PT86154B - Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
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Memória descritiva referente à patente de invenção de DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCH-RANKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, Re pública Federal Alemã, (invento res: Dr. Berthold Narr, Dr. Nor bert Hauel, Dr. Klaus Noll, Dr. Joachim Heider, Dr. Manfred Psi orz, Dr. Andreas Bomhard, Dr. Jacques van Meei e Dr. Willi Diederen, residentes na Repúbli ca Federal Alemã) , para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS PIRROLOBENZIMIPAZ OLES E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
MEMÓRIA DESCRITIVA
Na DE-A1-3.501.497 encontram-se jâ descritos pirrolobenzimidazoles não substituídos na posição-5 e composições farmacêuticas que contêm estes compostos, para o tra tamento de doenças cardíacas e circulatórias.
Descobriu-se então que os novos pir rolobenzimidazoles substituídos na posição-5, de fórmula 1
na qual A e B representam em conjunto com os dois átomos de carbono si tuados entre eles, um grupo imidazo de fórmula
Tl
e os respectivos sais de adição de ácido, em particular para a aplicação farmacêutica os respectivos sais de adição de ácido fi siologicamente assimiláveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, possuem excelentes propriedades farmacológicas, em particular ex celentes propriedades antitrombôticas e cardiovasculares. 0 objectivo da presente invenção são por isso os novos pirrolobenzimidazoles substituídos na posi ção-5, de fórmula I acima referida, os respectivos sais de adição de ácido, em particular para a aplicação farmacêutica os re_s pectivos sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, composições farmacêuticas que contêm estes compostos e processos para a sua preparação.
Na fórmula I acima mencionada, os substituintes possuem os seguintes significados Rj um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo fenilo, R2 um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo conforme o caso subjà tituído por um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, um grupo vini-leno substituído na posição final por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo fenilo conforme o caso substituído por um átomo de halogênio, por um grupo hidroxilo, alcooxilo, mercapto, alquil-. mercapto, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, ciano, amino, alquil-
O
amino, dialquilamino, alcanoilainino ou nitro, podendo um grupo hidroxifenilo estar ainda substituído por um ou dois grupos alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono cada, ou um grupo aminofenilo estar ainda substituído por um ou dois átomos de haloginio, um grupo fenilo disubstituído por átomos de halogénio, por grupos hidroxilo, alcooxilo, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, podendo os substituintes do núcleo fenílico ser iguais ou diferentes, um anel heteroaromâtico de 5 ou 6 membros ligado por meio de um átomo de carbono, o qual contém um ã-tomo de oxigénio, enxofre ou azoto, dois ou três ãtomos de azoto, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou de enxofre, ao qual podem ainda estar ligados um ou dois grupos 1,4-butadienilo por meio de dois átomos de carbono vizinhos, podendo ainda neste caso a ligação efectuar-se também por meio de um anel fenilo não condensado, e no caso de piridina esta pode estar também substituída por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoila-mino ou morfolino ou por dois ãtomos de halogénio ou por um átomo de halogénio e por um grupo amino ou morfolino, e no caso da quinolina esta pode estar também mono- ou di- substituída por um átomo de halogénio, um grupo alcooxilo ou fenilo, podendo os subs tituintes ser iguais ou diferentes, um anel iminoalcenilo, N-al-quiliminoalcenilo ou N-alcanoiliminoalcenilo saturado de 5 ou 7 membros ligado por meio de um átomo de carbono, um grupo 1,2,3,_4 -tetrahidroquinolilo ou 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, podendo todos os anéis acima mencionados na definição de R2 estar substituídos por um grupo alquilo, e a parte alquilica de todos os gru pos acima referidos conter, salvo indicação em contrário, de 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte alcanoilo dois ou três ãtomos de carbono, R3 um grupo alquilo, conforme o caso substituído por um grupo fe nilo, um grupo alquilo com 4 a 6 ãtomos de carbono ou um grupo alquilo substituído na posição 2 por um grupo hidroxilo, alcooxi lo ou piridínio, podendo a parte alquilica conter, em qualquer caso, de 1 a 3 ãtomos de carbono, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, ãtomos de hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono ou grupos ciclo-• alquilo com 3 a 7 ãtomos de carbono.
O
V
Como significados acima mencionados nas definições dos grupos R^ a R^, referem-se por exemplo para R^ o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, ou 3-fenilpropi lo, para R2 o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, piridilmetilo, metilpiridilmetilo, 1-piridiletilo, 2-piridileti-lo, 2-feniletenilo, 2-piridiletenilo, fenilo, fluorofenilo, di-fluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofe nilo, hidroxifenilo, dihidroxifenilo, metoxifenilo, dimetoxifeni lo, mercaptofenilo, bis(mercapto)-fenilo, metilmercaptofenilo, bis(metilmercapto)-fenilo, metilsulfinilfenilo, bis(metilsulfi-nil)-fenilo, metilsulfonilfenilo, bis(metilsulfonil)-fenilo, fluorohidroxifenilo, fluorometoxifenilo, fluoromercaptofenilo, fluorometilmercaptofenilo, clorohidroxifenilo, clorometoxifenilo, cloromercaptofenilo, clorometilmercaptofenilo, bromohidroxifenilo, bromometoxifenilo, bromomercaptofenilo, bromometilmercaptofe nilo, hidroximetoxifenilo, hidroximercaptofenilo, hidroximetil-mercaptofenilo, metoximercaptofenilo, metoximetilmercaptofenilo, metoximetilsulfinilofenilo, metoximetilsulfonilfenilo, cianofeni. lo, aminofenilo, metilaminofenilo, dimetilaminofenilo, acetilami nofenilo, aminodiclorofenilo, aminodibromofenilo, nitrofenilo, 4-hidroxi-3,5-di-ter-butilfenilo, piridilo, metilpiridilo, etil-piridilo, isopropilpiridilo, 2-aminopiridilo-5, 2-formilaminopi-ridilo-5, 2-acetilaminopiridilo-5, 2-profionilaminopiridilo-5, 2,6-dicloropiridilo-4, 2-cloro-6-aminopiridilo-4, 2-cloro-6-mor-folinopiridilo-4, 2,6-dicloropiridilo-3, 2-cloro-6-morfolinopiri. dilo-3, pirrolilo-2, pirrolilo-3, N-metilpirrolilo-2, N-etilpir-rolilo-2, N-metilpirrolilo-3, N-etilpirrolilo-3, furilo-2, furi-lo-3, 5-metilfurilo-2, 2-metilfurilo-3, 5-metilfurilo-3, pirazi-nilo-2, pirimidilo-2, pirimidilo-4, pirimidilo-5, piridazinilo-4, benzo/b/furilo-2, benzo/b/furilo-3, 7-metilbenzo/b/furilo-3, tie nilo-2, tienilo-3, tienil-2-metilo, tienil-3-metilo, 5-metiltie-nilo-2, 2-metiltienilo-3, 3-metiltienilo-2, benzo/b7tienilo-2, benzo/b/tienilo-3, benzo/b/tienilo-4, benzo/B7tienilo-5, benzo-• /b7tienilo-6, benzo/b/tienilo-7, pirazolilo-3, imidazolilo-2, 4 1
imidazolilo-4(5), l-metilimidazolilo-4, benzo/37imidazolilo-2, oxazolilo-2, oxazolilo-4, oxazolilo-5, 4-metiloxazolilo-5, isoxa zolilo-3, 3-metilisoxazolilo-5, 5-metilisoxazolilo-3, tiazolilo--2, tiazolilo-5, 4-metiltiazolilo-5, pirazolilo-4, triazolilo-3, benzo/c|7oxazolilo-2, benzo/d/isoxazolilo-3, benzo/cj/tiazolilo-2, benzo/cl/isotiazolilo-3, benzo/d/pirazolilo-3, indolilo-2, indoli lo-3, 5-metilindolilo-3, 7-metilindolilo-3, N-metilindolilo-3, quinolilo-2, quinolilo-4, isoquinolilo-1, 2-metilquinolilo-4, 7--metilquinolilo-2, 2-fenilquinolilo-4, 2-cloro~6-metoxiquinolilo -4, 4-cloro-7-trifluorometilquinolilo-3, 1,2,3,4-tetrahidroqui.no lilo-2, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo-4, 5,6,7,8-tetrahidroquinoli lo-2, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo-4, acridinilo-6, pirrolidinilo -3, piperidinilo-4, hexahidroazepinilo-4, l-metilpiperidinilo-4 ou l-acetilpiperidinilo-4, para o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 1-metil-n-butilo, 2-metil-n-bu tilo, 3-metil-n-butilo, 1-etil-n-propilo, ter-pentilo, n-hexilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxi-n-propilo, 1-me-til-2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-metoxi-n-pro-pilo, 2-n-propoxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, 3-etoxi-n-propi lo, l-metil-2-metoxietilo, l-metil-2-isopropoxietilo, 2-piridi-nioetilo, 3-piridinioetilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou 3-fenilpropilo, para cada um dos grupos R4 e R5, o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.
Referem-se como exemplo os compostos seguintes, que obedecem ã formula I anteriormente mencionada mas que não se descrevem explicitamente nos exemplos: 5-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/^,3-f/-benzimida zolo-6-ona, 5-metil-2~(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 5-metil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi midazole-6-ona, . 5-etil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazo * le-6-ona,
C 1
5-etil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazo le-6-ona, 5-etil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazo le-6-ona, 5-etil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimi dazole-6-ona, 5-etil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-benz imidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-benz imidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,Z-tJ-benzimidazole-6-ona, 5- (2-metoxietil) -2- (4-metoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3^ -f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-benz imidazole-6-ona, 5- (2-hidroxietil) -2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-· benzimidazole-6-ona, 5- (2-hidroxietil) -2- (2-piridil) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f/-· benzimidazole-6-ona/ 5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2, 3-f/benzimidazole-6-ona, 5/7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 5.7- dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 5.7- dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 5.7- dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-. benzimidazole-6-ona, * 5,7-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-
benzimidazole-6-ona, 5-etil-7-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2 , 3-fJ-benzimidazole-6-ona, 5-etil-7-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2 , 3-fJ-benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-metoxifenil)-7-metil-6 , 7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-hidroxifenil)-7-metil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benz imidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-7-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-7-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-7-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5- (2-metoxietil) -2- (4-metoxifenil) -7-metil-6,7-dihidro-3H, 5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(4-hidroxifenil)-7-metil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-7-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-7-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-7-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H/5H-pirro-lo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-7-metil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/5,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-7-metil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 2-(2-piridil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-benzimidazole-6-ona, 5-etil-7,7-dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 7f 7-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, . 7,7-dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-| -pirrolo f2,3-:£7benzimidazole-6-ona, _ 7 _
7.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H, 5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 7.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 7.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 7.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-onaf 1.5- dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 1.5- dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 1.5- dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f7benzi-midazole-6-ona, 1.5- dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f/-benzimidazole-6-ona, 1.5- dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f7~ benz imidazole-6-ona, 5-etil-l-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f7-benzimidazole-6-ona, 5-etil-l-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f7ben zimidazole-6-ona, 5-etil-l-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f/ben zimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-metoxifenil)-l-metil-6/7-dihidro-lH,5H-pirrolo/^/3--f7benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-hidroxifenil)-l-metil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-l-metil-2-(4-piridil)-6/7-dihidro-lH,5H-pirrolo /'2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-l-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo g, 3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-l-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo /2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-l-metil-6,7-dihidro-lH,5H-pir rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, • 5-(2-metoxietil)-2-(4-hidroxifenil)-l-metil-6,7-dihidro-lH,5H- n
-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxieti1)-l-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirro-lo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-l-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-l-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-l-metil-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2, 3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-l-metil-6f7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2,3-£7benzimidazole-6-ona, 2-(4-piridil)-1,5,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f7ben zimidazole-6-ona, 2-(3-piridil)-1,5,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f7ben z imidazole-6-ona, 2-(2-piridil)-1,5,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3-f/ben zimidazole-6-ona, 2-(4-metoxifenil)-1,5,7-trimetil-6,7-dihidro-1H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 2-(4-hidroxifenil)-1,5,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-l,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-l,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f_7benzimidazole-6-ona, 5-etil-l,7-dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--fybenzimidazole-6-ona, 5-etil-l,7-dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-l,7-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pir rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pir rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H-pir • rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona,
1/7-dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-lH,5H -pirrolo/*2,3-f7benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-2~(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-lH, 5H-pirrolo/2,3-f^benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/5,3-f7benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-lH, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 1.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-lH, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 2-(3-piridil)-1,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 2-(2-piridil)-1,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 2-(4-metoxifenil)-1,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-/3,3-f7benzimidazole-6-ona, 2-(4-hidroxifenil)-1,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-piridil)-1,7,7~trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(3-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(2-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-metoxifenil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-hidroxifenil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H-pirro lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metòxietil)-2-(4-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(3-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(2-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, r-· ..'J" '.......- ra.......
