PT87904B

PT87904B - Processo para a preparacao de acidos aminocarboxilicos biciclicos e de produtos intermediarios para a sua preparacao

Info

Publication number: PT87904B
Application number: PT87904A
Authority: PT
Inventors: Rainer Henning; Hansjorg Urbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-07-03
Filing date: 1988-07-01
Publication date: 1995-03-01
Also published as: HU203533B; AU617328B2; NO173864C; IE66150B1; PT87904A; KR890001984A; FI883141A0; FI92691B; DK367488D0; NO882957L; ZA884727B; EP0297620B1; JPS6434960A; NO882957D0; DE3722007A1; CA1332422C; DE3852219D1; AU1860288A; HUT50120A; EP0297620A3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO

DE ÁCIDOS AMINOCARBOXILICOS

BIClCLICOS E DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS PARA A SUA PREPARAÇÃO ¹¹

A partir da Patente Europeia EP-A-79022, Patente Europeia ΞΡ-Α-50800, Patente Europeia EP-A-84164, Patente Europeia EP-A-111873, Patente Europeia EP-A-3723I, Patente Norte-Americana 4 350 704 ou Patente Norte-Americana 4 587 258, são conhecidos derivados de acilo do ácido octa-hidro-indol-2-carboxílico, do ácido octa-hidrociclopenta/^-b7pirrol-2-carboxílico ou do ácido deca-hidro -ciclo-hepta/~b7pirrol-2-carboxílico, Muitos destes compostos possuem uma actividade biológica notável, Por exemplo, eles inibem muito activamente as enzimas de conversão da angiotensina ou caracterizam-se por possuirem actividade nootrópica.

GSP

R

COgR¹ (I) na qual η = 1 - 3, R significa hidrogénio ou um radical· aci lo e R^ significa hidrogénio, um grupo esterif icante ou um outro grupo de protecção de carboxilo, desempenham um papel chave na síntese dos derivados de acilo acima mencionados.

Rrequentemente é vantajoso que o átomo de carbono na posição 2 do sistema bicíclico destas substân cias activas possua uma determinada configuração absoluta, de preferência, a configuração S. Na sua síntese, parte-se de preferência de produtos intermediários de férmula (I) que já possuem a configuração pretendida no átomo de C-2.

Nalguns dos processos de preparação conhecidos para os compostos de férmula (I) não se podia renunciar a uma separação de racematos se se quizesse obter compostos com uma configuração bem definida no C-2.

A partir de Tetrahedron Letters 1987, 1413 - 14-16 é conhecido um processo com 0 auxílio do qual, a partir de ácido L-asparagínico, numa síntese com o total de 12 fases, se obtem derivados de octa-hidro-incLol homogéneos com uma configuração definida no átomo de C-2.

A Requerente descobriu agora que derivados de serina correspondentemente substituidos se podem transformar nos compostos da férmula (1) opticamente homogé neos com a configuração pretendida no átomo de C-2 por ciclização sem que seja necessário realizar uma separação de racemato em qualquer fases desde novo processo.

A invenção referesse a um processo para a preparação de compostos de férmula (I) em que

η * 1, 2 ou. 3,

R significa acilo em C^-C^^ e r! significa alquilo em C-,-0-, cicloalquilo em C.,-C₇, arai-LO j ( quilo em Ογ-Ο·^ ou um outro grupo de proteoção do carboxilo, em que os átomos de hidrogénio nos átomos de carbono 3a e ( (5+n)a na cabeça da ponte se encontram de preferência na configuração cis, que se caracterizada peio facto de se ciclizar por raaicais um composto de fórmula (II) / ch₂ 7 a

I

Ν'

C0₂R (II

Hal ,1 na qual n, R e R são como se definiu acima e Hal significa cloro, bromo ou iodo.

Como o esquema reaccional seguinte mostra, com o auxílio do processo de acordo com a presente invenção, a partir de por exemplo 3-bromociclopenteno (V) e de L-serina (III), numa síntese com o total de 7 fases, obtem-se os diastereómeros Ia e Ib opticamente homogéneos, que são homólogos dos derivados de octa-hidro-indol acima mencionados. Se se realiza o processo passando pelo produto intermediário éster de benzilo da L-serina, diminuiu-se na realidade o número de fases do processo de preparação para 6 no total.

- 3 Esquema Reaccional (Iii?

HqI-F?

HSnS l

Ch₂ch Esterif.iHjN-CH(5) cação

I ->

COpH

CHpOH _ZCH(5) ^N 'CO₂P¹

R (VI!)

