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PT87578B - Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida e de uma composicao farmaceutica que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida e de uma composicao farmaceutica que os contem Download PDF

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PT87578B
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Description

O presente invento refere-se a novos derivados de alca nosulfonanilida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais particularmente, refere-se a derivados de alcanosulfonanilida e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, que possuem actividades anti-inflamatória e analgésica, aos processos para a preparação dos mesmos, a uma composição farmacêutica que os contém e a um método para o tratamento de doença inflamatória ou dores em seres humanos e animais.
Os derivados de alcanosulfonanilida considerados e os sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos são novos e podem ser representados pela fórmula geral (I) seguinte:
na qual
Ar é um grupo da fórmula:
59.891
JL/PE-1586
R
R na qual
R4, r5, r6 e R? s3o, cada um, hidrogénio, halogéneo, halo-alquilo(inferior) ou alcoxi inferior, ou o grupo heterociclico que pode conter halogéneo ou alquilo inferior, (0)
-δ-Ν- , -CO-, NHCO-, -CONH- ou -CHl8 b o
na qual n é 0,1 ou 2, R ê hidrogénio ou alquilo inferior
Q
R é hidrogénio ou hidroxi,
R1 ê alquilo inferior ou halo-alquilo(inferior),
R2 é acilo, ciano, carboxi, alquilo inferior que pode conter um ou mais substituintes escolhidos de hidroxi, amino e benzilo, alquiltio inferior, alquil· sulfonilo inferior, alcanoilo inferior alcenilo (inferior), o grupo heterociclico que pode conter amino ou alquilsulfonilamino inferior, ou um grupo da fórmula:
qual R10 é hidroxi, ureido ou alcoxi inferior,
R11 é alquilo inferior e
O
R ê hidrogénio, nitro, aluilo inferior ou halogéneo, e sais f3rmaCêutiC3jnente aceitáveis dos mesmos.
59.891
JL/PE-1586
25.ΜΟ88
De acordo com o presente invento, os novos derivados de alcanosulfonanilida (i) e sais dos mesmos podem ser preparados por vários processos os quais são ilustrados nos esquemas de reacção seguintes:
Processo 1
Processo 2
E11 (ib)
Processo 3
(ie) (Ia) _
59.891
JL/PE-1586
Processo 4
Processo 5
(I1)
(Ih)
59.891
JL/PE-1586
Processo 7
(iÁ
Processo 8
59.891
JL/PE-1586
(V)
59.891
JL/PE-1586
Processo 13
(Is) (Ir)
59.891
JL/PE-1586
Processo 17
(ix)
Nas fórmulas acima, X’ ê conforme definido em X, com a excepção de -gH-, X’' ê conforme definido em X com a excepção de -CO-,
R é hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo, ίο ι/
R é hidroxi ou amino, R é alquilo inferior,
R 9 é alcanoilo inferior, R é halogêneo,
R é como definido em R com a excepção de alquilo inferior o qual contém hidroxi ou amino, o grupo heterociclico que contêm amino, e o grupo da fórmula:
-C=NOH i11 o» ι 2
R é conforme definido em R com a excepção de alquiltio l 7 inferior, n’ ê 1 ou 2, e Ar, X e R a R são, cada um conforme definido Atrás.
Sais farmacêuticamente aceitáveis preferidos do composto (i) considerado, são sais não-tóxicos convencionais e devem incluir um sal com uma base, tal como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (p.e. sal de litio, sal sôdico, sal potássico, etc.), um sal de metal alcalino-terroso (p.e. sal de cálcio, sal de magnésio, etc) um sal de amónio; um sal com uma base orgânica, por exem
59.891
JL/PE-1586 pio, um sal de amina orgânica (p.e. sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, etc.) um sal de ácido inorgânico (p.e. cloreto, brometo, sulfato, etc.) e um sal de ácido orgânico (p.e. formato, acetato, 2,2,2-trifluoroacetato, p-toluenosulfonato, etc) e semelhantes.
Exemplos preferidos e ilustração das várias definições, das descrições acima, que o presente invento inclui no seu âmbito, são explicadas em pormenor, como segue:
termo inferior*’ pretende significar 1 a 6 átomos de carbono, a menos que haja outra indicação.
Exemplos preferidos de halogéneo são fluor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos preferidos de alquilo inferior e da porção alquilo inferior, devem incluir um residuo de alcano linear e ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,t-butilo, pentilo, neopentilo, hoxilo e semelhantes, e mais preferivelmente o que tenha 1 a 4 átomo(s)de carbono.
Exemplos preferidos do alcoxi inferior podem incluir, um linear ou ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, test-butoxi, pentiloxi, hexiloxi ou semelhantes, no qual o mais preferido é alcoxi Ci C4 e ° ms^s Ρ^θ*^ο de todos ê metoxi ou etoxi.
Exemplo preferido de halo alquilo (inferior) deve incluir os grupos que derivam dos grupos atrás mencionados como exemplos preferidos de alquilo inferior por substituição de um ou mais átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo, facultativamente num ou mais átomos de carbono do mesmo. Um exemplo mais preferido de tal grupo são, por exemplo, clorometilo, trifluorometilo.
Exemplos preferidos de alquiltio inferior podem incluir metiltio, etiltio, profiltio, isopropiltio, butiltio e semelhantes, e mais preferivelmente o que possui 1 a 4 átomos de carbono.
59.891
JL/PE-1586
Exemplos preferidos de alquilsulfonilo inferior” podem incluir, mesito, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsul fonilo, butilsulfonilo e semelhantes, mais preferivelmente o que possui 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos preferidos de alcanoílo inferior” podem inclu ir os exemplificados na descrição de acilo” seguinte, e mais preferivelmente o que possuir 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos preferidos de alcanoílo inferior alcenilo (inferior)’,' podem incluir alcenilo inferior (p.e. vinilo, ali lo, l-propenilo, 1 ou 2 ou 3-butenilo), cujos átomo(s) de cai bono facultativamente são substituídos por alcanoílo inferioi (p.e. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.).
Exemplos preferidos de alquisulfonil amino inferior devem incluir mesilamino, etilsulfonilamino e semelhantes.
Exemplos preferidos do grupo heterociclico podem incluir um grupo heterociclico monocíclico de 3 a 8 membros, não saturado, contendo 1 a 4 átomos de azoto, tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolido, pirazolilo, piridilo, os seus N-oxido, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (p.e. 4H-l,2,4~triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (p.e. lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), e semelhantes, um grupo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros contendo, pelo menos, um átomo de enxofre, tal como, tienilo e semelhantes, um gru po heterociclico monocíclico de 3 a 8 membros contendo, pelo menos, um átomo de enxofre e, pelo menos, um átomo de azoto, tal como, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e semelhantes, um grupo heterociclico policêclico (p.e. biciclico) con tendo, pelo menos um átomo de azoto, tal como, indolilo, iso indolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, imidazo /1,2-^7 piridilo, e semelhantes, um grupo heterociclico policiclico (p.e. biciclico) con tendo, pelo menos, um átomo de enxofre e, pelo menos, um áto mo de azoto, tal como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, e
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semelhantes, um grupo heterociclico policíclico (p,e.bicíclico) contendo, pelo menos, um átomo de oxigénio tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo e semelhantes, um grupo heterociclico policiclico ( p.e. biciclico) contendo, pelo menos, um átomo de oxigénio e pelo menos, um átomo de azoto tal como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo e semelhantes.
Exemplos preferidos de acilo podem incluir alcanoilo tal como alcanoilo inferior linear ou ramificado/ p ,e. formilo, acetilo, propionilo, butinilo, isonutinilo, valenilo, isovalenilo, pivaloílo, hexanoilo, 3,3-dimetilbutirilo, etç/ ou alcanoilo superior/* p.e. heptanoilo, octanoilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, etcy\ alcenoilo inferior linear ou ramificado /*p,e. acriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, 3-butenoilo, metacriloilo etc/, carbamoilo, mono ou di-alquilcarbamoilo (inferior) /p.e. metilcarbamoilo, N,Ndimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, test-butilcarbamoilo, etc^7, mono ou di-alquil amino inferior alquil·· carbamoilo(inferior) (p.e. dietilaminoetil carbamoilo, etc.) mono ou di-alcoxicarbamoilo(inferior) ( p.e. metoxicarbamoilo), Ν,Ν-dimetoxicarbamoilo, etoxicarbamoilo, propoxicarbamoilo, etc), alquiltio inferioralcanoilo(inferior) (p.e. metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.), alquilsulfonilo inferior alcanoilo(inferior) ( p.e. metilsulfonilacetilo, etil sulfonilacetilo, etc.) fenil alcanoilo (inferior) (p.e. fenilacetilo, etc), fenilcarbamoilo, fenil alquil carbamoilo (inferior) ( p.e. benzilcarbamoilo, etc.), hidroxiimino alcanoilo (inferior) (p.e. 2-hidroxiiminopropionilo, etc), S-alquilisotioureidocarbonilo inferior (p.e. S-etilisotioureidocarbonilo, etc), alquiltiotiocarbonilcarbamoilo inferior, ( p.e. etiltiocarbonilcarbamoilo, etc) di-metilenoaminocarbonil(alquiltio inferior) /p.e. di-metilenoamino-carbanilo (etiltio) etc/7, alcanoilcarbonilo inferior (p.e. piruvoilo, etc), alcoxicarbonilo inferior /p.e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoll
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xicarbonilo, isobutoxicarbonilo, test-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc//, mono ou di- ou trihaloalcanoilo (inferior) /*p.e. cloroformilo, cloroacetilo, bromoacetilo, trifluoroacetilo, etc/7, alquilamino inferior alcanoilo (inferior), /p.e. metilaminoacetilo, etilaminoacetilo, propilaminoacetilo, etc/7, aminoalcanoilo(inferior) /p.e. aminoacetilo, aminopropionilo, etc/, aroilo/p.e. benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, etc./ heterociclicocarbo nilo saturado de 6 membros contendo átomo(s) de azoto (p.e.
4-metil-l-piperazinilcarbonilo, etc//, alcanoilo (inferior) heterociclico, não saturado, de 6 membros contendo átomo(s) (p.e. piridinioacetilo, etc.,) e semelhantes .
Processo para a preparação do composto (I) considerado ou sais respectivos do presente invento são seguidamente descritos em pormenor.
Processo 1
I 25 composto (la) considerado ou respectivos sais pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (ll) ou res pectivos sais com um agente de sulfonilação.
Sais apropriados dos compostos (la) e (II) podem incluir os acima exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I)
Agentes de sulfonilação apropriados são os compostos de ácido sulfónico correspondentes, que são representados pela fórmula: R SO^-OH na qual R ê conforme atrás definido, e seus derivados reactivos.
Como derivados reactivos referidos, apropriados, devem ser mencionados halogenetos de ácidos, anidridos de ácidos e semelhantes. Exemplos apropriados de tais derivados reactivos são halogenetos de ácidos tais como cloreto de ácido e brometo de ácido, anidridos ácidos mixtos com vários ácidos /p.e. ácido fosfórico substituído tal como, ácido fos fôrico dialquílico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico substituído tal como ácido alcanosulfônico, etc// anidridos de
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ácido simétricos e semelhantes. 0 tipo de tais derivados rea ctivos pode ser escolhido de acordo com o tipo de grupo a ser introduzido.
a reacçao ê geralmente levada a efeito num solvente convencional, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, ben zeno, tolueno, piridina, diteil éter, dioxano, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. No caso de compostos de ãcido sulfónico serem usados como agentes de sulfonilação na forma de ãcido livre ou na forma de sal, Ó preferível levar a efei to a reacção na presença de um agente de condensação convencional tal como, N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou semelhantes
A temperatura da reacção não é crítica e a reacção pode ser levada a efeito sob arrefecimento, a temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado ou intenso.
Esta reacção ê preferivelmente levada a efeito na pre sença de uma base orgânica, por exemplo, um hidroxido de metal alcalino, tal como hidroxido de sódio ou hidróxido de potãssio , ou um carbonato de metal alcalino ou carbonato de hidrogénio tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato hidrogenado de sódio ou carbonato hidrogenado de potãssio ou na presença de uma base orgânica, por exemplo uma amina terciãria, tal como, trietilamina, piridina ou N,N-dimetilamina.
Processo 2 composto (ic) considerado ou sais respectivos, pode ser preparado fazendo reagir o composto (Ib) ou sais respectivos com um composto amina da fórmula
na qual R10 é conforme definido atrãs, ou sais respectivos. Sais apropriados dos compostos (ib) e (Ic) podem
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incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitá veis do composto (i) anterior.
Sais apropriados do composto amina devem incluir um sal de ácido inorgânico (p.e. cloridrato, bromidrato, sulf a to, etc. ) e um sal de ácido orgânico (p.e. formato, acetato
2,2,2-trifluoroacetato, p-toluenosulfonato, etc.,).
Esta reacção deve ser preferivelmente conduzida na presença de uma base. Base apropriada pode ser uma base inor gânica tal como álcoli ou hidróxido de metal alcalino-terroso ( p.e. hidróxido de sódio, hidroxido de potássio, hidróxi do de cálcio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (p.e. bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.,) álcali ou carbonato de metal alcalino-terroso(p .e. carbonato de sódio, carbonato de cálcio, dc.), fosfato de metal alcalino (p.e. dihidrogenfosfato de sódio, dihidrogenefosfato de potássio, hidrogenfosfato de dissódio, hidrogenfosfato de dipotássio, etc.,) ou uma base organica tal como alcôxido de metal alcalino (p.e. metoxido de sódio, etôxido de potássio, etc), aminas (p.e. trietilamina, piridina, lutidina, etc.),
A reacção ê geralmente conduzida de maneira convencional. Por exemplo, a reacção ê preferivelmente conduzida sob arrefecimento á temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não tenha uma influência adversa na reacção, tãl como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma mistura facultativa do mesmo.
Processo 3 composto (ie) considerado ou respectivos sais pode ser preparado fazendo-se reduzir um composto (id) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (ie) e (id) podem incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I) anterior.
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No caso da preparação de um composto em que R é hidroxi, a redução é conduzida por um método convencional tal como uma redução catalítica; uma redução usando-se uma combinação de um metal tal como o ferro, estanho ou zinco e um ãcido tal como, um ácido inorgânico (ãcido clorídrico, ácido sulfúrico ou semelhantes) ou um ácido orgânico (ácido acêticc ou semelhantes); uma combinação de uma liga ( p.e. amálgama de sódio, amálgama de alumínio, etc.), um metal (p.e. zinco, estanho, ferro, etc.) ou um sal do mesmo (p.e. cloreto de zincc cloreto estanhoso, cloreto ferroso, etc.) e água, uma soluçãc alcalina ou um álcool (p.e. metanol, etanol, propanol ou butanol; um composto de hidrazina (p.e. fenil hidrazina ou hidrazina); uma combinação de cloreto de titânio e ácido clorídrico; um borohidreto de metal alcalino tal como borohidreto de sódio, e borohidreto de potássio; hidreto alumínio lítio; diborano; ou uma redução electrolítica.
Exemplos apropriados de catalisadores para a redução catalítica são os convencionais.
No caso da preparação de um composto em que R é amino, a redução é conduzida na presença de amoníaco ou sal respectivo, (p.e. acetato de amónio, etc.) e o agente de redução atrás mencionado.
Neste processo de redução, compostos opticamente activos como um composto (Xe) considerado podem ser obtidos usan do-se como agente de redução uma combinação do agente de redução atrás referido e ligantes ápticamente activos tais como 4-anilino-3-metilamino-l-butanol,2-amino-l,l-difenil-3metilbutan-l-ol e semelhantes.
As condiçóes da reacção para esta redução, por exemplo o solvente a ser usado e a temperatura da reacção, podem ser facultativamente escolhidas de acordo com o método de redução a ser usado. Em geral, é preferível empregar um solvente tal como, água, um álcool tal como metanol, etanol e propanol, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina e semelhantes.
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25. MAL 1888
a temperatura da reacção não estã particularmente linitada e a reacção é geralmente conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
Processo 4 composto (ig) considerado ou sais respectivos podem ser preparados pelos 2 passos seguintes;
1) primeiro passo;
fazer reagir um composto (ig) ou sal respectivo com um agente de halogenação tal como halogéneo (p.e. cloro, bromo, etc.) halosuccinimida (p.e. N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, etc.,), cloreto de sulfurílo ou semelhantes.
2) segundo passo:
fazer reagir o composto resultante com tioureia.
A reacção do primeiro passo é levada a efeito sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não tenha uma influência adversa na reacção, tal como clorofórmio, cloreto de metileno, benzeno, toluèno, xileno ou semelhantes.
A reacção deve ser preferivelmente conduzida na presença de um iniciador de reacção tal como peróxido de benzoilo ou semelhantes.
A reacção do segundo passo é geralmente levada a efeito ã temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não tenha uma influência adversa na reacção, tal como, metanol, etanol, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio ou semelhai ι tes.
Processo 5 composto (ih) considerado ou sais respectivos po_ 16
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25, MAL iddo de ser preparado fazendo-se reagir um composto (ig) ou sais respectivos com um agente de sulfonilação.
Sais apropriados dos compostos (ig e Ih) podem incluir os exemplificados como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) anterior.
Agentes de sulfonilação apropriados são os compostos do ácido sulfónico correspondente, que são representados pela fórmula:
R14S02-0H e o seu derivado reactivo.
