteres como por exemplo éter dietilenoglicol-dimetílico ou também poliéteres, como por exemj pio polietilenoglicol, ou também na presença de outros suportes poliméricos farmacologicamente aceitáveis, como por exeml pio polivinilpirrolidona, ou na forma de composições sólidas.

i i ¹ ' f

Para os compostos de formula I ou II são preferidos formas de composições sólidas administradas oralmente que podem conter substâncias auxiliares correntes. F_odem ser preparadas por métodos convencionais.

Como composições para administração oral prestam-se em particular os comprimidos, drageias ou cápsulas. Uma unidade de dosagem contém de preferencia 10 até 500 mg da substância activa.

Exemplo 1:

Síntese de 3(RS), 5(SR)-dibidroxi-7-/~l-fenil-2, 5-dimetil-4-(4-fluorfenil)-lH-pjrrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo /“fórmula I com AB=trans-HC=CH, R¹=CH_, R²=CH_, R³= fenilo,

5 - 4 J

R =CH^, R =p-Fluorfenilo/

Exemplo 1.1

3-fenilamino-buta-2(E)-enoato de etilo (N-fenilamino-crotonato de etilo) (esquema 4b)

Uma solução de 46,5 g (45,5 ml, 0,5 moles) de anilina, 65 g (63,5 ml, 0,5 moles) de acetoacetato de etilo e 1 ml de ácido acético em 100 ml de tolueno foi fervida ao refluxo 4 horas em separador de água. O dissolvente foi eliminado por destilação em vácuo e o resíduo foi destilado em alto vácuo.

57,9 g óleo incolor, p.e. 118-12O°C/1.5 Torr.

MS í (^2O5)' ^m/e=2O5 (M⁺)

Exemplo 1.2

1-(p-fluorfenil)-2-nitro-propeno (esquema 4a e 4b)

Uma solução de 84 g de p-fluorbenzaldeído, 69,4 g de nitroetano e 4 ml de n-butilamina em 110 ml de xileno foi fervida ao refluxo durante 20 horas em separador de água. Depois do arrefecimento a 0°C cristalizaram 21,7 g do produto, pf. 64-65°C. Este sólido foi isolado por filtração e

lavado com xileno frio

O filtrado foi misturado com 41.4 g de nitroetano e 3 ml de n-butilamina e novamente fervido ao refluxo durante 14 horas em separador de água. Extraíu-se o dissolvente, o resíduo foi triturado a 0 C com metanol, promovendo-se assim a cristalização. O sólido foi isolado por filtração e lavado com metanol frio, 53,8 g, pf.

65-66°C.

Exemplo 1.3

1-fenil-2,5-dimetil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo _ 2 3 4 fórmula XVIII com R = metilo, R = fenilo, R = metilo,

11

R = p-fluorfenilo, R = etilo7

Uma solução de 23,1 g (113 milimoles) de N-fenilaminocrotonato de etilo (exemplo 1.1.) e 205 g (113 milimoles) da nitroelefina do exemplo 1.2 em 250 ml de etanol foi fervida ao refluxo durante 30 horas. O dissolvente foi eliminado por destilação em vácuo e o resíduo foi cromatografado através de 1 kg de sílica-gel com ciclohexano/acetato de etilo 95:5.

g de um óleo incolor ¹H-NMR(CDC1₃) : S = 1.05 (t, 3H. E_ster-CH₃), 1.85(s. 3H, CH₃), 2.3(s, 3H, CH₃), 4.1(qua, 2H, CH₂), 6.9-7.6(m,

9H, arom.-H)

MS: ^C21^H2o^FN°2 (^33?) m/e=337 (M⁺) , 308, 292, 77

Exemplo 1.4. passo do processo D2 (esquema 3) l-fenil-2, 5-dimetil-4- (4-fluorfenil) 3-hidroximetil-lH-pirrol £ fórmula IV com R² _

R = p-fluofenilo/

à suspensão de 7.8 g (0,2 moles) de aluminohidreto de lítio em 300 ml de éter adicionou-se gota a gota a 5-10°C a solução de 27,8 g do éster do exemplo 1.3. em 300 ml de éter. Agitou-se 4 horas à temperatura ambiente e adicionou-se depois gota a gota a 0°C sucessivamente, cuidadosamente, 35 ml de acetato de etilo, 16 ml de água e 24 ml de soda cáustica ?N, Agitou-se 30 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se para separar o sólido e con centrou-se o filtrado em vácuo. O resíduo foi cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo 2:1 + 0, 2% de trietilamina, através de 1 Kg de sílica-gel.

20,7 g de um óleo incolor que cristaliza muito lentamente.

1H-NMR(CDC13) : £> = 1.3(s,	largo, 1H,	OH), 2.0(s,
CH3),	2.1(s, 3H),	CH ), 4.55(s
ch2).	6. 9-7.65 (m,	9H, arom.-H)

MS : C._oH_loFN0 (295) m/e= 295 (M⁺), 278 (M⁺)-0H), 77 io

Exemplo 1.5, passo do processo D3 (esquema 3) l-fenil-2,5-dimetil-4- (4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-carboxaldeído

- , 2 3 4 / formula III com R = metilo, R = fenilo, R = metilo, —

R = p-fluorfenilo/

À solução de 20,7 g do álcol do exemplo

1.4 em 1.2 litros de éter absoluto e 12 ml de trietilamina adicionou-se duas vezes, a intervalos de 24 horas, 182,5 g de bióxido de manganês. Agitou-se dois dias sob azoto à temperatura ambiente, filtrou-se para separar o sólido e lavou-se com éter.

filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo 6:1 + 0,1% de trietilamina através de sílica-gel. Obtidos 13, 2 g de um sólido amarelado.

¹H-NMR (CDC1 ) = l,⁹⁴ (s, 3H, CH₃), 2,35 (s, 3H, CH₃)

6.95 - 7.7 (m, 9H, arom.-H), 9,85 (s, 1H, CHO)

MS : C₁₉H₁₆FNO (293), m/e=293 (M⁺), 77

Eyemplo 1.6. passo do processo 21

3- /“l-fenil-2,5-dimeti1-4- (4-fluofenilo) -lH-pirrol-3-ilo7- (E) -propenal__ £ fórmula XI com R² = metilo, R³ = fenilo, R⁴ = metilo, R⁵ = = p-fluorfenilo_/. A uma solução de 3,46 g (9,6 mmoles) de 1-etoxi-2-(tri-n-butil-estanil)-etileno (A. J. Leusink et al, J. 0_rganomet. Chem. 9.289 (1967) em 110 ml de tetrahidrofurano absoluto, adicionam-se a -70°C sob atmosfera de azoto 10 mmoles de n-butil-lítio (6,25 ml de uma solução 1,6 M em n-hexano). Depois de 2 h a -73°C adiciona-se gota a gota no decurso de 5 min. uma solução de 2.34 g (8 mmoles) do aldeído do exemplo 1.5 em 12 ml de tetrahidrofurano. A temperatura interna sobe deste modo até cerca de -66°C. Agita-se 2 h a -73°C, 10 min. a -50°C e adicionam-se depois gota a gota a -40°C 18,6 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. D_pixa-se vir ate à temperatura ambiente, separa-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa 2 vezes com éter, lavam-se as fases organicas depois de reunidas com solução saturada de cloreto de sódio e concentram-se. 0 resíduo é tomado em 93 ml de tetrahidrofurano, 18 ml de água e ácido p-toluenossulfónico, e agita-se 1 h à temperatura ambiente. A fase orgânica e separada e a fase aquosa é extraí da com éter. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se. O resíduo é cromatografado através de 450 g de sílica-gel com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina

3:1:0,1 ' ·

2.25 g de um sólido amorfo ¹H-NMR (CDC1₃) : 5 =1,9 (s, 3H, CHg), 2.2(s, 3H, CH₃) 6.07 (dd, IH,=C-H), 6. 9-7.7 (m, 10 H,=C-H e 9 arom-H), 9.45(d, IH, CHO)

MS : C_-.H_.FNO (319) m/e=319 (M⁺), 290 (M⁺ -CHO) , 77 2-L lo

Exemplo 1.7. Passo do processo Bl (RS) -hidroxi-3-oxo-7-/^-l-fenil-2, 5-dimetil-4- (4-fluorfenil) -lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo — z 1 2 3 / fórmula XII com R = metilo, R = metilo, R = fenilo,

5 _

R - metilo, R = p-fluorfenilo_/

A uma suspensão de 12,7 mmoles de hidreto de sódio (609 mg de uma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral) em 86 ml de tetrahidrofurano, adiciona-se gota a gota a -15°0 no decurso de 5 minutos uma solução de 1,43 g (12,33 mmoles) de acetoacetato de metilo em 10 ml de tetrahidrofurano. A solução é agitada 50 min. a o

-15 C. Seguidamente adicionam-se-lhe gota a gota durante 10 min. 7,68 ml (12,26 mmoles) de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano e agita-se continuamente 20 min. a -15°C. A esta temperatura adicionam-se depois gota a gota e durante 10 minutos, uma solução de 2,25 g_(7,O5 mmoles) do aldeído do exemplo 1.6 em 25 ml de tetrahidrofurano e agifea-se a mistura reactiva 45 minutos a -15°G. A -1O°C adicionam-se depois gota a gota 13 ml de uma solução saturada de hidrogenofosfato de sódio. Agita-se 5 min, a 0°C e a mistura reactiva é depois repartida entre éter e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída 1 vez com éter. A fase organica depois de reunida é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, é seca, filtrada e concentrada. A cromatografia através de

silica-gel com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina (2:1:0,1) produz 2,33 g de um óleo amarelo ;

p ¹H-NMR(CDC1 , 270 MHz) : =1.6(s, IH, OH), 1.9(s, 3H, p CHg), 2.13(s, 3H, CHg) , 2.36(s, 2H, GHg) , 3.57 (muito estreito

P AB-Sistema 2 H, GH₂) 3,73(_s, 3H, OCHgj, 5.99 (d, p IH, CH), 6.16(_dd, J=15, 2 e 11,2 Hz, IH, =C-H), 6, 94 (d, ' J=15.2Kz, 1 H, =C-H), 7,08-7.33 (m, 5H, arom.-H),

7.44-7.58 (m, 4H, arom.-H) i p MS : C_2gH₂₆FNO₄ (435) m/e=435 (M⁺), 417(M⁺-H^0), 320, :

319, 316, 290 | ! Exemplo 1.8. Passo do processo 82 (RS), 5(SR) -dihidroxi-7-/^-l-fenil-2, 5-dimetil-4- (4-fluorfenll)-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de etilo

3 /£fórmula I com AB=trans-HC=CH, R =metilo, R =metilo, R = = fenilo, R⁴ = metilo, R^ = p-fluor fenilo/ ί !