C0₂P

CH₂Hol

CH ' ⁵ > ^{z X}C0₂R' (| )-C0₂R'

H

(P¹+C7H7)

Esterif ica- . £ ção de diasy tereórnerosV

Álcool benzilico

H

-II «co₂h )-«co₂h

Hi

Λ?

r-i \

^H R ^C°2^{r1 +} V—/^^C°2^r1 .Cr omaTo g r a Ti a _z2. respectivamente) ( Xb )

átomo de carbono na posição 2 do sistema oe anel bicíciico dos compostos de fórmulas (I) θ (II) pode possuir tanto a configuração R como também a configuração S; prefere-se a configuração S.

R é, de preferência, alcanoilo em

C-,-0-, arilo em C.--C-,--alcanoilo em C,-C,, aroilo em C^-C_ln)i o c 10 14 o 10 alcoxicarbonilo em 0-,-C- ou aralquiloxicarbonilo em 0-,-0-,,, o 7 11 mas em especial alcanoilo em C^-C^, cal como acetilo ou propionilo, benzoilo ou benzoilo substituido como por exemplo halogenobenzoílo, metoxibenzoilo, dimetmiibenzoílo ou nitrobenzoílo „

Além aisso, R pode significar um grupo de protecção usual na química dos péptidos do tipo uretano, se não for já abrangido pelas definições anteriores (veja-se por exemplo, Hubbuch, Kontakte Merck 5/79, 14 - 22).

Os grupos de protecção do tipo de uretano são, por exemplo, Pyoc, Pmoc, Tcboc, 2, Boc, Bdz, Bpoc, Adoc, Msc, í-ioc,

ZOK^), 2(Hal ), Bobz, Iboc, ílboc e 1,4-dimetil-piridiloxicarbonilo.

R'*' é de preferência aic/uilo em C-^-C^ como, por exemplo, metilo, etilo ou butilo terciário, ou aralquilo em Ογ-^com°> por exemplo, benzilo.

R·^ pode além disso significar um grupo de protecção de carboxilo usual na química dos péptidos, se não for já abrangido pelas definições anteriormente mencionadas (veja-se por exemplo o artigo de Hubbuch acima citado), por exemplo, os radicais alquilo já referidos ou benzilo. Ainda são apropriados radicais benzilo modificados como p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, p-bromobenzilo, p-clorobenzilo e radicais como 4-picolilo ou benzoilmetilo.

Por alquilo, entende-se acima e em seguida alquilo de cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo é válido

para os radicais deles derivados como por exemplo alcanoilo e aralquilo. Os radicais alquilo inferiores possuem prefeoivelmente até õ átomos de carbono. Arilo em C.--C_n^ é, por exemplo, fenilo ou naftiio; prefere-se fenilo. 0 mesmo acontece com os radicais deles derivados como, por exemplo, aroílo e aralquilo.

A ciclização por radicais pode por exemplo realizar-se com trialquil-estanhos como por exemplo hidreto de tri-n-butil-estanho no seio de um dissolvente apropriado a uma temperatura compreendioa entre -20°G e 12G°C, de preferência, entre 0°C e o ponto de ebulição de mistura reaccional, em especial, à temperatura de ebulição e eventualmente em presença de um iniciador por radicais. Como dissolventes, interessam em especial· dissolventes apró t icos como penzeno, tolueno ou xileno. São iniciadores apropriados por exemplo peróxidos orgânicos como peróxido de terc.-butilo, nitrilos de ácidos azo-bis-alcanóicos subs tituidos como por exemplo 2,2'-azo-isobutironitrilo (AIBN), mercaptanos e estananos; prefere-se AIBN.

A ciclização por radicais livres pode ainda fazer-se no seio de um dissolvente aprótico dipolar apropriado a uma temperatura compreendida entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência, entre. 10 e 50°G . São apropriados dissolventes apróticos dipolares por exemplo éteres como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano.

Preparam-se os compostos de fórmula (II) a partir de brometos de cicloaicenilo de fórmula (XI)

na qual n = 1, 2 ou 3 · Estes são feitos reagir coa derivados de serina de fórmula (IV) em que R^ é como se definiu acima e, de preferência, significa alquilo em C,-C,- ou aralquilo como metilo ou benzilo e tem a configuração R ou S de preferência, a configuração S, em presença ce uma base como KgCO^, no seio de um dissolvente aprótico dipoiar homo acetonitrilo, a uma temperatura compresdida entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência, à temperatura ambiente, de maneira a obterem-se compostos de fórmula (XII)

(XII)

CC^R¹ na qual n e R^ são como se definiu acima.