Como derivados reactivos referidos apropriados, devem ser mencionados os halogenetos de ácidos, anidridos de ácidos e semelhantes.
Esta reacção é conduzida substancialmente da mesma maneira que a do Processo 1, e é para ser referida ao mesmo.
Processo 6 composto (Ij) considerado ou sais respectivos pode ser preparado fazendo-se a redução de um composto (li) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (ij) e (li) devem incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (X) anterior.
Agentes de reduçSo apropriados devem incluir niquel de Raney, hidreto de aluminio litio, hidreto de aluminio tri etoxi litio, hidreto de aluminio trietoxisódio, hidreto de aluminio diisobutilo ou semelhantes.
A reacção é geralmente levada a efeito sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente que não tenha uma influência adversa sobre a reacção, tal como, solução aquosa de ácido fórmico (no caso de se usar niquel de Raney), éter, tetrahidrof urano ou semelhantes.
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25. Mâí. líirib
Processo 7
O composto (ik) considerado ou sais respectivos, pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (ij) ou sais respectivos com um composto da fórmula :
R15-CH=P (Ph)3.
Sais apropriados dos compostos (lfc) e (ij) podem incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i) anterior.
Esta reacção é geralmente levada a efeito num solvente tal como dimetilsulfóxido, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo, ou qualquer outro solvente que não influen cie adversamente a reacção.
Λ temperatura da reacção não é critica e a reacção é geralmente levada a efeito à temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado ou intenso.
Processo 8 composto (im) considerado ou sais respectivamente preparados fazendo-se reagir um composto (l£) ou sais respectivos com um agente de nitrilação.
Sais apropriados dos compostos (Ut) e (im) devem incluir os exemplificados como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) anterior.
Exemplos apropriados do agente de nitrilação devem incluir ácido nítrico, ácido nítrico evaporado, uma mistura de ácido nítrico e ácido sulfúrico, e semelhantes.
Esta reacção é conduzida na presença ou ausência de um solvente tal como ácido acético.
A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
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25.MAI.i988
Processo 9 composto (in) considerado ou sais respectivos pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (lll) ou sais respectivos ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi com um composto (iv) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (in), (III) e (IV) devem incluir os exemplificados como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i) anterior.
Exemplos apropriados do derivado reactivo no grupo carboxi do composto (III) devem incluir os exemplificados como derivado reactivo do ácido sulfónico no Processo 1.
Esta reacção é conduzida substancialmente da mesma maneira que a do Processo 1, e ê para ser referida à mesma.
Processo 10 composto (lo) considerado ou sais respectivos pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (v) ou sais respectivos com um composto (VI) ou sais respectivos ou derivados reactivos respectivos no grupo carboxi.
Sais apropriados do composto (Io) e (VI) devem incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (l) anterior.
Sais apropriados do composto (V) podem incluir um sal de ácido inorgânico (p.e. cloridrato, broimlrato, sulfato, etc.,) e um sal de ácido orgânico (p.e. formato, acetato,2,2,2,-trifluoroacetato, p-toluenosulf anato, etc.,) e seme lhantes.
Exemplos apropriados dos derivados reactivos no carboxi do composto (VI) podem incluir os exemplificados como derivado reactivo do ácido sulfónico no Processo 1.
Esta reacção ê conduzida substancialmente da mesma maneira que a do Processo 1, e é para ser referida à mesma.
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Processo 11 composto (lb) considerado ou sais respectivos pode ser preparado pelos 2 passos seguintes:
1) primeiro passo:
fazer reagir um composto (lf) ou sal respectivo com um agente de halogenação tal como halogéneo (p.e. cloro, bromo, etc), halosuccinimida (p.e. N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, etc.), cloreto de sulfurilo ou semelhantes.
2) segundo passo:
fazer reagir o composto resultante com 2-amino pirimidina.
A reacção do primeiro passo ê levada a efeito sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso, num solvente convencional que não tenha influência adversa na reacção, tal como, clorofórmio, cloretc de metileno, benzeno, tolueno, xileno ou semelhantes.
A reacção pode ser conduzida preferivelmente na presença de um iniciador de reacção. Tal como peroxido de benzoilo ou semelhantes.
A reacção do segundo passo é geralmente realizada à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou inten so, num solvente convencional que não tenha influência adver sa na reacção, tal como, metanol, etanol, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio ou semelhantes.
Processo 12 composto (iq) considerado ou sais respectivos pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (li) ou sais respectivos com reagente de Grignard.
Sais apropriados dos compostos (li) e (iq) podem
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25. MA/. 1238 incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I) anterior.
Exemplos apropriados de reagente de Grignard pode incluir cloreto de magnésio benzilo e semelhantes.
A reacção ê geralmente realizada sob arrefecimento com gelo ou á temperatura ambiente, ou sob aquecimento modera do ou intenso, num solvente convencional que não tenha influência adversa na reacção, tal como tetrahidrofurano, dietil éter ou semelhantes.
Processo 13
Λ composto (I ) considerado ou sais respectivos po de ser preparado por halogenação de um composto (lr) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (i ) e (I ) devem incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I) anterior.
Exemplos apropriados do agente de halogenação podeii incluir os exemplificados na exposição do primeiro passo do Processo 11.
Esta reacção é conduzida substancialmente da mesma maneira que a do primeiro passo do Processo 11, e é para ser referida ao mesmo.
Processo 14 composto (i1) considerado ou sal respectivo pode ser preparado pelos 2 passos seguintes:
1) primeiro passo:
fazer reagir um composto (i1) com ácido nitroso ou sais respectivos,
2) segundo passo:
fazer reagir o composto resultante com cianeto cuproso, uma mistura de cianeto de sódio e sulfato cúprico, ou semelhantes ,
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incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i) anterior.
Sais apropriados de ácido nitroso podem incluir os mesmos como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i) anterior.
A reacção do primeiro passo é geralmente levada a efeito sob arrefecimento ou á temperatura ambiente num solven te que não tenha uma influência adversa na reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol ou semelhantes.
A reacção do segundo passo é geralmente levada a efeito sob arrefecimento com gelo ou à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente que não tenha uma influência adversa na reacção, tal como água, uma mistura de água e dimetilformamida ou tetrahidrofurano, ou se melhantes.
Processo 15
respectivos com nitrito de metilo, nitrito de isoamilo, ácido nitroso ou sal respectivo (p. e. sal sôdico), ou semelhantes.
incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i) anterior.
A reacção é geralmente realizada sob arrefecimento à temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado, num solvente que não tenha influência adversa na reacção, tal como dietil éter, tetrahidrofurano, diclorometano, ou uma mistura de água e do solvente orgânico referido, ou semelhantes.
composto (Iw) considerado ou sal respectivo pode er preparado submetendo-se a hidrólise um composto (lv) ou ais respectivos.
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Sais apropriados dos compostos (lv) e (lw) podem
incluir os exemplificados como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i) anterior.
A hidrólise ê preferivelmente conduzida na presença de um ácido.
Exemplos preferidos do ácido podem incluir ácidos inorgânicos (p. e. ácido clorídrico, ácido bromodrico, ácido sulfúrico, etc.), ácido orgânico (p. e. ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacêtico, ácido propiónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.), e resinas ácidicas permutadoras de iões.
A hidrólise ê preferivelmente conduzida sob condições comparativamente moderadas, sob aquecimento moderado ou intenso, num solvente que não tenha uma influência adversa na reacção, tal como água, álcool, (p. e. metanol, etanol, propanol, etc.), acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido ou uma mistura do mesmo, benzeno ou dietil éter, etc. Entre eles, os ácidos que são líqui dos podem t ambêm servir como solventes.
Processo 17 composto (i^) considerado ou sais respectivos po·
X de ser preparado por oxidação de um composto (I ) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (lx) e (l/) podem incluir os exemplificados como sais farmacêuticamente aceitá veis do composto (i) anterior.
Esta reacção de oxidação pode ser levada a efeito por um método conxencional que é aplicado para a transforma-
oxidação tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracêtico, ozone, peróxido de hidrogénio, ácido periódico ou semelhantes.
Esta reacção é geralmente levada a efeito num solvente tal como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloro
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fórmio, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção .
A temperatura da reacção não é crítica e a reacçãc é geralmente levada a efeito sob arrefecimento ou à temperatura ambiente.
Os compostos de partida (II) a (VI) e seus sais incluem os que são novos e tais compostos novos podem ser pre parados, por exemplo, de acordo com as preparações ilustradas daqui em diante ou de maneira semelhante àquelas.
composto considerado, derivados de alcanosulfonanilida (i) e sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos, do presente invento , são compostos novos que possuem actividades anti-inflamatórias, actividades analgésicas e actividades anti-pirêticas e que são úteis como agentes anti-inflamatôrios (incluindo reumáticos, artríticos) agentes analgésicos ou agentes antipiréticos para seres humanos e animais.
Para ilustrar a utilidade do composto (i) considerado, os dados de ensaio farmacológico do composto representativo do composto (I) considerado são indicados abaixo.
Actividade anti-inflamatória
Ensaio 1 Efeito sobre artrite adjuvante em ratos
Método :
Foram usados grupos de 10 ratos fêmea Sprague-Dawley. Uma dose de 0,5 mg de Micobacteria tuberculose (estirpe Aoyama b) suspensa em 0,05 ml de parafina liquida foi injectada subcutãneamente na pata traseira direita.
A injecção de adjuvante micobacteriano produziu lesões inflamatórias locais (lesões primária) e depois, cerca de 10 dias mais tarde, lesões secundárias em ambas as patas injactada e não injectada. A diferença em volumes de ambas as patas antes e depois da injecção adjuvante foi a medi
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da da artrite. A droga foi administrada oralmente uma vez por
dia durante 23 dias consecutivos a partir do primeiro dia.
Resultados:
Composto Nivel de dosagem Inibição da Lesão Secundária
(Exemplo N2) (mg/kg) (pata não injectada; %)
Exemplo 1 1.0 54.2
Exemplo 2 3.2 10.0 69.8 74.2
Exemplo 4 10.0 90.1
Exemplo 7 3.2 46.3
Exemplo 12 10.0 74.3
Exemplo 13 10.0 70.5
Exemplo 14 10.0 68.9
Exemplo 24 10.0 85-1
Exemplo 31 10.0 71-7
Exemplo 45 10.0 72.4
Exemplo 76 10.0 70.7
Ibuprofeno 100.0 54.1
Actividade analgésica Ensaio 2 Síndroma de contorção induzida por ácido acético
Método :
em ratinhos
Foram usados grupos de 10 ratinhos ddy machos. Foi produzido síndroma de contorção com uma injecção intraperitoneal de 20 ml/kg de ácido acético, a 0,6% em ratinhos, os animais foram observados durante 5 a 13 minutos após a inje£ i ção de ácido acético e um número total de episódios de contoi ção foi registado. As drogas foram administradas oralmente 1 hora antes da injecção de ácido acético.A frequência de contorções nos animais tratados foi comparada com a dos animais de controlo.
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1 Resultados :
Composto ED5O (Exemplo NS.) (mg/kg)
Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 4 Exemplo 24 14.3 1.8 39.5 13.0
Indometacina 1.6
Composições farmacêuticas do presente invento podem ser usadas em formas farmacêuticas convencionais, tais como, pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, drageias, microcápsulas, cápsulas, supositórios, solução suspensão, xaropes e semelhantes. Caso se deseje, diluentes ou desintegradores (p. e. sucrose, lactose, amido, celulose cristalina, hidroxipropil celulose substituida-inferior, silicato sintético de aluminio, etc.) agentes ligantes (p. e. celulose metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, etc.), agentes corantes, agentes adc çantes, lubrificantes (p. e. estearato de magnésio, etc.) ou semelhantes, podem ser dados juntamente com a composição.
a dosagem da referida composição do presente invento depende da idade do paciente, peso corporal, estado, etc.) e é geralmente administrada por via oral numa gama de dosagem diária situada entre 50 mg e 5 mg, sob a forma do composto (I) considerado ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, preferivelmente 100 mg a 500 mg na mesma base, com intervalos de 1 a 3 vezes por dia. Dosagens unitárias tipicas devem ser 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, lg e semelhantes, embora estes sejam apenas exemplos, e evidentemente não limi35
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JL/PE-1586 t at ivos.
Os Exemplos seguintes são dados com a finalidade de ilustrar o presente invento.
Preparação 1
Uma solução de 2,4-difluorotiofenoxido de potássio (6,1 g) em metanol (30 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 3-cloro-4-nitrobenzonitrilo (5 g) em tolueno (50 ml), a mistura foi agitada durante 5 horas á temperatura ambiente, lavada com água, e concentrada até á secura. 0 resi duo oleoso foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol e hexano para dar cristsis de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrc benzonitrilo (3,6 g).
IV (Nujol) í 2240, 1640, 1590, 1510 cm1
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzonitrilo (3,6 g) ácido sulfúrico (3 ml) e água (3 ml) foi agi tada a 175°C durante 15 minutos. Foi adicionada água à mistura de reacção e a mistura foi extraída com acetato de etilo.
extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar cristais de ácido 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzoico (3,6 g).
P. : 215 a 217°C
IV (Nujol) : 1700, 1600, 1515, cm1
Preparação 2
Uma solução de ácido 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzoico (1,2 g) em cloreto de hidrogénio a 20% em etanol (3 ml) foi levada a refluxo durante 2 horas. A misture foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e Lavado sucessivamente com solução aquosa de bicarbonato de só 3io e água. 0 extracto foi evaporado e o óleo residual foi cristalizado a partir de uma mistura de hexano e etanol para _ 07 _
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1+-dar cristais de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzoato de etilo (1,1 g).
p. f. : 66 a 68°C
IV (Nujol) : 1725, 1600, 1515 cm1
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzoa to de etilo (1,1 g) pô de ferro (l,l g) e cloreto de amónio (0,11 g) em etanol (10 ml) e água (5 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco e evaporado para dar cristais de 4-amino-3-(2,4-difluorofeniltio)benzoato de etilo (1,1 g).
p.f. : 68 a 71°C
IV (Nujol) : 3500, 3360, 1690, 1620, 1590 cm1 RNM (CDC13, ) : 1.37 (3H, t, J=8Hz), 4.35 (2H, q, J=8Hz), 4.83 (2H, amplo s), 6.6-8.3 (6H,m)
Preparação 3
Uma mistura de ácido 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrc benzoico (1 g) e pentacloreto fosforoso (0,7 g) em benzeno (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dai1 um pó de cloreto de 3-(2,4-dif luorof eniltio)-4-nitrobenzoilo (1,2 g).
IV (Nujol) : 1760, 1595, 1525 cm1
Uma solução de cloreto de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzoilo (1,2 g) em éter (8 ml) foi adicionada a uma mistura agitada de metilamina a 40% (2 ml), água (8 ml) e éter (5 ml) a de 0 a 5°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e â temperatura ambiente durante 1
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hora. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo oleoso foi cristalizado a partir de uma , mistura de acetato de etilo e hexano para dar cristais de N-metil-3-(2,4-difluorofeniltio)—4-nitrobenzamida (0,7g).
p.f. : 142 a 143°C
IV (Nujol) ·. 3350, 1645, 1600, 1580, 1550, 1510 cm1
RNM (CDC13, ) í 2.97 (3H,d, J=6Hz), 6.17 (lH, amplo
s), 6.8-8.4 (6H,m)
MASS (m/e) *· 324 (M+)
Preparação 4
Uma mistura de N-metil-3-(2,4-difluorofeniltio) -4-nitrobenzamida (O,68g) ρδ de ferro (O,68g) e cloreto de amónio ( 68mg) em etanol (8 ml) e água (4 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco e evaporado para dar cristais amarelo claro de N-metil-4— amino-3-(2,4-difluorofeniltio) benzamida (O,78g).
p. f. : 72 a 75°C
IV (Nujol) ·. 3500, 3400, 3350, 3200, 1720, 1620,
1590, 1550 cm”1
Preparação 5 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 3.
3-(2,4 - Difluorofeniltio) -4- nitrobenzamida.
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25JAU988
p.f. : 170 a 172°C
IV (Nujol) : 3500, 3200, 1690, 1595, 1575, 1510 cm1
RNM (DMS0-d6, <ξ )\ 7.3-8.5 (8H,m)
MASS (n/e) : 310 (M+)
Preparação 6 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4-Amino-3-(2,4-difluorofeniltio)benzamida
IV (Película) : 3480, 3360, 3200, 1650, 1600 cm-1
Preparação 7
Uma solução de 2,4-difluorotiofenoxido de potássic (5,5g) em Ν,Ν-dimetilformamida (9 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 4'-cloro-3'-nitroacetofenona(5g) em tolueno ( 50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambien te durante 2 horas, lavada com âgua, seca e evaporada atê ã secura. 0 residuo foi lavado com uma mistura de hexano e eta nol para dar cristais de 4’-(2,4-difluorofeniltio)-3’-nitroa cetofenona (7,4 g).
p.f. : 118 a 119°C
IV (Nujol) : 1690, 1605, 1550, 1515 cnT1
RNM (CDC13,cT) : 2.67 (3H,s), 6 .9-8 .l( 5H,m),
8.80 (IH, d, J=2Hz)
Preparação 8 composto seguinte foi preparado de modo semelhar te ao da Preparação 4.
’-Amino-4-(2,4-difluorofeniltio)acetofenona.