'¹ í

A uma solução de 2, 3 g (5, 28 mmoles) | do cetoester do exemplo 1.7 em 70 ml de tetrahidrofurano absoo luto adicionam-se gota a gota a 20 C durante 5 min. 6.33 ml , I (6,33 mmoles) de uma solução 1M de trietilborano em tetra- ; hidrofurano. Agita-se 20 minutos à temperatura ambiente, depois faz-se borbulhar durante 5 minutos 14,8 ml de ar seco, por meio de uma seringa, na solução reactiva. Agita-se à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura reactiva e depois arrefecida a —75°C e adiciona—se—lhe 261 mg (6,864 mmoles) de borohidreto de sódio de uma só vez. Agita-se 12 h a -75°C. A -10°C adicionam-se depois gota a gota a ;

ml de uma solução saturada de hidrogenofosfato de sódio. A ί mistura reactiva e repartida entre eter e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto, á seca, filtrada e concentrada. O resíduo á misturada com 370 ml de metanol absoluto e agita-se 3 h à temperatura ambiente, seguidamente concentra-se e o resíduo e croma49

tografia através de silica-gel com ciclohexano/acetato de i etilo/trietilamina 1:1:0,1. O^tem-se 1,9 g de um óleo amarelo claro.

i ¹H-NMR (C,D,, 270 MHz): ^=1.37 (dt, IH, CH ) , 1.67(dt, ι¹ o b ** Z ! IH, CHg), 1.90(s, 3H, CHg), ₂.08(s, 3H, CHg), 2.05-ca. jí 2.12(dd, encoberto, IH, CHg), 2, 26(dd, IH, CHg), 2.40jj -(d, IH, OH), 3, 26(s, 3H, OCHg), 3,48(d, IH, OH), 4.11j (m, IH, CH), 4.3O(m, IH, CH), 5.72(dd, J=16.0 e

6.0 Hz, IH, =C-H), 6.72(d, J=16.0 Hz, IH,=C-H), j 6.85-6.91 (m, 2H, arom.-H), 6.95-7.17(m, 5H, arom.-H), j 7.3 2-7.40 (m, 2H, arom.-H).

i!

I j ! MS : C_oz;H _oFN0. (437) m/e= 437 (M⁺), 4J.9 (M⁺-H_n0), 320,

ZO ZO 4 z

302, 278 j Exemplo 2 : passo do processo A8

Η (esquema 1) ί

[ Sal de sódio do ácido 3(RS), 5 (SR)-dihidroxi-7-(l-fenil-2, 5-dlmetil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-bepta-6(E)-enoico — r 12 3 / fórmula I com AB=trans-HC=CH, R =Na, R = metilo, R =

5 = fenilo, R = metilo, R = fluorfenilo_/ j A uma soluç3o de 1,5 g (3,43 mmoles) do j éster metílico do exemplo 1.8 em 100 ml de metanol adicionamj -se a 0°C 3,45 ml de soda cáustica IN e agita-se 2 h. O dissolvente é extraído em vácuo, misturam-se 20 ml de metanol e extraíu-se de novo em vácuo. O resíduo é triturado com éter, decanta-se e tritura-se novamente com éter. Deste modo promove-se a cristalizaçao. Os dissolventes são eliminados em alto vácuo.

Obtem-se 1,4 g de um sólido amarelado ¹H-NMR (DgO, è H0D=4, 8 270 MHz) : £ = l,6(s, 3H, CHg) 2.0 (s, 3H, CHg), 2.l(m, 2H, CHg), 2.3(m, 2H, CHg), 3.97(m,

IH, CH), 4.68(g, IH, CH), 5,62 (m, 2H, =CH) , 6.3-7.4(m, : 9H, arom.-H) j Exemplo 3: passo do processo A9

I (esquema l)

I (RS), 5 (RS) -dihidroxi-7-/~l-fenil-2, 5-dimetil-4- (4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-heptanoato de metilo

3 / fórmula I com AB=CH_-CH , R = metilo, R = metilo, R = ~ 4 5 ^z = fenilo, R = metilo. R = p-fluorfenilo_/ i

A uma solução de 75 mg do éster do exemplo 1.3 em 20 ml de metanol e O,1 ml de trietilamina adicionam-se cerca de 50 mg de paládio sobre carvão a 10% e agita-se 10 min» a pressão normal e à temperatura ambiente, , em atmosfera de azoto. 0 catalisador é recuperado por filtraί f f i ção e e lavado com metanol. O filtrado e concentrado em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel com tolueno/acetato de etilo/trietilamina 2:1:0,01.

i

Obtem-se 47 mg de um sólido amorfo ¹H-NMR (CgDg, 270 MHz): = 1.10(dt, IH, CH₂) , 1.38(dt, ; IH, CH₂) , 1.50-1.76 (m, 2H, CH₂) , 1.97(_s, 3H, CH₃) , 2.01 (dd, z. T. encoberto, IH, CH₂), 2.08 (s, 3H, CH^) , 2,17 (dd, IH, CH₂), 2.77 (m, 2H, CH₂) , 2.86(_d, IH, OH), 3.27I (s, 3H, OCH₃), 3.5O(d, IH, OH), 3.72(m, IH, CH) , 3.95 (m, IH, CH), 6,9O-7.13(m, 7H, arom.-H), 7. 23-7.36(m,

2H, arom.-Ii) i

MS : C₂₆H_3OFNO₄ (439) : m/e=439(M⁺), 407 (M⁺-CH₃0H), 279 ’ 278, 264, 118

Eyemplo 4 : passo do processo A8 (esquema 1)

Sal de sódio do ácido 3(RS),5(RS)-dihiidroxi-7-/”l-fenil-2,5-dimetil-4-(4-fluorfenll)-lH-pirrol-3-il7 -beptanoico

ί 1/2 fórmula I com AB=CH2-CH2» & ^{= s}°úio, R = metilo, j R³ = fenilo, R⁴ = metilo. R⁵ = p-fluorfenilo_/ (' A uma solução de 41 mg (0,093 mmoles) do ester do exemplo 3 em 10 ml de metanol adicionam-se a

0°C 0,93 ml (0,093 mmoles) de soda cáustica aquosa O,1N.

Depois de 90 minutos concentra-se até à secura e seca-se o pó posteriormente em alto vácuo. Obtem-se 42 mg de um sóI i jí lido amorfo h

H

I :

' Exemplo 5 í

I síntese de 3(RS),5(SR)-dibidroxi-7-/I-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il_7-bepta-6(E)-enoato de { metilo _______ , 1 2 /(formula I com AB = trans-CH=CH, R = metilo, R = isopropilo,

3 4 5 - ' R = fenilo, R = metilo, R — p-fluorfenilo_/

Exemplo 5.1

Anilida do ácido 3-fenilamino-4-metil-penta-2(E)-enoico (esquema 4c)

U^a solução de 37 ml (0,41 mmoles) de anilina, 31 ml (O,2 mmoles) de 3-oxo-4-metilpentanoato de etilo e 1,0 ml de ácido acético em 50 ml de tolueno é fervida

J ao refluxo 6 h em separador de água. 0 dissolvente é extraído em vácuo.

P_or arrefecimento o resíduo cristaliza. Por recristalização em cerca de 300 ml de tolueno/éter de petróleo quente (80-110°C) 2:1 (gecantação a quente) obtem-se 38, 7 g de um pó incolor com o pf. 147-148°C. Pode ser obtido mais produto a partir das águas-mães.

18^H2O^N2° (²⁸°) m/θ ^{= 280} '' ²³⁷ “ CH(CH₃)₂,

- PhNH) p ^TH-NMR (CDC1₃): 6=1/1 (d+m, 7H, C(CH₃)₂ + Amin-H), 2,9 i (sept., IH, CH), 4,75 (s, IH, =CH) , 6,8 - 7,6 (m, 10H, !· arom.-H), 11,1 (s, breit, IH, Amid-H) i

I

MS : C

I 188 (M ί i

Exemplo 5·2 . | -! I

J Anilida do ácido l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-mejj til-lH-pirrol-3-carboxílico_ fórmula XIX com R² = isopropilo, R³ = fenilo, R^ = metilo,

12 _z _

R = p-fluorfenilo, R = hidrogénio / ί Urra solução de 12,4 g (60 mmoles) de

1-(p-fluorfenil)-2-nitro-propeno (exemplo 1.2) e 17.1 g (61 mmoles) da anilida do exemplo 5.1 em 130 ml de etanol é fervida ao refluxo em atmosfera de azoto durante 12 h. 0 etanol é extraído em vácuo e o resíduo sólido amarelo é cromatografa: do através de siica-gel com ciclohexano/acetato de etilo p 4:1. Obtem-se 19,7 g de um sólido amarelo com pf. 186-188°C.

A recristalização com ciclohexano/acetato de etilo produz um sólido incolor com pf. 19O-192°C.

í j l-H-NMR (CDC1₃) : 6 = 1,3 (d, 6H, C(CH₃)₂), 1,83 (s, 3H,

CH₃), 3,2 (sept., IH, CH), 6.8 - 7,6 (m, 15H, Amida-H + arom.-H)

MS : C_2?H ₅N OF (412) m/e = 412 (M⁺) , 320 (M⁺ - PhNH)

Exemplo 5.3. passo do processo D4 (esquema 3) i

N-metilanilida do ácido 1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-carboxíllco_ / fórmula XX com R² = isopropilo, R² = fenilo, R⁴ = metilo,

12 , —

R = p-fluor fenilo, R = hidrogénio__/.

A uma solução de 4,5 g da anilida do í exemplo 5.2 em 50 ml de tolueno adicionam-se, mediante agitação mecânica e sob atmosfera de azoto, às porções, 1,2 g de hidreto de sódio/óleo mineral a 50%.

; · ι

H !

ί' o i i Aquece-se 30 minutos a 60 C e depois 10 j ! minutos a 110°C. Arrefece-se até 30°C e adicionam-se de uma j só vez 5,8 ml de iodeto de metilo. Ferve-se depois durante 16 ' ¹ O ' ι horas sob refluxo a 75 C de temperatura de banho. Arrefece-se : com metanol/gelo seco e adicionam-se gota a gota, lentamente, !

l· 16 ml de égua. Deixa-se aquecer até 5°C, addcionam-se cerca de 200 ml de éter, separa-se a fase orgânica, lava-se com j solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se í * s i; emv vacuo. 0 residuo cristaliza por trituração com n-hexano,

í Obtem-se 3,9 g de um	sólido amarelo pálido	com pf 6O-63°C.
ί 1HNMR (CDC1 ) : £> =1, 2	(d, 3H, CH3), 1,3 (d,	3H, CH3),
1.8 (s, 3H, CH-j), 2,8	(sept., 1H, CH), 3,17	(s/ 3H,
I N-CH3) , 6, 5 - 7, 5 (m,	14H, arom.-H)
i MS : C2QH27N20F (426)	m/e= 4 26 (M+) , 3 20	(M+ -PhNCH3)
	Exemplo 5.4. passo do	processo D5
!	(esquema 3)

1-fenil-2-isopropil-3-hidroximetil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-IH-pirrol

J ’ ’ ~ ” _ _z 2 □ 4 £ fórmula IV com R = isopropilo, R^J = fenilo, R = metilo,

R = p—fluorfenilo_/

A uma suspensão de 1,02 g (27 nmoles) de aluminohidreto de litio em 40 ml de tetrahidrofurano absoluto adiciona-se uma solução de 3,83 g (9 mmoles) de N-metil!

! anilida do exemplo 5.3. em 30 ml de tetrahidrofurano. FerveI -se ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 18 horas. A o

0 C adicionam-se gota a gota sucessivamente 5 ml de acetato de etilo, 2 ml de égua e ml de soda cáustica 2N e agita-se 30

min. à temperatura ambiente. O sólido e removido por filtra; ção e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é triturado com pentano, cristalizando deste modo o produto. As águas-mães de pentano contem o produto secundário N-metilaI nilina.