5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-l,7,7-trimetil-6, 7-dihidro-1H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5- (2-metoxietil) -2- (4-hidroxifenil) -l,7,7-trimetil-6,7-dihidro-1H, 5H-pirrolo/Í2,3-£/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H pirrolo/2,3-£/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(3-piridil)-1,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H -pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(2-piridil)-l,7,7-trimetil-6,7-dihidro-lH,5H -pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-l,7,7-trimetil-6,7-dihidro--1H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-l,7,7-trimetil-6,7-dihidro--1H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 3.5- dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 3.5- dimetil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/l2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 3.5- dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzi-midazole-6-ona, 3.5- dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/-benz imidazole-6-ona, 3.5- dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7“ benz imidazole-6-ona, 5-etil-3-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/ben zimidazole-6-ona, 5-etil-3-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/ben zimidazole-6-ona, 5-etil-3-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-fyben zimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-3-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo . /2,3-^7benzamidazole-6-ona, | 5-(2-metoxietil)-3-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo n 1
P, 3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-3-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /2 ,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo/2, 3-f/benzimidazole-6-ona, 2-(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3-metil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-£/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-3-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H/5H-pirro-lo/2,3-f_7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-3-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H/5H-pirro-loP,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-3-metil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-loP, 3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-3H,5H--pirroloP,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 2-(4-piridil)-3,5,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7ben z imidazole-6-ona, 2-(3-piridil)-3,5,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7ben z imidazole-6-ona, 2-(2-piridil)-3,5,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/ben zimidazole-6-ona, 2-(4-metoxifenil)-3,5,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo^,3--í7benzimidazole-6-ona, 2-(4-hidroxifenil)-3,5,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 5-etil-3,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benz imidazole-6-ona, 5-etil-3,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona, 5-etil-3,7-dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-3,7-dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-p,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-etil-3,7-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo- m • p, 3-f/benz imidazole-6-ona,
3.7- dimetil-5- (2-metoxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H -pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-2-(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona/ 3.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 3/7-dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 3.7- dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3Hf 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 2-(3-piridil)-3,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benz imidazole-6-ona, 2-(2-piridil)-3,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-I -i/benzimidazole-6-ona, 2-(4-metoxifenil)-3,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f_7benzimidazole-6-ona, 2-(4-hidroxifenil)-3,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-í/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(3-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(2-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-etil-2-(4-metoxifenil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, , 5-etil-2-(4-hidroxifenil)-3,7,7-trimetil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir-_1 rolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, '
5- (2-metoxietil)-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5Η--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(3-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(2-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-3,7,7-trimetil-6/7-dihidro--3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 2-(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3,7,7-trimetil-6, 7-dihidro--3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H -pirrolo/2,3-£7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(3-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H -pirrolo/2,3“£/benzimidazole-6“ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(2-piridil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H -pirrolo/2,3-:|/benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-metoxifenil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro--3H, 5H-pirrolo/2, 3-£7benzimidazole-6-ona, 5-(2-hidroxietil)-2-(4-hidroxifenil)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro--3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona, 5-benzil-7,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3^ -f7benzimidazole-6-ona, 5-benzil-7,7-dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3^ -f7benzimidazole-6-ona e 5-benzil-7,7-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo0.,3-f7benzimidazole-6-ona, bem como os seus tautõmeros-3H e os seus sais de adição de ácido
Preferem-se contudo os compostos de fórmula geral I acima referida, na qual representa um átomo de hidrogénio, em especial contudo os compostos de fórmula I, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilica, substituído por um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, um grupo vinileno substituído na posição terminal por • um grupo fenilo ou piridilo, um grupo piridilo conforme o caso 14
substituído por um grupo metilo, aminO/ metilamino, dimetilamino ou morfolino, um grupo piridilo substituído por 2 átomos de halo génio ou por um átomo de halogénio e um grupo morfolino, um grupo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazini lo, piridazinilo, quinolilo ou acridinilo, conforme o caso substituído por um grupo metilo, um grupo quinolilo substituído por um grupo fenilo ou por um átomo de halogénio e um grupo metoxi ou trifluorometilo, vim grupo piperidinilo ou 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo conforme o caso substituído no átomo de azoto por um grupo acetilo, ou um grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, um grupo fenilo conforme o caso substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsul fonilo, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino ou ciano, um grupo fenilo di-substituído por um átomo de halogénio, um grupo metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo ou metilsulfonilo· podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo hi-droxi-di-ter-butilfenilo ou amino-di-halofenilo,
Rg representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo benzilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxietilo, e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos metilo, bem como os seus tautõmeros-3H e os seus sais de adição de ácido
Preferem-se contudo, em particular, os compostos de formula I, na qual R^ significa um átomo de hidrogénio, R2 significa um grupo fenilo substituído por um grupo ciano, dimetilamino, metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo ou metilsulfonilo, um grupo piridilo conforme o caso substituído por um grupo metilo, amino, metilamino, dimetilamino ou morfolino, um grupo piridilo substituído por 2 átomos de halogénio ou por um átomo de halogénio e um grupo morfolino, um grupo furilo, tienilo, pir rolilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quino lilo ou acridinilo, conforme o caso substituído por um grupo metilo, R3 significa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e • R5 significa um grupo metilo, 1 c
em especial, contudo, aqueles em que significa um ãtomo de hidrogénio, R2 significa um grupo fenilo substituído na posição 4 por um gru po ciano, dimetilamino, metilsulfinilo ou metilsulfonilo, um gru po 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, 4-pirimidinilo ou 4-metiloxazo lo-5-ilo,
Rg significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R^ e Rg significam cada um um grupo metilo, os seus tautõmeros-3H e os seus sais de adição de ácido.
De acordo com a invenção, os novos compostos preparam-se segundo os seguintes processos: a) Ciciizaçio de um composto de formula
na qual R^ a Rg se definem como anteriormente, se de um dos grupos ou significa um grupo R^NH-, em que R^ fine como anteriormente, e o outro dos grupos A^ ou significa um grupo Z 1 R 2
em que R2 se define como anteriormente e
Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou ainda, no caso de R^ representar um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 ãto mos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo fenilo, Z^ e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, significam grupos rejeitados nucleõfilos como grupos amino, alcooxilo, fenilalcoo-xilo, fenoxi, alquilmercapto, fenilalquilmercapto ou feniltio, conforme o caso substituídos, ou Z^ e Z2 representam em conjunto um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo imino conforme o caso substituído por um grupo alquilo ou fenilalquilo, podendo as partes alquílicas acima meneio nadas conter, cada uma, de 1 a 3 ãtomos de carbono, ou um grupo 1 C. _ —i—jw»
alquilenodioxi com 2 ou 3 átomos de carbono.
Para Z^ e Z2 referem-se como exemplo os grupos metoxi, etoxi, propoxi, benziloxi, metilmercapto, etilmercapto, propilmercapto, fenilmercapto ou benzilmercapto, ou para e Z2, em conjunto com o átomo de carbono, o grupo carbo-nilo ou tiocarbonilo. A reacção efectua-se por conveniência num solvente ou mistura de solventes como etanol, isopropa-nol, ácido acético, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, glicol, glicolmonometilêter, glicoldimetil éter, dietilenoglicoldimetilêter, dimetilformamida, tetralina ou sulfolano, conforme o caso na presença de um agente de condensação oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfo-rilo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido p-toluenosulfõnico, ácido acético, anidrido acético, N,N*-diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazole, etó xido de potássio ou ter-butõxido de potássio, a temperaturas entre 0 e 3009 C, de preferencia contudo ã temperatura de ebulição da mistura reaccional, por exemplo a temperaturas entre 50 e 2859 C. A reacção pode contudo efectuar-se também no estado fundido. Ê particularmente vantajoso, contudo, conduzir a reacção em condições em que o reagente de partida de fórmula II se produz na mistura reaccional, quer por redução de um nitrocomposto correspondente, por exemplo por redução com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, quer por reacção de um diaminocomposto correspondente com um excesso do agente de acilação empregado, por exemplo com um excesso do nitrilo, anidrido, éster, tioêster, ortoêster, amida, tio-amida, halogeneto ou metoiodeto correspondente.
Neste caso, efectua-se a redução de um grupo nitro, de preferência num solvente apropriado como ácido acético, água, etanol ou água/ácido acético, por conveniência com hidrogénio nascente, por exemplo na presença de zinco/âcido acético, estanho/ãcido clorídrico ou cloreto de estanho (II)/áci do clorídrico, ou com hidrogénio cataliticamente excitado, por • exemplo com hidrogénio na presença de platina, paládio ou níquel '
-Raney, a temperaturas entre 0 e 1509 C, de preferência a temperaturas entre 20 e 1259 C, ou efectua-se a acilação, por conveniência, num solvente como clore to de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, êter, te-trahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dime-tilformamida, conforme o caso, na presença de um agente activan-te de acido ou de um agente desidratante, por exemplo na presença de éster etílico do ácido clorofõrmico, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentõxido de fósforo, N,N1-diclohexilcar-bodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N'-carbonildiimidazole ou N,N'-tionildiimidazole ou trifenil-fosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente activante do grupo amino, por exemplo tricloreto de fósforo e, conforme o caso, na presença de uma base inorgânica como carbonato de sódio ou de ima base orgânica terciária como trietilamina ou piridina, as quais podem servir de solvente ao mesmo tempo, a temperaturas entre -25 e 2509 C, de preferência contudo a temperaturas entre -109 C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado. A reac ção pode efectuar-se também sem solvente, podendo ainda proceder -se â separação da água formada durante a reacção por destilação azeotrópica, por exemplo por aquecimento com tolueno num separador de água, ou por adição de um agente de secagem como sulfato de magnésio ou peneiros moleculares.