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Preparação 9
Uma solução de 3-cloro—4-nitrotiofenol (3,3g) em
Ν,Ν-dimetilformamida (5ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura refrigerada por gelo de hidreto de sódio a 60% (0,7g! 5 em N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura foi agitada de 0 s a 5 C durante 1 hora. A mistura acima foi adicionado, gota a gota, iodeto de metilo (3,7g)s 5°C. Λ mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, vazada em gelo-água (80 ml) e extraída com tolueno, o extracto foi seco e evaporado. 0 residuo oleoso foi cristalizado a partir de uma mistura de hexano e etanol para dar cristais de 3-cloro-4-nitro tioanisol (2,8 g).
IV (Nujol) ; 1570, 1510 cm1
RNM (CDClyf) : 2.53 (3H,s), 7.0-7.3 (2H,m),
7.84 (IH, d, J=9Hz)
Preparação 10 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 7.
2,4-Difluoro-5'-met ilt io-2’-nitrodifen ilt ioéter.
p.f. : 124 2 125°C
IV (Nujol) ; 1600, 1575, 1560, 1495 cm”1 RNM (CDCl^J1): 2.25 (3H,s), 6.4-8.2 (6H,m)
MASS (n/e) : 313 (M+)
Preparação 11 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
2-(2,4-Difluorofenilt io)-4-met ilt ioani1ina IV (nujol); 3480,3380,1610 cm”1
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25». 1988
Preparação 12
Uma mistura de 3-cloro-4-nitrotioanisola (1,3 g), ácido acético (3 ml) e peróxido de hidrogénio a 30% (l,5 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada até â secura. 0 resíduo foi lavado com etanol para dar cristais de 3-cloro-4-nitrofenil metil sulfona (1,2 g).
p.f. : 116 a 118°C
IV (Nujol) : 1590, 1530 cm”1
MASS (π/e) : 235 (M+), 220 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 7.
2,4-Difluoro-5’-metilsulfonil-2'-nitrodifeniltioêter
p.f. : 152 a 153°C
IV (Nujol) : 1600, 1510 cm”1
MASS (n/e) : 345 (M+)
Preparação 13 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
2—(2,4-Difluorofeniltio)—4-metilsulfonilanilina p.f. : 129 a 130°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 1615, 1585 cm”1 Preparação 14 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 7.
5-(2,4-Difluorofenilt io)-2-met il-4-nit robenzonit ri- lo
p.f. : 168 a 174°C
XV (Nujol) : 2230, 1595, 1555, 1520 cm”1
RNM (CDC13, g) : 2.60 (3H, s), 6.9-7.9 (4H, m),
8.20 (1H, s)
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Preparação 15
O composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4-Amino-5- (2,4-difluorofeniltio)-2-me tilbenzonitrilo
p.f. : 120 a 123°C
IV (Nujol) : 3480, 3370, 2220, 1610, 1600 cm-1 RNM (CDC13, 5) : 2.50 (3H, s), 4.90 (2H, amplo s),
6.6-7.3 (4H, m), 7.75 (1H, s)
Preparação 16 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 7.
3' - (2,4-Dicl orof enil t io) -4 ’ -nit ro acet ofenona
p.f. : 90 a 92°C
IV (Nujol) : 1690, 1595,1575, 1510 cm1
RNM (CDClp &): 2.48 (3H, s), 7.3-8.0 (5H, m),
8.33 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 17 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4'-Amino-3 *-(2,4-diclorofeniltio)acetofenona p.f. : 177 a 182°C
IV (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 cm1 RNM (DMSO-dg, S) ί 2.47 (3H, s), 6.40 (2H, s),
6.5-8.1 (6H, m)
Preparação 18
Hidreto de sódio (60% ; 0,14 g) foi adicionado em porções a uma solução refrigerada por gelo de 2-/~3-(2,4-dif luorofenil amino )-4-nitrof enil _/-2-met il-1,3-dioxol ano (1 g) em N,N-dimetilformamida. λ mistura resultante foi adicionado
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25NÍÃI.198b iodeto de metilo (1,7 g). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, vazada em água-gelo (50 ml) e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporada 0 residuo oleoso foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (30 g) eluindo com tolueno para dar um óleo de 2- ^-/N-metil-N-(2,4-difluorofenil)aminoy-4-nitrofe nil^-2-metil-1,3-dioxolano (O;88 g)
IV (Película) : 1610, 1520 cm1
RNM (CDC13,<P) : 1.65 (3H, s), 3.35 (3H, s),
3.6-4.3 (4H, m) 6.6-8.4 (6H, m)
Preparação 19
Uma solução de 2- -metil-N-(2,4-difluorofenil) amino_7-4-nitrofenil|-2-metil-l,3-dioxolano (6,6 g) e ácido clorídrico 3N ( 60 ml) em acetona ( 120 ml) foi agitada à tem peratura ambiente durante a noite e evaporada. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e concentrado até à secura. Uma mistura do óleo residual ( 5,3 g) pó de ferro (5 g) e cloreto de amónio (0,5g) em etanol ( 120 ml) e água (60 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo ( 20:1) paradar cristais de 4’-amino-3’-/N-met il-N-(2,4-dif luorof enil)-amino/ -acetofenona (l,lg).
p.f. : 130 a 134°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 1645, 1615, 1560,
1510 cm1
Preparação 20
Uma mistura de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metil1,3-dioxolano (8g), 2,4-dicloroanilina (10,6g), óxido cúpricc
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JL/PE-1586 (O,8g) e carbonato de potássio (5,4g) foi agitado durante 3 horas a 200°C. Acetato de etilo(l00 ml) foi adicionado à mistura, agitado e filtrado. 0 filtrado foi lavado com água, seco e evaporado atê á secura. 0 óleo (l5,5g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (l50g) eluindo com tolueno para dar um ôleo de 2-/3- (2,4-dicl o rof enil amino )-4-nitrofenilo/-2-metilo-l,3-dioxolano (9,7g).
IV (Película) : 3500, 3400, 1620, 1585,
Preparação 21 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 19,
4' -Amino- 3 ’- (2,4-diclorof enil sanino) ace t of enona p.f. : 176 a 179°C
IV ( Nujol) : 3480, 3370, 1660, 1625, 1580,
1500 cm1
RNM (DMS0-d6, <f ) : 2.37 ( 3H, s), 5.76 (2H, s),
6.3-7.7 (7H,m)
Preparação 22 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 4.
4·-Acet il-2'-aminomet anosulfonabilida p.f. : 130 a 150°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 3320, 1675, 1645, 1600, 1580, 1505 cm1
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Preparação 23
Uma mistura de 2-mercaptopiridina (l,7g), t-butô xido de potássio (L,7 g) e Ν,Ν-dimet ilf ormamida (3 ml) em to5 lueno ( 15 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 30 minutos, λ mistura foi adicionado 4'-nitro-3'-cloroaceto£eno na (1,5 g) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Foi adicionada água e o material insolúvel foi filtrado, lavado com tolueno e seco para dar cristais de 4’-nitro-3’10 (2-piridiltio) acetofenona ( l,lg).
IV (Nujol) : 1690, 1570, 1510 cm”1
RNM (CDC13, $ ) : 2.34 (3H,s), 7.0-8.6 (7H,m)
Preparação 24 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4'-Amino-3'-(2-piridiltio) acetofenona
IV (Nujol : 3400, 3330, 3210, 1655, 1630, 1580, 1505 cm”1
Preparação 25 composto seguinte foi obtido de modo semlh-ante ao da Preparação 23.
4'-nitro-3’-(2-tiazoliltio) acetofenona p.f. : 92 a 94°C
IV ( Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1505 cm”1 RNM (CDC13, d3) í 2.48 (3H,s), 7.6-8.4 (5H,m) MASS ( n/e) : 280 (M+), 234
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Preparação 26 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4'-Amino-3’-(2-t i azolilt io)acet ofenon a IV (Película) : 3470, 3350, 3200, 1660, 1615,
1585, 1550, 1500 cm”1
Preparação 27
Uma mistura de 4’-acetil-2'-(2-tiazoliltio)-metanosulfonamida (0,74g), ácido acético (7,4 ml) e peróxido de hidrogénio a -30% (0,67 ml) foi agitada a 70°C durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até 0°C e os precipitados foram filtrados, lavados com acetato de etilo e secos para dar cristais incolores de 4'-acetil-2’-(2-tiazolilsulfonil) metanosulfonanilida (O,52g).
p.f. : 222 a 223°C (dec.)
IV (Nujol) : 1690, 1580, 1510 cm”1
RNM (DMSO-dg, çf ): 2.65 (3H,s), 3.88 (3H,s),
7.1-8.6 (6H,m) mass (n/e): 36o (m+)
Preparação 28
Uma mistura de 3’-cloro-4'-nitroacetofenona (1,5
g), 4-clorotiofenol (l,63g) e carbonato de potássio (l,56g) em tolueno (15 ml) foi agitada a 7C°C durante 5 horas. Foram adicionados acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada até à secura.
resíduo foi lavado com tolueno para dar cristais amarelos de 3’-(4-clorofeniltio)-4'-nitroacetofenona (1,9 g).
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IV (Nujol) : 1695, 1590, 1575, 1510 cm“x RNM (CDC13,/): 2.45 (3H, s), 7.4-8.4 (3H, m),
7.53 (4H, s)
Preparação 29 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4'-Amino-3’-(4-clorofeniltio)acetofenona
IV (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1580,
1500 cm”1
Preparação 30
Uma solução de 3'-cloro-4'-nitroacetofenona (2,7g) em tolueno (50 ml) foi adicionada a uma solução agitada de litio 2-(trifluorometil) tiofenoxido /4,4g; Aust. J. Chem.
2313 ( 1979)J7 em éter (142 ml) a o°C. A mistura foi agi tada á temperatura ambiente durante 2 horas e levada a reflu xo durante 20 mriutos. As misturas resultantes foram adiciona das, acetato de etilo, e água, e a camada organica foi lavada com água, seca e evaporada.
residuo oleoso foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (70 g) eluindo com tolueno para dar um ôleo amarelo de 4'-nitro-3'-^2-(trifluorometil)feniltio7 acetofenona (l,3g).
IV (Pelicula) : 1695, 1590, 1575, 1520 cm”1
RNM (CDCl3,cf ): 2.40 (3H,s), 7.2-8.5 (7H,m)
MASS (π/e) : 341 (M+)
Preparação 31 composto seguinte foi preparado de modo semelhante
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JL/PE-1586 ao da Preparação 4.
4' -Amino-3 '-/2- (trif luoromet il) f enil tio7-acet ofenona.
IV (Película) : 3470, 3350, 3200, 1660, 1620, 5 1570, 1500 cm”1
Preparação 32 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 28.
4’-Nitro-3(2-tieniltio)acetofenona. p.f. : 133 a 136°C
IV (Nujol) : 3100, 1695, 1595, 1575, 1510 cm”1 RNM (DMSO— dg, ): 2.50 (3H,s), 7.3-8.5 (6H,s
MASS (M/e) : 279 (M+)
Preparação 33 composto seguinte foi obtido de modo semelhan te ao da Preparação 4.
4’-Amino-3’-(2-tieniltio) acetofenona
IV (Película) : 3480, 3370, 3220, 1660, 1610, 1585, 1500 cm”1
Preparação 34 composto seguinte foi obtido de modo semelhan te ao da Preparação 28.
3'-(2-clorofeniltio)-4*-nitroacetofenona p.f. ; 136 a 139°C
IV (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1510 cm”1 mass (n/e) : (M+)
- 39 35
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MM Ο 1 Preparação 35 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 4.
4'-Amino-3 '-(2-clorof enil tio) a-cetofenona.
IV (Nujol) : 3480, 3350, 1665, 1620, 1580,
1500 cm”1
Preparação 36 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 28.
3'-(2-Me t oxifenilt io)-4’-nitr o acet ofenona p.f. : 90 a 100°C
IV (Nujol) : 1695, 1590, 1580, 1510 cm”1 MASS (n/e) : 303 (M+)
Preparação 37 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 4.
4'-Amino-3 '-(2-metoxifeniltio) «cetofenona IV (Nujol) : 3470, 3350, 1655, 1620, 1575,
1500 cm”1
Preparação 38 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 23.
3'-(5-Met ilbenzimida zolil- 2-1 io)-4'-nitro acet ofenona.
IV (Nujol): 3120, 1695, 1590, 1520, 1495 cm”1 MASS (m/e) : 327 (M+)
- 40 59.891
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Preparação 39 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4' -Amino-3' - (5-me t ilbenzimidazol il - 2-t io) -acet ofenona.
IV (Nujol) : 3350, 3200, 1665, 1580, 1550 cm-1 MASS (m/e) : 297 (M+)
Preparação 40 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 23.
4‘-nitro-3’-(2-quinoliltio)acetofenona IV (Nujol) : 1690, 1615, 1570, 1500 cm”1 RNM (DMSO—dg, ): 2.64 (3H,s), 7.2-8.5 (9H,m)
MASS (π/e) : 324 (M+), 278
Preparação 41 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
4' -Amino-3 ’ - (2-quinoliltio) acetofenona.
IV (Nujol): 3430, 3300, 3180, 1670, 1630, 1585,
1555» 1495 cm”1
Preparação 42 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 28.
4’-nitro-3'-(pent afluorofeniltio)a cetofenona. IV (Nujol) : 1700, 1645, 1590, 1575, 1515,
1490 cm”1
59.891
JL/PE-1586
Preparação 43 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4.
‘-Amino-3 ’-(pentafluorofeniltio)acet ofenona.
IV (Nujol): 3480, 3350, 3220, 1660, 1630,
1580, 1510, 1490 cm”1
Preparação 44
Uma solução de cloreto de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzoilo (lg) em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicionada a uma solução agitada de etilamina a 70% (0,5 ml) em água ( 5ml) a 5 a 10°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água ( 30 ml) à mistura da reacção. 0s precipitados foram filtrados, lavados, com água, e secos sob pressão reduzida para darem um pó amarelo de N-etil-3-(2,4difluorofeniltio)-4-nitrobenzamida (0,94g).
p.f. : 144 a 147°C cm-:
IV (Nujol): 3300, 1630, 1595, 1570, 1550, 1510
RNM (CDC13, ): 1.23 (3H,t, J= 7Hz), 3.2-3.7 (2H,m), 6.0-6.4 (lH,m), 6.9-8.0 (5H,m), 8.30 (lH,d,J-8Hz)
MASS (π/e) : 338 (M+)
Preparação 45
Uma mistura de N-etil-3-(2,4-difluorofeniltio) -4-nitrobenzamida (o,92g), pó de ferro (0,92g) e cloreto de amónio (92 mg) em etanol (10 ml) e água (5 ml) foi agitada e lavada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 residuo foi dissolvido em
- 42 59.891
JL/PE-1586
acetato de etilo, lavado com água, seco, e evaporado para dar um ôleo de N-etil-4-amino-3-(2,4-difluorofeniltio)benzamida (0,85 g).
IV (Película) : 3480, 3350, 1610, 1545, 1485 cm1
Preparação 46 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 44.
N-isopropil-3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzamida
p.f. : 147 a 149°C
IV (Nujol) : 3310, 1635, 1600, 1570, 1550, lólOcm1 RNM (CDC3, £) : 1.23 (6H, d, J=6Hz) , 3.9-4.5 (1H, m), 5.7-6.1 (lH, m), 6.9-8.0 (5H, m), 8.32 (1H, d, J=8Hz)
MASS (π/e) : 352 (M+)
Preparação 47 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
N-lsopropil-4-amino-3-(2,4-difluoro fenilt io)benz ap.f. : 123 a 124°C
IV (Nujol) : 3500, 3350, 1625, 1610, 1590, 1530 0111 3reparação 48
Uma solução de cloreto de 3-(2,4-difluorofeniltioQ -4-nitrobenzoilo (l g) em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicio lada a uma mistura agitada de anilina (0,306 g) e bicarbonato le sódio (0,51 g) em tetrahidrofurano (2 ml) e água (5 ml) a j°C. A mistura foi agitada a 5°C durante 1 hora e à temperatu ?a ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura da ?eacção e a mistura foi extraída com clorofórmio. 0 extracto
25. MAL 1988
59.891
JL/PE-1586
foi lavado ccm água, seco e evaporado. O resíduo foi lavado com etanol para dar cristais amarelos de N-fenil-3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzamida (1,1 g).
p.f. : 175 a 177°C
IV (Nujol) : 3330, 1660, 1595, 1575, 1535, ISOOcm3 MASS (m/e) : 385 (M+)
Preparação 49 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
N-Fenil-4-amino-3-(2,4-difluorofenilt io)benzamida
IV (Película) : 3500, 3350, 1640, 1610, 1600, 153CJ 1500 cm1
RNM (CDCl3,cf) : 4.70 (2H, s), 6.5-80 (12H, m)
Preparação 50 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 48.
N-Benzil-3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzamids p.f. : 130 a 132°C
IV (Nujol) : 3310, 1650, 1595, 1580, 1545, 1515cm3 RNM (CDCl3,<f) : 4.54 (2H, d, J=6Hz), 6.2-6.5 (IH, m), 6.8-7.9 (10H, m), 8.27 (IH, d, J=8Hz) MASS (π/e) : 400 (M+)
Preparação 51 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
N-Benzil-4-amino-3-(2,4-difluoro fenilt io)-benz amida .
IV (Película) : 3500, 3350, 1615, 1540, 1485 cm1
59.891
JL/PE-1586
Preparação 52 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 44.