Gomo alternativa pode-se filtrar o pro- j duto bruto iravés de silica-gel com tolueno/acetato de etilo 2:1 + 1% de trietilamina. 1,82 g de um sólido incolor ¹H-NMR (CDC1₃) : S = 1,25 (d, 6H, C(CH₃)₂), 1.9(s, 3x4, ,

2.8(m, 1H, CH), 4.35(_s, 1H), 4.55 (s, 2H, CH2), 6.85-7, 75 (m, 9H, arom.-H)

MS : C₂₁H₂₂NOF (323) m/e=323 (M⁺), 308 (M⁺-CH₃), 290 (m⁺-ch₃-h₂o)

Exemplo 5.5. passo do processo D3 (esguema 3) !

l-fenil-2-isopropil-4- (4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-carbaldeído__i / fórmula III com R² = isopropilo, R³ = fenilo, R⁴ = metilo, j j R³ = p— fluor fenilo_7 i i

A uma suspensão de 10 g de celite e 5 | g (50 mmoles) de trióxido de crómio finamente pulverizado em j 100 ml de cloreto de metileno absoluto adiciona-se gota a gota, a 15-2O°C, uma solução de 7,9 g (100 mmoles) de piridina absoluta em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se 20 min. ;

; , í a temperatura ambiente e adicionam-se gota a gota, rapidamente. ! uma solução de 1,61 g (5 mmoles) de álcool do exemplo 5.4 em ml de cloreto de metileno. Agita-se 45 minutos à temperatura ambiente e filtra-se rapidamente por um filtro de celite.

sólido é bem lavado com cloreto de metileno e os filtrados depois de reunidos são concentrados em vácuo. O resíduo é tomado em ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 1:1:1:0,01

e filtra-se âe novo por um filtro de celite. 0 sólido β bem lavado e os filtrados reunidos são concentrados em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de 800 g de silica-gel com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 3:1:0,01. O^tem-se 720 mg de um sólido amarelado.

¹H-NMR (CDC1 ): £=1,3 (d, 6H, CÍCH^p, 2.1 (s, 3H,

CH^), 3.1 (sept., ÍH, CH) , 6,9 - 7,6 (m, 9H, arom.-H),

10,0 (s, ÍH, CHO) i

ί

MS : C₂₁H_2qNOF (321) m/e= 321 (M⁺) .

Exemplo 5.6. passo de processo Zl

3-/^-l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il /-(E)-propenal___t z 2 3 4 /*fórmula XI com R = isopropilo, R = fenilo, R = metilo, r5 = p-fluorfenilo_7

P_or analogia 1.6 obtem-se, a partir de 700 mg do aldeído do exemplo 5.5, 686 mg de um sólido amarelado ¹H-NMR (CDC1₃): è = 1.3 (d, 6H, CÍCH^), 2.0 (s, 3H,

CH₃), 3.1 (sept., ÍH, CH), 6.1 (dd, J=16 e 8Hz, ÍH, =C-H), 7.0 - 7.8 (m, 10H, =C-H e 9 arom.-H), 8.5 (d,

J=8Hz, ÍH, CHO)

MS : C₂3H₂₂NOF (347) DCI m/e = 348, 2 (M + H⁺)

Exemplo 5.7. passo de processo Bl

5(RS)-hidroxi-3-oxo-7-/^- 1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il7-hepta-6(E)-enoato de metilo fórmula XII com R = metilò, R = isopropilo. R = fenilo,

R⁴ = metilo, r5 = p-fluorfenilo_7.

P_or analogia com o exemplo 1.7., partindo-se 660 mg de aldeído do exemplo 5.6, obtem-se 672 mg de um óleo amarelo.

MS : C₂gH_3oFNO₄ (463) m/e= 463 (M⁺), 446 (M⁺ -OH)

Exemplo 5.8. passo de processo B2

3(RS),5(SR)-dihidroxi-7_2f 1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-ll 7-hepta-6(E)-enoato de metilo z 12 £ fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = metilo, R = isopropi3 4 5 lo, R = fenilo, R = metilo, R = p-fluorfenilo_/

Por analogia com o exemplo 1.3, a partir de 640 mg do cetoéster do exemplo 5.7, obtem-se 605 mg de um óleo viscoso amarelo baço.

¹H-NMR (C,D ) Í £ =1.3 (d+m, 7H, C(CH ) e CH ), 1.6 (m, o o 3 2 2

1H, CH₂), 1,95 (s, 3H, CHg), 2.0 - 2,3 (m, 2H, CH ),

2.5 (s, br., 1H, OH), 3.1 (sept., 1H, CH), 3.3 (s, 3H,

OCH₃), 3.5 (s, largo, 1H, OH), 4.1 (m, 1H, CH) , 4.3 (m,

1H, CH), 5.7 (dd, J=16 e 6HZ, 1H, =C-H), 6.8 - 7.5 (m, 10H, =C-H e 9 arom.-H).

MS : C₂gH₃₂FNO₄ (465) m/e = 465 (M⁺), 447 (M⁺ -H^)

Exemplo 6. passo de processo A8 (esquema 1)

S_al de sódio do ácido 3(RS), 5(SR)-dihidroxi-7-/^_l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enoico

2 /~fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = sódio, R^z = isopropilo,

4 5 ’ R = fenilo, R « metilo, R = p-fluorfenilo_/

Obtido a partir do produto do exemplo

5.8 por analogia com' o exemplo 2.

Exemplo 7: passo qo processo A9 (esquema 1)

3(RS), 5(RS)-dihidroxi-7-/~l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-5-metll-lH-plrrol-3-il/-heptanoato de metilo /“fórmula I com AB = CH„-CH„, R⁴ = metilo, R² = isopropilo, í 3 4^5 j R = fenilo, R = metilo, R = p-fluorfenilo_/ ' Obtido a partir do produto do exemplo

5.8 por analogia com o exemplo 3.

; i ¹H-NMR (C_£D,): = 1.1 - 1.5 (m, 2H, CHj, 1.3 (d, 6H,

D O Z

C(CH₃)₂), 1.6 - 2.2 (m+s, 7H, 2 x CH₂ e CH₃) , 2.9 3.2 (m, 4H, CH₂, CH e OH), 3.3 (_s, 3H, OCH ), 3.45 (s, largo, 1H, OH), 3.8 - 4.1 (m, 2Η, 2 x CH), 6.8 7.5 (m, 9H, arom.-H).

HS : C_2QH₃₄FNO₄ (4 67) FAB m/e= 4 68 (l-l + H⁺)

I Exemplo 8: passo do processo A8 (esquema 1) i

: Sal de sódio do ácido 3(RS), 5(RS)-dihidroxi-7-/“l-fenil-2i _

-isopropil-4-(4-fluoro fenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il/-hepta_t noico _____________ _{— z} 1/2 ' / fórmula I com AB=CH₉-CH₉, R = sódio, R = isopropilo,

3.45

R = fenilo, R = metilo, R = p-fluorfenilo_/ ! Obtido a partir do produto do exemplo por analogia com o exemplo 4.

Exemplo 9:

Sintese de 3(RS), 5(SR)-dibidroxi-7-/”l-fenil-2-metil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-hepta-6-(E)-enoato de metilo

| /~fórmula I com AB = trans-HC=CH,R = metilo, R = metilo,

R³ = fenilo, R⁴ = hidrogénio, R⁵ = p-fluorfenilo_7 ι:

il

I ί

Exemplo 9.1.

li N, N-bis-/~3- (4-fluorfenil) -4-metoxicarbonil-5-metil-2, 3! -dihidrofurano-2-il/-hidroxilamina (esquema 4 a)_ ,! * , A uma solução de 2,92 g (54 mmoles) de il metanolato de sódio em 54 ml de metanol adicionam-se a 0°C

I , sob agitação 20,9 g (180 mmoles) de acetoacetato de metilo, seguidamente adicionam-se às porções 30,1 g (180 mmoles) de ' 4-fluor-p-nitroestirol (l-p-fluorfenil-2-nitroestileno, preH parado de acordo com Gattermann-Wieland Die P_raxis des i organischen Chemikers, 43s edição, W. de Gruyter Berlim 1982, ; pag 351). Depois de 15 minutos de agitação a 0°C forma-se uma j massa espessa que se deixa repousar 2 horas a 0°C. 0 sedimento ί| é isolado por filtração, á lavado com metanol arrefecido !l por gelo e é seco em vácuo com pentóxido de fósforo. Ojytem-se ' f O / ii 22,0 g de um solido inoolor com o pf. 135-137 C. As aguas^{1 1} z

-mães são concentradas ate cerca de 75 ml. C produto que se ! separa como cristais é isolado por filtração, lavado, e seco.

íj Obtem-se 7,0 g de um sólido incolor com o pf. 139-141°C.

I ί ! Si-NKR (DMSO-dg) : S= 2.25 (s, 6H, 2 x C-CH ), 3.32 (s,

3H, OCH₃), 3.50 (s, 3H, OCEÇ , 4.30 (<gd, 2H, CH), 5.40 (a, 2H, CH), 7o16 (d, 8K, arom.-H), 8.72 (s, IH, CH) t

ι i

H MS : C₂₆H₂₅F₂NO₇ (501) FAB m/e = 502 (Μ + H⁺), 458, 235 ; Exemplo 9.2.

1-fenil-2-metil-3-metpxicarbonil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol / formula XVIII com R = metilo, R = fenilo, R = hidrogénio, fi ί R = p-fluorfenilo, R = metilo /.

A uma solução de 15,05 g (30 mmoles) de hidroxilamina do exemplo 9.1 em 600 ml de etanol adicionam-se 5,59 g (60 mmoles) de anilina, ferve-se depois 24 horas sob refluxo. Visto que um cromatograma de camada fina, além dos produtos apresenta ainda cerca de 20% dos produtos de partida, adicionam-se mais 1,1 g de anilina e ferve-se durante mais 16 horas. O dissolvente é iliminado por destilação em vácuo e o resíduo é repartido entre diclorometano e ácido clorídrico IN. A fase orgânica é lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguidamente com solução de cloreto de sódio, é seca e filtrada e concentrada 0 resíduo é cromatografado com n-hexano/éter dietílico/diclorometano 16:3,5:0,5 através de silica-gel. Obtem-se 4,0 g de um xarope vermelho-acastanhado, ¹K-NMR (CDC1₃): 5= 2.43 (s, 3H, CH₃), 3.70 (s, 3H,

OCH₃), 6.70 (s, 1H, arom.-H), 6.87 - 7.66 (m, 9H, arom. -H).