Durante a redução podem reduzir-se também ligações duplas existentes no grupo ou, na acilação na presença de um agente de condensação contendo halogênio, como oxicloreto de fósforo, transformarem-se grupos hidroxilo existen tes em átomos de halogênio. b) Reacção de um composto de fórmula R,
. na qual • Rg, R^ e Rg se definem como anteriormente,
Ί O (III)
um dos grupos A2 ou B2 significa um grupo R^NH-, em que R^ se define como anteriormente, e o outro dos grupos A2 ou B2 significa um grupo NH2, com um aldeí do de formula R2 - CHO )iv) na qual R2 se define como anteriormente, seguida de oxidação. A reacçio efectua-se por conveniência num solvente apropriado como metanol, etanol, acido acético ou cloreto de etileno, a temperaturas entre 20 e 1009 C. A oxida ção subsequente efectua-se com um agente oxidante como oxigénio, peréxido de hidrogénio ou um perácido, como o ácido m-cloroper-benzõico, a temperaturas entre 20 e 1009 C, de preferência a tem peraturas entre 40 e 809 C.
No caso de se obter, de acordo com a invenção, um composto de fórmula I, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e/ou R2 contêm um grupo hidroxilo ou mercap-to, pode transformar-se este composto por meio de alquilação no composto alquilado correspondente e/ou no caso de se obter um composto de fórmula I, em que R2 contêm um grupo amino, pode transformar-se este composto por meio de al canoilação no composto de alcanoilo correspondente e/ou no caso de se obter um composto de fórmula I, em que R2 represen ta um grupo vinileno substituído na posição final por um grupo fenilo ou piridilo, pode transformar-se este composto por meio de hidrogenação catalítica no composto de fórmula I corresponden te, no qual R2 representa um grupo etileno substituído na posição final por um grupo fenilo ou piridilo e/ou no caso de se obter um composto de fórmula I, em que R^ represen ta um grupo benzilo, pode transformar-se este composto por meio de hidrogenação catalítica no composto de fórmula I corresponden te, em que R-^ representa um átomo de hidrogénio e/ou no caso de se obter um composto de fórmula I, em que R2 represen ta um anel de piridina, pode transformar-se este composto por • meio de hidrogenação catalítica no composto correspondente de • fórmula I, em que R2 representa um grupo piperidinilo e/ou
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no caso de se obter um composto de formula I, em que R2 represen ta um grupo alcooxifenilo ou dialcooxifenilo, pode transformar--se este composto por meio de cisão de éter no composto correspondente de formula I, em que R2 representa um grupo hidroxifeni lo ou dihidroxifenilo e/ou no caso de se obter um composto de fórmula I, em que R2 represen ta um grupo alquilmercaptofenilo ou dialquilmercaptofenilO/ pode transformar-se este composto por meio de oxidação no composto correspondente de fórmula I, em que R2 representa um grupo alquil sulfinilo, alquilsulfonilo, dialquilsulfinilo- ou dialquilsulfo-nilfenilo. A alquilação subsequente efectua-se num solvente apropriado como metanol, etanol, eter dietílico, ace tona, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilfor mamida ou sulfóxido dimetílico, conforme o caso na presença de uma base como carbonato de sódio, ter-butóxido de potássio, trie tilamina ou piridina, podendo os dois últimos servir também simultaneamente como solvente, com um agente de alquilação apropria do como iodeto de metilo, sulfato dimetílico, brometo de etilo, sulfato dietílico, brometo de n-propilo, brometo de isopropilo, óxido de etileno, brometo de 2-hidroxietilo ou formaldeído/ãcido fórmico ou na presença de cianoborohidreto de sódio, no caso de se empregar um composto carbonílico correspondente, a temperaturas entre 0 e 1009 C. A alcanoilação subsequente efectua--se por conveniência num solvente como tetrahidrofurano, dioxano, benzeno ou dimetilformamida, conforme o caso na presença de um agente de condensação como cloreto de tionilo, Ν,Ν'-diciclohe xilcarbodiimida ou carbonildiimidazole, de preferência contudo com o anidrido correspondente ou com o halogeneto de acilo correspondente, a temperaturas entre 0 e 1009 C, de preferência con tudo a temperaturas entre 20 e 509 C. A hidrogenação catalítica subsequen te efectua-se de preferência com hidrogénio na presença de um ca talisador de hidrogenação como platina, carvão de paládio ou ní-. quel-Raney, num solvente apropriado, por exemplo em metanol, eta * nol, tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético, dimetilformamida Ο Λ
ou acetato de etilo, a temperaturas entre 20 e 1009 C, de preferência entre 20 e 509 C. A cisão de êter subsequente efectua -se na presença de um acido como ácido clorídrico, ácido sulfuri co, cloridrato de piridina, tribrometo de boro, cloreto de alumí nio ou cloreto de estanho (IV), conforme o caso num solvente a-propriado como cloreto de metileno, cloreto de etileno ou num ex cesso do ácido utilizado, a temperaturas entre -109 C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Na cisão de êter com cloridrato de piridina transforma-se simultaneamente um composto de fórmula I, em que representa um dos grupos alcooxialquilo acima mencionados, no composto de piridínio correspondente. A oxidação subsequente efectua-se de preferência num solvente ou numa mistura de solventes, por exemplo em água, água/piridina, metanol, etanol, acetona, ácido fõrmico, ácido acético, ácido sulfúrico diluído ou ácido trifluo roacêtico, e conforme o agente oxidante empregue, por conveniência a temperaturas entre -80 e 1009 C.
Para a preparação de um composto al quilsulfinilo de fórmula I, efectua-se a oxidação, por conveniên cia, com um equivalente do agente oxidante utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético ou acido fõrmico, a 0 a 209 C ou em acetona a 0 a 609 C, com um perâcido como ácido perfõrmico ou ácido m-cloroperbenzõico em ácido acético ou ã-cido trifluoroacêtico a 0 a 209 C, com periodato de sódio em metanol aquoso ou etanol a 15 a 259 c ou com hipoclorito de ter-bu tilo a -80 a -309 C.
Para a preparação de um composto al quilsulfonilo de fórmula I, efectua-se a oxidação, por conveniên cia, com um ou mais equivalentes do agente oxidante utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético ou em ã-cido fõrmico, a 20 a 1009 C ou em acetona, a 0 a 609 C, com um perâcido como ácido perfõrmico ou ácido m-cloroperbenzóico em ã-cido acético, ácido trifluoroacêtico ou clorofórmio, a 0 a 509 C, ou com ácido bromídrico ou permanganato de potássio em ácido acê . tico, ãgua/âcido sulfúrico ou em acetona a 0 a 209 C. No caso de ' o composto de fórmula I utilizado conter um grupo alquilmercapto, η η
efectua-se a oxidação subsequente de preferência com dois ou mais equivalentes do agente oxidante adequado, e com pelo menos um equivalente, no caso de o composto de fórmula I utilizado con ter um grupo alquilsulfinilo.
Os compostos de formula I obtidos podem também transformar-se nos seus sais de adição de acido, em particular para aplicação farmacêutica nos seus sais fisiológica mente assimiláveis, de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos para tal fim referem-se por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumâri. co, ácido succínico, ácido lãtico, ácido cítrico, ácido tartári-co ou ácido maleico.
Os compostos de fórmulas gerais II a IV, utilizados como reagentes de partida obtêm-se de acordo co mo processos conhecidos da literatura.
Deste modo, obtêm-se por exemplo 5--isonicotinoilamino-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona por re-acção de 5-acetamino-3,3-dimetilindolina-2-ona com hidreto de só dio ou ter-butóxido de potãssio/iodeto de metilo em dimetilforma mida. Por nitração subsequente da 5-acetamida-l,3,3-trimetilindo lina-2-ona assim obtida, com ácido nítrico concentrado (d = 1,51) seguida de saponificação com ácido clorídrico semiconcentrado ob têm-se a 5-amino-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona, a qual por redução no composto 5,6-diaminado correspondente ou por reacção como cloreto do ácido isonicotínico se transforma em 5-isonicoti^ noilamino-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona (vide exemplos A a D) .
Os novos compostos de fórmula I, os respectivos isómeros ôpticos e os seus sais de adição de acido, em especial os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, possuem, como já referido, valiosas propriedades farmacêuticas, em particular um efeito inotrôpico (cardiotônico) positivo com uma ligeira influência da pressão arterial e um efeito antitrombótico.
Testaram-se como exemplo os compostos seguintes com vista às suas propriedades biológicas: • A = 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo- 0 0 _
f2,3-f_/benzimidazole-6-ona, B = 5-etil-7,7-dimetil-2- (2-furil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona, C = 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona e D = 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metiloxazolo-5-il)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona. 1. Determinação do efeito inotrópico positivo e hipotensor no ga to narcotizado:
Os testes efectuaram-se em gatos previamente narcotizados com pentobarbitol-sódio (40 mg/kg i.p. + 8 mg/kg/hora). Os animais respiravam espontaneamente. Mediu-se a pressão arterial na aorta abdominal com um manómetro (P 23 Dc). Para a observação do efeito inotrÓpico positivo mediu-se a pressão na cavidade cardíaca esquerda com um manómetro de catêter (Millar Pc-350A). A partir desse valor calculou-se o parâmetro de contractilidade dp/dtm por meio de um diferenciador analõgi co. A substância a testar injectou-se na veia femoralis. Como solvente utilizou-se polidiol 200. Administrou-se a substância a 2 gatos; dose 0/3 mg/kg i.v..
Na tabela seguinte apresentam-se os valores médios:
Subjs tân- cia Dose mg/kg i.v. Pressão sanguínea diastõlica, variação em mmHg Aumento de dp/dt em % Duração do efeito (tempo médio) Aumento da frequência car díaca A 0,3 -33 +55 730 minutos + 9% B 0,3 -31 +49 26 minutos + 9% C 0,3 -16 +91 >60 minutos +12% D 0,3 -31 +50 7 minutos + 9%
Neste contexto, verificou-se que nos testes biológicos, as substâncias testadas não possuem quais . quer efeitos secundários tóxicos. * Devido âs suas propriedades farmaco
lógicas, os compostos de formula I preparados de acordo com a in venção e os seus isomeros opticamente activos bem como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, são apropriados para o tratamento das insuficiências cardíacas crónicas e agudas de várias origens e/ou para a profilaxia ou tratamento de tromboembolias e doenças de obstrução arterial.
Para este fim, podem utilizar-se os novos compostos, conforme o caso em combinação com outros ingredientes activos, nas formas de aplicação farmacêutica habituais como comprimidos, drageias, pôs, suspensões, supositórios ou ampolas. A dose unitária em adultos ê de 1-4 vezes por dia, em apll· cação intravenosa de 1-50 mg, de preferência 2 a 40 mg, e em apli cação oral de 5-150 mg, de preferência 5 a 100 mg.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção mais detalhadamente.
EXEMPLO A 5-acetamido-l-etil-3,3-dimetilindolina-2-ona
Suspendem-se 218,3 g (1 Mole) de 5--acetamido-3,3-dimetilindolina-2-ona em 1 1 de dimetilformamida, â temperatura ambiente, e adiciona-se a pouco e pouco, sob agita ção vigorosa a 123,4 g (1,1 Mole) de ter-butõxido de potássio. A temperatura sobe a 389 C. Apôs agitar durante mais meia hora, al_ tura em que a temperatura desceu a 18-239 C, adiciona-se gota a gota sob agitação, durante 25 minutos, 81,6 ml = 119,8 g (1,1 Mo le) de brometo de etilo e agita-se durante mais uma hora ã tempe ratura ambiente. Destilam-se então sob vácuo, em banho-maria a 509 C, 800 ml de solvente, adiciona-se ao resíduo 2,4 1 de água gelada e agita-se durante 1 hora. Filtra-se o produto precipitado, lava-se com 1 1 de água destilada e seca-se a 509 C. Rendimento: 197,1 g (80% do teórico),
Ponto de fusão: 156 - 1579 C.