'· Como o composto de fórmula (XII) pode encontrar-se sob a forma de mistura dos seus diastereómeros, esta pode separar-se eventualmente nos diastereómeros puros por formação de sal e cristalização fraccionada ou por cromatografia. Se, na sequência reaccional, se empregarem os diastereómeros puros, não é então preciso realizar numa fase posterior a separação dos diastereómeros, o que actua depois favorâvelmente sobre o rendimento global.

Os compostos de fórmula acilados com obtenção de compostos de fórmula (XII) são (XIII) depoi

I

CH₂OH

CH \

COpR na qual n, R e R são como se definiu acima. A acilação realiza-se convenientemente, de preferência, no seio de um dissolvente aprótico dipolar como acetona a uma temperatura compreendida entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência, à temperatura reaccional. Como agentes de acilação interessam por exemplo os cloretos de fórmula RCi ou os anidridos de fórmula R₉0. As bases apropriadas são aminas terciárias e bases inorgânicas como K₂co₃.

(Xill) com obtenção de compostos de fórmula (II) ,1

A reacção dos compostos de fórmula em que n,

R, Ff e Kal são como se definiu acima realiza-se convenientemente de maneira que a função hidroxi dos compostos de fórmula (XIII) é substituída por um grupo de saída. Assim, de acordo com processos conhecidos podem preparar-se por exemplo os correspondentes tosilatos, mesilatos ou triflatos que, em seguida, podem ser transformados nos compostos de fórmula (II) nuclecfilicamente com cloreto, brometo ou iodeto/'

Porém, o cloreto pode ser inserido também directamente, por exemplo, por reacção dos compostos de fórmula (XIII) com POl·^, o brometo por exemplo por reacção com PBr^. Prepara-se o composto de iodo de fórmula (II) convenientemente com trifenilfosfina e iodo em presença de imidazol, de preferência, à temperatura ambiente, no seio de um dissolvente apoiar aprótico como, por exemplo, benzeno ou tolueno a partir de compostos de fórmula (XIII).

A invenção refere-se também aos produtos intermediários de fórmula (lia)

na qual η = 1, 2 ou 3 ,

X = hidroxi, cloro, bromo ou iodo,

R - hidrogério ou acilo em ^C1^_C14 ^e = alauilo em 0-,-0,-, cicloalauilo em C,-C~, aralauilo em lo’ * 3 7 '

CyCii ou em um outro grupo de protecção de carboxilo.

Os seguintes Exemplos servem para o esclarecimento da invenção, sem a limitar de qualquer forma»

Exemplo 1

Ester de metilo de N-(2-ciclopenten-l-il)-L-serina

I | A 24,5 gramas de cloridrato de éster } de metilo de L-serina, no seio de 200 mililitros de acetoj ' nitrilo anidro adicionam-se 48 gramas de K_oG0-, sólido.

Sob arrefecimento em banho de gelo, a esta mistura juntam-se 23,2 gramas de brometo de ciclopentenilo em tetracloreto de carbono. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se a esta temperatura durante 2 horas. Depois de se separar 0 sólido por filtração sob suoção, concentra-se 0 filtrado e cromatografa-se 0 resíduo sobre gel de sílica com CH2CI2 como agente eluente.

Rendimento: 7,6 gramas; ponto de fusão: 113-116°C

-30,5° (c= 1,13; CH^OH) :

Exemplo 2

Ester de metilo de N-/~2-(lS)-ciclopenten-l-il/-l-serina

- 9 +

No seio de acetato de etilo, transforma-se a mistura de diastereómeros do Exemplo 1 no cloridrato com HC1 etanólico (ponto de fusão : 15O-16O°C = 10,9° (c = 0,96; CH^OH)) e recristaliza-se várias vezes em acetonitrilo anidro» composto S,S (a 94 por cento, sob a forma de sal de HC1) tem um coeficiente de rotação específica / cc~ -67,5° (c = 0.85; CH-^OH); ponto de fusão: 180°C.