MS : C_igH₁₆FNO₂ (309) m/e= 309 (M⁺), 278, 248

E_yemplo 9.3. passo de processo D2 (esquema 3)

1-fenil-2-metil-3-hldroximetll-4-(p-fluorfenll)-lH-pirrol /”fórmula IV com R² = metilo, R³ = f enilo, R⁴ = hidrogénio,

R = p-fluorfenilo7

A uma suspensão de 1,13 g (29,75 mmoles) de aluminohidreto de lítio em 150 ml de éter anidro adicionam-se a 0°C durante 5 minutos uma solução de 3,68 g (11,9 mmoles) do éster metíliéo do exemplo 9 em 75 ml de éter. Agita-se 1 hora a O°C e adiciona-se depois gota a gota, a esta temperatura, sucessivamente, 10 ml de acetato de etilo, 2,5 ml de água e 5 ml de soda cáustica 2 N. Agita-se 15 minutos, filtra-se para separar o sedimento orggnico, mistura-se o filtrado com 2 ml de trietilamina e concentra-se em vácuo. O

resíduo é cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo 5:2 + 0,1% de trietilamina, através de silica-gel.

3,2 g de uma resina viscosa amarela pálida.

‘H-NMR (CDClg): £=1.5 (largo, IH, OH), 2.26 (_s, 3H, CH₃),

4,63 (s, 2H, CH₂), 6.87 (s, IH, arom.-H), 6.93 - 7.70 (m, 9H, arom.-H)

MS : C. _OH _FNO (281) m/e=281 (M⁺), 264 (M⁺-0H) , 77 lo lb

Exemplo 9.4. passo de processo D3 (esquema 3)

1-fenil-2-metil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol-3-carboxaldeído / fórmula III com R = metilo, R = fenilo, R = hidrogénio, r5 = p-fluorfenilo/

P_or analogia com o exemplo 1.5. é obtido a partir de 3, 2 g do áloool do exemplo 9.3. Obtem-se 2, 38 g de uma resina viscosa amarelada.

1H-NMR (CDC1₃) : £= 2.50 (s, 3H, CH.^), 6.80 (s, IH, arom.H), 6.85 - 7.70 (m, 9H, arom.-H), l0.03(s, IH, CHO)

MS ^C18^H14^FNO (279.3) m/e=279 (M ), 278 (M⁺-H)

Exemplo 9.5. passo de processo 21

3-/~ 1-fenil-2-metil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il_/-(E)-propenal _z 2 3 4 / fórmula XI com R = metilo, R = fenilo, R = hidrogénio, = p-fluorfenilo/

P_or analogia com o exemplo 1.6, obtem-se a partir de 1,8 g do aldeído do exemplo 9.4.

Obtem-se 1,98 g de cristais amarelo claros.

1H-NMR (CDC1₃): 6 = 2.36 (s, 3H, CH₃), 6,26 (dd, J=16.0 e

7,8 Hz, 1H, =C-H), 6,97 (d, J=16.0 Hz, 1H, =C-H) , 7.15-7.70 (m, 10H, arom.-H), 9,54(d, J=7.8 Hz, 1H, CHO)

MS : C2qH₁₆FNO (305) m/e=3O5 (M⁺) , 290, 276, 264

Alternativa : passo do processo Z2 β-/ 1-fenil-2-metil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-(E)-acrilonitrilo z 2 3 4 z fórmula XVII com R = metilo, R = fenilo, R = hidrogénio, —

R =p-fluorfenilo_/

A uma suspensão de 37,8 mg de hidreto de sódio a 50%/óleo mineral (0,787 mmoles) em 7 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se gota a gota a 0°C uma solução de 135 mg (0,76 mmole) de cianometilfosfonato de diisopropilo em 2 ml de tetrahidrofurano. Agita-se 40 minutos a 0°C e adiciona-se depois gota a gota uma solução de 122 mg (0,437 mmoles) do aldeído do exemplo 9.4 em 5 ml de tetrahidrofurano. Agita-se 5 minutos a 0°C e 2 horas à temperatura ambiente.

A mistura reactiva é vertida em solução aquosa de cloreto de sódio, é extraída com éter e o extracto em éter é lavado com solução de cloreto de sódio, seca-se em seguida, filtra-se e concentra-se. O resíduo é cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo 6:1 + 0,1% de trietilamina através de silica-gel. Obtem-se 103 mg de um sólido resinoso amarelo baço.

^H-NMR (CDCl₃):/> = 2,30 (s, 3H, CH ), 5,23 (d, J=17Hz,

1H, =C-H), 6,73 (s, 1H, arom.-H), 7.0 - 7.6 (m, 10H, —C—H e 9 arom.-H)

MS : C^H-^FN (302) m/e= 302 (M⁺), 77

- - 62 -

Passo de processo 23

À solução de 72,4 mg (0,24 mmoles) de nitrilo obtido acima em 5 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se a 0°C 0,6 ml de uma solução 1,2M de aluminohidreto de diisobutilo em tolueno (0,72 mmoles). Agita-se a 0°C e 1,5 h à temperatura ambiente e adiciona-se depois cuidadosamente, gota a gota, a 0°C 1 ml de solução saturada de hidrogenofosfato de sódio, e seguidamente 2 ml de água. Agifea-se 30 minutos a 0°C, seguidos por 1 hora à temperatura ambien te. A mistura reactiva é misturada com solução saturada de cloreto de sódio e é extraída 2 vezes com éter. A fase orgânica depois de reunida é lavada com solução de hidrogenoc^rbonato de sódio, seca-se, filtra-se e concentra-se. O resíduo é cromatografado através de silica-gel com ciclohexano/acetato de etilo 5:1 + 0,1% de trietilamina. Obtem-se 50,5 mg de cristais amarelo claros no espectro são idênticos ao produto anterior do passo do processo Z1 de acordo com o exemplo 9.5.

Exemplo 9.6. passo de processo Z1 (RS) -hidroxi-3-oxo-7-/(^-1-fenil-2-metil-4- (p-fluorfenil)-1H-pirrol-3-il7-hepta-6(E)-enoato de metilo /”fórmula XII com R = metilo, R^z = metilo, R^J = fenilo,

R⁴ = hidrogénio, R⁵ = p-fluorfenilo?

Por analogia com o exemplo 1.7 obtem-se, a partir de 292 mg do aldeído do exemplo 9.5, 321 mg de um óleo amarelo baço.

¹H-NMR (CDC1₃, 27014Hz): S = 2.27 (s, 3H, CH₃), 2.55 (largo, 1H, OH), 2,80 (m, 2H, CH₂), 3,50 (_s, 2H, CH₂),

3,74 (_s, 3H, OCH₃), 4,69 (qua, 1H, CH) , 5,65 (dd,

J=16,0 e 6.8Hz, 1H, =C-H), 6,60 (d, J=16.0Hz, 1H, =C-H), 6.76 (s, 1H, arom.-H), 7.00 - 7.12 (m, 4H, arom.-H), 7.30 - 7.52 (m, 5H, arom.-H)

.f

MS : C₂₅H₂₄FNO₄ (421.4) m/e= 421 (M⁺) , 403 (M⁺-H₂0), 345, 302, 77

Exemplo 9.7. passo de processo B2

3(RS), 5(SR)-dibidroxi-7-/^-1-fenil-2-metil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo / fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = metilo, R = metilo, r³ = fenilo, R⁴ = hidrogénio, R³ = p-fluorfenilo7

P_or analogia com o exemplo 1.8 obtem-se a partir de 303 mg do cetoéster do exemplo 9.6, 107 mg de um óleo viscoso amarelo.

^H-NMR (CDC1 ,	270MHz) : £5= 2.12 (m, 2H, CH2)	, 2,24	(s,
3H, CH3),	2.37	(s, 2H, 2 x OH), 2.54 (dd, IH,	ch2),	2.75
(dd, IH,	ch2),	3.72 (OCHg), 4,26 (m, IH, CH),	5.32	(m,
IH, CH),	5.75 -	5.85 (m, 2H, =C-H), 6.78 (s,	IH,
arom. -Η),	7.00	- 7.10 (m, 2H, arom.-H), 7.28	- 7.50	(m,

7H, arom.-H)

MS : C₂₅H₂₆FNO₄ (423) m/e= 423 (M⁺) , 306, 264

Exemplo 10: passo de processo A8 (esquema 1)

S_al de sódio do ácido 3(RS), 5(SR)-dihidroxi-7-/~l-fenil-2-metil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-hepta-6(E)-enoico / fórmula I com AB - trans-HC=CH,R = sódio, R = metilo,

R³ => fenilo, R⁴ = hidrogénio, R⁵ = p-fluorfenilo_7.

A uma solução de 131 mg (0,31 mmoles) do éster do exemplo 9.7 em 15 ml de metanol adicionam-se

3,2 ml de soda cáustica 0,1 N, passada 1 hora adicionam-se mais O,3 ml de soda cáustica 0,1 N. Depois de mais 30 minutos o dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo é dissolvido em 30 ml de água e a solução aquosa é lavada 1

- 64 vez com pentano/éter (1:1). A fase aquosa é filtrada e é linfilizada, obtendo-se 149 mg de um pó incolor.

Pf. 180°C, decomposição a 222-223°C DC: clorofórmio/metanol 7:3 +0,1% de trietilamina:

éster metilico R^=O,78, produto: R^=0,28

Eyemplo 11:

Síntese de 3(RS), 5(SR)-dihidroxi-7-/ 1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol^3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo ζ 12 /fórmula I com AB=trans-CK=CH, R = metilo, R = isopropilo,

4 z 5

R = fenilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_7

Exemplo 11.1.

Anilida do ácido /~l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico7 (esquema 4c)

Uma solução de 12,5 g (75 mmoles) de

1-p-fluorfenil-2-nitroetileno (Gattermann-Wieland, 43^ edição pag 361) e 23,1 g (82,5 mmoles) de anilida do ácido 3-fenilamino-4-metil-penta-2(E)-enoico (exemplo 5.1.) em 200 ml de etanol é fervida ao refluxo durante 18 horas. 0 dissolvente é extraído e o resíduo é tomado num pouco de ciclohexano/_acetato de etilo 9:1 + 1% de NEt^. Neste caso uma grande parte do produto da reacção não passa à solução. 0 sólido é separado por filtração e é recristalizado com metanol. Obtem-se 11.94 g de um sólido incolor com o pf. 192-194°C.

filtrado anterior é cromatografado através de silica-gel com o mesmo eluente e produz mais 2,8 g do produto.

-‘'H-NMR (CD₂C1₂) : £ = vl, 30 (d, 6H, C(CH )₂), 3,14(sept.,

1H, CH), 6.73(s, 1H, arom.-H),

7.00-7.70 (m, 10H, Amida-H e 9 arom.-H)

BAD OHIGIN

Exemplo 11.2 passo de processo D4 /^_N-metilanilida do ácido 1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfen.il)-lH-pirrol-3-carboxilico / £ fórmula XX com R = isopropilo, R = fenilo, R = hidroge5 *12* z — nio, R = p-fluorfenilo, R = hidrogénio_/

Por analogia com o exemplo 5.3. obtem-se a partir de 14,4 g da anilida do exemplo 11.1, após cromatografia através de silica-gel com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 8:2:0,01, 14,5 g de um sólido incolor com pf. 126-127°C

MS : C_2?H₂₅FN₂O (412) m/e=412 (M⁺), 306, 262

Exemplo 11.3. passo de processo D5 (esquema 3) / 1-fenil-2-isopropil-3-hidroximetil-4-(4-fluorfenil)-lH_ 2 β

-pirrol / /~fórmula IV com R = isopropilo, R = fenilo,

R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

P_or analogia com o exemplo 5.4, partindo-se de 14,5 g da N-metilanilida do exemplo 11,2, obtem-se

10,4 g de um óleo viscoso incolor.