N,N-Dimet il-3-(2,4-difluorofenilt io)-4-nitrobenzamida.
p.f. : 105 a 108°C
IV (Nujol) : 1640, 1595, 1570, 1510 cm1
RNM (CDC13, £ ): 2.85 (3H, s), 3.06 (3H, s),
6.8-8.0 (5H,m), 8.32 (lH,d, J=8Hz)
MASS (n/e) : 338 (M+)
Preparação 53 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
N,N-Dimet il-4-2mino-3-(2,4-difluorofe nilt io)benzamida.
IV (Película) : 3480, 3350, 1610, 1480 cm1
Preparação 54
Uma mistura de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano (9,8g) e cianeto cuproso (4,0g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 11 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (200 πθ/ e acetato de etilo (100 ml) foi adicionada à mistura de rege ção. a mistur» foi agitada e filtrada. 0 filtrado foi separa do e a camada orgânica foi seca e evaporada. 0 resíduo oleo so foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (200 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (20:l) para dar placas amarelas de 2-(3-ciano-4-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano (4,6g) —45
59.891
JL/PE-1586
p.f. ; 65 a 66°C
IV (Nujol) ; 2230, 1590, 1530 cm1
RNM (CDC13, )í 1.70 (3H,s), 3.7-4.4 (4H,m),
7.8-8.2 (2H,m), 8.35 (lH,d, J=8Hz)
Preparação 55
Uma mistura de 2-(3-ciano-4-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano (3,9g), pó de ferro (3,9g) e cloreto de amônic (0,4g) em etanol (50 ml) e água e água (25 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concenthado. 0 residuo foi dissolvido em acetatc de etilo, lavado com água, seco e evaporado para dar um sólido (3,lg).
Uma mistur» do sólido obtido, cloreto de metanosulfonilo (5,2 ml) e trietilamina (2 ml) em piridina (30 ml) foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e o resíduo foi tratado com solução de hidróxido de sódio a 5% ( 100 ml) à temperatura ambiente duran te 3 horas. A solução resultante foi lavada com tolueno, aci dificada com ácido clorídrico, e extraída com acetato de eti lo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. 0 resi duo foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e água (l:l) para dar agulhas de 4'-acetil-2'-ciano-metanosulfonanilida (2,2g).
p.f. : 173 a 176°C C«1 IV (Nujol) í 3120, 2230, 1680, 1610, 1570, 1500 RNM (DMSO-dg, ; 2.58 (3H,s), 3.20 (3H,s),
7.60 (lH,d, J=9Hz), 8.17 (IH, dd, J=2, 9Hz), 8.35 (IH, d, J=2Hz) , 9.6-11.2 (IH, amplo)s
MASS ( n/e) ; 238 (M+), 223
- 46 59.891
JL/PE-1586
25JAIJ988
Preparação 56
Uma mistura de 4’-acetil-2'-cianometanosulfonanilida (l,5g) e solução de hidróxido de sódio a 24% (15 ml) em etanol ( 10 ml) foi levada a refluxo durante 6 horas. Λ mistura de reacção foi acidificada com ácido clorídrico. Os pre cipitados foram filtrados e secos para darem cristais do ácido 5-acetil-2-(metanosulfonamido)benzoico ( l,5g).
p.f. ·. 196 a 201 °C
IV (Nujol) : 3600, 3450, 1690, 1670, 1600,
1500 cm”1
RNM (DMSO-dg, <f ) : 2.60 (3H,s), 3.32 (3H,s), 7.70 (lH,d, J=8Hz), 8.22 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 8.55 (ÍH, d, J=2Hz)
Preparação 57
Uma mistura de 2,5-dicloro-4-nitrobenzonitrilo (2,5g) e 2,4-difluorotiofenoxido de potássio (2,54g) em tolueno foi agitada durante a noite. Foi adicionado acetato de etilo e a mistura resultante foi lavada com água, seca e eva porada. 0 resíduo foi filtrado e lavado com tolueno para dar cristais castanhos claros de 2-cloro-5-(2,4-difluorofeniltiq (l,7g).
p.f. : 181 a 185°C
XV (Nujol) : 3100, 2240, 1595, 1555, 1520,
1485 cm”1
RNM (DMSO-dg, ): 7.1-8.0 (4H, m), 8.62 (lH,s)
Preparação 58 composto seguinte foi obtido de modo semelhan59.891
JL/PE-1586 1 te ao da Preparação 45.
4-Amino-2-cloro-5- (2,4-difluorofeniltio)benzonitrilo 5 IV (Nujol) : 3500, 3370, 2220, 1620, 1585,
1485 cm1
Preparação 59
Uma mistura de 3-cloro-4-nitrobenzonitrilo (1,6
g), tiofeno-2-tiol (l,7g) e carbonato de potássio (2g) em tolueno (16 ml) foi agitada durante a noite a 80°C. Foi adicionado acetato de etilo e a mistura resultante foi lavada com água, seca e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cro matografia em coluna sobre gel de sílica (95g) eluindo com uma mistura de hexano e tolueno (l:l) para dar cristais amarelos de 4-nitro-3-(tiofeno-2-tio)benzonitrilo (l,5g).
IV (Nujol) : 3100, 2240, 1590, 1580, 1530 cm RNM (DMSO-dg,§ ) : 7.20 (lH, d, J=2Hz), 7.38.3 (4H,m), 8.45 (lH,d, J= 8Hz)
Preparação 60 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
4-Amino-3-(tiofeno-2-tio) benzonitrilo IV (Película) : 3480, 3370, 2220, 1615, 1495 cm1
Preparação 61 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 57.
- 48 59.891
JL/pE-1586 _ 25.MM.ffl8
3' - (214-Difluorofenilt io)-4’ -nit roprop iofenona IV (Nujol) : 1700, 1600, 1575, 1515 cm1 RNM (DMSO-dg,£ ) : 1.0 (3H, t, J=7Hz), 2.96 (2H,q, J=7Hz), 7.2-8.1 (5H,m), 8.44 (lH,d, J= 8Hz)
Preparação 62 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 45.
4' -Amino-3 * - (2,4-difluorofenilt io) prop irof enona.
IV (Nujol) : 3490, 3360, 1670, 1620, 1585, 1485 cm'
Preparação 63
Uma mistura de 3f-cloro-4'-nitroacetofenona (2,4g), 2,4-difluorotiofenoxido de potássio (2,7g) e N,N-dimetilformamida (5 ml) em xileno ( 50 ml) foi agitada durante 8 horas à temperatura ambiente. A misture foi vazada em gelo-água e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentra do sob pressão reduzida. 0 sólido residual foi recristalizado a partir de etanol par* dar prismas de 3’-(2,4-difluorofeniltio)-4‘-nitroacetofenona (2,3g).
p.f. : 141 a 143°C
IV (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1510 cm1 RNM (CDCl^J9 ) : 2.45 (3H, s), 6.9-8.4 (6H,m)
Preparação 64
Uma mistura de 3’-(2,4-difluorofeniltio)-4'- ni troacetofenona (2,3g), pó de ferro (2g) e cloreto de amónio (0,2g) em etanol (20 ml e água ( 10 ml) foi levada a reflu59.891
JL/PE-1586
xo com agitação durante uma hora. 0 material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com águ? seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para dar cristais de 4'-amino-3’-(2,4-difluorofeniltio)acetofenona (2,0g),
p.f. : 105 a 107°C
IV (Nujol) : 3450, 3340, 1665, 1620, 1575 cm1 RNM (CDCl3,c?) : 2.50 (3H,s), 6.6-7.1 (4H,m).
7.7-8.1 (2H,m)
Preparação 65
Uma solução de 3'-cloro-4’-nitroacetofenona (3g), etileno glicol (9,3g), e monohidrato de ácido p-toluenosulfônico (0,5g) em tolueno ( 30 ml) foi levada a refluxo durante 6 horas. A úgua que se formou, na reacção foi removi da com o aparelho Dean Stark. A mistura· de reacção foi lava da com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar um óleo de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metil-l,3-dioxolano (3,9g).
IV (Película) : 3000, 2900, 1585, 1530 cm1
RNM (CDC13, J» ) : 1.65 (3H,s), 3.7-4.3 (4H,m),
7.4-8.0 (3H, m)
Preparação 66
Uma mistura de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metil -1,3-dioxolano (7,9 g) , 2,4-difluoroanilina (20,9g), óxido cúprico (o,8g) e carbonato de potássio (5,4g) foi agitada durante 2 horas a 200°C, Foram adicionados à mistura água (50 ml) e acetato de etilo ( 80 ml). Depois de agitado duran te 10 minutos 0 material insolúvel foi filtrado. A camada orgânica separada do filtrado foi lavada com água, seca so- so 59.891
JL/PE-1586
25.MAI.198B
1 bre sulfato de magnésio, e concentrada para dar um ôleo (l7g) 0 óleo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica ( 150 g) eluindo com tolueno para dar um ôleo bruto de 2-/3-(2,4-di£luoro£enilamino)-4-nitro£enil7-2-metil5 1,3-dioxolano ( lOg).
IV (Película) : 3500, 3400, 1620, 1580,
1510 cm1
Preparação 67
I 25
Uma mistura de 2-/3-(2,4-difluorofenilamino) -4-nitro£eni3/~2-metil-l,3-dioxolano (lOg) e ácido clorídrico 3N (20 ml) em acetona (40 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressát reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. a camada orgânica foi seca e concentrada para dar um ôleo de 3‘-(2,4-difluorofenilamino)-4’-nitroacetofenona (8,5g).
Uma mistura de 3'-(2,4-difluorofenilamino)-4’nitroacetofenona (8,5g), pô de ferro (8g), e cloreto de amónio (0,8g) em etanol (100 ml) e água (50 ml) foi levada a refluxo com agitação durante 1 hora. 0 material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. 0 ôleo residual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica ( 150g) eluindo com uma mistura<fe tolueno e acetato de etilo (20:1) para dar um pô de 4'-amino-3’-(2,4 -difluorofenilamino) acetofenona ( l,7g).
p.f. : 121 a 123°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 3320, 1650, 1610, 1500 cm1
RNM (CDC13,^): 2.45 (3H,s), 4.2 (2H, amplo
6.4-7.0 (4H,m), 7.6-7.8 (2H,m;
MASS (π/e) : 262 (M+), 247
59.891
JL/PE-1586
Preparação 68
Uma solução de 2,4-difluorotiofenoxido de potássio (3,6g) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 3-cloro-4-nitro-benzonitrilo (3g) em xileno (30 ml) a 5°C. a mistura foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente,vazada em gelo-água (100 ml), e extraida com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco, e concentrado para dar um sólido (4,7g). 0 sólido foi recristalizado a partir de etanol para dar prismas laranja de 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-nitrobenzonitrilo (4,0g).
p.f. : 145 a 147°C
IV (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm”1
RNM (DMSO-dg,^) : 7.2-8.1 (5H,m), 8.40 (lH,d), J=8Hz)
Preparação 69 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 64.
4-Amino-3-(2,4-difluorofenilt io)benzonitrilo p.f. : 117 a 120°C
IV (Nujol) : 3460, 3350, 2230, 1620, 1690 cm”1
RNM (CDCl3,<f ) : 4.95 (2H, amplo s), 6.7-7.8 (6H,m)
Preparação 70
Cloreto de zinco (7,2g) foi adicionado em porções a uma mistura agitada de cloreto de 2,4-difluorobenzoilo (I7g) e 4-etilamina (5,3g) a 18O°C. A mistura foi agitada durante 2,5 horas a 200°C e arrefecida atê 120°C. Foi adiciona52 59.891
JL/PE-1586
25. MM. W do à mistura acido clorídrico 3N (50 ml) e a mistura resultante foi levada a refluxo durante 1,5 horas e depois o sobrenadante foi decantado. 0 procedimento atrás foi repetido três vezes. Acido sulfúrico a 75% ( 40 ml) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada e aquecida a 140°C durante duas horas. A mistura da reacção foi vazada em gelo ( 500 ml e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 3N ( 200 ml), hidróxido de sódio 3N (200 ml) e água, seco, e evaporado. 0 resíduo oleoso (5,7g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de síli ca ( 170g) eluindo com tolueno para dar cristais de 2-amino-5-etil-2‘,4'-difluorobenzofenona (3,5g).
p.f. : 42 a 46°C
IV (Nujol) : 3470, 3360, 1630, 1590, 1550 cm”1 RNM (CDC13,£) : 1.10 (3H,t, J=7.5Hz), 2.45 (2H,q, J=7.5Hz), 6.2 (2H,s), 6.68 (lH,d, J=8Hz), 6.8-7.6 (5H,m)
Preparação 71
Uma mistura de 4-acetil-2-(2,4-difluorobenzoil) acetanilida (4,2g) e ácido clorídrico concentrado (lOml) em etanol (30 ml) foi levada a refluxo durante 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo ( 100 ml). A solução obtida foi lavada com uma solu ção aquosa de bicarbonato de sódio, seca e evaporada para dar cristais de 5-ace til-2-amino-2’ ,4’-difluorobenzofenona (3,6g).
p.f. : 161 a 164°C
IV (Nujol) : 3450, 3330, 1670, 1610, 1550 cm RNM (CDC13,/ ) : 2.42 (3H,s), 6.7-8.1 (8H,m)
- 53 59.891
JL/PE-1586 1 Preparação 72
Uma mistura de 2-(2,4-di£luorobenzoil)-4-etilacetanilida (3,1 g), óxido de magnésio (1,0 g), ácido nítrico (3,4 ml) e permanganato de potássio (4,0 g) em água (300 ml) foi agitada a 60°C durante 9 horas, a mistura foi arrefecida. Foi adicionado acetato de etilo (150 ml) e bissulfito de sódio (15 g). A mistura foi agitada durante 1 hora e o material insolúvel foi separado por filtração. 0 filtrado foi separado e a camada orgânica foi seca e evaporada até á secura (2,9 g). 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (80 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (20:1) para dar agulhas de 4-acetil-2-(2,4-difluorobenzoil)acetanilida (2,3 g).
15 p.f. : 132 a 134°C
IV (Nujol) : 3270, 1710, 1670, 1650, 1610, 1590,
1520 cm1
RNM (CDC13, $) : 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s),
6.8-7.7 (3H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 8.89 (1H, d, 9n J=1OHZ), 11.3 (1H, s)
Preparação 73
Uma mistura de 3-cloro-4-nitrobenzonit rilo (5 g),
2,4-difluoroanilina (17,7 g) óxido cúprico (0,5 g) e carbona to de potássio (4,5 g) foi agitada durante 5 horas a 200°C. Foram adicionados à mistura, água (100 ml) e acetato de etilo (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico 3N e água, seca e evaporada até à secura. 0 óleo (10 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (200 g) eluindo com tolueno para dar cristais vermelhos de 3-(2,4-difluorofenilamino)-4-nitrobenzonitrilo (3,5 g).
p.f. : 105 a 108°C
IV (Nujol) : 3350, 2230, 1620, 1580, 1510 cm1 RNM (CDC13, g) : 6.9-8.6 (6H, m), 9.25 (1H, amplos
59.891
JL/PE-1586
Preparação 74
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenilamino)-4-nitrobenzonitrilo (3,5 g), pô de ferro (3,5 g) e cloreto de amónio (0»35 g) em etanol (50 ml) e água (25 ml) foi levada a refluxo durante 1 hora. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco e evaporado até à secura. 0 ôleo residual (3 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 g) eluindo com um* mistura de to lueno e acetato de etilo para dar um pô de 4-amino-3-(2,4-di fluorofenilamino)benzonitrilo (1,2 g).
p.f. : 103 a 106°C
IV (Nujol) : 3520, 3420, 3360, 2210, 1620, 1515_n cm
RNM (CDClyf ): 4.1 (2H, amplo s), 5.1 (1H, amplo
6.5-7.1 (4H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
Preparação 75
Uma mistura de 2-amino-5-etil-2*,4'-difluorobenzo fenona (3,4 g) e anidrido acético (1,6 g) em piridina (20 ml I foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água (5 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida . 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml), lavado com ácido clorídrico 2N e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco e concentrado, 0 resídui foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sili ca (90g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de eti lo (40:1) para dar agulhas de 2-(2,4-difluorobenzoil)-4-etil anilida (3,3g).
p.f. : 97 a 99°C
IV (Nujol) :3300, 1690, 1640, 1590, 1520 cm1
RNM (CDCl3,jf ): 1.16 (3H, t, J=7.5Hz),
2.25 (3H,s), 2.58 (2H,q, J=7.5Hz)
59.891
JL/PE-1586
6.8-7.7 (5H,m), 8.68 (lH,d, J=8.5Hz),
11.1 (lH,s)
Preparação 76
Uma mistura de cloreto de 2,4-difluorobenzoilo (88,3g) e 4-nitroanilina (32,9g) foi aquecida a 18O°C durante 25 minutos. Cloreto de zinco (39g) foi adicionado em porções â mistura resultante. Λ mistura foi agitada durante 2,5 horas a 195°C e arrefecida para 130°C. λ mistura foi adicionado ácido cloridrico 3N ( 100 ml) e a mistura resultante foi levada a refluxo durante 2 horas , e depois decantou-se o sobrenadante. Foi adicionado ácido sulfúrico a 75% ao residuo e a mistura foi agitada a 130°C durante 2 horas. A mistura da reacção foi vazada em gelo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com ácido cloif drico 3N ( 600ml), hidróxido de sódio 3N (l ), e água sucessivamente, seca e evaporada. 0 residuo sólido (l5g) foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 2-amino-5-nitro-2’,4'-difluorobenzofenona (6,3g).
p.f. : 169 a 171°C
IV (Nujol) : 3470,3330, 1610, 1590, 1550,
1500 cm”1
RNM (DMS0-dg,cP) : 6.98 (lH,d, J=9HZ), 7.1-8.2 (5H,m), 8.40 (2H,s)
Preparação 77
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenilamino)-4-nitrobenzonitrilo (6,9 g) e solução de hidróxido de sódio a 24% (50 ml) em etnol (50 ml) foi levada a refluxo durante 2 horas. Λ mistura foi vazada em gelo-água (400 ml) e acidificada com ácido cloridrico. 0 precipitado foi filtrado e lavado com água para dar agulhas vermelho acastanhadas de
59.891
JL/PE-1586
25.MÍU.