Prepararam-se de modo análogo os se ] guintes compostos: • 5-acetamido-l,3,3-trimetilindolina-2-ona
ponto de fusão: 159 - 1619 C 5-acetamido-l-benzil-3,3-dimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 169 - 1709 C, 5-acetamido-3,3-dimetil-l-isopropilindolina-2-ona ponto de fusão: 165 - 1669 C, 5-acetamido-l-metilindolina-2-ona ponto de fusão: 246 - 2489 C, 5-acetamido-l-etil-3-metilindolina-2-ona ponto de fusão: 149 - 1509 C, 5-ace tamido- 3,3-dimetil-l--n-propilindolina-2-ona ponto de fusão: 106 - 1079 C, 5-acetamido-3,3-dimetil-l- (2-metoxietil) -indolina-2-ona, 5-acetamido-3,3-dimetil-l-n-pentilindolina-2-ona, 5-acetamido-l-n-butil-3,3-dimetilindolina-2-ona, 5- (N-metilacetamido)-1,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 1379 C, 6- (N-metilacetamido)-1,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 139 - 1409 C.
EXEMPLO B l-Etil-5-amino-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona
Dissolvem-se 197 g (0,8 Mole) de 5--acetamido-l-etil-3,3-dimetilindolina-2-ona em 1,3 1 de ácido acético e adicionam-se gota a gota, a 18-209 C, durante 20 minutos, sob agitação, a 80 ml de ácido nítrico fumante (d = 1,50). Apos agitar durante mais 10 minutos dilui-se com água gelada até um volume de 10 1. Filtra-se o precipitado amarelo-5-acetamido--l-etil-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona, lava-se com água, adi ciona-se 0,5 1 de ácido clorídrico 6N, 0,5 1 de metanol e 0,5 1 de isopropanol e aquece-se durante 2,5 horas sob refluxo. Após filtrar o material não dissolvido através de um filtro rápido a-diciona-se 1 kg de gelo ao filtrado, filtra-se o produto corado, lava-se com água e seca-se na estufa.
Rendimento: 134 g (68% do teórico), \ ponto de fusão: 187 - 1889 C. • Prepararam-se de modo análogo os se
guintes compostos: 5-amino-3,3-dimetil-l-(2-metoxietil)-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 166 - 1679 C, 5-amino-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: > 2909 C, 5-amino-l-benzil-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 1179 C, 5-amino-3,3-dimetil-l-isopropil-6~nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 205 - 2069 C, 5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-l-n-pentilindolina-2-ona ponto de fusão: 113 - 1149 C, 5-amino-l-metil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 244 - 2469 C, 5-amino-l-etil-3-metil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 207 - 2089 C, 5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-l-n-propilindolina-2-ona ponto de fusão: 186 - 1879 C, 5-amlnO“l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 92 - 949 C, 5-metilamino-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 236 - 2379 C, e-metilamino-S-nitro-l / 3 / 3-triríietilindolina-2-ona ponto de fusão: 257 - 2589 C.
EXEMPLO C
Dicloridrato de l-etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina“2-ona
Dissolvem-se 25 g (0,1 Mole) de 1--etil-5-amino-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona em 250 ml de metanol e 40 ml de acido clorídrico metanõlico, adicionam-se 2,5 g de carvão de paládio a 10% e hidrogena-se durante 2 horas â temperatura ambiente. Remove-se o catalisador por filtração, adicio na-se ao filtrado 2 1 de éter e arrefece-se a -209 C. Filtra-se o precipitado, lava-se com iter e seca-se num excicador. Rendimento: 28,5 g (97,5% do teõrico), . ponto de fusão: > 3009 C.
—[IIWIH ----^
EXEMPLO D l-Etil-3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona
Dissolvem-se 26,5 g (0,106 Mole) de l-etil-5-amino-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona em 300 ml de pi ridina e adiciona-se a pouco e pouco, â temperatura ambiente, a 26,7 g de cloridrato do cloreto do ácido isonicotxnico. Após 20 horas de agitação dilui-se lentamente com água. Filtra-se o precipitado amarelo, lava-se com 500 ml de água, 150 ml de isopropa nol e 200 ml de éter diisopropílico e seca-se.
Rendimento: 30,2 g (80,5% do teórico), ponto de fusão: 1929 C.
De modo análogo, ou ainda por aquecimento do cloreto de ácido correspondente com a aminonitroindo-lina-2-ona correspondente, em clorobenzeno a 80-1409 C, prepararam-se os seguintes compostos: 5-isonicotinoilamido-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 250 - 2529 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 158 - 1599 C, l-etil-3,3-dimetil-5-nicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 161 - 1629 C, 5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 217 - 2189 C, 5-nicotinoilamido-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 2099 C, 3.3- dimetil-l-(2-metoxietil)-6-nitro-5-picoloilamidoindolina-2--ona ponto de fusão: 160 - 1619 C, 3.3- dimetil-l-(2-metoxietil)-5-nicotinoilamido-6-nitroindolina--2-ona ponto de fusão: 132 - 1339 C, 3.3- dimetil-l-(2-metoxietil)-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitroin-dolina-2-ona ponto de fusão: 158 - 1599 C, 3.3- dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona * ponto de fusão: 130 - 1319 C, . l-benzil-3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona
ponto de fusão: 162 - 1639 C, l-etil-5-isonicotinoilamido-3-metil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 170 - 1719 C, 5- metil-5-nicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 2099 C, l-benzil-3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitroindolina-2--ona ponto de fusão: 147 - 1499 C, 6- nitro-5-(3-fenilpropionamido)-1,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 138 - 1399 C, 6-nitro-5-fenilacetamido-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 138 - 1409 C, 3.3- dimetil-l-isopropil-5-nicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 164 - 1659 C, 3.3- dimetil-l-isopropil-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitroindolina -2-ona ponto de fusão: 134 - 1369 C, 3.3- dimetil-5-nicotinoilamido-6-nitro-l-n-pentilindolina-2-ona ponto de fusão: 164 - 1659 C, 3.3- dimetil~5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitro-l-n-pentilindolina--2-ona ponto de fusão: 143 - 1459 C, 3.3- dimetil~5-isonicotinoilamido-l-isopropil-6-nitroindolina-2--ona ponto de fusão: 165 - 1669 C, 3.3- dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitro-l-n-pentilindolina-2--ona ponto de fusão: 143 - 1449 C, l-etil-5-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoilamido)-3,3-dimetil-6- -nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 247 - 2489 C, l-n-butil-3,3-dimetil-5-nicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 113 - 1149 C, 3.3- dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitro-l-n-propilindolina--2-ona ponto de fusão: 188 - 1899 C, # l-n-butil-3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-nitroindolina- * -2-ona 9« -
ponto de fusão: 175 - 1769 C, l-n-butil-3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 133 - 1349 C, l-etil-3/3-dimetil-6-nitro-5-(3-fenoilamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 202 - 2039 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(3-furoilamido)-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 193 - 1949 C, 3.3- dimetil-5-(3-furoilamido)-l-isopropil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 148 - 1499 C, 3.3- dimetil-5-(3-furoilamido)-6-nitro-l-n-pentilindolina-2-ona ponto de fusão: 103 - 1049 C, l-etil-5-(4-amino-3,5-dibromobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroin dolina-2-ona ponto de fusão: 216 - 2189 C, 3.3- dimetil-5-nicotinoilamido-6-nitro-l-n-propilindolina-2-ona ponto de fusão: 1479 C, 3.3- dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitro-l-n-propilindolina-2-on£ ponto de fusão: 1379 C, 3.3- dimetil-5-(3-furoilamido)-1-(2-metoxietil)-6-nitroindolina--2-ona ponto de fusão: 128 - 1299 C, 3.3- dimetil-l-isopropil-6-nitro-5-(fenoilamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 1539 C, 3.3- dimetil-l-n-pentil-6-nitro-5-(3-fenoilamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 115 - 1169 C, 3/3-dimetil-l-(2-metoxietil)-6-nitro-5-(3-fenoilamido)-indolina--2-ona ponto de fusão: 133 - 1349 C, l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-pirazinoilamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 2179 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(2-furoilamido)-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 1679 C, l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-fenoilamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 1779 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(4-metilmercaptobenzoilamido)-6-nitroindoli . na-2-ona * ponto de fusão: 148 - 1509 C, 1 Ω
l-etil-3,3-dimetil-5-(4-dimetilaminobenzoilamido)-6-nitroindoli-na-2-ona ponto de fusão: 164 - 1669 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(2-metoxi-4-metilmercaptobenzoilamido)-6-ni troindolina-2-ona ponto de fusão: 2199 C, l-etil-5-(2-quinolinocarbonamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2--ona ponto de fusão: 220 - 2229 C, l-etil-5-(4-aminobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 1809 C, 5-(l-acetil-4-piperidinocarbonamido)-l-etil-3,3-dimetil-6-nitro- indolina-2-ona ponto de fusão: 1789 C, l-etil-5- (4-clorobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 170 - 1729 C, l-etil-5-(4-quinolinocarbonamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2--ona ponto de fusão: 2399 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(2-dimetilaminonicotinoilamido)-6-nitroindo lina-2-ona ponto de fusão: 140 - 1429 C, l-etil-3,3~dimetil-5-(2-morfolinonicotinoilamido)-6-nitroindoli-na-2-ona ponto de fusão: 1679 C, l-etil-5-(2,6-dicloroisonicotinoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindo lina-2-ona ponto de fusão: 1979 C, l-etil-5-(2-cloro-6-morfolinoisonicotinoilamido)-6-nitroindolina -2-ona ponto de fusão: 2089 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(pirimidino-5-carbonamido)-6-nitroindolina--2-ona ponto de fusão: 2159 C, 2,3-dimetil-l-n-propil-6-nitro-5-(2-fenoilamido)-indolina-2-ona e ponto de fusão: 1409 C, * 3,3-dimetil-5-(2-furoilamido)-6-nitro-l-n-propilindolina-2-ona _ "3n _
ponto de fusão: 1879 C, 3/3-dimetil-5-(4-metilmercaptobenzoilamido)-6-nitro-l-n-propilin dolina-2-ona ponto de fusão: 156 - 1589 C, 3.3- dimetil-6-nitro-l-n-pentil-5- (2-fenoilamido) -indolina-2-ona ponto de fusão: 125 - 1279 C, l-etil-5-(4-cianobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 197 - 1999 C, l-etil-5-(2-clorobenzoilamido)-3/3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 1699 C, 5- (2-fenilacrilamido)-6-nitro-l,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 209 - 2119 C, 6- nitro-5-(2-pirazinoilamido)-1,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: > 2809 C, 6-nitro-5-(2-fenoilamido)-1,3,3-trimetilindolina-2-ona ponto de fusão: 2209 C, 3.3- dimetil-6-nitro-l-n-propil-5-(2-pirazinoilamido)-indolina-2--ona ponto de fusão: 1859 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(4-metil-5-oxazolilcarbonamido)-6-nitroindo lina-2-ona ponto de fusão: 2309 C, l-etil-5-(4-amino-3,5-diclorobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroin dolina-2-ona ponto de fusão: 226 - 2289 C, l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-pirimidino-4-carbonamido)-indolina--2-ona ponto de fusão: 2089 C, 3.3- dimetil-6-nitro-l-n-pentil-5-(2-pirazinoilamido)-indolina-2--ona ponto de fusão: 1389 C, 3.3- dimetil-5-(2-furoilamido)-6-nitro-l-n-pentilindolina-2-ona ponto de fusão: 1359 C, 6-nitro-5-(N-metilisonicotinoilamido)-1,3,3-trimetilindolina-2--ona ponto de fusão: 190 - 1929 C, • 5-nitro-6-(N-metilisonicotinoilamido)-l,3,3-trimetilindolina-2- Λ 1
-ona ponto de fusão: 188 - 1899 C, 5-isonicotinoilamido-l-metil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 239 - 2409 C, 3.3- dimetil-5-(4-metilmercaptobenzoilamido)-6-nitro-l-n-pentilin dolina-2-ona ponto de fusão: 1349 C, 3.3- dimetil-l-(2-metoxietil)-5-(5-metil-3-furoilamido)-6-nitroin dolina-2-ona ponto de fusão: 1449 C, l-etil-3,3-dimetil-5-(5-metil-3-furoilamido)-6-nitroindolina-2--ona ponto de fusão: 152 - 1549 C, 3.3- dimetil-l-isopropil-5-(5-metil-3-furoilamido)-6-nitroindoli-na-2-ona ponto de fusão: 1559 C, 3 f 3-dimetil--5- (5-metil-3-furoilamido) -6-nitro-l-n-pentilindolina -2-ona ponto de fusão: 93 - 959 C, l-etil-5-benzoilamido-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2“Ona ponto de fusão: 172 - 1739 C, l-etil-5-butirilamido-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona ponto de fusão: 99 - 1009 C, l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-tienilacetamida)-indolina-2-ona ponto de fusão: 1589 C, l-etil-3/3-dimetil-6-nitro-5-(3-tienilacetamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 1609 C, l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-fenoilamido)-indolina-2-ona ponto de fusão: 1439 C, l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(3-tienilacetamido)-indolina-2--ona óleo: valor de Rf: 0,61 (Sílica gel, cloreto de etileno/acetona * 20:1), l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-tienilacetamido)-indolina-2--ona . óleo: valor de Rf: 0,62 (Sílica gel, cloreto de etileno/acetona ’ = 20:1).