1H-NMR (CDClg): £ = 1,28 (d, 7H, CÍCHg) +0H), 3,O3(sept.,

IH, CH) _f 4.07 (s, 2H, CHg), 6, 73 (s, lH, arom.-H), 6,90-7,70 (m, 9H, arom.-H)

MS : Cg₀Hg₀FNO (309) m/e=309 (M⁺), 294, 276, 77

Exemplo 11.4 passo de processo D3 (esquema 3) / 1-fenil-2-isopropil-4- (4-fluorfenil_)_7-lH-pirrol-3-carbaldeído

- 2 3 4 / fórmula III com R = isopropilo, R = fenilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

A uma suspensão de 25,9 g (0, 258 moles) de trióxido de crómio em pó fino e 15 g de Celite em 250 ml de cloreto de metileno absoluto adiciona-se gota a gota, a 15-2O°C sob atmosfera de azoto, uma solução de 40,9 g (0,517 moles) de piridina em 50 ml de cloreto de metileno absoluto. Agita-se 20 minutos à temperatura ambiente e adiciona-se seguidamente muito rapidamente, uma solução de 8 g (25,8 mmoles) de álcool do exemplo 11,3 em 150 ml de cloreto de metileno absoluto. A temperatura interna á mantida entre 20 e 24°C por meio de arrefecimento por gelo. P_assados 15 min. adicionam-se 500 ml de ciclohexano, filtra-se por um filtro de C_elite e lava-se com cloreto de metileno/ciclohexano 3:7.0 filtrado ó concentrado, o resíduo do balão é tomado em ciclohexano/acetato de etilo 6:4 e é novamente filtrado através de um filtro de Celite. Lava-se várias vezes muito bem, concentra-se o filtrado e o resíduo do b alão á cromatografado através de 500 g de silica-gel com ciclohexano/acetato de etilo 4:1.

Obtem-se 2,4 g de um óleo amarelado que cristaliza lentamente.

Processo de alternativa

A uma solução de 46,8 g (400 mmoles) de N-metilmorfolina-N-óxido em 400 ml de acetona (seca com ^K2^C°3^ adicionam-se 3,8 g (4,0 mmoles) de dicloreto de tris (trifenilfosfino)-ruténio (II). A mistura é agitada 20 minutos a 20°C. A solução do álcool do exemplo 11.3 (30,9 g, 100 mmoles) em 600 ml de acetona anidra á adicionada gota a gota e a mistura reactiva é agitada 20 h à temperatura ambiente. Filtra-se por uma curta mas espessa camada de silica-gel (certa de 500 g) e lava-se com 3 1 de éter. 0 filtrado é concentrado em vácuo e é cromatografado através de 800 g de

silica-gsl com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina

4:1:0,1. Obtem-se 26,6 g (87% de rendimento) de cristais amareles baços com pf. 119-12O°C

1H-NMR (CDCl-j) : % = 1.36 (d, 6H, C(CH₃) ₂), 3.16 (sept. , 1H, CH), 6.65(s, 1H, arom.-H), 7.0-7.7(m, 9K, arom.-H), 10,l(s, 1H, CHO)

MS : C_o H_{n o}FN0 (307) m/e=3O7 (M⁺) , 292, 77

X o

Exemplo 11.5. passo de processo Z1

3-/2 l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-(5)-propenal 7 £ fórmula XI com R = isopropilo, R = fenilo, R = hidrogénio r5 = p-fluorfenilo_7

Por analogia com o exemplo 1.6 obtem-se a partir de 2,4 g do aldeído do exemplo 11.4, além de 1,1 g de produto de partida não reagido, 1,3 g do produto pretendido com um óleo que cristaliza lentamente. A reacção quantitativa seria alcançada através de um tempo de reacção muito prolongado e (ou) com uma temperatura de reacção superior.

¹H-NMR (CDC1₃)í £ = 1.35 (d, 6H, CÍCH^), 3,16 (sept.,

1H, CH), 6,05 (dd, J= 16Hz e 7,6Hz, 1H, =CH) , 6,63 (_g, 1H, arom.-H), 7.0 - 7.5 (m, 9H, arom.-H), 7.75 (d, j= 16Hz, 1H, =CH), 9,50 (d, J= 7,6Hz, lH, CHO)

MS : C₂₂H_2OFNO (333) DCI m/e= 334. 2 (M+H⁺), 290,2

Exemplo 11.6. passo de processo BI (RS)-hidroxi-3-oxo-7-/“1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-hepta-6(E)-enoato de metilo

X 2 3 /”fórmula XII com R^x = metilo, R^z = isopropilo, R° = fenilo, / c:

R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo7

- .68

Por analogia com o exemplo 1.7 obtem-se, a partir de 1,3 g do aldeído do exemplo 11.5, 1,4 g do produto (óleo)

MS : C„_H„_oFN0. (449) m/e= 449 (M⁺), 432 (M⁺-OH), 373 2 / zo 4

334, 290

Exemplo 11.7. passo de processo B2

3(RS), 5(SR)-dibidroxi-7-/^- 1-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il 7-hepta-6(E)-enoato de metilo / fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = metilo, R = isopropilo, R^ = fenilo, R⁴ = hidrogénio, R⁵ = p-fluorfenilo_7

Por analogia com o exemplo 1.3 obtem-se, a partir de 1.4 g do β-cetoester do exemplo 11.6, 1,28 g do produto (óleo viscoso).

¹H-NMR (C.D,): £ = 1.30 (d+m, 7H, C(CH_)_n e CHj, 1,57 (dt, IH, CHg), 2,03 (dd, IH, CHg), 2,18 (dd, IH, CH ),

2,70 (s, largo, IH, OH), 3,09 (sept., IH, CH), 3,27 (s,

3H, O CH ₃), 3,45 (_s, largo, IH, OH), 4,03 (m, IH, CH),

4,34 (m, IH, CH), 5,67 (dd, J=16 e 6Hz, IH, =CH) ,

6,50 (s, IH, arom.-H), 6,87 - 7,15 (m, 8H, =CH e 7 arom.-H), 7,45 (dd, 2H, arom.-H).

MS : C₂₇H_3oF1«₄ (451) m/e= 451 (M⁺), 433 (M⁺ -HgO), 334,

292, 290, 276

Exemplo 12: passo de processo A8 (esquema 1)

Sal de sódio do ácido 3 (RS) , 5 (SR)-dihidroxi-7-/l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-hepta-ô(E)-enoico /”fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = sódio, R ~ isopropilo,

4 ,5 R = fenilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/ •χ

Obtido a partir do produto do exemplo

11.7 por analogia com o exemplo 2.

Exemplo 13: passo de processo. A9 (esquema 1)

3(RS), 5(RS)-dihidroxi-7-/ l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-gtarioato de metilo fórmula I com AB=CH -CH , R = metilo, R = isopropilo,

4 ^{z z} 5

R = fenilo, = hidrogénio, R³ = p-fluorfenilo_7

Obtido a partir do produto do exemplo

11.7 por analogia com o exemplo 3.

¹H-NMR (C^D^, 270 MHz): tf = 1.03 (dt, IH, CH_n), 1.28 6 o z

1.43	(m, z. T. encoberto, IH, CH ), 1.32 (d,	3H, CH ),
1.33	(d, 3H, CH3), 1.60 - 1.35 (m, 2H, CH ),	1.94 (dd,
IH, <	CH ), 2.12 (dd, IH, CH ), 2, 90 - 3.02 (m,	IH, CH2),
3.03	- 3.22 (m, 3H, CH2, CH, 1 OH), 3.24 (s,	3H, 0CH3),
3.43	(s, largo, IH, 1 OH), 3.75 (m, IH, CH),	3, 88 (m,

IH, CH), 6.58 (s, IH, arom.-H), 6.94 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom.-H), 7.03 - 7.15 (m, 5H, arom.-H), 7.42 (AA'B3‘ 2H, arom.-H)

MS : C_2?H₃₂FNO₄ (453) FA3 m/e= 454 (Μ + H⁺) , 292

Exemplo 14 : passo de processo A8 (esquema 1)

Sal de sódio do ácido 3(RS) , 5(RS)-dihidrox1-7-/^1-fenil-2-lsopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-heptanoico / fórmula I com AB=CH„-CH„, R = sódio, R = isopropilo,

4^,5 R = fenilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

Obtido a partir do produto do exemplo 13 por analogia com o exemplo 2, pf. 23O-233°C (com decomposi ção).

Exemplo 15:

Síntese de 3-(RS),5(SR)-dihidroxi-7-/ 1-isopropil-2-metil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-hipta-6(E)-enoato de metilo — 12 / fórmula I com AB=trans-HC=CH, R = metilo, R = metilo,

4/5 R = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Exemplo 15.1,

1-isopropil-2-metil-3-metoxicarbonil-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol, q O A £fórmula XVIII com R^z = metilo, R = isopropilo, R = hidrogénio, r5 = p-fluorfenilo/ g (30 mmoles) de hidroxilamina do exemplo 9.1 são postos em suspensão em 500 ml de metanol, adicionam-se 3,6 g (60 mmoles) de isopropilamina e agita-se 2 horas a 40°C, seguidos por 5 horas a 50°C. Deste modo a suspensão torna-se uma solução límpida. 0 dissolvente é iliminado por silica-gel com n-hexano/éter dietílico. 4:1. Obtem-se 7,3 g de cristais levemente avermelhados com pf. 97-99°C.

Si-NMR (SDC1 ): ^=1,42 (d, 6H, C(CH₃)₂, 2,53 (_s, 3H,

CH₃), 3,65 (_g, 3H, OCH₃), 4,37 (sept., ÍH, CH), 6,60 (s, ÍH, arom.-H), 6.80 - 7,46 (m, 4H, arom.-H)

MS : C₁₆H₁₈FNO₂ (275.3) m/e = 275 (M⁺), 244, 2Θ2, 201

Exemplo 15.2. passo do processo D2 (esquema 3) / l-isopropil-2-metil-3-hidroximetil-4-(4-f luor fenil )-lH-pirrol/ <23 4 £3fórmula IV com R^z = metilo, R^J = isopropilo, R = hidrogénio, r5 = p—fluorfenilo_Z.

A partir de 2, 75 g do ester exemplo 15.1 obtem-se, por analogia com o exemplo g de um óleo incolor.

metílico do 9.3, 1,6

MS : C, _CH₁₀FNO (247,3) m/e= 247 (M⁺-OH), 188 15 lo

Exemplo 15.3 passo de processo D3 (esquema 3) /£formula III com R = metilo, R = isopropilo, R = hidrogénio R^{* 5} = p-fluorfenilo7

P_or analogia com o exemplo 1.5 obtem-se a partir de 1.5 g do álcool do exemplo 15.2, 1,3 g de um óleo incolor.