Liberta-se a base livre a partir do cloridrato com solução de K^CO^ aquosa: /U+ ββ = -111,7° (c = 0,8õ; CH^OH)

Exemplo 5

Ester de metilo de N-/~2-(lR)-ciclopenten-l-il7-L~serina j Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, obtem-se o composto (R,S) como sal ' de (R,S) por recristalização do cloridrato no seio de ace; tonitrilo, acetato de etilo e CHgCl? (cerca de 85 por cento)

Ponto de fusão: 152-154°C;

X^o ₌ +82,78° (c = 0,61; CH^H).

da base livre; +38,5° (c = 0,88; CH^OH).

Exemplo 4

Ester de metilo de N-benziloxicarbonil-N-/-2-(lR,S)-ciclopen ten-l-il7-L-serina

Suspendem-se 10,5 gramas do éster de metilo do Exemplo 1 em 164 mililitros de solução aquosa saturada de NaHCO^. A esta suspensão adicionam-se à temperatura ambiente 11,24 mililitros de cloroformiato de benzilo»

Depois de se agitar durante 2 horas, extrai-se com acetato

de etilo. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com HCl aquoso 2 normal, com solução aquosa de NaKCO^ semissaturada, com água e com solução aquosa saturada de NaCl. Depois de se secar, concentra-se.

Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com CH^Clo/acetato de etilo 95:5.

Rendimento: 14,4 gramas; = -65° (c = 1; CH^OH).

Exemplo 5

Ester de metilo do ácido 2-(S)~ R-benziloxicarbonil-N-/~2~(1R,S)-ciclopenten-l-ilamlno7 f -5-iodo-propiónico

Colocam-se 0,412 g de trifenil-fosfina e 0,107 g de imidazol em 7 mililitros de benzeno anidro. À temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 0,546 g de iodo em 5 mililitros de benzeno anidro. Depois de se formar um precipitado amarelo, agita-se durante 10 minutos. Em seguida, à temperatura ambiente e sob protecção contra a acção da luz, adiciona-se gota a gota 0,519 g do álcool do Exemplo 4 em 2 mililitros de benzeno anidro. Agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois, despeja-se a mistura reaccional em éter/água. Lava-se a solução etérea com água, seca-se e evapora-se o dissolvente em evaporador rotativo. Cromamografa-se o resíduo sobre gel de sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo 9:1.

Rendimento: 0,2 g de óleo;

Rf : 0,65 (SiO^; CHfOlf/acritato de etilo 95 ; 5).

Exemplo 6

Ester de metilo do ácido N-benziloxicarbonil-(lS, 5S, 5S)~

-2-azabiciclo / 5.5.07octahQ-5-carboxílico e éster de metilo do ácido N-benziloxicarbonil-(IR, 5S, 5R)-2-azabiciclo-/~5.5.07-octano-5-carboxílico

Z = -40,5°

Dissolvem-se 5,25 gramas de composto de iodo do Exemplo 5, 521 mg do azo-bis-isoburonitrilo (AIBN) e 2,51 g de hidreto de tri-n-butil-estanho em 260 ml de benzeno anidro. Aquece-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 4 horas. Em seguida, evapora-se o dissolvente em evaporador rotativo e retoma-se o resíduo em éter. Agita-se a solução etérea durante 50 minutos com solução aquosa a 10 % de KE; depois de se filtrar, seca-se a solução etérea e evapora-se o dissolvente em evaporador rotativo .

Cr&matografa-se o resíduo sobre gel de ^sílica com ciclo-hexano / acetato de etilo 4:1,

Rendimento: 2,0 gramas;

2(

D (o = 1,035; OHjOH)

Exemplo 7

Ester de benzilo do ácido N-benziloxicarbonil-(IR, 5S, 5R)~

-2-azabiciclo-/~5.5.θ/-οetano-5-carboxílico

Dissolve-se 1 grama de mistura de diastereómeros do Exemplo b em 10 mililitros de álcool benzílico. Adiciona-se gota a gota 0,55 mililitro de tetra-iso-propilato de titânio e agita-se a 90°G durante 4 horas sob vácuo produzido por bomba de óleo. Em seguida, adicionam-se gota a gota mais 1,6 mililitros de tetra-isopropilato de titânio e agita-se a 90°G durante 6 horas sob vácuo produzido por bomba de óleo. Em seguida, elimina-se o álcool benzílico em vácuo e retoma-se o resíduo em éter e lava-se o éter com HC1 aquoso 2 normal e depois com solução aquosa saturada de NaHCO^ e, depois de se separar por filtração sob sucção o precipitado, com solução aquosa saturada de NaCl. Depois de se secar, evapora-se o dissolvente em evaporador rotativo, Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo 9:1. 0 produto eluído em primeiro lugar é o composto (IR, 3S, 5R) (cis, configuração exo^

= -101 ,-O o

(c = 0.82

CH^OK)

Rendimento: 422 mí

Exemplo 8

Ester de benzilo do ácido N-benziloxioarbonil-(IS, 3S, 5S)~

-2-azabiciclo-/~5.3.0/-octano-c arboxíl· ico produto eluído depois do composto cis, exo do Sxemplo 7 θ o composto (1S,33,53) (configuração cis, endo).