ácido 3-( 2,4-dif luoro fenil amino)-4—nitrobenzoico (7,lg).
p.f. ; 201 a 203°C
IV (Nujol) ; 3360, 1700, 1625, 1610, 1580,
1510 cm1
RNM (DMSO-dg,^) ; 7.0-8.9 (6H, m), 9.30 (lH,s),
13.2 (1H, amplo s)
Preparação 78
Uma mistura de ácido 3-(2,4-dicluorofenilamino)-4-nitrobenzoico (3,5g) em cloreto de tionilo (20 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 30 minutos. A mistura fo concentrada para dar um residuo sólido.
Uma solução do resíduo (3,8g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de água amoniacal ( 28% ; 10 ml) e etrahidrofurano (10 ml) a de 5 a 10°C, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi vazada em gelo-água (300 ml) e ajustada para pH e com ácido clorídrico. 0 material insolúvel foi filtrado e lavado com água para dar cristais amarelo acastanhados de 3-(2,4-difluorofenilamino)-4nitrobenzamida (2,9g)
p.f. · 202 a 207°C
IV (Nujol) : 3400, 3200, 1660, 1620, 1575,
1510 cm1
RNM (DMSO-d6,<f ) : 7.1-8.4 (8H,m), 9.25 (lH,s)
Preparação 79 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
4-Amino-3-(2,4-difluorofenilamin o)benz amida.
- 57 59.891
JL/PE-1586
MAI.WÔ
p.f. : 123 a 125°c
IV (Nujol) : 3525, 3420, 3350, 3210, 1650,
1620, 1600, 1570, 1520 cm1
RNM (CDC13- CD30D, <$): 3.74 (5H,s), 6.3-7 .0 (4H,m), 7.3-7.6 (2H,m)
MASS (n/e) : 263 (M+)
Preparação 80 composto seguinte foi obtido de modo semelhan te ao da Preparação 78.
N-Met il-4- (2,4-dif luorof enil amino) -4-nitrobenz a mida.
p.f. : 153 a 158°C
IV (Nujol) : 3360, 1650, 1620, 1580, 1550,
1510 cm1
RNM (DMSO-dg,çf ) : 2.74 (3H,d, J=5Hz), 7.0-8.9 (7H, m), 9.30 (lH,s)
Preparação 81 composto seguinte foi obtido de modo semelhan te ao da Preparação 45.
N-Metil-4-amino-3-(3,4-difluorofenilamino)benzamida.
IV (Película) : 3350, 1620, 1510 cm”1
Preparação 82 30
Uma mistura de 4’-amino-3 ’-(2,4-dif luorof eniltio)-acetofenona (2g), piridina (0,623g) e dicloreto de iodobenzeno (2,7g) em t et rahidrof urano (20 ml) foi agitàda durante 1,5 horas a de 0 a 5°C. a misture- foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado
JL/PE-1586 com água e uma solução aquosa de sulfito hidrogenado de sódio sucessivamente, seco, e evaporado. 0 residuo sólido foi lavado com uma mistura de hexano e etanol para dar 4'-amino-3’-cloro-5’-(2,4-difluorofeniltio) acetofenona (l,7g).
IV (Nujol) : 3460, 3330, 1675, 1600, 1545,
1480 cm”1
RNM (CDC13,<£) : 2.47 (3H,s), 5.22 (2H, amplo) s,
6.6-7.3 (3H,m), 7.8-8.0 (2H,m)
Preparação 83 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 59.
4'-Nitro-3‘-(feniltio) acetofenona IV (Nujol) : 1690, 1595, 1575, 1510 cm
Preparação 84 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 45.
4’-Amino-3'-(fenilt io) ace t ofenon a.
IV (Nujol) : 3480, 3370, 3200, 1660, 1615, 1580,
1505 cm”1
Preparação 85
Uma mistura de 5-mercapto-l-metiltetrazol (10,5g) t-butóxido de potássio (10,2g) e Ν,Ν-dimetilformamida (18 ml} em xileno ( 90 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado á mistura resultante 4’-nitro-3’-cloroacetofenona (9g), e a mistura resultante foi agitada a 100SC durante 1 hora e levada a refluxo durante 5 horas. A mistura foi dissolvida em acetato de etilo, lavada com
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água, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada até à secura. 0 sólido residual foi filtrado e lavado com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (1:1) para dar cristais castanhos claros de 3'-(l-metiltetrazol-5-tio)-4'-nitroacetofenon? (4,4g).
p.f. : lll a 115°C
IV (Nujol) : 1695, 1595, 1580, 1515 cm1
RNM (DMSO-dg,^) : 2.56 (3H,s), 4.10 (3H,s), 7.39 (lH,d, J=2Hz), 8.10 (IH, dd, J=8, 2Hz), 8.48 (IH, d, J=8Hz).
mass (n/e) ί 279 (M+).
Preparação 86 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
4*-Amino-3'-(l-metiltetrazol-5-tio) acetofenona
p.f. : 186 a 188°C cm, IV ( Nujol) : 3460, 3350, 1670, 1630, 1590, 1500 MASS (π/e) : 249 (M+)
Preparação 87
composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 44.
N—(N,N-Diet ilaminoet il)-3-(2,4-dif1uorofenilt io)-4-nit robenz amida
IV (Película) : 3350, 1660, 1645, 1595, 1575,
1510 cm1
RNM (CDCl3,<f ) : 1.10 (6H,t, J=7Hz) , 2.67 (4H,q, J=7Hz), 2.75 (2H,t, J=6Hz), 3.3-3.7 (2H,m), 6.5- 7.1 (4H,m),
7.2-8.0 (3H,m).
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Preparação 88 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 45.
N—(N,N— Dietilaminoetil)-4-amino-3-( 2,4-difluorofeniltio)-benzamida.
IV (Película) ·. 3460, 3325, 3200, 1620, 1595, 1540, 1480 cm1.
Exemplo 1
Uma mistura de 4’-gmino-3’-(2,4-difluorofeniltio)-acetofenona (2,0g) e cloreto de metanosulfonilo (l,0g) em piridina (20 ml) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em ácido clorídrico frio dilui do e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado coir água, seco, e concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais amarelos de 4’-acetil-2’-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilida (l,3g).
p.f. : 114 a 117°C
IV (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1490 cm1
RNM (CDC13,J*) : 2.55 (3H,s), 3.02 (3H,s)
6.7-8.3 (7H,m)
MASS (n/e) : 357 (M+), 278, 43 ( pico de base)
Exemplo 2
Uma mistura de 4'-amino-3’-(2,4-difluorofenilamino)-acetofenona (l,7g) e cloreto de metanosulfonilo (0,9g em piridina ( 17 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Piridina foi evaporada e o resíduo foi agitado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5%) durante 30 minutos, a soluçMo foi lavada com tolueno, acidificada
59.891
JL/PE-1586 para pH 3 com ácido clorídrico, e extraída com acetato de eti lo. 0 extracto foi lavado com uma solução de bicarbonato de sódio, seco e concentrado sob pressão reduzida . 0 residuo xaroposo (l,8g) foi cristalizado a partir de etanol para dar cristais amarelopálidos de 4*-acetil-2'-(2,4-difluorofenilamino) metanosulfonanilida (l,3g).
p.f. : 113 a 115°C
IV (Nujol) : 3420, 3150, 1670, 1610 cm1 RNM (CDC13,<£) : 2.51 (3H,s), 3.08 (3H,s),
5.84 (1H, amplo s), 6.6-7.8 (7H,m)
MASS (n/θ) í 340 (M+), 261, 241
Exemplo 3 composto seguinte foi preparado de modo seme lhante ao do Exemplo 2.
4’-ciano-2’-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida
p.f. : 134 a 135°C
IV (Nujol) : 3240, 2240, 1595, 1485 cm1
RNM (CDCl3,ef) : 3.05, (3H, s), 6.7-8.0 (7H,m)
MASS (mze) : 340 (M+), 261, 241
Exemplo 4
Borohidreto de sódio (0,2g) foi adicionado em porçóes a uma solução de 4’-acetil-2'-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilida ( l,55g) em metanol (30 ml) a 15°C. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, tratada com ácido acético, e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seco e concentra
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MM1288.
do. 0 óleo residual (,16g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (50g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (4:1). 0 produto purificado fo:. recristalizado a partir de uma mistura de etanol e água (2:1' para dar cristais de 2*-(2,4-difluorofeniltio)-4'-(l-hidroxietil)-metanosulfonanilida (l,03g).
p.f. : 118 a 120°C
IV (Nujol) : 3450, 3100, 1595, 1485 cm1 RNM (CDC13, f ) : 1.43 (3H,d, J=6Hz), 1.87 (1H, s), 2.92 (3H,s), 4.85 (lH,q, J=6Hz), 6.7-7.8 (7H,m)
MASS (π/e) : 359 (M+) , 344, 341, 280
Exemplo 5
Uma mistura de 4’-acetil-2'-(2,4-difluorofeniltio)-metanosulfonanilida (l,16g), cloridrato de semicarbazida (0,4g), e piridina (0,29 ml) em etanol ( 15 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com água, filtrado, lavado com água e recristalizado a partir de etanol para dar um pó de 3*-(2,4-difluorofeniltio)-4‘metanosulfonamidoacetofenona semicarbazida (0,92g).
p.f. : 201 a 203°C (dec.)
IV (Nujol) : 3520, 3400, 1675, 1600, 1570 cm1
RNM (DMSO-dg,^ ) : 2.05 (3H, s), 3.05 (3H,s),
6.33 (2H,s), 7.0-8.0 (6H,m), 9.39 (2H, s)
MASS (n/e) : 414 (M+), 397, 371, 242
Exemplo 6
Uma mistura de 5-acetil-2-amino-2’ ,4'-difluoro·
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JL/PE-1586
>
1 benzofenona (3,3g), cloreto de metanosulfonilo (5,5 ml) e piridina (l ml) em benzeno (30 ml) foi levada a refluxo durante 4 horas. A mistura da reacção foi vazada em gelo-água (100 ml) e extraída com acetato de etilo ( 100 ml). 0 extracto foi lavado com uma solção aquosa de bicarbonato de sódio, seco e concentrado. 0 resíduo (5 g) foi purificado por croma tografia em coluna sobre gel de silica ( 120 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (20:l), e recristalizado a partir de etanol para render cristais amarelos de 4’-acetil-2'-(2,4-difluorobenzoil) metanosulfonanilida (l,5g’
p.f. : 114 a H7°C
IV (Nujol) : 3100, 1690, 1640, 1615, 1600,
1500 cm”1
RNM (CDC13,^) : 2.55 (3H,s), 3.21 (3H,s),
6.7-8.3 (6H,m), 10.95 (lH,s)
MASS (rç/e) : 353 (M+), 338, 255, 240
Exemplo 7
Borohidreto de sódio (0,2g) foi adicionado em porções a uma solução de 4’-acetil-2'-(2,4-difluorofenilamino)metanosulfonanilida (l,5g) em metanol ( 15 ml) a de 5 a 10°C. A mistura foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente, tratada com ácido acético, e concentrada. 0 residuo foi triturado com água e filtrado. 0 sólido (l,6g) foi recris talizado a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilo para dar agulhas incolores de 2’-(2,4-difluorofenilamino)-4’(l-hidroxietil)-metanosulfonanilida (0,89g)
p.f. : 192 a 193°C
IV ( Nujol) : 3450, 1610, 1580, 1530, 1500 cm”1 RNM (DMSO-dg, : 1.25 (3H,d, J=7Hz), 2.94 (3H,s), 4.4-4.7 (lH,m),5.O7 (1H, d, J=3.5Hz), 6.8-7.5 (7H, m), 9.0 (lH,s)
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Exemplo 8
Uma mistura de 4-amino-3-(2,4-difluorofenilamino)benzonitrilo (l,2g) e cloreto de metanosulfonilo (0,45 ml) em piridina ( 12 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A piridina evaporou e o resíduo foi agitado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio ( 5% ; 40 ml) durante 10 minutos. A solução foi lavada com tolueno, acidificada para pH 3 com ácido clorídrico, e extraída com acetato de etilo. 0 extracto de etilo foi lavado com água, seco e evaporado atê á secura. 0 residuo (l,4g) foi recristalizado a partir de eta nol para dar prismas incolores de 4’-ciano-2’-(2,4-difluorofenilamino) metanosulfonanilida (l,2g).
Sxemplo 9
p.f. ; 167 a 169 C IV ( Nujol) : 3350, 3260, 2240, 1600, 1580, 1515 RNM (DMSO—dg, / ) : 3.10 (3H,s), 6.9-7.6 (7H,m), 9.47 (1H, s)
MASS ( n/e) : 323 (M+), 244, 224 cm
Uma solução de ácido m-cloroperbenzoico (80%; 0,76c em diclorometano ( 12 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4'-acetil-2,-(2,4-di£luoro£eniltio)-metanc sulfonanilida (l,2g) em diclorometano ( 12 ml) a de 5 a 10°C A solução foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura, lavada com uma soluçSo aquosa saturada de bicarbonato de sódio seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada, 0 resíduo oleoso ( 0,9g) foi cristalizado a partir de etanol para dar cristais de 4’-acetil-2’-(2,4-difluorofenilsulfinil)metanosulfonanilida (O,73g).
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p.f. : 151 a 152°C
IV ( Nujol) : 3100, 1685, 1600, 1500 cm”1 RNM (DMSO-dg, ) ·. 2.60 (3H, s), 3.08 (3H,s),
7.1-7.8 (7H, m)
MASS (n/e) : 373 (M+), 357
Exemplo 10 a uma solução agitada de 4’-acetil-2’-(2,4-difluo rofeniltio)metanosulfonanilida ( l,2g) em ácido acético (7ml) foi adicionado gota a gota peróxido de hidrogénio a 30% (lml) a mistura foi agitada durante 1 hora a 70°C, arrefecida â temperatura ambiente, e tratada com uma solução aquosa de bissulfito de sódio para decompor o peróxido de hidrogénio excedente. A mistura resultante foi vazada em água ( 50 ml) e os precipitados foram filtrados, lavados com água e secos. Os cristais brutos (l,3g) foram recirstalizados a partir de uma mistura de etanol e acetato (1:1) para dar agulhas puras de 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenilsulfonil)metanosulfonanilida (l,lg).
p.f. : 183 á 184°C
IV (Nujol) : 3280, 1690, 1600, 1495 cm”1 RNM (DMSO-dg, çf ) 5 2.60 (3H,s), 3.25 (3H,s),
7.2-8.5 (7H,m)
MASS ( π/e) : 389 (M+), 374
Exemplo 11
Uma mistura de benzoato de 4-Amino-3-(2,4-difluorofeniltio) ( l,lg) em cloreto de metano sulfonilo (O,93g)em piridina ( 5 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura da reacção foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com hidróxido de potássio ( 2g). Λ mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água e lavado _
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25.WO88' com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. 0 resíduo sólido foi recristalizado a partir de etanol para dar o ácido 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-(metanosulfonamido) benzoico (o,66g).
p.f. : 185 a 187°C
IV ( Nujol) : 3240, 1690, 1600 cm1
RNM ( DMSO-dg,^) : 3.17 ( 3H,s), 7.1-8.0 (7H,m) MASS ( π/e) : 359 (M+)
Exemplo 12 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 11,
N-Metil-3-( 2,4-difluorofeniltio)-4-(met anosulf ona· mido)benzamida p.f. : 154 a 155°O
IV (Nujol) : 3400, 3325, 1630, 1600, 1550 cm1 RNM (CDCl^J5) : 3.00 (3H, d, J=6Hz), 3.00 (3H,s)
6.2-6.5 (lH,m), 6.7-8.1 (7H,m) MASS (π/e) : 372 (M+), 342
Exemplo 13
Uma mistura de 4-amino-3-(2,4-difluorofeniltio) benzamida (0,82g), cloreto de metanosulfonilo (0,64g) e trietilamina (0,6g) em diclorometano ( 10 ml) foi agitada durante duas horas á temperatura ambiente, a mistura da reacção foi evaporada, λο resíduo foram adicionados metanol ( 10 ml) e hidróxido de potássio (0,6g). A mistura foi deixada durante a noite e evaporada. 0 residuo foi tratado com ácido clorídrico diluido e extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e concentrado.
resíduo obtido foi recristalizado a partir de
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MM,π0δ •j etanol para dar 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-(metanosulfonami· do)benz amida (0,54g).
p.f. : 176 a 178°C
IV (Nujol) : 3420, 3250, 3200, 1660, 1615 cm”1 RNM (DMSO-dg.J’) : 3.13 ( 3H,s), 7.1-8.1 (8H,m),
9.50 ( lH,s)
MASS ( π/e) : 358 (M+)
Exemplo 14
Uma mistura de 4*-acetil-2'-(2,4-difluorofeniltio metanosulfo nanilida (o,9g), cloridrato de metoxilamina ( 0,21g) e piridina (0,2g) em etanol ( 15 ml) foi levada a refluxo durante 4 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com água para dar um pô. 0 pó foi recristalizado a partir de etanol para dar 2’-(2,4diluorofeniltio)-4'-2fí-(metoxiimino)etil7 metanosulfonanilida (0,8g).
p.f. : 110 a 111°C
IV ( Nujol) : 3300, 1600, 1490 cm”1
RNM ( DMSO-dg,^ ) : 2.07 ( 3H, s), 3.13 (3H,s), 3.87 (3H,s), 7.0-7.8 (6H,m), 9.42 (lH,s)
MASS ( m/e) : 386 (M+), 307
Exemplo 15 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 14.