’ή-ΝΜΚ (CDC1 ) : c> = 1.43 (d, 6H, CÍCH.^), 2.60 (s, 3H,

CH^), 4.30 (sept., IH, CH), 6.68 (s, IH, arom.-H), 6.9 7.56 (m, 4H, arom.-H), (s, IH, CHO)

MS í C₁₅H₁₆FNO (245) m/e = 245 (M⁺), 202

Exemplo 15.4 passo de processo Z1

3-/“l-isopropil-2-metil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-(E)-propenal /“fórmula XI com R² = metilo, R^ = isopropilo, R⁴ = hidrogé5 nio, R = p-fluorfenilo_/

Por analogia com o exemplo 1.6 obtem-se a partir de 1,3 g do aldeído do exemplo 15.4, 1,35 g de cristais incolores ^H-NMR (CDC1₃) i á = 1,47 (_d, 6H, C(CH₃) ), 2,43 (s, 3H,

CH₃), 4,42 (sept., 10, CH), 6,20 (dd, J=16 e 7,8Hz, lH, =CH), 6,72 (s, IH, arom.-H), 6.9 - 7.5 (m, 4H, arom.-H), 7.50 (d, J= 16Hz, IH, =CH), 9,48 (d, IH, CHO)

MS : C₁₇H₁₈FNO (271) m/e= 271 (M⁺), 256, 24 2, 200

Exemplo 15.5 passo de processo Bl (RS)T-hidroxi-3-oxo-7-/~ 1-isopropil-2-metil-4- (4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo

3 / fórmula XII com R = metilo, R = metilo, R = isopropilo, = hidrogénio, R^ = p-fluorfenilo_/

Por analogia com o exemjáo 1.7 obtem-se a partir de 1,2 g do aldeído do exemplo 15.4, 1,42 g de um óleo amarelo pálido ^H-NMR (ÇbCl₃, 270í4Hz) ϊ £ = 1.44 (d + sinal fraco, 8H,

C(CH₃)₂ + CH₂) , 1.58 (s, largo, IH, OH), 2,37 (s, 3H,

CH₃), 3,58 (_s, 2H, CH₂), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 4.35 (sept, IH, CH), 6,02 (a, J= 16,0Hz, IH, =CH), 6,27 (dd, J= 16,0 e 11, 2Hz, IH, =CH), 6,67 (_s, IH, arom.-H),

7,06 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom.-H), 7,28 (ΑΑ'ΒΒ^{* 1}, 2H, arom.H)

MS : C_H_FNO (387.4) m/e= 387 (M⁺), 369, 272 zz 26 4

Exemplo 15.6 passo de processo B2

3(RS),5(SR)-dihidroxi-7-/^-l-isopropil-2-metil-4-(4-fluorfenil)

-lH-plrrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo / fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = metilo, R = metilo,

4/5 R = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Por analogia com o exemplo 1.8 obtem-se a partir de 1,42 g do β-acetoéster do exemplo 15.5, 803 mg de um óleo amarelo pálido ¹H-NMR (CgDg, 270MHz) : = O, 98 (a, 6H, C(CH₃)₂), 1.40 (dt, IH, CH₂), 1,68 (dt, IH, CH₂), 2,05 (_s, 3H, CH₃),

2.09 (_dd, z.T. encoberto, IH, CH₂), 2.27 (<gd, IH, CH₂)

3.27 (_s, 3H, 0CH₃), 3.73 (sept., IH, CH), 4.14 (m, IH,

CH), 4.34, (m, IH, CH), 5,72 (ad, J= 16,0 e 7.0 Hz,

IH, =CH), 6,50 (_s, IH, arom.-H), 6,73 (d/ J= 16.0Hz,

S

1Η, =CH), 6,98 (ΑΑ’ΒΒ·, 2H, arom.-H), 7,43 (ΑΑ’ΒΒ', 2H, arom. Η)

MS ϊ C₂₂H₂₈FNO₄ (389, 5) m/e = 389 (M⁺) , 272, 230

Exemplo 16t passo do processo A8 (esquema l)

S_al do sódio do ácido 3 (RS), 5 (SR)-dihidroxi-7-/^r~l-isopropil-2-metil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-íl/-hepta-6(E)-enoico /”fórmula I com AB = trans-CH=CH, R = sódio, R = metilo,

R^ = isopropilo, R⁴ = hidrogénio, R^ = p-f luor fenilo/

Obtido a partir do produto do exemplo 15.6 por analogia com o exemplo 4.

Exemplo 17 : passo de processo A9 (esguema 1) (RS), 5 (RS)-dihidroxi-7-/~l-isopropil-2-rr.etil-4- (4-fluorfenil) -lH-plrrol-3-ll/-heptanoato de metilo fórmula I com AB=CH₂-CH₂, R = metilo, R = metilo, R = isopropilo, R⁴ = hidrogénio, - fluorfenilo_7

Obtido a partir do produto do exemplo 15.6 por analogia com o exemplo 3.

¹H-NMR (C.D., 270MHz): ê> = 1.02 (2 x d, 6H, C(CH_) ), o o 3 2

1.36 (dt, 2H, _t 1.50 - 1.75 (m, 2H, CH ) , 1.97 (_dd,

1H, CH₂), 2.10 (_s, 3H, CH₃), 2.15 (_dd, 1H, CH₂) , 2.82 (m, 2H, CH₂), 3,27 (s, 3H, OCH₃), 3,70 (m, 1H, CH) ,

3.78 (sept., 1H, CH), 3,93 (m, 1H, CH), 6,58 (s, 1H, arom.-H), 6,98 (ΑΑ'ΒΒ^{* 1}, 2H, arom.-H), 7.39 (ΑΑ’ΒΒ¹, 2H, arom.-H)

MS : C₂₂H_3OFNO₄ (391) DCI m/e= 392.2 (Μ + H⁺), 391 (M⁺), 360. 2, 331.1, 230

Exemplo 18 : passo de processo A8 (esquema 1)

S_al de sódio do ácido 3(RS), 5(RS)-dihidroxi-7-/^_l-isopropil-2-metil-4- (4-fluorfenil) -lH-pirrol-3-il/-heptanoico /£fórmula I com AB = CH =CH_, R^ = metilo, R^ = metilo, R^ =

5 = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

Obtido a partir do éster metilico do exemplo 17 por analogia com o exemplo 4.

Exenrplo 19

Síntese de 3-(RS), 5 (SR)-dihidroxi-7-/l-ciclohexil-2-isopropil-4- (4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-ίl/-hépta-6(E)-enoato de metilo / fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = metilo, R = isopropilo,

4 , 5

R = ciclohexilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

Exemplo 19.1

Anilida do ácido 3-oxo-4-metll-pentanolco

Ulna solução de 47,4 g (0,3 moles) de 3-oxo-4-metil-pentanoato de etilo, 27,93 g (0,3 moles) de anilina e O,6 ml de ácido acético em 360 ml de tolueno é fervida ao refluxo durante 4 h em separador de água. A mistura reactiva obtida é lavada 2 vezes com ácido clorídrico 0,5 N, seguidamente 2 vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio e depois com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de 1 kg de silica-gel com tolueno/acetato de etilo 10:1. Obtem-se

40,5 g (66% de rendimento) de um óleo de cor rosa baço.

.) .y

^TH-NMR (CDC1₃): S = 1.2 (d/ 6H), 2.8 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),

7.0 - 7.75 (m, 5H), 9.1 - 9.4 (s, br.,IH)

MS : ^Gi2^Hi5^KO2 (^2O5) m/e ^{= 203} (^M+) · ⁹3 Exemplo 19. 2

Anilida do acido 3-ciclohexilamino-4-metil-penta-2(E)-enoico (esquema 4d)

Uma solução de 31,6 g (154 mmoles), da anilida do exemplo 19.1 30,55 g (308 mmoles) de ciclohexilamina, 1.5 ml de ácido acético em 750 ml de tolueno á fervida ao refluxo durante 20 h em separador de água. O dissolvente é extraído em vácuo e o resíduo é agitado em 150 ml de eter diisopropílico, ocorrendo assim a cristalização. O sólido é isolado por filtração e lavado com eter de petróleo. Obtem-se

27.1 g de um sólido incolor, obtendo-se mais 8,9 g a partir das águas-mães (rendimento 82%). O ponto de fusão não á nítido (123-132°C) mas o espectro NMR apresentava pureza suficiente.

¹H-NMR (CDC1₃) : £> = 1,15 (d, 6H), 1.0-2.1 (m, 10H), 2.7 (sept., IH), 3_O45 (m, IH), 4.4 (s, IH) , 6_O55 (m, IH), 6.9 - 7.6 (m, 5H), 9.5 (s, br., IH)

MS : C₁₈H₂₆N₂O (286) m/e = 286 (M⁺), 194, 93

Exemplo 19.3

L-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-carboxilanilida / 2 3 3¹ fórmula XIX com R = isopropilo, R = ciclohexilo, R^J = = fenilo, R⁴ = hidrogénio, R⁵ = p-fluorfenilo_7.

P_or analogia com ο exemplo 11.1 obtem-se, com 52% de rendimento, um sólido incolor de pf. 215 - 216°C (não recristalizado) ^H-NMR (CDCl^): Ò = 0.9-2.2 (d+m, 16H) , 3.5 - 4.3 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6_OS - 7.6 (m, 1OH)

MS : Ο„,Η„_ηΓΝΟ (404) CI m/e = 405 (+M⁺), 312, 230 zo zy z

Exemplo 19.4 ; passo de processo D.4 (esguema 3)

N-metilanilida do ácido 1-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico / fórmula XX com R = isopropilo, R = ciclobexilo, R = z 5 fenilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Por analogia com o exemplo 5.3, obtem-se, com 98% de rendimento, um sólido resinoso incolor que depois de repouso prolongado cristaliza. Pf. 1O2-1O5°C (não recristalizado) ^XH-NMR (CDC1 ) s = 1,35 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.1-2.2 (m, 11H), 3.25 (s, br., 3H), 3,95 (m, 1H), 6.4-7.4 (m, 10H)

MS : C₂₇H₃₁FN₂O (418) CI m/e = 419 (M+H⁺), 312

Exemplo 19.5 passo de processo D5 (esquema 3) l-ciclohexil-2-isopropil-3-hidroximetil-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol fórmula IV com R = isopropilo, R = ciclohexilo, R = = hidrogénio, R^ = p-fluorfenilo_/

Por analogia com o exemplo 5.4 obtem-se com 67% de rendimento um sólido incolor com o pf. 114-116°C (não recristalizado) ^-NMR (CDC1₃) £ = 1,37 (d, 6H), 1.2-2.1 (m, 10H), 3.30 (sept., 1H), 3.96 (m, 1H), 4.38 (s, 2H),

6. 70 (s, 1H) , 6.95 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)

MS : C_2qH₂₆FNO (315) m/e = 315 (M⁺), 300, 282, 200

Exemplo 19.6 passo de processo D3 (esquema 3) / 1-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfeni1/7-lH-pirro1-3-carbaldeldo_

Χfórmula III com = isopropilo, R⁸ = ciclobexilo, R^ = = hidrogénio, R⁸ = p-fluorfenilo_7

A uma solução de 12,9 g (110 mmoles) de N-metilmorfolina-N-óxido (a 97%) em 110 ml de acetona (seca através de carbonato de potássio) adiciona-se à temperatura ambiente 1,06 g (1,1 mmole) de cloreto de tris(trifenilfo5 fina)-ruténio (II). Agita-se 20 minutos e adiciona-se depois, gota a gota, a solução de 8,67 g (27,5 mmole) do álcool de pirrol do exemplo 19.5 em 200 ml de acetona. Agita-se 19 h na ausência de ar, filtra-se a mistura reactiva através de uma curta e espessa coluna de silica-gel (cerca de 500 ml de sílica-gel) e lava-se bem a coluna com éter. Os filtrados depois de reunidos são concentrados. Obtem-se 8,4 g (97%) de rendimento de cristais incolores com pf. 134-135°C (não recristalizado) ¹H-NMR (CDC1₃):5 =1.45 (d, 6H), 1.1-2.2 (m, 10H),