Rendimento: 553 miligramas de óleo (a partir da mistura do Exemplo 7).

Z^V|° = ~²’⁸° ^{(c = 1}’^{1; CH}3^0HZ

Exemplo 9

Apido (IR,3S,5R)-2-aza-biciclo-/~3.3 «07-octano-3-carboxilico

Dissolvem-se 400 miligramas do produto final do Exemplo 7 em 10 mililitros de etanol, adicionam-se 50 miligramas de Pd/C (a 10 por cento) e hidrogena-se durante ó horas.

Depois de se separar o catalisador por filtração sob sucção, concentra-se até à secura e agita-se o resíduo com acetato de etilo.

Rendimento; 90 miligramas; ponto de fusão: 220-225°C. Z“^_7Í° = -43,4° (c = o,37; C^OH).

Exemplo 10

Açido (IS, 3S, 5S)-2-aza-biciclo-/~3.3.0/-octano-3-carboxllico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9» fazem-se reagir 500 miligramas do Exemplo 8.

'·>

Rendimento: 186 miligramas;

Ponto de fusão: 235-238°C.

Z J⁷!⁰ = -53° (c = 0,52; CH^OH).

RBIVINRj

- lê Processo para a preparação de um ácido aminocarboxílico bicíclico de fórmula I

R

co₂r (I) na qual η = 1, 2 ou 3, R significa acilo em ^cl“^c14 ,1 significa alquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-C^, aralquilo em ^γ-^ρρ ou ^ura outro grupo de protecção do carboxíló, em que os átomos de hidrogénio nos átomos de carbono na cabeça da ponte 3a e (5+n)a de preferência tem a configuração cis , caracterizado pelo facto de se ciclizar por radicais um comoosto de fórmula II

R

na qual n, R e R'· são como se definiu acima e co₂r

Hal (II)

Hal significa cloro, bromo ou iodo.

- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se ciclizar um composto da fórmula (II) em que

R significa alcanoílo em 0-,-C-, aril em 0<-0_η ^-alcanoilo lo’ o 10 em Gq-C^, aroíio em Gg-G-^θ, alcoxi em 0-^-0 <-carboniIo ou aralauiioxi em Cy-C^-carbonilo.

Claims

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula (II) em que R significa um grupo de protecção da amina corrente na química dos péptidos do tipo das uretanas.

Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula (II) em que R^ significa alquilo em Cq-C^ ou araiquilo em G^-C^.

- 5^ ou mais das se cicliza um grupo péptidos.

Processo de acordo com uma reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de um composto de fórmula (II), em que R significa de protecção do carboxilo corrente na química dos

- ó- Processo para a preparação de um comoosto de fórmula lia /^CH2Jo co₂r (lia) na qual η = 1, 2 ou 5,

X - hidroxi, cloro, bromo ou iodo,

R = hidrogénio ou acilo em C-.-C-,, e 1 -1-14

R = alquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-Ογ, aralquilo em Cy-Cn ou significam um outro grupo de protecção do carboxilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula XI

Z 0H₂_7_t (XI)

Br na qual n significa 1, 2 ou 3, com um éster de serina de fórmula IV ch₂oh h₂n-ch (IV)

COoR

à.

na qual significa um grupo esterif icante, eventualmente se alqui-'· lar o composto de fórmula lia assim obtido, em que n e R^x i

são como se definiu acima, X significa hidroxi e R significa i hidrogénio, com um composto de fórmula

Hal-R l na qual Hal

Hal significa halogéneo e

R tem as significações acima mencionadas com excepção de hidrogénio, e eventualmente se halogenar o composto assim obtido de fórmula lia em que n e R^ são como se definiu acima, R tem as significações acima citadas com excepção de hidrogénio e X significa hidroxi.

ί A requerente declara que o primeiro j pedido desta patente foi apresentado na República Federal ' Alemã em 3 de Julho de 1987, sob o n^ P 37 22 007.1.