Λ O
EXEMPLO 1 2-(4-piridil)-5,1,7—brimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/ben zimidazole-6-ona
Dissolveu-se 1,95 g (5,7 mMole) de 5-isonicotinolamido-6-nitro-l,3,3-trimetil-indolina-2-ona em 60 ml de acido acético, adicionou-se 1 g de níquel Raney e hidroge-neu-se a 809 C, durante 4 horas, em autoclave, à pressão de hidrogénio de 5 bar. Após separação do catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado até â secura, agitou-se com etanol/ãgua, alcalinizou-se com solução aquosa de amoníaco e filtrou-se Rendimento: 1 g (58,5% do teórico)
Ponto de fusão: a partir de 1619 C (decomposição? 30% de etanol) C17H16N4° x 0,4 H2° (299'55)
Calculado: C 68,17 H 5,65 N 18,70
Encontrado: 68,13 5,77 19,00 EXEMPLO 2 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-6--nitroindolina-2-ona e de hidrogênio/níquel Raney Rendimento: 55% do teórico
Ponto de fusão: 297-2989 C (isopropanol/êter diisopropllico) C18H18N4° (306'37)
Calculado: C 70,57 H 5,92 N 18,29
Encontrado: 70,60 6,18 18,10 EXEMPLO 3 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilami-• no)-6-nitroindolina-2-ona e de hidrogênio/níquel Raney.
Rendimento: 78% do teórico
Ponto de fusão: 275-2779 C (isopropanol/êter dietílico) C20H12N3°2 (335'41)
Calculado: C 71,62 H 6,31 N 12,53
Encontrado: 71,83 6,48 12,65 EXEMPLO 4 5-etil-7,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3^ -f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-nicotinoilamido-6-ni-troindolina-2-ona e de hidrogênio/níquel Raney Rendimento: 45% do teórico
Ponto de fusão: 299-3009 C (isopropanol/êter diisopropílico) C18H18N4° (306'37)
Calculado: C 70,57 H 5,92 N 18,29
Encontrado: 70,70 6,14 18,42 EXEMPLO 5 2-(4-metoxifenil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 5-(4-metoxibenzoilamino)-6-nitro-l,3,3-trjL metilindolina-2-ona e de hidrogenio/níquel Raney Rendimento: 60% do teórico
Ponto de fusão: 217-2189 C (acetato de etilo/êter diisopropílico) C19H19N3°2 (321'38>
Calculado: C 71,00 H 5,96 N 13,08
Encontrado: 70,75 5,94 12,98 EXEMPLO 6
2-(3-piridil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7ben * zimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 5-nicotinoilamido-6-nitro-l,3,3-trimetilin dolina-2-ona e de hidrogénio/níquel Raney Rendimento: 66% do teórico
Ponto de fusão: 297-2989 C (acetato de etilo/éter diisopropílico) C17H16N40 x 0,5 H20 (301,35)
Calculado: C 67,75 H 5,68 N 18,59
Encontrado: 67,58 5,73 18,40 EXEMPLO 7 7.7- dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-l-(2-metoxietil)-6-nitro-5-pi-coloilaminoindolina-2-ona e de hidrogénio/níquel Raney Rendimento: 28% do teórico
Ponto de fusão: 216-2179 C (acetato de etilo/éter diisopropílico] C19H20N4°2 (336'4°)
Calculado: C 67,84 H 5,99 N 16,66
Encontrado: 68,10 6,05 16,49 EXEMPLO 8 7.7- dimetil-5~(2-metoxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-l-(2-metoxietil)-5-nicotinoil-amido-6-nitroindolina-2-ona e de hidrogénio/níquel Raney Rendimento: 39% do teórico
Ponto de fusão: 202-2039 C (acetato de etilo/éter diisopropílico) C19H20N4°2 (336'4°)
Calculado: C 67,84 H 5,99 N 16,66
Encontrado: 68,21 6,13 16,55
EXEMPLO 9 7,7-dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H pirrolo^, 3-£7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-l-(2-metoxietil)-5-(4-metoxi-benzoilamino)-6-nitroindolina-2-ona e de hidrogénio/níquel Raney Rendimento: 78,8% do teórico
Ponto de fusão: 232-2339 C (acetato de etilo/eter diisopropílico) C21H23N3°3 <365'44)
Calculado: C 69,02 H 6,34 N 11,50
Encontrado: 69,33 6,36 11,75 EXEMPLO 10
2- (4-hidroxifenil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/%,3--f7benzimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Dissolveu-se 1,5 g (4,6 mMole) de 2-(4-metoxifenil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3E,5E-pirrolo/2,3-f/ benzimidazole-6-ona em 100 ml de cloreto de etileno seco e adiciona-se a -209 C 1,17 g (4,6 mMole) de tribrometo de boro. Após três dias sob agitação à temperatura ambiente adicionou-se mais 1,17 g de tribrometo de boro e agitou-se durante mais dois dias â temperatura ambiente. Em seguida decompós-se a mistura reaccio nal com etanol/ãgua = 1:1, dissolveu-se o resíduo restante da remosão de solvente por destilação em hidróxido de sódio diluído e extraíu-se com clorofõrmio/etanol = 4:1. Adicionou-se carvão activado â fase aquosa alcalina e apôs algum tempo separou-se o carvão activado por filtração. Levou-se o filtrado a pH = 6 por adição de ácido acético diluído, filtrou-se o precipitado, lavou -se com água e secou-se a 609 C Rendimento: 1,03 g (69% do teórico)
Ponto de fusão: 2119 C C18H17N3°2 x 0,5 H2° (316'37)
Calculado: C 68,34 H 5,74 N 13,28 . Encontrado: 68,61 5,55 13,27 λ r
EXEMPLO 11
5-etil-7,7-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo-/2,3-f7benziitiidazole-6-ona x 2 H^O
Agitou-se durante 4 horas a 1809 C uma mistura de 1,7 g (5 mMole) de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metoxi fenil)-6,7-dihidro-3H,5K-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona e 17 g de cloridrato de piridina. Apôs arrefecimento adicionou-se ã-gua e filtraram-se os insolúveis. Dissolveu-se o resíduo obtido em hidróxido de sódio 0,1 N e extraiu-se com clorofõrmio/metanol (4:1). Adicionou-se carvão aetivado â fase aquosa alcalina e a-pôs algum tempo separou-se por filtração. Secou-se o filtrado a pH 5-6 por adição de acido acético diluído. Separou-se por filtração o sedimento precipitado, lavou-se com água e secou-se. Rendimento: 1,5 g (82,8% do teórico)
Ponto de fusão: a partir de 2959 C C19H19N3°2 x 2 H2° (357'42)
Calculado: C 63,85 H 6,49 H 11,76
Encontrado: 63,85 6,27 12,01 EXEMPLO 12 7,7-dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5K-pir rolo /2 ,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 72% do teórico
Ponto de fusão: 255-2569 C (acetato de etilo) C19H20N4°2 (336'40>
Calculado: C 67,84 H 5,99 N 16,66
Encontrado: 67,90 5,78 16,48 EXEMPLO 13
5-benzil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/%,3-• -f/benzimidazolo-6-ona x 0,25 H^O - -37 -
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-benzil-3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido--6-nitro-indolina-2-ona Rendimento: 78% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 1319 C (acetato de etilo) C23H20N4° x 0,25 H2° (368'44)
Calculado: C 74,04 H 5,44 E 15,02
Encontrado: 74,10 5,68 15,02 EXEMPLO 14 5-etil-7-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7ben zimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-5-isonicotinoilamido-3-metil-6-ni-troindolina-2-ona.
Rendimento: 39% do teórico
Ponto de fusão: 2649 C (acetato de etilo/isopropanol) C17H16N4° (292'34)
Calculado: C 69,85 H 5,52 N 19,17
Encontrado: 69,85 5,61 19,30 EXEMPLO 15
5-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirroloZ2,3-f7benzimida-zole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-metil-5-nicotinoilamido-6-nitroindolina--2-ona.
Rendimento: 58% do teórico
Ponto de fusão: >2959 C (isopropanol/êter diisopropílico) C15H12N4° x 0/5 H2° (273'29)
Calculado: C 65,92 H 4,79 N 20,50
Encontrado: 65,95 4,88 20,72 Λ Λ
EXEMPLO 16 5-benzil-7,7-dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-benzil-3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilami do)-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 68% do teórico
Ponto de fusão: 298-3009 C (isopropanol) C25H23N3°2 í397'48)
Calculado: C 75,55 H 5,83 N 10/57
Encontrado: 75,74 5,90 10,57 EXEMPLO 17 2-(2-feniletil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7~ benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 6-nitro-5-(3-fenilpropionamido)-1,3,3-tri-metilindolina-2-ona.