2'-(2,4-Difluorofenilt io)-4’-/Ϊ-(hidroxiimino) eti]/-metano sul fon anil ida.
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25.
p.f. : 196 a I97°c
IV ( Nujol) : 3250, 1595, 1485 cm1
RNM ( DMSO-dg,/) : 2.07 (3H,s), 3.12 (3H,s),
7.1-7.8 (6H,m), 9.43 (lH,s),
11. 10 ( lH,s)
MASS (m/e) : 372 (M+), 356
Exemplo 16
Uma solução de bromo ( 0,81 g) em clorofórmio (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4’acetil-2'-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida (l,8g) e peróxido de benzoilo ( 8 mg) em clorofórmio ( 20 ml).
Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa de bissulfito de sódio. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 4’-beomoacetil-2’-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida.
IV (Nujol) : 3290, 1680, 1590, 1485 cm
Exemplo 17
Uma mistura de 4'-bromoacetil-2’-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida e tioreia (0,58g) em metanol (15 ml) foi levada a refluxo durante 1 hora, e depois arreie· cida. Os precipitados foram filtrados, lavados com etanol e secos para dar cristais de bromidrato de 4'-(2-amino-4-tiazolil)-2’-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilida (l,9g).
p.f. : 134 a 137°C
IV ( Nujol) : 3460, 3400, 3300, 3100, 1625, 1600, 1570 cm1
RNM (DMSO-dg,^) : 3.14 (3H,s), 7.15 (lH,s), 7.18.1 (8H,m), 9.50 (lH,s)
MASS ( m/e) : 413 (m+), 334
59.891
JL/PE-1586
Exemplo 18 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 13.
5’-Acet il-2 ’ - (2,4-difluorofenilt io)met anosulfon anilida.
p.f. : 131 a 132°C
IV ( Nujol) ·. 3250, 1675, 1595 cm1
RNM (CDC13,c?) : 2.60 (3H,s), 3.07 (3H,s),
6.8-8.3 (7H,m)
MASS (»/e) : 357 (M+)
Exemplo 19
Uma mistura de 5'-acetil-2’-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilida (lg) e ácido nítrico ( 248 mg) em ácido acético ( 5 ml) foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura da reacção foi evaporada atê à secura. 0 resíduo foi lavado com etanol para dar cristais amarelos de 5’-acetil-2’-(2,4dif 1 uorof enilt io)-4’-nitromet anosulf onanil ida) ( O,96g).
p.f. : 169 a 170°C
IV (Nujol) : 3240, 1710, 1600, 1560, 1520 cm1 RNM (CDC13,J> ) : 2.57 (3H,s), 3.13 (3H, s),
6.8-7.6 (3H,m), 7.64 (lH,s),8.0 (1H, amplo s), 8.27 ( 1H, s)
MASS ( m/e) : 402 (M+)
Exemplo 20 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 13.
2·-(2,4-Difluorofenilt io)-4'-me t ilt iometano sulfonanilida.
- 7Ω 59.891
JL/PE-1586
MM.1888
p.f. : 86 a 88°C
IV (Nujol) : 3250, 1600, 1590 cm”1
RNM (CDCl^j3) : 2.47 (3H, s), 2.95 (3H,s),
6.7-7.8 (7H,m)
MASS ( m/e) : 361 (M+)
Exemplo 21
composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 13.
’ - (2,4—Difluorofenilt io) -4 ’ -met i lsulfonilmet anosulfonanilida.
p.f. : 179 a l80°C
IV ( Nujol) : 3250, 1590, 1480 cm”1
RNM (DMS0-d^,cP ): 3.20 (6H,s), 7.1-8.1 (6H,m),
9.82 (lH,s)
MASS ( π/e) : 392
Exemplo 22
Cloreto de metanosulfonilo (2,2ml) foi adicionado gota a gota a uma solução refrigerada por gelo de 4-amino-5-(2,4-difluorofeniltio)-2-metilbenzonitrilo(3,9g) e trietilamina (3,9 ml) em piridina (40 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada até à secura, ao resíduo foram adicionados piridina ( 10 ml) e solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio ( 50 ml). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e lavada com tolue no ( 50 ml), a camada aquosa acidificada com ácido cloridrico, e os precipitados obtidos foram recristalizados a partii de uma mistura de etanol e acetato de etilo para dar um pó castanho claro de 4'-ciano-2,-(2,4-difluorofeniltio)-5’-metilmetanosulfonanilida (2,6g).
59.891
JL/PE-1586 - 25.MO88
p.f. ; 137 a 139°C
IV ( Nujol) ; 3230, 2220, 1600, 1550 cm1 RNM (CDCl^cf) ; 2.52 (3H, s) , 3.01 (3H,s),
6.7-7.5 (3H,m), 7.58 (lH,s), 7.73 (lH,s), 7.83 (lH,s).
MASS (n/e) ; 353, 275
Exemplo 23 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
4,-Acetil-2’-(2,4-diclorofeniltio)metánosulfonanilid»
p.f. ; 190 a 193°C
IV ( Nujol) ; 3250, 1675, 1590 cm1
RNM (DMSO-dg,£ ) ; 2.50 (3H,s), 3.11 (3H,s),
6.77 (IH, d, J=8Hz), 7.2-8.1 (5H,m), 9.48 (IH, s)
MASS (n/e) : 389 (M+), 275
Exemplo 24
Borohidreto de sódio (0,22g) foi adicionado em porções a uma solução de 4'-acetil-2’-(2,4-diclorofeniltio)metanosulfonanilida (l,5g) em tetrahidrofurano (20 ml) e metanol ( 10 ml) à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 9 horas, tratada com ácido acético, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e seca. A solução foi evaporada atê ã secura e o residuo foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e água para dar agulhas in colores de 2’-(2,4-diclorofeniltio)-4f(l-hidroxietil)-metanosulfonanilida (l,3g).
59.891
JL/PE-1586 y.sMft88
p.f. : 91 a 94°C
IV (Nujol) ; 3380, 3250, 1605, 1550, 1490 cm1 RNM (CDCl3,cf ): 1.47 (3H, d, J=8Hz), 1.95 (1H, d,
J=4Hz), 2.89 (3H, s ), 4.7-5.0 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8Hz),6.97.8 (6H, m)
MASS (m/e) ; 391 (M+), 373
Exemplo 25
composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 24.
2*—(2,4-Difluorofenilsulfonil )-4’-(l-hidroxietil) met anosulfonanilida. p.f. ; 116 a 117°C
IV ( Nujol) í 3520, 3270, 1605, 1500 cm1 RNM (DMSO-dg, cf); 1.32 (3H, d, J=7Hz), 3.10 (3H,s), 4.78 (1H, q, J=7Hz), 5.35 (1H, amplo s), 7.2-8.3 (6H, m), 8.87 (lH, s)
MASS ( n/θ) ' 391 (M+), 376
Exemplo 26
Uma. mistura de 4’-amino-3’-^N-metil-N-(2,4-difluorofenil)amino/acetofenona (l,2g) e cloreto de metanosulfonilo (0,6g) em piridina foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. a mistura foi evaporada e o residuo foi agitado com hidróxido de sódio a 5% (30 ml) durante a noite, a mistura· foi lavada com toluèno, e a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraida com acetato de etilo. 0 extracto foi concentrado e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar prismas castanho claro de 4’- ace t il- 2 ’ -/N-me t il-N- (2,4-dif luorof enil) aming/met anosul f onanilida (o,49g).
- 73 35
59.891
JL/PE-1586
25.MM.1988
p.f. : 152 a 154°C
IV (Nujol) ·. 3270, 1680, 1600, 1505 cm1
RNM (CDC13, cf ) : 2.51 (3H, s), 3.03 (3H,s),
3.06 (3H, s), 6.6-7.2(3H, m), 7.6-7.9 (4H,m)
MASS (u/e) : 354 (M+), 275
Exemplo 27 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 26.
4'-Acetil-2'-(2,4-diclorofenilamino)metanosulfofonanilida.
p.f. : 103 a 104°C
IV (Nujol) : 3400, 3140, 1 670, 1605, 1575,
1490 cm1
RNM (CDC13,c? ) : 2.53 (3H, s), 3.07 (3H,s),
5.97 (1H, s), 6.45 (1H, d,
J=8HZ), 7 .0-8, .0 (6H,m)
MASS (m/e) : 372 (M+), 293, 258
Exemplo 28
Uma mistura de 4'-acetil-2’-aminometanosulfonanilida (l,6g) e cloreto de 2,4-difluorobenzoilo (l,5g) em piridina (15 ml) foi agitada a 0°C durante 3 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi agitado com hidróxido de sódio a 5% ( 40 ml) durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com tolueno, e a camada aquosa, foi acidificada com ácido clorídrico. Os precipitados obtidos foram recristalizados a partir de uma mistura de acetona e acetato de etilc (1:1) para darem agulhas castanho claros de N-(5-acetil-2metanosulfonamidofenil)-2,4-difluorobenzamida (l, 3g).
- 74 59.891
JL/PE-1586
p.f. : 203 a 204°C
IV (Nujol) : 3440, 3240, 1690, 1615, 1585, 1535 cm RNM (DMS0-d6,: 2.55 (3H, s), 3.05 (3H, s),
7.1-8.1 (5H, m), 8.30 (1H, d, J=2Hz), 9.45 (1H, s), 9.77 e 9.80 ( 1H, s)
MASS ( n/e ) : 368 (M+)
Exemplo 29 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
4’-Acetil-2’-(4-clorofeniltio)metanosulfonanilida p.f. : 120 a 121°c
IV (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1560, 1490 cm1 RNM (CDCl3,cf ) : 2.60 (3H, s), 2.93 (3H, s),
7.0-8.3 (8H,m)
Mass ( n/e ) : 355 (M+), 241
Exemplo 30 composto seguinte foi preparado de modo semelhan te so do Exemplo 22.
4' -Acet il- 2 ’ -/*2- (t rif luoromet il) f enilt ig/-met anosulfonanilida.
p.f. : 155 a 157°C
IV (Nujol) : 3280, 1680, 1590, 1560 cm1 RNM (DMSO-dg, <? ): 2.50 (3H, s), 3.15 (3H,s),
7.0-8.2 (7H, m), 9.45 (lH,s) MASS ( m/e) : 389 (M+), 310
Exemplo 31
- 75 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
59.891
JL/PE-1586
’ -Acet il-2 ’ - (2-clorof enilt io )me t an osulfonanil ida p.f. : 139 a 142°C
IV (Nujol) · 3280, 1675, 1590, 1560 cm”1 RNM (DMSO-dg,S ): 2.53 (3H,s), 3.16 (3H,s),
6.7-8.2-(7H,m), 9.52 (lH,s)
MASS ( n/e ) : 355 (M+), 241
Exemplo 32 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
>
4'-Acetil-2'-(2-metoxifeniltio)metanosulfon3nilida.
p.f. : 107 * 109°C
IV (Nujol) : 3260, 1670, 1590, 1560 cm”1 RNM (DMSO-dg,tf ) : 2.45 (3H, s), 3.06 (3H,s),
3.79 (3H,s), 6.7-8.0 (7H,m), 9.17 (lH,s)
MASS ( ΐη/e) · 351 (M+), 214
Exemplo 33
composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 13.
2’-(2,4-Difluorofenilt io)-4’-prop ionilmet anosulfonanilida. p.f. : 95 a 97°C
IV (Nujol) : 3310, 3240, 1685, 1595, 1490 cm”1 RNM (DMSO-dg,) i 1.03 (3H, t, J=7Hz), 2.97 (2H, q, J=7Hz), 3.18 (3H,s), 7.0-8.1 (6H,m), 9.62 (lH,s)
MASS ( m/e ) : 371 (M+)
- 76 35
59.891
JL/PE-1586
Exemplo 34
O composto seguinte foi obtido de modo semelhante so do Exemplo 22.
4'-Acetil-2'-(pentafluorofeniltio)metano sulfonanilida.
p.f. : 122 3 123°C cm_1
IV (Nujol) : 3280, 1685, 1640, 1590, 1510, 1495 RNM (DMS0-d6,3») : 2.53 (3H,s), 3.20 (3H,s), 7.58.1 (3H,m), 9.80 (IH, 3mplo s) MASS (M/e ) í 411 (M+), 396
Exemplo 35
Uma rnistur» de N-etil-4-amino-3-(2,4-difluorofeniltio)benz3mida (0,84g) e cloreto de metanosulfonilo (0,57g> em piridina (5 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico diluido, seco e evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com hidróxido de potássio (0,4g). A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluido e ex traída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. 0 sólido residual foi recristalizado a partir de etanol para dar N-etil-3-(2,4-difluorofeniltio)-4-(metano sulfonamido)benzamida (0,67g).
p.f. : 174 a 176°C
IV (Nujol) : 3300, 1630, 1600, 1545, 1485 cm1
RNM (CDC13,<£): 1.25 (3H,t,J=7Hz), 3.0 (3H,s),
3.2-3,8 (2H,m), 6.1-6.4 (lH,m),
6.7-8.1 (7H,m)
MASS ( m/e) : 386 (M+), 342
59.891
JL/PE-1586
Exemplo 36 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 35
N-isopropil-3-(2,4-di£luoro£eniltio)-4-(metanosulfonamido)benzamida. p.f. : 200 a 201°C
IV (Nujol) : 3280, 1630, 1600, 1540, 1485 cm”1 RNM (DMSO-d6,tf): 1.13 (6H, d, J=6Hz) , 3.13 (3H,s), 3.7-4.3 (1H, m), 7.08.4 (7H,m), 9.47 (lH,s)
MASS ( m/e ) : 400 (M+)
Exemplo 37 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 35.
N-Fenil-3-(2,4-difluorofenilt io)-4- (met anosulfonamido)benzamida.
p.f. : 187 a 188°C cm _
XV (Nujol) : 3325, 3275, 1650, 1600, 1530, 1480 RNM (DMS0-d6,^ ) : 3.17 (3H,s), 7.0-8 .1 (llH,m),
9.57 (lH,s), 10.27 (lH,s)
MASS (n/e) : 434 (M+)
Exemplo 38 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 35.
N-Benzil-3-(2,4-difluorofeniltio)-4-(metano sulfo namido)benz «mida.
p.f. : 166 a 168°C
IV (Nujol) : 3360, 3300, 1630, 1600, 1550,1485 RNM (DMSO-dg,^) : 3.13 (3H,s), 4.43 (2H,d,J=6Hz)
59.891
JL/PE-1586
MM .0-8.C (llH, m), 9.03 (1H, t, J=6Hz), 9.50
MASS (lH,s) (n/e) : 448 (M+)
Exemplo 39 composto seguinte foi obtido de modo semelhante *o do Exemplo 35.