3.55-4.35 (m + sept., 2H), 6.65 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 4H), 9.95 (s, 1H)

MS s G_2OH₂₄FNO (313) m/e = 313 (M⁺), 298, 231, 216

Exemplo 19.7 passo de processo Z2 β-/“1-ciclohexil-2-isopropil-4- (4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-(E)-acrilonitrilo

3 4 /“fórmula XVII com R = isopropilo, R = ciclohexilo, R = = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

Por analogia com o exemplo 9.5 obtem-se com 96% de rendimento um sólido amarelo pf. 130-132°C (não recristalizado) ¹H-NMR (CDC1 ): 6 = 1.40 (d, 6H), 1.2-2.1 (, 10H) , 3.30 (sept., 1H), 4.00 (m, 1K), 4.95 (d, ln), 6.60 (s, 1H), 6.9-7.4 (m, 4H) , 7.55 (d, 1H)

MS : ^c22^H25^FN2 ⁽³³⁶⁾ = ^{336 (M+)} ' ³²¹' ²³⁹

Exemplo 19.8 passo de processo Z3

3-/“1-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/- (E) -propenal _ , 2 3 4 / formula XI com R = isopropilo, R = ciclohexilo, R = = hidrogénio, R° = p-fluorfenilo_7

Por analogia com o exemplo 9.5 obtem-se com 81% de rendimento, cristais amarelos baços de pf. 124°C (não recristalizado) ¹H-NMR (CDC1₃):^= 1,46 (d, 6H), 1.3-2.2 (m, 10H), 3.50 (sept., 1H), 4.00 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H),

6.65 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 9.50 (d, 1H)

MS : C₂₂H₂₆FNO (338) m/e = 339 (M⁺) , 296, 214

Exemplo 19.9 passo de processo BI

-.rcrrrCxn z

5(RS)-hidroxi—3-ΟΧΟ-7—7 1-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-hepta-6(E)-enoato de metilo — 12 3 / fórmula XII com R = metilo, R = isopropilo, R = ciclohexilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Obtem-se por analogia com o exemplo 1.7 com 82% de rendimento.

H-NMR (CD2C12): Z = 1.35	(d,	6H),	~1.3	-2.3 (m, 10H), 2.35
(d,	1H),	2, 65	(d,	2H), 3.30 (sept., 1H),
3.50	(s,	2H),	3.70	(s, 3H), 4.00 (m, 1H)
4.60	(m,	1H) ,	5.35	(dd, 1H) , 6.65 (s,
1H),	6. 65	(d,	1H),	6.85-7.50 (m, 4H)

MS : C_2?H₃₄FNO₄ (455) m/e = 455 (M⁺) 437, 340, 296, 214 Exemplo 19.10 passo de processo B2 (RS ), 5 (SR) -dihidroxi-7-/7l-ciclohexil-2-isopropil-4- (4-fluorfenll)-lH-pirrol-3-il7-hepta-6(E)-enoato de metilo fórmula I com AB = trans-HC=CH, R‘^L=metilo, R = isopropilo,

4 , 5 R = ciclohexilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

Obtido por analogia com o exemplo 1.8.

Exemplo 20 passo de processo A8 (esquema 1)

S_al de sódio do ácido 3 (RS, 5 (SR)-d.ihidroxi-7-/~l-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enolco “ 1/2 / fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = sódio, R = isopropi3 4,5 lo, R = ciclohexilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Obtido por analogia com o exemplo 10 a partir do produto do exemplo 19.10.

Exemplo 21 passo de processo A9 (esquema 1)

3(RS), 5(RS)-dibidroxi-7-/^-1-ciclohexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-heptanoato de metilo /^-fórmula I com AB=CH -CH , R = metilo, R = isopropilo, R = A c = ciclobexilo, R^ = hidrogénio, Fr = p-fluorfenilo7

Obtido por analogia com o exemplo 3 a partir do produto do exemplo 19.10.

Exemplo 22 passo de processo A8 (esguema 1)

Sal de sódio do ácido 3(RS), 5(RS)-dihidroxi-7-/~l-ciclohexil-2-isopropll-4-(4-fluorfenll)-lH-pirrol-3-ll/-beptenoico — z 1 z 2 / fórmula I com A3=CH_-CH_, R = sódio, R = isopropilo,

4^^/5 R = ciblohexilo R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/ f —

Obtido por analogia com o exemplo 2 a partir do produto do exemplo 21.

Exemplo 23

Síntese de 3(RS), 5(SR)-dihidroxi-7-/ 1,2-diisopropil-5-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-hepta-6(E)_-enoato de metilo “ z 12 / fórmula I com AB=trans-HC=CH, R = metilo, R = isopropilo,

4,5

R = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Exemplo 23.1

Anilida do ácido 3-isopropilamino-4-metll-penta-2(E)-enoico (esguema 4d)

35,7 g (174 mmoles) de anilida do exemplo 19.1 e 0,6 ml de ácido acético são dissolvidos em 600 ml de tolueno. N_a mistura, fervendo ao refluxo em separador de água, adicionam-se gota a gota muito lentamente 20, 6 g (348 mmoles) de isopropilamina. P_assadas 16 h de aquecimento ao refluxo concentra-se e arrefece-se. 0 produto cristalizado é triturado com éter diisopropxlico/éter de petróleo 1:1. O sólido foi separado por filtração e lavado com éter de petróleo. Obtem-se 27 g de um sólido incolor com o pf. 151-153°C.

A partir das águas-mães foram obtidos mais 1,9 g do produto com o pf. 148-15O°C.

Ή-NMR (CDClg): £ = 1.1 (d, 6H) ,	1, 25	(d,	6H) , 2,73 (sept.,
IH) , 3.8 (m,	IH) ,	4.43	(s, IH), 6,7 (s,
IH), 6.9-7,6 IH)	(m,	5H) ,	9.1-9.6 (s, br. ,

MS : ^c15^H22^N2° ^²⁴⁶^ ^{CI m}/^{e = 247} (^M+H+) / ¹⁵⁴

Exemplo 23.2

1, 2-diisopropll-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-carboxllanillda fórmula XIX com R^z = isopropilo, R^J = isopropilo, R^J = = fenilo, R⁴ = hidrogénio, R³ = p-fluorfenilo_7

Por analogia com o exemplo 11.1 obtem-se com 50% de rendimento um sólido incolor com pf. 131-133°C (não recristalizado) ¹H-NMR (CDClg): = 1.45 (d, 6H), 1.55 (d, 6ll), 3.75 (sept., IH), 4.60 (sept., IH), 6.70 (_s, lH), 6.9-7.6 (m, 10H)

MS : C₂₃H₂₅FN₂O (364) m/e = 364 (M⁺) , 272, 230

Exemplo 23.3 passo de processo D4 (esquema 3)

- 82 N-metilanilida do ácido 1,2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico _ 2 3 3 ' / fórmula XX com R = isopropilo, R = isopropilo, R = fenilo, R⁴ = hidrogénio, = p-fluorfenilo_7

P_or analogia com o exemplo 5.3 obtem-se, com 73% de rendimento, um óleo.

¹H_NMR (CDC1₃): 6= 1-40 (d, 12H), 3.23 (s + sept., 4H),

4.40 (sept., IH), 6.50 (s, IH), 6.5-7.5 (m, 9H)

MS : C₂₄H _?FN₂O (378) m/e = 378 (M⁺), 272, 91

Exemplo 23,4 passo de processo D5 (esguema 3)

1,2-dilsopropil-3-bldrpximetil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol

- , 2 3 4 / formula IV com R = isopropilo, R = isopropilo, R = bidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

P_or analogia com o exemplo 5.4 obtem-se com 75% de rendimento um óleo amarelo baço que cristaliza lentamente.

^H-NMR (CDC1₃) = 1.2-1.6 (tn, 12H), 2.35 (s, br., IH), 3.33 (sept., IH), 4.40 (s, 2H), 4.50 (sept., IH), 6.70 (s, lH), 6.3-7.65 (m, 4H)

MS : C₁₇H₂₂FN0 (275) Cl m/e = 275 (M⁺), 258, 24 2, 200

Exemplo 23.5 passo de processo D3 (esguema 3) /~ 1,2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)/-lH-pirrol-3-carbaldeído

— 2 3 4 / fórmula III com R = isopropilo, R = isopropilo, R = j i hidrogénio, R⁵ = p-fluorfenilo_7 ;

I j i ί jj Por analogia com o exemplo 19,6 obtem-se um óleo amarelado com 87% de rendimento. j i

j -‘-H-NMR (CDC1 ) : = 1.43 (d, 6H) , 1.47 (d, 6H) , 3.30 í (sept., IH), 4.57 (sept., IH), 6.62 (s, IH), 7.06 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 9.39 j jj (s, IH).

I j jj MS : Ο^Η^ΓΝΟ (273) m/e = 273 (M⁺) , 258, 244 ί j ^! Exemplo 23.6 passo de processo 22 j; β-/~1, 2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-(E) - j

-acrilonitrilo_ j £ fórmula XVII com R² = isopropilo, R³ = isopropilo, R⁴ = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/ ι ι jj P_or analogia com o exemplo 9.5 obtem, se, i O ' com 91% de rendimento, cristais com o pf. 121-123 C (não j recristalizados) j ii X < i jj H-NMR (CDClg): & = 1.43 (2xd, 12H), 3.30 (sept., IH), 4.50 J (sept., IH), 4.93 (d, IH), 6.60 (s, jj IH), 6.9-7.4 (m, 4H), 7.53 (d, IH)

N j ij MS : C₁₉H₂₁N₂F (296) m/e = 296 (M⁺), 281, 256, 239 j i ί j

jj Exemplo 23.7 passo de processo 23 i

2>-£ 1, 2-diisopropil-4- (4-£luorfenil)-lH-pirrol-3-i_l7- (E)-propenal___ /_ fórmula XI com R² = isopropilo, R³ = isopropilo, R⁴ =

I hidrogénio, R^ = p-fluor fenil o_7

(sept., 1H), 4.53 1H), 6.65 (s,

7.63 (d, 1H),

214

Por analogia com o exemplo 9.5 obtem-se, i, , o ι com 70% de rendimento, um solido incolor com o pf, 119 - 121 C [ (não recristalizado)

-'-H-NMR (CDC1 ) : £> = 1.45 (2xd, 12H), 3.45 (sept., 1H), 6.00 (^d, ί 1H), 6.9-7.5 (m, 4H) , ι 9.45 (d, 1H)

I ’ i MS : C_igH₂₂FN0 (299) m/e = 299 (M⁺), 256, í |

Exemplo 23.3 passo de processo BI

5(RS)-hidroxi-3-oxo-7-/ 1,2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(Ξ)-enoato de metilo / fórmula XII com R = metilo, R = isopropilo, R = isoproh pilo, R⁴ = hidrogénio, R^ = p-fluorfenilo_/ i

[ Obtido por analogia cow o exemplo 1.7 ι

Η a partir do produto do exemplo 3.7 com 80% de rendimento.