Rendimento: 76% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 1389 C (decomposição; ciclohexano/a-cetato de etilo) C20H21N3° (319'41)
Calculado: C 75,21 H 6,63 N 13,16
Encontrado: 75,36 6,87 12,91 EXEMPLO 18 2-benzil-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimi-dazole-6-ona
Preparou-se a partir de 6-nitro-5--fenilacetamido-1,3,3-trimetilindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1
Rendimento: 72% do teórico Ponto de fusão: 114-1159 C (acetato de etilo/éter diisopropllico) C19H19N3° (305'38>
amido)-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 66,5% do teórico
Ponto de fusão: > 2909 C (acetato de etilo/isopropanol) C21H23N3°2 (349'43>
Calculado: C 72,18 H 6,63 N 12,03
Encontrado: 72,22 6,72 11,93 EXEMPLO 22 7.7- dimetil-5-n-pentil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-nicotinoilamido-6-nitro-l-n--pentilindolina-2-ona.
Rendimento: 50% do teórico
Ponto de fusão: 177-1789 C (acetato de etilo/êter diisopropllico) C21H24N4° <348'45)
Calculado: C 72,39 H 6,94 N 16,08
Encontrado: 72,31 6,92 15,96 EXEMPLO 23 7.7- dimetil-2-(4-metoxifenil)-5-n-pentil-6,7-dihidro-3H,5H-pir-rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-ni-tro-1-n-penti1indo1ina-2-ona Rendimento: 81% do teórico '
Ponto de fusão: 213-2149 C (acetato de etilo) C23H27N3°2 (”7,49)
Calculado: C 73,18 H 7,21 N 11,13
Encontrado: 73,32 7,26 10,94 EXEMPLO 24
• .......- I........ II I I I • 7,7-dimetil-5-isopropil-2- (4-piridil) -6,7-dihidro-3K, 5II-pirrolo-
/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-l-isopro-pil-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 56% do teórico
Ponto de fusão: 276-2779 C (acetato de etilo/êter diisopropílico) C19H20N4° (320'40)
Calculado: C 71,23 H 6,29 N 17,49
Encontrado: 71,18 6,28 17,30 EXEMPLO 25 7,7-dimetil-5-n-pentil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-£7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido-6-nitro--l-n-pentilindolina-2-ona Rendimento: 78% do teórico
Ponto de fusão: 105-106? C (acetato de etilo/êter diisopropílico) C21H24N4° <348'45)
Calculado: C 72,39 H 6,94 N 16,08
Encontrado: 72,39 6,90 15,92 EXEMPLO 26 5-etil-2-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-7,7-dimetil-6,7-dihi-dro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-5-(3,5-di-ter-butil-4-hidrobenzoil-amido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 40% do teórico
Ponto de fusão: >3009 C (acetato de etilo/êter diisopropílico) C27H35N3°2 <433'59)
Calculado: C 74,79 H 8,14 N 9,69
Encontrado: 74,73 8,33 9,50 ç^>7Err*w«*a*ji
EXEMPLO 27 5-n-butil-7,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-n-butil-3,3-dimetil-5-nicotinoilamido--6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 64% do teórico Ponto de fusão: 175-1769 C (acetato de etilo/êter diisopropxlicQ C20H22N4° l«4,42)
Calculado: C 71,83 H 6,63 N 16,75
Encontrado: 71,93 6,67 16,82 EXEMPLO 28 7,7-dimetil-2-(4-metoxifenil)-5-n-propil-6,7-dihidro-3H,5H-pirro lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido)-6-ni-tro-l-n-propilindolina-2-ona Rendimento: 74% do teórico
Ponto de fusão: 262-2639 C (acetato de etilo)êter diisopropxlico]| C21E23N3°2 <349'43)
Calculado: Encontrado: H 6,63 6,69 C 72,18 72,03 N 12,03 11,99 EXEMPLO 29 5-n-butil-7,7-dimetil-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-^ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-n-butil-3,3-dimetil-5-(4-metoxibenzoilamido) -6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 70% do teórico
Ponto de fusão: 227-2289 C (acetato de etilo/iter diisopropxlico) C22H25N3°2 í363'46)
Calculado: C 72,70 H 6,93 N 11,56 _ Λ n
Encontrado: 72,83 7,04 11,52 EXEMPLO 30 5~n-butil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-n-butil-3,3-dimetil-5-isonicotinoilamido -6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 67% do teórico
Ponto de fusão: 127-1299C (acetato de etilo/êter diisopropílico) C20H22N4° <334'42)
Calculado: C 71,83 H 6,63 N 16,75
Encontrado: 71,70 6,84 16,62 EXEMPLO 31 5-etil-7,7-dimetil-2-(3-tienil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/S,3-f7-benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(3-tenoilami-do)-idolina-2-ona Rendimento: 52% do teórico
Ponto de fusão: 2959C (acetato de etilo/isopropanol) C17H17N3OS (311'41>
Calculado: C 65,57 H 5,50 N 13,49 S 10,30
Encontrado: 65,70 5,43 13,38 10,49 EXEMPLO 32 5-etil-7,7-dimetil-2-(3-furil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7-benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-(3-furoilamido)-6-ni-, troindolina-2-ona Rendimento: 65,2% do teórico
..Muer
s J
Ponto de fusão: 267-2699C (acetato de etilo/eter diisopropílico) C17H17N3°2 <295'34)
Calculado: C 69,14 H 5,80 N 14,23
Encontrado: 69,23 5,91 14,13 EXEMPLO 33 7,7-dimetil-2-(3-furil)-5-isopropil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-0.,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo analogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(3-furoilamido)-l-isopropil--6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 56% do teórico
Ponto de fusão: 282-2849 C (isopropanol/acetato de etilo) C18H19N3°2 (309'37)
Calculado: C 69,88 H 6,19 N 13,58
Encontrado: 69,66 6,25 13,31 EXEMPLO 34 7,7-dimetil-2-(3-furil)-5-n-pentil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-Hl, 3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(3-furoilamido)-6-nitro-l-n--pentilindolina-2-ona Rendimento: 70,4% do teórico
Ponto de fusão: 1989C (acetato de etilo/eter diisopropílico) C20H23N3°2 (337,42)
Calculado: C 70,37 H 6,9S N 11,84
Encontrado: 70,25 7,17 11,99 EXEMPLO 35 5-etil-2- (4-amino-3,5-dibromofenil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona . Preparou-se de modo análogo ao do
Exemplo 1 a partir de l-etil-5-(4-amino-3,5-dibromobenzoilamido) -3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 28% do teórico
Ponto de fusão: > 3009C (acetato de etilo/êter) C19HlgBr2N40 (47C,21)
Calculado: C 47,72 H 3,79 N 11,72 Br 33,42
Encontrado: 47,54 3,86 11,58 33,46 EXEMPLO 36
7,7-dimetil-5-n-propil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimidazole-6-ona x 0,5 EUO
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-nicotinoilamido-6-nitro-l-n--propilindolina-2-ona Rendimento: 54% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 1459 C (decomposição; acetato de eti lo/eter diisopropílico) C19H20N4° x °'5 H2° (329,40)
Calculado: C 69,28 H 6,42 N 17,01
Encontrado: 69,38 6,40 17,26 EXEMPLO 37 7,7-dimetil-5-n-propil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-£7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -5-isonicotinoilamido-6-nitro-l-n-propilindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 58% do teórico
Ponto de fusão: 2959C (acetato de etilo: éter diisopropílico) C19H20N4° (320'4°)
Calculado: C 71,23 H 6,29 N 17,49
Encontrado: 71,15 6,49 17,60
EXEMPLO 38 7.7- dimetil-2- (3-furil)-5- (2-metõxietil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir-rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil. -5-(3-furoilamido)-l-(2-metoxietil)-6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 66,5% do teõrico
Ponto de fusão: 226-2279C (acetato de etilo/eter diisopropllico) C18H19N3°3 <325'37)
Calculado: C 66,45 H 5,89 N 12,91
Encontrado: 66,45 5,96 12,70 EXEMPLO 39 7.7- dimetil-5-isopropil-2-(3-tienil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-£7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -l-isopropil-6-nitro-5-(3-tenoilamido)-indolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 70,5% do teõrico
Ponto de fusão: > 3009C (acetato de etilo/isopropanol) C18H19N3OS (325'43>
Calculado: C 66,43 H 5,88 N 12,91 S 9,85
Encontrado: 66,54 6,07 12,70 9,66 EXEMPLO 40 7.7- dimetil-5-n-pentil-2-(3-tienil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimeti]L -l-n-pentil-6-nitro~5-(3-tenoilamido)-indolina-2-ona Rendimento: 56,6% do teõrico
Ponto de fusão: 163-1649C (acetato de etilo/eter diisopropílico) C20H23N3OS ^353'48^
Calculado: C 67,98 H 6,56 N 11,89 S 9,07 . Encontrado: 67,76 6,72 11,68 8,88 _ Λ n _
EXEMPLO 41 7,7-dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(3-tienil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir-rolo/2,3-f/benzimidazole-6~ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -1-(2-metoxietil)-6-nitro-5-(3-tenoilamido)-indolina-2-ona de mo do análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 57,6% do teórico
Ponto de fusão: 260-2619C (acetato de etilo/éter diisopropílico) C18H19N3°2S (341'43)
Calculado: C 63,32 H 5,61 N 12,31 S 9,39
Encontrado: 63,51 5,74 12,10 9,19 EXEMPLO 42
5-etil-7,7-dimetil-2-(2-pirazinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3 -f7benzimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se a partir de l-etil-3,3--dimetil-6-nitro-5-(2-pirazinoilamido)-indolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 22,8% do teórico Ponto de fusão: 2909 C C17H17N5° x 0/5 H2° (316'36)
Calculado: C 64,54 H 5,73 N 22,14
Encontrado: 64,68 5,87 22,38 EXEMPLO 43 5-etil-7,7-dimetil-2-(2-furil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolof2,3-£7-benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-3,3--dimetil-5-(2-furoilamido)-6-nitroindolina-2-ona, de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 44,3% do teórico Ponto de fusão: > 2909 C C17H17N3°2 <295'34)
Calculado: C 69,14 H 5,80 N 14,23
Ponto de fusão: 2879 C C21H24N4° (348'45)
Calculado: C 72,39 H 6,94 N 16,08
Encontrado: 72,19 7,00 16,00 EXEMPLO 47 5-etil-7,7-dimetil-2- (2-metoxi-4-ntetilmercaptof enil) -6,7-dihidro -3H, 5H-pirroloZ2,3-f7benziinidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-(2-metoxi-4-metilmer-captobenzoilamido)-6-nitroindolina-2-ona Rendimento: 64,5% do teórico Ponto de fusão: 2209 C C21H23N3°2S (381'50)
Calculado: C 66,12 H 6,08 N 11,01
Encontrado: 65,98 6,11 11,02 EXEMPLO 48
5-etil-2-(2-quinolil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona x 2,5 H^O
Preparou-se a partir de l-etil-5--(2-quinolinocarbonamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 28,2% do teórico Ponto de fusão: 2809 C C22H20N4° í356'43)
Calculado: C 65,82 H 6,28 N 13,96
Encontrado: 65,98 6,03 13,77 EXEMPLO 49 5-etil-2-(4-aminofenil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/S,3-f7benzimidazole-6-ona • Preparou-se a partir de l-etil-5-(4-· r r\ -aminobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona de modo a-nálogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 55,7% do teórico
Ponto de fusão: > 2959C (metanol/isopropanol) C19H20N4° (320'40>
Calculado: C 71,23 H 6,29 N 17,49
Encontrado: 71,18 6,48 17,37 EXEMPLO 50 2- (l-acetil-4-piperidinil)-5-etil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/5,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 5-(l-acetil -4-piperidinocarbonamido)-l-etil-3,3-dimetil-6-nitroindolina-6--ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 58,8% do teórico Ponto de fusão: 2589 C C20H26N4°2 (354'45)
Calculado: C 67,77 H 7,39 N 15,81
Encontrado: 67,90 7,52 16,05 EXEMPLO 51 5-etil-2- (4-clorofenil) -7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-|/$. 3- f7-benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-5--(4-clorobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 79% do teórico Ponto de fusão: 2919 C C19H18ClN3° (339'83)
Calculado: C 67,15 H 5,34 N 12,37
Encontrado: 67,30 5,41 12,37
EXEMPLO 52
Dicloridrato de 5-etil-2- (l,2,3,4-tetrahidro-4-quinolil)-7,7-di-metil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7beneimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-5--(4-quinolinocarbonamilo)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 45,3% do teórico Ponto de fusão: 248-2509 C C22H26C12N4° <433'39)
Calculado: C 60,97 H 6,05 N 12,93
Encontrado: 61,14 6,23 13,16 EXEMPLO 53 5-etil-2-(4-quinolil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-5--(4-quinolinocarbonamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 18,3% do teórico Ponto de fusão: 2789 C C22H20N4° <356'43>
Calculado: C 74,14 H 5,66 N 15,72
Encontrado: 73,97 5,56 15,72 EXEMPLO 54
Cloridrato de 5-etil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-4-quinolil)-7,7-dime-til-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/S,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-5-(4-quinolinocarbonamido)-3,3-dime til-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 15% do teórico
Ponto de fusão: 1509 C (decomposição) • C22H25C1N4° <396'92> * Calculado: C 66,57 H 6,35 N 14,12
Encontrado: C 66,39 H 6,45 N 13,92 EXEMPLO 55
Dicloridrato de 5-etil,7,7-dimetil-2- (2-dimetilamino-3-piridil)", -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona x EUO
Preparou-se a partir de l-etil-3,3--dimetil-5- (2-dimetilarainonicotinoilaniido) -6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 62% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 2239 C (decomposição) C20H25C12N5° x H2° (440'37)
Calculado: C 54,55 H 6,18 N 15,90
Encontrado: 54,79 6,15 15,78 EXEMPLO 56
Cloridrato de 5-etil-7,7-dimetil-2-(2-morfolino-3-piridil)-6,7--dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona x H^O
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-(2-morfolinonicotinol. amido)-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 28,2% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 1859 C (decomposição) C22H26C1N5°2 x H2° (445'95)
Calculado: C 59,25 H 6,33 N 15,70
Encontrado: 59,19 6,06 15,43 EXEMPLO 57 5-etil-7,7-dimetil-2-(2,6-dicloro-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-5--(2,6-dicloroisonicotinoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-. -ona
Preparou-^se a partir de 3,3-dimetil -l-n-propil-6-nitro-5-(2-tenoilamido)-indolina-2-ona de modo anã logo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 55,5% do teórico
Ponto de fusão: > 2809C (acetato de etilo/isopropanol) C18H19N3OS (325'43)
Calculado: C 66,43 H 5,88 N 12,91
Encontrado: 66,32 5,96 12,80 EXEMPLO 61 7.7- dimetil-2-(2-furil)-5-n-propil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3 -f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -5-(2-furoilamido)-6-nitro-l-n-propilindolina-2-ona.