N,Ν-Dimet il-3-(2,4-difluorofeniltio)-4-(met anosulfonamido)benz amid a
p.f. : 145 a 146°C
IV (Nujol) : 3240, 1630, 1600 cm1
RNM (CDCl3,(f) ’· 3.00 (3H,s), 3.04 (6H,s), 6.77.8 (7H,m)
MASS ( m/e ) : 386 (M+), 342
Exemplo 40
Uma mistur* de 4’-ciano-2’-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilid* (4,8g) e niquel de Raney ( 4,8g) em ácido fôrmico a 75% ( 130 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seco e evaporado. 0 resíduo oleoso (5g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica ( lOOg) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (5:1) para der cri:> tais de 2*-(2,4-difluorofeniltio)-4'-formilmetanosulfonanili da (3,0g).
p.f. : 109 a lll°C
IV (Nujol) : 3250, 1700, 1600, 1565, 1485 cm1 RNM (CDC13^ ) : 3.08 (3H,s), 6.7-8.2 (7H, m),
9.94 (1H, s)
MASS ( n/e) : 342
- 79 59.891
JL/PE-1586 ,»
Exemplo 41
Borohidreto de sódio (0,llg) foi adicionado em por çSes a uma solução de 2’-(2,4-difluorofeniltio)-4’-formilmetanosulfonanilida (lg) em metanol (10 ml) a 1O°C. Λ mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado sucessivamente com ácido clorídrico diluido e água, seco, e con centrado até à secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais incolores de 2'-(2,4-difluorofeniltio)-4'-(hidroximetil) metanosulfonanilida (0,74g).
p.f. : 78 a 79°C
IV (Nujol) : 3250, 1600, 1485 cm”1
RNM (CDCl3,(f): 1.82 (1H, amplo) s, 2.97 (3H,s), 4.69 (2H,s), 6.7-7.9 (7H,m)
Exemplo 42
Uma mistura de 2 ’-(2,4-dif luorof eniltio)-4’-formil metanosulfonanilida (lg) e trifenilfosforanilidenoacetona (l,4g) em dimetilsulfóxido ( 5ml) foi agitada durante 10 horas a 80°C. A mistura foi vazada em água ( 50 ml) e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. 0 resíduo oleoso (2,5g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica ( lOOg) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (l:l) para dar cris tais (lg). Os cristais foram recristalizados a partir de etanol para dar agulhas incolores de 2’-(2,4-difluorofeniltio)_4»_(3_oxo-l-butenil)metanosulfonanilida (o,85g)
p.f. : 119 a 120°C
IV (Nujol) : 3280, 1665, 1600, 1500 cm”1
RNM (CDC13,cT ) : 2.37 (3H,s), 3.00 (3H,s),
6.5-7.9 (9H, m)
MASS ( m/e) ’· 383 (M+)
- 80 59.891
JL/PE-1586
25. MAL 1388
Exemplo 43
Uma mistura de bromidrato de 4'-(2-*mino-4-tiazoli3 —2’-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilida (l,2g) e cloreto de metanosulfonilo ( 0,556 g) em piridina ( 5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico diluido, seco e evaporado. 0 residuo obtido foi dissolvido em metanol e tratado com hidróxido de potássio (0,4g). A solução foi concentrada e o residuo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluido e extraído com clorofórmio. O extracto foi evaporado atê à secura. 0 residuo (lg) foi purificado por cromatografia em colluna sobre gel de sílica (20g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (líl) seguido de recristalizaçâo a partir de etanol para dar cristais de 2’-(2,4-difluorofeniltio)-4'-/2-(metano sulfonamido)-4-tiazolil/-metanosulfonanilida (o,26g).
p.f. : 159 * 161°C
IV (Nujol) : 3550, 3250, 1Ó00, 1535, 1490 cm1
RNM (DMSO-dg,rf): 3.00 (3H,s), 3.13 (3H,s), 7.17.9 (8H,m), 9.50 (lH, amplo s)
MASS ( π/e ) : 490, 412
Exemplo 44
Uma mistura de 4'-bromoacetil-2’-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida (2,4g) e 2-aminopirimidina(0,8g) em etanol (30 ml) foi levada a refluxo durante 4 horas, a mistura foi evaporada, e o resíduo foi tratado com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi evaporado atê às securas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20g) eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol
59.891
JL/PE-1586
ΝίΑί.1888 (5O:l) para dar um pó (O,78g). O pó foi recristalizado a partir de uma mistura de tetrahidrofurano e acetato de etilo para dar cristais de 2'-(2,4-difluorofeniltio)-4'-(imidazo /l,2 -37piridina-2-il) metanosulfonanilida (0,6g) .
p.f. ·. 219 a 220°C
IV (Nujol) : 3300, 1620, 1590, 1525, 1500 cm1 RNM (DMSO-dô,<f ) : 3.13 (3H,s), 6.9-8.1 (7H,m),
8.30 (lH,s), 8.4-9.1 (2H,m), 9.47 (lH,s)
MASS ( m/e ) : 432 (M+)
Exemplo 45 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 35 usando-se cloreto de clorometanosulfonilo.
4’-Acet il-2'-(2,4-difluorofeniltio)-1-cloromet anosulfonani-lida. p.f. : 74 a 76°C
IV (Nujol) : 3250, 1690, 1590, 1560, 1480 cm1 RNM (CDCl3,cf ) : 2.60 (3H,s), 4.63 (2H,s), 6.78.3 (7H,m)
MASS (n/e) : 390, 290
Exemplo 46 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 35, usando-se anidrido trifluorometanosulfóni-? co.
p.f. : 97 a 100°C
IV (Nujol) : 3250, 1680, 1600, 1485 cm1
RNM (CDCl3,<f): 2.58 (3H,s), 6.8-8.2 (7H,m)
MASS ( n/θ ) ’· 411 (M+)
59.891
JL/PE-1586
5.MAI.1888
Exemplo 47 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 41.
’ - (2,4-Difluorofenilt io)-4'-(1-hi droxiet il)-1,1,
1-trifluorometanosulfonanilida. p.f. : 104 a 105°C
IV (Nujol) : 3530, 1600, 1485, 1460 cm1
RNM (CDC13,<£): 1.47 (3H, d, J=7Hz), 4.88 (lH, q,
J=7Hz), 6.7-7.8 (6H,m)
Exemplo 48
Uma mistura de ácidos 5-acetil-2-(metanosulfonamido)benzoico (l,5g) em cloreto de tionilo ( 15 ml) foi levada a refluxo durante 40 minutos. Cloreto de tionilo foi evaporado e coevaporado com tolueno para dar um residuo sólido (i,9g).
Uma solução do resíduo sólido anterior em tetrahidrofurano ( 10 ml), foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida por gelo de 2,4-difluoroanilida (2,3g) em águ? (5 ml). A mistura, foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lava do sucessivamente com ácido clorídrico 3N e água, seco e con centrado atê ã secura. 0 residuo (2,6g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica ( 80g), eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (4:l). as frac ções contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas . 0 residuo foi recristalizado a partir de etanol (5mll para dar N-(2,4-difluorofenil)-5-acetil-2-(met anosulfonamido ) benzamida (O,97g).
p.f. : 153 a 155°C
IV (Nujol) : 3350, 1670, 1650, 1610, 1600, 1540, 1505 cm1
- 83 59.891
JL/PE-1586
25JW1PP8
RNM (DMSO-dg,£ ) : 2.62 (3H,s), 3.23 (3H,s),
6.9-7.7 (4H,m), 8.10 (1H, dd, >8.5, 2Hz), 8.48 (lH, d, J=2Hz),
10.60 ( 1H, s), 10.85 (lH,s)
MASS ( m/e ) : 368 (M+)
Exemplo 49
Uma mistura de 4’-acetil-2’-(2,4-difluorofenilamino) 10 metanosulfonanilida (l,5g), cloridrato de metoxilamina (0,4g) e piridina ( 0,43 ml) em etanol ( 15 ml) foi levada a refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente . Os precipitados foram filtrados, lavados com água e recristalizados a partir de etanol para darem agulhas inco15 lores de 2’-(2,4-difluorofenilamino)-4’-/l-(metoxiimino)etil/ metanosulfonanilida (l,4g).
p.f. : 150 a 152°C
IV (Nujol) ·. 3410, 3260, 1615, 1575, 1535, 1510 cm“] RNM (CDCl3,cf) : 2.13 (3H,s), 3.02 (3H,s) , 3.95 (3H,s), 5.90 (lH,s), 6.6-7.5 (7Η,ηξ MASS ( n/e ) : 369 (M+), 290
Exemplo 50
Uma mistura de 4’-acet il-2’-(2,4-dif luorofeniltio) metanosulfonanilida (2,5g), acetato de amónio (5,4g) e cianoborohidreto de sódio (0,96g) em metanol (50 ml) foi levada a refluxo durante 5 horas. A mistura foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco e evaporado. 0 resíduo (2,6g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (70g), eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1) para dar um pó branco de 4’-(l-aminoetil)-2'-(2,4-difluorofeniltio) metanosulfonanilida (0,84g).
-2EMS88
59.891
JL/PE-1586
p. f. : 165 a 166°C
IV (Nujol) : 3120, 1595, 1485 cm1
RNM (DMSO-dg, S) ’· 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.73 (3H, s), 3.98 (IH, q, J=7Hz), 5.88 (3H, amplo s), 6.78 (IH, s), 6.9-7.5 (5H, m)
MASS (π/e) : (M+), 343
Exemplo 51
Uma mistura de 4-amino-2-cloro-5-(2,4-difluorofeniltio)benzonitrilo (l,5 g), cloreto de metanosulf onilo (1,9 ml) e trietilamina (2,8 ml) em piridina (14 ml) foi agi tada a 5°c durante 3 horas, a mistura foi concentrada e o re síduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco, e evaporado até à secura.
residuo resultante (2,8 g) foi tratado com hidróxido de sódio 4N (3,7 ml) em tetrahidrofurano (28 ml), ã temperatura ambiente, durante 1 hora. Foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi separada, λ camada aquo sa foi acidificada com ácido clorídrico e extraida com aceta to de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilo para dar cristais castanhos claros de 5’-cloro-4’-ciano-2’-(2,4-difluorofeniltio)met anosulfonanilida (0,9 g) p . f : 159 a 162°C
IV (Nujol) : 3250, 2240, 1600, 1545, 1485 cm1
RNM (DMSO-d6, $) : 3.27 (3H, s), 7.1-7.7 (3H, m), 7.76 (2H, s)
MASS (π/e) : 374 (M+), 295, 260
Exemplo 52 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 41.
59.891
JL/PE-1586
1988 ’ - (2,4-Difluorofenilt io) -4' - (1-hidroxipropil)met ano sulfonanilida ; um óleo.
IV (Película) : 35OC, 3300, 1600, 1480 cm
RNM (CDC13, $) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.1 (3H, m), 2.98 (3H, s), 4.4-4.8 (lH, m),
6.7-7.9 (7H, m)
MASS (n/e) : 373 (M+) , 343
Exemplo 53
Cloreto de benzilo (1,92 ml) foi adicionado gota a gotaf a uma mistura de magnésio (357 mg) em tetrahidrofurano (15 ml) a 40°C. λ mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, λ solução resultante foi adicionada uma solução de 4’-ciano-2'-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida (l g) em tetrahidrofurano (15 ml), gota a gota, â temperatura ambiente, a mistura da reacção foi agitada durante 1 hora e hidrolizado com solução de cloreto de amónio frio. Ace tato de etilo (30 ml) e água (30 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, agitada com ácido clorídrico diluído, seca, e evaporada. 0 óleo residual (2,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (40 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (40:1), seguido por recristalização a partir de etanol para dar cris tais castanhos claros de 2'-(2,4-difluorofeniltio)-4’-(fenilacetil)metanosulfonanilida (0,52 g)
p.f.: 120 a 122°C
IV (Nujol) : 3300, 1680, 1595, 1560, 1485 cm”1
RNM (CDC13,«$) : 2.97 (3H, s), 4.15 (2H, s),
6.7-8.2 (12H, m)
MASS (m/e) : 433 (M+)
Exemplo 54 composto seguinte foi preparado de modo semelhante
Q£ __
59.891
JL/PE-1586
25.MW.
ao do Exemplo 22.
4'-Acetil-2'-(2-piridiltio)metanosulfonanilida p . f. : 115 a 116°C
IV (Nujol) : 3240, 1680, 1600, 1580 cm1 RNM (CDC13, £) : 2.54 (3H, s), 3.00 (3H, s),
7.0-8.4 (7H, m), 8.87 (1H, amplo s)
MASS (n/e) 322 (M+)
Exemplo 55 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
4’-Acetil-2‘-(2-tiazoliltio)metanosulfonanilida
p.f.: 126 a 128°C
IV (Nujol) : 3260, 1680, 1600, 1560 cm1 RNM (DMSO-dg, 5) : 2.57 (3H, s), 3.15 (3H, s),
7.6-8.2 (5H, m), 9.77 (1H, amplo s)
MASS (rç/e) ϊ 328 (M+) , 249
Exemplo 56 composto seguinte foi preparado de modo semelhan te ao do Exemplo 22.
‘ -Acet il- 2 * - (2-t ienil t io) me t anosulfonanil ida p . f . : 98 a 99°C
IV (Nujol) : 3300, 1675, 1590, 1490 cm1 RNM (DMSO-dg, £) : 2.47 (3H, s), 3.17 (3H, s),
7.1-8.0 (6H, m), 9.66 (1H, amplo s)
MASS (m/e) 327 (M+)
Exemplo 57 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
41-Acetil-2'-(2-quinoliltio)metanosulfonanilida
59.891
JL/PE-1586
p. f. ·. 158 a 159°C
IV (Nujol) : 3250, 1675, 1595, 1560, 1495 cm”1
RNM (CDC13,<?) : 2.60 (3H, s), 3.02 (3H, s),
7.2-8.3 (9H, m), 9.14 (1H, s)
Exemplo 58 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22.
4’-Acetil-2'-(5-metilbenzimidazolil-2-tio)met anosulfonanilida
p. f. : 187 * 189°C
IV (Nujol) : 3300, 1685, 1595, 1490 cm”1
RNM (DMSO-dg,^) : 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s),
3.13 (3H, s), 6.9-8.1 (6H, m), 8.07 (1H, s),
11.3 (lH, amplo s)
MASS (m/e) : 375 (M+), 296
Exemplo 59 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 51.
4'-C i ano-2’-(t iofeno-2-1 io)met anosulfonanilida
p. f. : 146 a 147°C
IV (Nujol) : 3250, 2220, 1595, 1480 cm”1
RNM (DMS0-d6,<f ) : 3.18 (3H, s), 7.1-80 (6H, m),
9.8 (1H, amplo s)
MASS (rç/e) : 310 (M+), 231
Exemplo 60
Umâ solução de bromo (0,156 ml) em ácido acético (2,1 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida por gelo de 4’-ciano-2’-(tiofeno-2-tio)metano sulfonanilida
59.891
JL/PE-1586 (0,94g) em diclorometano ( 19 ml) e ácido acético ( 19 ml). a mistura foi agitada a o°C durante 2 horas e concentrada até á secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais amarelo claros de 2’-(5-bromo-tiofeno-2tio)-4’-cianometanosulfonanilida (O,95g).
p.f. : 115 a 116°C
IV (Nujol) ; 3250, 2220, 1595, 1480 cm1
RNM (DMSO-dg,^) ; 3.13 (3H,s) , 7.2-7.8 (5H,m),
9.8 (1H, amplo s)
MASS ( n/e ) ; 389 (M+)
Exemplo 161
Uma mistura de 2-amino-5-nitro-2’,4'-difluorobenzo fenona (5,lg) e cloreto de metanosulfonilo (14 ml) em piridina ( 40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vazada em ácido cloridrico 3N ( 200 ml). 0 material insóluvel foi filtrado e dissolvido numa mistura de piridina ( 20 ml), etanol (5 ml) e hidróxido de sódio a 5% (50 ml). A solução foi agitada durante a noite e lavada com toluèno. Λ camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e os precipitados foram filtrados para darem cristais castanhos de 2'-(2,4-difluorobenzoilo)-4'-nitrometanosulfonanilid? (5,7 g).
p.f. ; 172 a 178°C
IV ( Nujol) : 3100, 1650, 1615, 1590, 1525,
1490 cm1
RNM ( DMSO-d6,^) : 3.19 (3H,s) , 7.1-8.5 (7H,m)
Exemplo 62
Borohidreto de sódio ( l,49g) foi adicionado em porçSes a uma mistura agitada de 2'-(2,4-difluorobenzoilo)
-aq
59.891
JL/PE-1586
-4'-nitrometanosulfonanilida (5,6g) em tetrahidrofurano (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, tratada com ácido acético ( 5 ml) e água (20 ml), e concentrada até á secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetatc de etilo e lavado com água. A camada orgânica foi seca e evaporada para dar um pó de 2'-(2,4-difluoro-<-hidroxibenzil)4’-nitrometanosulfons*nilida (5,3g).
IV (Pelicula) : 3500, 3250, 1615, 1590, 1520 1495 cm1
RNM (DMSO-d6,ff ): 3.05, (3H,s), 6.47 (lH,s), 7.0-8.4 (8H,m)
Exemplo 63
Uma mistura de 2'-(2,4-difluoro-«(-hidroxibenzil) -4'-nitrometanosulfonanilida (5,3g) paládio sobre carbono a 10% (lg) e ácido acético ( 6ml) em metanol ( 60 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 9 horas. A mistura, foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissoL vido em acetato de etilo, lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seco, e evaporado. 0 residuo xaroposo foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 4'-amino-2'-(2,4-difluorobenzil)metanosulfonanilida (3,2g).
p.f. : 170 a 172°C
IV (Nujol) : 3400, 3330, 1620, 1600, 1500 cm1
RNM (DMSO-d6,J>) : 2.80 (3H,s), 5.1 (2H,s),5.58 (lH,d, J=4.5Hz), 6.18 (1H, d, J=4.5Hz), 6.3-7.5 (6H,m),
8.30 (lH,s)
MASS (n/e) : 312 (M+)
Exemplo 64
Uma. solução de nitrato de sódio (O,79g) em água
- 90 59.891
JL/PE-1586
(5 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de 4’-amino-2'-(2,4-difluorobenzil) metanosulfonanilida (3,0g) e ácido clorídrico (1,7 ml) em água ( 15 ml) a de 0 a 5°c, e a solução foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura. A soluçKo resultante foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de cianeto de sódio (l,7g) e pentahidreto de sulfato (3,lg) em água ( 25 ml) a de 5 a 10°C. Ν,Ν-Dimetilformamida (30 ml) foi adicionada e a mistura foi ajustada para pH 7 com bicarbo nato de sódio. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora e a 60 durante 4 horas. A mistura da reacção foi vazada em gelo água ( 200 ml) e extraída com acetato de etilo. a c&mada orgânica foi lavada com água, seca e evaporada. 0 resíduo (2,6g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica ( 80 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (5:l) seguido por recristalização a partir de etanol para dar prismas de 4'-ciano-2'-(2,4-difluoro-o(-hidroxibenzil)metanosulfonanilida (l.lg) .
p.f. : 133 a 135°C
IV (Nujol) : 3430, 3250, 2240, 1610, 1505 cm”1 RNM (DMSO-dg,g ) : 2.96 (3H,s), 6.30 (lH,s),
6.4-7.9 (7H, m), 9.4 (1H, amplo s)
MASS (m/e) í 338 (M+), 259, 241
Exemplo 65
Uma mistura de 4’-amino-3'-(2,4-difluorofenilamino)-acetofenona (l,6g), anidrido trifluorometanosulfónico (2,lg) e trietilamina (O,75g) em diclorometano ( 15 ml), foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (5 ml) e tratado com solução de hidroxido de sódio a 5% (30 ml). Foi adicionada água (30 ml) e a solução resultante foi lavada COm tolueno. A cornada aquosa foi acidificada com
59.891
JL/PE-1586 ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. 0 extra ?to foi lavado com água, seco e evaporado. 0 resíduo (l,9g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60g), eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1 para dar um óleo de 4'-acetil-2,-(2,4-difluorofenilamino)-l, 1,1,trifluorometanosulfonanilida (l,lg).