I ! ¹H-NMR (CD₂C1₂): f> = 1,36 (d, 6H), 1,42 (d, 6H, 2.37 (d,

1H), 2.68 (tn, 2H), 3.30 (sept., 1H),

3.48 (_s, 2H, 3.70 (s, 3H), 4.44 (sept., 1H), 4.59 (m, lH), 5.32 (dd, j 1H), 6.62 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.00 | (m, 2H), 7.30 (m, 2H)

I

I MS : C₂₄H₃₀FN0₄ (415) m/e = 415 (M⁺) , 397, 300, 256

Exemplo 23.9 passo de processo B2 { 3(RS), 5(SR)-dihidroxi-7-/~l,2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il/-hepta-6(E)-enoato de metilo / fórmula I com AB = trans-HC=CH, R = metilo, R = isopropilo, R = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo/

Obtido por analogia com o exemplo 1.3

Sxemplo 24 passo de processo A8 (esquema 1)

S_al de sódio do ácido 3(RS), 5(SR)-dihidroxi-7-/ 1, 2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il?-bepta-6(E)-enoico

- , 1,2 / formula I com A3=trans-HC=CH, R = sodio, R = isopropilo,

4,5 R = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_/

Obtido por analogia com o exemplo 10 a partir do produto do exemplo 23.9

Exemplo 25 passo de processo A9 (esquema 1) (RS), 5 (RS)-dihidroxi-7-,/^-1/ 2-diisopropil-4- (4-fluorfenil) -lH-pirrol-3-il7-heptanoato de metilo / fórmula I com AB=CH -CH_, R = metilo, R = isopropilo,

3 ^{z z} 4 z 5

R =iscpropilo, R^J = isopropilo, R = hidrogénio, R = p-fluorfenilo_7

Obtido por analogia com o exemplo 3 a partir do produto do exemplo 23.9

Exemplo 26 passo de processo A8 (esquema 1)

S_al de sódio do ácido 3(RS), 5(RS)-dihidrox1-7-2^1,2-diisopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-ll7-heptanoico / fórmula I com A3=CH₇GH₇, R = sódio, R = isopropilo,

R = isopropilo, R = hidrogénio, R° = p-fluorfenilo_7

Obtido por analogia com o exemplo 2 a partir do produto do exemplo 25.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de ácidos jj 3, 5-dihidroxi-hepta-6-enoico substituidos por 7-/~lH-pirrolí -3-ilo/ e de ácidos 3,5-dihidroxi-heptanoicos substituidos i j __ _ Í! por 7-/ lH-pirrol-3-ilo/, e dos seus derivados de fórmula I bem como das correspondentes C1 -lactonas de fórmula II em que nestas fórmulas A-B representa um grupo etilenodiilo -HC=CH- ou um grupo etanodiilo R·*· representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo, 2,3-dihidroxipropilo, um cati ão de um metal alcalino ou alcalinoterroso farmacologicamente aceitável, NH4 ou um ião amónio substituido por 1 a 4 grupos alquilo tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono.

1) hidrogénio

1. se fazer reagir o enolato de um acetato de fórmula XIII

- 94 c) em que R representa um anel fenilo que está insubstituido ou está substítuido por flúor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, R representa um atomo de hidrogénio ou metilo, e R representa difenil-hidroximetilo (Ph₂COrí) efitando o anel fenilo não substituido ou substítuido por flúor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, numa reacção de aldol, com o aldeído insaturado em posição α, β de fórmula XI na qual R² até R^{3 * 5} tem.os significados indicados para a 7 8 9 fórmula I e R , R e R tem os significados indicados para a fórmula XIII

1. se submeter o aldeído insaturado em posição a, β de fórmula XI

XI a uma reacção de aldol com um dianião de acetoacetato de metilo, formando-se deste modo um composto de fórmula XII

1) hidrogénio

2 3 4 5 ' na qual R , R , R , R tem os significados indicados para a !

2 3 4 5 na qual R , R , R , R tem os significados indicados para a fórmula I na reivindicação 1.

2 3 4 5 na qual R , R , R , R tem os significados indicados para a fórmula I na reivindicação 1.

2 3^5 . .

na qual R , R , R, R tem os significados indicados para a ί fórmula I na reivindicação 1 e R^⁰ representa um grupo de ;] bloqueio estável às bases e ácidos fracos.

-92í :

: i ií Processo de acordo com a reivindicação h _t υ 1, caracterizado pelo facto de se isolar um aldeído insaturaH do em posição α, β de fórmula XI

H

2 5

R , R independentemente um do outro representam isopropilo, p-fluorfenilo ou p-flúor-m-metil-fenilo,

2) metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo

2 3 4 5

R , R , R , R independentemente uns dos outros representam

2 z 5 na qual R até R tem os significados indicados para a fórmula I, R⁴ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (e A-B representa o grupo -CH=CH-)

2 z 5 na qual R até R tem os significados indicados para a fórmula I e R^{2 * 4} representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e

2. se transformar o aducto de fórmula XIV, por transesterificação, nos ésteres de β-hidroximetilo de fórmula XV

2 /5 na qual R até R tem os significados indicados, r! repres.nta o grupo metilo e A-B representa o grupo —CH=CH—

2. Num composto de fórmula- XII, se reduzir o grupo ceto-estereosselectivamente, a um composto de fórmula I

2) alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono que está eventualmente ligado ao radical aro mático heterociclico através de uma cadeia de alquilo linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono,

2 3 4 5

R , R , R , R , independentemente uns dos outros representam

3 4 , . , .

R , R independentemente um do outro representam hidrogénio, isopropilo, ciclohexilo ou fenilo, ou uma correspondente £) -lactona de fórmula geral II.

_ 4â _

P_rocesso para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar, numa forma apropriada para administração farmacêutica, um composto de fórmula I ou II, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas correntes.

- 5a Ρχ-ocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um sal de fosfónio de fórmula VI na qual R , R , R e R tem os significados indicados para a fórmula I na reivindicação 1.

- 6^S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um lactol-áter de fórmula VIII

OCH ². R³.

- 3« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula

I, em que

A-B representa trans-HC=CHR¹ representa metilo, etilo ou sódio,

3) fenilo, que pode estar substituido 1 ou 2 vezes por

a) fluor, cloro

b) metilo ou uma correspondente £> -lactona de fórmula geral II.

3. se transformar o éster de metilo de fórmula XV assim obtido, com o enolato de um acetato de alquilo, nos ésteres de β-ceto- c) -(S)-hidroxi de fórmula XVI ___?

'^CO2^R OH

H

XVI

3. eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ representa CH^ e A-B representa o grupo -CH=CH-, num composto de fórmula I em que R^ até R~* têm os significados indicados para a fórmula I e A-B representa o grupo -CH=CH-, e

3. se transformar os compostos halogenados de fórmula V no sal de fosfónio de fórmula VI na qual Hal representa cloro, bromo ou iodo,

3) fenilo ou benzilo, não substituidos ou substituidos por até 3 vezes por

a) flúor, cloro, bromo ou trifluormetilo,

b) alquilo ou alcenilo tendo até 5 átomos de carbono, podendo os substituintes alquilo ou alcenilo em posição orto estar ligados entre si formando um anel carbocíclico condensado,

c) alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono,

d) alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de

A) 1. se reduzir um carbaldeído de fórmula III se transformar o de fórmula V álcool IV no derivado halogenado na qual Hal representa cloro, bromo ou iodo,

4. se reduzir o estereosselectivamente, o grupo ceto num composto de fórmula XVI assim obtido, com obtenção de um composto de fórmula I

4. eventualmente se hidrogenar a dupla ligação, num composto de fórmula I assim obtido no qual A-B representa -Crí=CH-, obcendo-se um composto de fórmula I no qual A-B representa e

4. se fazer reagir o sal de fosfónio de fórmula VI com o aldeído de compactina de fórmula VII

VII na qual R^° representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases, por exemplo t-butil-difenil-sililo, obtendo-se o lactolo-éter de fórmula VIII

OCH„

VIII

5. eventualmente se transformar o composto de fórmula

I assim obtido em que κ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e A-B representa o grupo CH=CH-, num composto de fórmula I em que até R tem os significados indicados para a fórmula I e A-B representa o grupo -CH=CH-, e

5. eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual R¹ representa hidrogénio, mediante dissociação de água, numa lactona de fórmula II, ou

5. se hidrolisar no lactol-éter de fórmula VIII a função metilacetal em meio ácido, com obtenção de um lac tol de fórmula IX

6. eventualmente se hidrogenar a dupla ligação num composto de fórmula I assim obtido em que A-B representa -CH=CH-, obtendo-se um composto de fórmula I em que A-B representa CHg-CH^, e

6. se oxidar o lactol de fórmula IX a uma lactona de fór mula X

7 ¹ fórmula I na reivindicação 1, R representa fenilo não substituido ou fenilo substituido por flúor, cloro, bromo, on alquilo

103 com 1 a 4 átomos de c arbono, R representa hidrogénio ou metilo e R representa difenilhidroximetilo, estando o anel fenilo eventualmente substituido por flúor, cloro, bromo ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

7. eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido em que R¹ representa hidrogénio, com dissociação de água, numa lactona de fórmula II.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I, em que

A-B representa -HC=CH- ou -CH -CH 1 2 2

R representa metilo, etilo ou sódio,

7. se dissociar, na lactona de fórmula X, o grupo de blo „10, por exemplo queio R ch₃ Ph

CH,— C— Si ³ I I

CHg Ph com obtenção de um composto de fórmula II

8. eventualmente se transformar um composto de fórmula 2 /5

II assim obtido, no qual R ate R tem os significados indicados (e A-B representa o grupo -CH=CH-) no correspondente ácido dihidroxihepta-6-enoico de fórmula I na qual R^ até R^ (e A-B representa tem os significados indicados acima o grupo -CH=CH~) e

9. eventualmente se hidrogenar, num composto de fórmula I ou II as-:im obtido em que A-B representa o grupo -GH=CH-, a dupla ligação, obtendo-se um composto de fórmula I ou II, no qual A-B representa -CH2-CH-, podendo realizar-se também a hidrogenação nos passos intermediários VIII, IX ou X, assim como também antes da transformação de compostos de fórmula II de acordo com I, ou

B)

9 , 5 na qual R“ ate R tem os significados indicados acima e A-B representa o grupo CH=CH e

- 10« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um nitrilo de fórmula XVII

102

R

XVII

.10 na qual R formula I na reivindicação 1 e R representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases.

Frocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter e isolar um lactol de fórmula IX

1OO fórmula I na reivindicação 1 e R¹⁰ representa um grupo de bloqueio estável às bases e aos ácidos fracos.

- ee Processo de acordo com a reivindicação ^! 1, caracterizado pelo facto de se obter e isolar uma lactona · de fórmula X i

101

- 11« Frocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um β-hidroxi-éster de fórmula XIV

H

R

3H

XIV

R'

H

R'

- 12- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um β-ceto- 6 -(S)-hidroxiéster de fórmula XVI na qual R , R , R , R tem os significados indicados para a fórmula I na reivindicação 1 e r! representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.