Rendimento: 58% do teórico
Ponto de fusão: > 2909 C (acetato de etilo/isopropanol) C18H19N3°2 (309'37>
Calculado: C 69,88 H 6,19 N 13,58
Encontrado: 69,62 6,21 13,57 EXEMPLO 62 7.7- dimetil-2-(4-metilmercaptofenil)-5-n-propil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -5-(4-metilmercaptobenzoilamida)-6-nitro-l-n-propilindolina-2--ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 29,3% do teórico Ponto de fusão: 2869 C C21H23N3OS (365,49)
Calculado: C 69,01 H 6,34 N 11,50
Encontrado: 68,87 6,42 11,36
EXEMPLO 63 7,7-dimetil-5-n-pentil-2-(2-tienil)-6,7-dihidro-3H/5H-pirrolo-/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -6-nitro-l-n-pentil-5-(2“tenoilamido)-indolina-2-ona de modo anã logo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 70,3% do teórico Ponto de fusão: 2169 C C20H23N3OS <353'49)
Calculado: C 67,96 H 6,56 N 11,89
Encontrado: 67,77 6,61 11,89 EXEMPLO 64
5-etil-2-(4-cianofenil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f7beneimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Dissolveu-se 4 g (10,5 mMole) de 1--etil-5-(cianobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona em 100 ml de acetato de etilo, adicionou-se 0,5 g de carvão de pala dio de 10% e hidrogenou-se durante 1 hora â temperatura ambiente à pressão de hidrogénio de 5 bar. Após remoção do catalisador por filtração aqueceu-se o filtrado que jã contêm a l-etil-6-ami no-5-(4-ciano-benzoilamino)-3,3-dimetilindolina-2-ona, num banho de vapor, durante 3 horas, para se efectuar a ciclisação. Apôs remoção do solvente por destilação tomou-se o resíduo em cloreto de etileno/etanol = 5:1, lavou-se com amoníaco diluído e em seguida com agua, secou-se e removeu-se o solvente por destilação. Rendimento: 1,15 g (33,9% do teórico)
Ponto de fusão: >- 2959 C C20H18N4° x °'5 H2° <339'4°)
Calculado: C 70,78 H 5,64 N 16,51
Encontrado: 70,58 5,60 16,38 EXEMPLO 65 ! Cloridrato de 5-etil-2-(2-clorofenil)“7,7-dimetil-6,7-dihidro-
-3Η,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona a) Adicionou-se 0,6 g de níquel Raney a uma solução de 5,8 g (15 mMole) de l-etil-5-(2-clorobenzoilamido)-3,3-dimetil-6-nitro indolina-2-ona em 60 ml de ácido acético e hidrogenou-se durante 4 horas a 809 C â pressão de hidrogénio de 5 bar. Apõs remoção do catalisador por filtração removeu-se o solvente por destilação, dissolveu-se o resíduo em água e alcalinisou-se com amoníaco. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com água, acetato de eti lo e finalmente com éter. Obteve-se a l-etil-6-amino-5-(2-clorobenzoilamido) -3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 1,6 g (30% do teórico)
Ponto de fusão: 1699 C C19H20C1N3°2 (357'85>
Calculado: C 63,77 H 5,63 N 11,74 Cl 9,91
Encontrado: 63,79 5,62 11,67 9,72 b) Dissolveu-se o produto obtido em a) acima em 50 ml de etanol e 50 ml de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a refluxo durante 2 dias. Filtraram-se os cristais precipitados após arrefecimento e lavaram-se com água, acetona e finalmente com éter. Rendimento: 1,3 g (73,5% do teórico)
Ponto de fusão: 3059 C (decomposição) C19H19Cl2N3° (376'29>
Calculado: C 60,65 H 5,09 N 11,17 Cl 18,84
Encontrado: 60,77 4,95 11,09 18,72 EXEMPLO 66 2-(2-fenilvinil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7 benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 65 a partir de 5-(2-fenilacrilamido)-6-nitro-l,3,3-trime tilindolina-2-ona.
Rendimento: 73% do teórico
Ponto de fusão: 243-2449 C (acetato de etilo) ! C20H19N3° (317'39) . Calculado: C 75,69 H 6,03 N 13,24
Encontrado: 75,47 6,25 12,96 EXEMPLO 67 2-(2-pirazinil)-5,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-íJ-benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 65 a partir de 6-nitro-5-(2-pirazinoilamido)-1,3,3-trime tilindolina-2-ona.
Rendimento: 61,6% do teórico Ponto de fusão: >· 2809 C C16H15N5° (293'33>
Calculado: C 65,52 H 5,15 N 23,88
Encontrado: 65,34 5,18 23,61 EXEMPLO 68
2-(2-tienil)-5,7,7-trlmetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7ben-zimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se a partir de 6-nitro-5--(2-tenoilamido)-1,3,3-trimetilindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 65.
Rendimento: 37,8% do teórico Ponto de fusão: a partir de 1309 C c16H15N3OS x 0,5 H20 (306,38) Calculado: C 62,72 H 5,26 N 13,72 Encontrado: 62,93 5,26 13,62 EXEMPLO 69
7,7-dimetil-5-n-propil-2-(2-pirazinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-loZ2,3-f7benzimidazole-6-ona x 0,3 HUO
Preparou-se a partir de 3,3-dimetil -6-nitro-l-n-propil-5-(2-pirazinoilamido)-indolina-2-ona.
• Rendimento: 54,7% do teórico . Ponto de fusão: 2689 C
C18H19N5° x °'3 H2° (326,79)
Calculado: C 66,16 H 6,05 N 21,43
Encontrado: 66,29 5,93 21,25 EXEMPLO 70 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metiloxazolo-5-il)-6,7-dihidro-3H,5H--plrrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Adicionou-se 0,3 g de carvão de paládio a 5% a uma solução de 2,6 g (7,25 mMole) de l-etil-3,3-di-metil-5-(4-metil-5-oxazolilcarbonamido)-6-nitroindolina-2-ona e hidrogenou-se. Após cessado o consumo de hidrogénio removeu-se o catalisador por filtração e aqueceu-se o filtrado durante 3 horas a refluxo, removeu-se o solvente por destilação, adicionou--se água ao resíduo, alcalinizou-se com amoníaco e extraiu-se com cloreto de etileno. Secou-se o extracto, removeu-se o solven te por destilação e recristalizou-se o resíduo de acetato de etl lo.
Rendimento: 1 g (44,4% do teorico)
Ponto de fusão: 2449 C C17H18N4°2 (310'36)
Calculado: C 65,79 H 5,85 N 18,05
Encontrado: 65,60 5,98 17,98 EXEMPLO 71 5-etil-2-(4-amino-3,5-diclorofenil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 70 a partir de l-etil-5-(4-amino-3,5-diclorobenzoilami-do)-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 53% do teorico
Ponto de fusão: > 3009 C (ácido acêtico/iter) C19H18C12N4° (389'3°) • Calculado: C 58,62 H 4,66 N 14,39 . Encontrado: 58,49 4,76 14,60
EXEMPLO 72
Cloridrato de 5-etil-7,7-dimetil-2- (4-pirintidinil)-6,7-dihidro--3H/5H-pirrolo/^,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-3,3--dimetil-6-nitro-5-(pirimidino-4-carbonamido)-indolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 70.
Rendimento: 11% do teórico
Ponto de fusão: 1989 C (decomposição) C17H18ClN5° (343'82)
Calculado: C 59,39 H 5,28 N 20,37
Encontrado: 59,59 5,45 20,54 EXEMPLO 73 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona
Colocou-se 3 g (0,01 Mole) de diclo ridrato de l-etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona juntamen te com 2,67 g (0,015 Mole) de cloridrato do cloreto do ácido iso nicotlnico em 100 ml de cloreto de metileno e adicionou-se gota a gota á temperatura ambiente 5 g de trietilamina e agitou-se du rante 1 hora. Após remoção do solvente por destilação adicionou--se ao resíduo 50 ml de etanol, 25 ml de ácido clorídrico concen trado e 10 ml de água e aqueceu-se a refluxo durante 16 horas. Após remoção do solvente por destilação tomou-se o resíduo em etanol, alcalinizou-se com amoníaco e adicionou-se água lentamen te. Filtrou-se o precipitado e recristalizou-se de isopropanol/ /eter diisopropílico.