IV (Película) : 3400, 1660, 1590, 1510 cmx RNM (DMSO-dg,^) : 2.43 (3H,s), 6.0 (2H, amplo s)
6.8-7 .6 (6H,m)
MASS (n/e) : 394 (M+), 261, 241
Exemplo 66 composto seguinte foi preparado de modo semelhar te ao do Exemplo 35.
3- (2,4-Dif luorof enil amino) -4- (met anosul fonamido) benzamida.
p.f. : 197 a 199°C
IV (Nujol): 3400, 3290, 3220, 1650, 1620, 1580, 1535, 1505 cm1
RNM (DMS0-d6,çf ) ; 3.03 (3H,s), 7.0-7.6 (8H,m), 7.90 (IH, amplo s), 9.18 (IH, s)
MASS (m/e) : 341 (M+)
Exemplo 67 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 35.
N-Metil-3-(2,4-difluorofenilamino)-4-(metanosulfonamido)benzamida. p.f. : 147 a 149°C
IV (nujol) : 3400, 3270, 1615, 1580, 1525,
1505 cm1
59.891
JL/PE-1586 ^5£aBS^^)WW888
RNM (DMSO-dg,^) ; 2.73 (3H, d, J=7Hz), 3.03 (3H,s), 7.0-7.6 (7H,m), 8.32 (IH, q, J=7Hz), 9.17 (lH,s)
MASS ( n/e ) : 355 (M+), 276
Exemplo 68
Uma mistura de 4’-amino-3’-cloro-5’-(2,4-difluorofeniltio)acetofenona (lg) e anidrido met anosul fónico (l,2g) em piridina ( 5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com ácido clorídrico diluido, seco e evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em metanol ( 30 ml) e tratado com hidróxido de potássio(0,4g) durante 30 minutos.
A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada con ácido clorídrico e extraída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com água, seco e evapcrado. 0 ôleo residual foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 4’-acetil-2’-cloro-6'-(2,4-difluorofeniltio)metanosulfonanilida(0,54g^
p.f. ; 145 a 146°C
IV (Nujol) ; 3270, 1690, 1600, 1550 cm”1 RNM (CDCl^ ): 2.48 ( 3H,s), 3.41 (3H,s),
6.6-8.0 (6H,m)
MASS (n/e ) ; 390, 312
Exemplo 69
Nitrito de metilo £ preparado a partir de nitrito de sódio (l,4g), metanol (0,9 ml) e ácido sulfúrico (0,7 ml) em água (2,3 ml]/ foi introduzido numa mistura arrefecida com gelo de 2’-(2,4-difluorofeniltio)-4’-propionilmetanosulfonanilida (2,54g) em tetrahidrofurano ( 10 ml) e cloreto de hidrogénio a 12% em éter ( 10 ml). A mistura foi agit»da du93
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JL/PE-1586 r 25ΜΑ'1'
Tante 5 horas a 3°C e evaporada. 0 sólido residual foi recris talizado a partir de etanol para dar cristais incolores de 2 ’-(2,4-difluorofeniltio)-4 ’-/*2-(hidroxiimino )-l-oxopropil/ metanosulfonanilida ( 2,5g).
p.f. : 140 a 143 C
IV (Nujol) : 3360, 3250, 1675, 1600, 1490 cm RNM (CDC13,^) : 2.20 (3H,s), 3.0 (3H,s), 6.78.2 (7H,m), 8.65 (lH,s)
MASS (n/e) : 400 (M+), 341
Exemplo 70
Uma mistura de 2'-(2,4-difluorofeniltio)-4’-/2(hidroxiimino)-l-oxopropil/metanosulfonanilida (l,7g) em ácido clorídrico ( 8 ml) foi levada a refluxo durante 2 horas . λ mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado sucessivamente com água e solução de bicarbonato de sódio, seco, e evaporado. 0 óleo residual (1,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (30 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (5:l), seguido de recristalização a partir de etanol para dar agulhas amarelas de 2'-(2,4-difluorofeniltio)-4,-piruvoilmet* nosulfonanilida (0,6g).
p.f.
108 a 109°C
IV (Nujol) : 3300, 1715, 1670, 1590, 1485 cm RNM (CDC13,<£): 2.53 (3H,s), 3.07 (3H,s),
6.7-8.4 (7H,m)
MASS ( n/e ) : 385 (M+), 342
Exemplo 71 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 41.
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JL/PE-1586
MM1988
2' - (2,4-Difluorofenilt io)-4’-(1-hidroxi- 2-f eniM il) metanosulfonanilida.
p.f. : 83 a 84°C
IV (Nujol) ; 3450, 3270, 1595, 1485 cm1
RNM (DMSO-dg, (5* ) : 2.80 (2H, d, J=6Hz), 3.03 (3H,
s), 4.5-4.9 (1H, m), 5.31 (lH,d, J=5Hz), 6.9- 7.6 (11H, m), 9.23 (1H, s)
MASS ( m/e ) : 435 (M+), 343
Exemplo 72 composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 51.
4'-Acet il-21-(feniltio)met anosulfon anilida p.f. : 76 a 78°C
IV (Nujol) : 3360, 1685, 1595, 1485 cm1 RNM (DMSO-dg,^ ): 2.52 (3H,s), 3.13 (3H,s),
7.40 (5H,s), 7.5-8.1 (3K,m),9.42 (1H, s)
MASS (n/e) : 321 (M+), 242
Exemplo 73 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 51.
4’-Acetil-2’-(1-metiltetrazol-5-t io)met anosulfonamilida.
p.f. : 167 a 168°C
IV (Nujol) : 3270, 1685, 1595, 1565 cm1
RNM (DMSO-d6,cf ): 2.51 (3H,s), 3.09 (3H,s), 3.98 (3H,s), 7.61 (1H, d, J=9Hz),
7.9- 8.1 (2H,m), 9.7 (lH,s) .
59.891
JL/EE-1586
\S
Exemplo 74 composto seguinte foi obtido de modo semelhai te ao do Exemplo 55·
Cloridrato de N-.(N,N-Dietilaminoetil)-5-(2,4-difluorofeniltio)-4-(metanosulfonamido)benzamida.
IV(Película) : 5500, 2625, 2500, 1660, 1645, 1600, 1540, 1485 cm1
ENM (CDCl^-CL OD,J) : 1-52 (6H, t, J=7Hz), 5.05 (5H,s), 5-17 (4H, q, J=7Hz), 5.1,.5.8 (4H, m) 6.7-8.0 (6H, m)
Exemplo 75
Uma mistura de 4'-acetil-2’-(2-tiazoliltio)-metanosulfonanilida (0,74 g), ácido acético (7,4 ml) e peróxido de hidrogénio a 50% (0,67 ml) foi agitado a 70^0 durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida para O^C e os precipitados foram filtrados, lavados com acetato de etilo e secos para darem cristais incolores de 4'-acetil-2'-(2-tiazolilsulfonil)metanosulfonanilida (0,52 g).
p.f.: 222 a 225^0 (dec.)
IV (Nujol) : 1690, 1580, 1510 cm-1
ENM (LMS0-d6,J): 2.65 (3H, s), 5-88 (5H, s),
7.1-8.6 (6H, m)
MASS (m/e): 560 (M+ )
59.891
JL/PE-1586
27.4.
rc-r.
CL v
Exemplo 76
Uma mistura de 3-(2,4-dif luorof eniltio)-4-(metanossulfonamido)benzamida (2g) e peróxido de hidrogénio a 50% (1 ml) em ácido acético (10 ml) foi agitada durante 2 horas a 7090. A mistura foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol para dar cristais de 3-(2,4-difluorofenilsulfinil)-4-(metanossulfonamido)benzamida (1,6 g).
pf : 174 a 175°C
IV (Nujol) : 3460, 3400, 33OO, 3200, 1650, 1610,
1500 cm”1
RNM (DMSO-d.,0 ) : 3»O8 (3H, s), 7-2-8-3 (8H, m), b 9.7O (1H, amplo s)
MASS (M/e) : 374 (M+), 358
Exemplo 77
Uma mistura de 3~(2,4-difluorofeniltio)-4-(metanossulfonamido)benzamida (2g) e peróxido de hidrogénio a 3θ% (2 ml) em ácido acético (10 ml) foi agitada durante 5 horas a 70QC. A mistura foi arrefecida. Os precipitados foram filtrados, lavados com etanol e recristalizados de tetrahidrofu rano para dar cristais de 3-(2,4-difluorofenilsulfonil)-4-metanossulfonamido)benzamida (1,47 g).
p.f. : 215 a 217°C
IV (Nujol) : 3425 , 3300, 1650, 1600, 1510 cm”1 RNM (DMSO-dg ,^): 3·23 (3H, s) , 7-2-8.6 (8H, m),
9-0 (1H, amplo s)
MASS (m/e) : 390 (M+ ) depósito dos correspondestes pedidos para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 29 de Maio de 1987 sob 0 ns 8712647; em23 de Outubro de 1987 sob o n9. 8724903; e em 15 de Janeiro de 1988 sob 0 n° 8800871- 96 a

Claims (4)

  1. -REIVINDICAÇÕES1- - Processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilida de fórmula geral em que
    Ar é um grupo de fórmula:
    são cada um hidrogénio, halogéneo, haloalquilo(inferior) ou alcoxi inferior, ou um grupo heterociclico que pode possuir halogéneo ou alquilo inferior, (0)
    X é -S- , -N- ,
    R8
    -CO- , ou em que n é 0, 1 ou 2, R é hidrogénio ou alquilo inferior,
    - 97 59.891
    JL/PE-1586 é hidrogénio ou hidróxi,
    Rl é alquilo inferior, r2 é acilo, ciano, carboxi, alquilo inferior que possui um ou mais substituintes escolhidos de hidroxi, amino e benzilo, alquiltio inferior alqui-sulfonilo inferior, alcanoílo inferior alcenilo (inferior), grupo heterociclico que pode possuir um grupo amino ou alquilsulfonilamino inferior ou um grupo da fórmula geral:
    -C=N-R10
    I
    R11 em que
    R10 é hidroxi, ureido ou alcoxi rH é alquilo inferior, inferior, e
    R^ é hidrogénio, nitro, alquilo inferior ou halogéneo, e de sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula seguin te ou sal respectivo:
    com um agente de sulfonilação da fórmula: R1 -SO2-OH ou derivado reacti_ vo respectivo para se obter um composto da fórmula geral seguinte ou sal respectivo:
    -9835 a reacção de um composto da fórmula geral seguinte ou sal res pectivo:
    59.891
    JL/PE-1586 com um composto amina da fórmula geral seguinte ou sal respec tivo HgN-R10 para se obter um composto da fórmula seguinte ou sal respectivo:
    a redução de um composto da fórmula geral seguinte ou sal res pectivo:
    para se obter um composto da fórmula geral seguinte ou sal respectivo:
    59-891
    JL/PE-1586
    21. JoL. J3S9 ou a oxidação de um composto da seguinte fórmula ou o seu sal:
    para se obter um composto da seguinte fórmula ou o seu aal: (Ο)η' NHSOpE1
    Ar-S—,Α, 2’>%><! 3 ρ- ' it sendo nas fórmulas acima, X' como definido em X com excepção 1?
    de -CH- , X como definido em X com excepção de -CO-, R hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo, E hidroxi ou amino 2' 2
    R como definido em R com excepção de alquilo inferior que pode possuir hidroxi ou amino, grupo heterocíclico que pode possuir amino, e um grupo de fórmula geral: -C=N-OH
    R” é como definido em R^ com excepção de alquiltio, n' é 1 ou 2.
  2. 2^. Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo de fórmula geral:
    4 7 em que R a R sao cada um como definido na reivindicação 1.
    Processo de acordo com a reivindicação 2, carac_ 4 5 terizado por se preparar um composto em que R e R são cada /67 um halogéneo, e R e R' são cada um hidrogénio.
    4â. . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo de fórmula geral:
    -10059.891
    JL/PE-1586 em que R4 e R^ são cada um halogéneo, e zr 7
    R e R' são cada um hidrogénio,
    X é -S- ou -NHR1 é alquilo inferior,
    R é acilo, e o
    Ré hidrogénio.
    55 . - Processo de acordo com a reivindicação 2
    4, caracterizado por se preparar um composto em que R é alcanoilo inferior.
    6½. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que R1 é metilo e R ê acetilo.
    75. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4'-acetil-2’-(2,4-difluorofeniltio)metano-sulfonanilida ou 4'-acetil-2’-(2,4-difluorofenil amino)-met ano-sulfonanilida.
    85. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar ê um grupo de férmuia geral:
    4 7 que R a R são cada um como se definiu na reivindicação X 95. - Processo de acordo com a reivindicação
    59.891
    JL/PE-1586
    4 κ
    8, caracterizado por se preparar um composto em que R e R^ são cada um halogéneo, e R e R* são cada um hidrogénio.
    10? - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo de fórmula geral:
    6 7 *
    R° e R são cada um hidrogénio,
    -S- ou -NHR1 é alquilo inferior, 2 2'
    R e R são acilo, e o z
    R~^ é hidrogénio.
    11? - Processo de acordo com a reivindicação 2
    10, caracterizado por se preparar um composto em que R e
    2i são alcanoilo inferior.
    12? - Processo de acordo com a reivindicação
    10, caracterizado por se preparar um composto em que R1 é 2 2 ’ metilo, R e R são acetilo,
    13? - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com actividade anti-inflamatória e analgésica, caracterizado por se misturar como ingrediente actâ. vo um ou mais derivados de alcano-sulfonanilida como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    l4? - Processo de acordo com a reivindicação 1
    102
    59.891
    JL/PE-1586 caracterizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo de fórmula geral
    4 5 em que R e R são cada um 6 7 halogéneo, e R e R' são cada um hidrogénio
    R1 é alquilo inferior^
    R é carbamoilo ou um grupo
    -C=NOCH3, e de formula:
    O é hidrogénio.
    15a _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar
  3. 3-(2,4-difluorofeniltio)-4-(metano-sulfonamido)-benzamida ou
    2 ' - (2,4-difluorofeniltio)-4'-/ l-(metoximino)etilo7-metano -sulfonanilida.
    l6? - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo heterociclico pode possuir halogéneo ou alquilo inferior, X é -S- n em que n é 0 ou 2, R1 é alquilo inferior, R é alcanoílo inferior ou ciano, e R é hidrogénio.
    17- - Processo de acordo com a reivindicação
    - 10359.891
    JL/PE-1586
    1,caracterizado por se preparar um composto -em me Ar é piquinolilo ridilo, tiazolilo, tienilo, bromoti^g|lo,/metilbenzamidazolilo ou metiltetrazolilo, X é -S- Π em que n é O ou
    1 x 2 χ 3 z
    2, R é metilo, R é acetilo ou ciano, e R é hidrogénio.
    l8s - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo da fórmula:
  4. 4 5 em que R e R são cada um 6 7 halogéneo, e R e R' são cada um hidrogénio.
    X é -S- >
    R1 é alquilo inferior,
    R e R são cada um carbamoilo ou um grupo da formula
    -C=NOCH3 , e ch3
    3 z z
    R é hidrogénio.
    iq& _ Processo de acordo com a reivindicação
    18, caracterizado por se preparar um composto em que R1 é 4 5 metilo, e R e R são cada um fluor.
    20^ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é grupo heterociclico que pode ^er halogéneo ou alquilo inferior, X é -S-n em que n é 0 ou 2, R1 é alquilo infe2 2 ’ rior, R e R são cada um alcanoilo inferior ou ciano e 3 z é hidrogénio.
    - 104 59.891
    JL/PE-1586
    21^. - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é piri. dilo, tiazolilo, tienilo, bromotienilo, quinolilo, metilbenzil
    1 z 2 21 — S—
    2, E é metilo, E e E são cada um ~ acetilo ou ciano e é hidrogénio.
    22ã. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que Ar é um grupo da fórmula:
    R9 é hidrogénio.
    23^· - Processo de acordo com a reivindicação
    22, caracterizado por se preparar 3”(2,4-difluorofenilsulfini1)-4-(metanosulfonamido)benzamida.
    24ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(2,4-difluorofenilsulfinil/ -4-(metanosulfonamido)benzamida.
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