Rendimento: 1,3 g (42,5% do teórico)
Ponto de fusão: 296-2989 C C18H18N4° (306'37>
Calculado: C 70,57 H 5,92 N 18,29
Encontrado: 70,41 6,00 18,06 EXEMPLO 74 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-nitrofenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo- Γΐ,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo anãlogo ao do Exemplo 73 a partir de l-etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2--ona
Rendimento: 23% do teórico Ponto de fusão: 2»· 2909 C C19H18N4°3 (350'38>
Calculado: C 65,13 H 5,18 N 15,99
Encontrado: 65,35 5,15 16,16 EXEMPLO 75 2-(4-piridil)-1,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-lH,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo anãlogo ao do Exemplo 1 a partir de 6-nitro-5-(N-metilisonicotinoilamido)--1,3,3-trimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 42% do teórico
Ponto de fusão: 250-2529 C (acetato de etilo) C1SH18N4° (306'37>
Calculado: C 70,57 H 5,92 N 18,29
Encontrado: 70,54 6,05 18,26 EXEMPLO 76 7,7-dimetil~5-n-pentil-2-(2-pirazinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-1ο/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo anãlogo ao do Exemplo 65 a partir de 3,3-dimetil-6-nitro-l-n-pentil-5-(2-pira-zinoilamido)-indolina-2-ona.
Rendimento: 48,8% do teórico Ponto de fusão: 215-2179 C C20E23N5° (349'43)
Calculado: C 68,75 H 6,63 N 20,04
Encontrado: 68,55 6,68 20,05
EXEMPLO 77 7,7-dimetil-2-(2-furil)-5-n-pentil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/%,3 -f_7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(2-furoilamido)-6-nitro-l-n--pentilindolina-2-ona Rendimento: 87% do teórico
Ponto de fusão: 152-154Ç C (acetato de etilo/Óter diisopropílico! C20H23N3°2 (337'42)
Calculado: C 71,19 H 6,87 N 12,45
Encontrado: 70,92 7,02 12,38 EXEMPLO 78 5-etil-7,7-dimetil-2-/2-(4-piridil)-etil7-6,7-dihidro-3H,5H-pir-rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Misturou-se bem 2,92 g (0,01 Mole) de cloridrato de l-etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona e 2 g (0,013 Mole) de acido 3-(4-piridil)-propiônico, adicionou-se 30 g de cloreto de fosforoxilo e agitou-se durante 1 hora a 1009 C. Removeu-se o cloreto, de fosforoxilo em excesso por destilação, adicionou-se agua gelada ao resíduo, alcalinizou-se com amoníaco e extraiu-se 3 vezes com uma mistura de clorofórmio e etanol (4:1). Lavou-se a solução de extracção com água, secou-se com sulfato de sódio e removeu-se o solvente por destilação. Para pu rificação por cromatografia em coluna tomou-se o resíduo em cloreto de etileno/etanol = 9:1, introduziu-se numa coluna de sílica gel (tamanho de grão 40 - 63 u) e eluiu-se com a mesma mistura de solventes. Reuniram-se as fracções unitárias, removeu-se o solvente por destilação e recristalizou-se o resíduo de acetato de etilo/êter diisopropllico.
Rendimento: 1,68 g (50% do teórico)
Ponto de fusão: 139-1419 C C20H22N4° (334'43)
Calculado: C 71,83 H 6,63 N 16,75 . Encontrado: 71,59 6,82 16,49
EXEMPLO 79 5-etil-7, 7-dimetil-2-(3-picolil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir de ácido 3-piridilacético e de l-etil-5,6--diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 16,3% do.teórico
Ponto de fusão: 1949 C (acetato de etilo) C19H20N4° <320'4°)
Calculado: C 71,23 H 6,29 N 17,49
Encontrado: 71,23 6,38 17,61 EXEMPLO 80 5-etil-7,7-dimetil-2-/2-(4-piridil)-vinil/-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir de ácido 3-(4-piridil)-acrílico e de 1-etil--5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 23% do teórico
Ponto de fusão: 262-2639 C (acetato de etilo/êter diisopropílico) C20H20N4° <332'41)
Calculado: C 72,27 H 6,06 N 16,86
Encontrado: 72,05 6,13 16,69 EXEMPLO 81
5-etil-2-(4-cloro-7-trifluorometil-3-quinolil)-7,7-dimetil-6,7--dihidro-3H,5H-pirroloZ^,3-f7benzimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se a partir de ácido 4-hi-droxi-7-trifluorometilquinolino-3-carbo e de l-etil-5,6-diamino--3,3-dimetilindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 78. Rendimento: 18% do teórico Ponto de fusão: 198-1999C (acetato de etilo) * C23H18C1F3N4° x °'5 H2° (467,88) 1 Calculado: C 59,04 H 4,09 N 11,98
Encontrado: C 59,29 H4,15 N 12,20 EXEMPLO 82
5-etil-7,7-dimetil-2- (4-piridaziniI) -6,7-dihidro-3H, 5II-pirrolo-/2,3-f7benzimidazole-6-ona x 0/5 EUO
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir do ácido piridazino-4-carboxílico e de 1--etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 15% do teórico Pont o de fusão: > 2909 C C17H17N5° x °'5 H2° (316'36)
Calculado: C 64,54 H 5,73 N 22,14
Encontrado: 64,75 5,81 21,93 EXEMPLO 83 5-etil-7,7-dimetil-2-(6-metil-3-piridll)-6,7-dihidro-3H,5H-pir-rolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir de ácido 6-metilnicotínico e de l-etil-5,6--diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 26,3% do teórico Ponto de fusão: 2679 C C19H20N4° (320'4°)
Calculado: C 71,23 H 6,29 N 17,49
Encontrado: 70,98 6,29 17,23 EXEMPLO 84 - 2-(2-cloro-6-metoxi-4-quinolil)-5-etil-7,7-dimetil-6,7-dihidro--3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir de ácido 2-hidroxi-6-metoxi-quinolino-4-car-boxllico e de l-etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona. Rendimento: 30% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 1939 C (dioxano) C23H21C1N4°2 (420'91>
Calculado: C 65,63 H 5,03 N 13,31
Encontrado: 65,40 4,96 13,36 EXEMPLO 85
5-etil-7,7-dimetil-2-(2-fenil-4-quinolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir-rolo/2,3-f_7benzimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir do ácido 2-fenilquinolino-4-carboxílico e de l-etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 25,5% do teórico
Ponto de fusão: a partir de 1659 C (tolueno) C28H24N4° x 0,5 H2° <441'53)
Calculado: C 76,17 H 5,71 N 12,69
Encontrado: 75,95 5,92 12,45 EXEMPLO 86 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona
Dissolveu-se 0,73 g (0,06 Mole) de ácido isonicotinico em 30 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionou-se 0,97 g (0,06 Mole) de carbonildiimidazole e agitou-se durante 1 hora a 30-409 C. A esta solução adicionou-se gota a gota uma solução de 1,1 g (0,05 Mole) de l-etil-5,6-diamino-3,3-dime-tilindolina-2-ona em 20 ml de tetrahidrofurano anidro e agitou--se durante 3 horas ã temperatura ambiente. Após remoção do solvente por destilação adicionou-se ao resíduo 40 ml de ácido clorídrico 6N e agitou-se durante C horas a 809 C. Em seguida concentrou-se a solução, alcalinizou-se com amoníaco e extralu-se duas vezes com clorofõrmio/etanol = 4:1. Lavou-se o extracto, se cou-se com sulfato de sódio e removeu-se o solvente por destilação. Recristalizou-se o resíduo de isopropanol. * Rendimento: 0,9 g (58,6% do teórico)
Ponto de fusão: 295-2979 C EXEMPLO 87
5-etil-2,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H/5H-pirrolo/%,3-f/benzlmida-zole-6-ona x 0/25 H^O
Aqueceu-se a refluxo durante 4 horas 2,92 g (0,01 Mole) de dieloridrato de l-etil-5,6-diamino--3,3-dimetilindolina-2-ona em 20 ml de acido acético. Apõs remoção do solvente por destilação tomou-se o resíduo em 15 ml de me tanol, levou-se a pH = 3 com solução aquosa de amoníaco e acertou-se o volume a 100 ml com água. Filtrou-se o precipitado, la vou-se com agua, secou-se e recristalizou-se uma vez de acetato de etilo/eter diisopropílico.
Rendimento: 1,9 g (76,7% do teórico)
Ponto de fusão: 102-1039 C C14H17N3° x 0/25 H2° (247'81)
Calculado: C 67,81 H 7,12 N 16,96
Encontrado: 67,71 7,22 17,11 EXEMPLO 88 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5K-pirroloZ2,3--f7benzimidazole-6-ona A uma solução de 2,92 g (0,01 Mole) de dieloridrato de l-:etil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona em 20 ml de etanol e 2 ml de acido acético adicionou-se 1,07 g (0,01 Mole) de piridina-4-aldeído. Aqueceu-se a solução vermelho escuro durante 1 hora a refluxo e após adição de mais 20 ml de etanol aqueceu-se durante mais duas horas a refluxo sob corrente de oxigénio atmosférico. 2pos remoção do solvente por destilação suspendeu-se o resíduo em etanol, alcalinisou-se com solução a-quosa de amoníaco e precipitou-se o produto da reacção por adição de água. Filtrou-se e recristalizou-se uma vez de isopropa-nol/êter diisopropílico. * Rendimento: 1,3 g (42,5% do teórico)
• Ponto de fusão: 296-2989 C r r
EXEMPLO 89
Cloridrato de 5-etll-7,7-dimetil-2- (2-metoxi-4-metilsulfinilfe-nil)-6/7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-£7benzimidazole-6-ona A uma solução de 1/9 g (5 mMole) de l-etil-7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metilmercaptofenil)-6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona em 50 ml de clorofórmio adicionou-se à temperatura ambiente sob agitação 1,3 g (6 mMole) de acido m-cloroperoxibenzõico a 80% e agitou-se durante mais 1 hora. Lavou-se a solução reaccional com hidróxido de sódio dilui do e depois com água, concentrou-se tanto quanto possível e para purificação introduziu-se numa coluna de sílica gel (tamanho de grão 40 - 63 u) e eluiu-se com cloreto de etileno/etanol (20:1). Reuniram-se as fracções unitárias, removeu-se o solvente por des tilação, tomou-se o resíduo oleoso em acetona e adicionou-se ãci do clorídrico isopropanólico. Piltrou-se o precipitado cristalino e lavou-se com acetona e éter.
Rendimento: 1,4 g (64,5% do teórico)
Ponto de fusão: 2539 C (decomposição) C21H24ClN3°3S (433'97)
Calculado: C 58,12 H 5,57 N 9,68
Encontrado: 58,33 5,84 9,87 EXEMPLO 90
5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metilsulfinilfenil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 89 a partir de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metilmercaptofe-nil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona e de ã-cido m-cloroperbenzóico.
Rendimento: 16% do teórico Ponto de fusão: 2389 C C20H21N3°2S x °'5 H2° (376,47)
Calculado: C 63,81 H 5,89 N 11,16 . Encontrado: 63,65 5,68 10,98 __ C n
EXEMPLO 91
Cloridrato de 5-etil-7,7-dimetil-2- (2-metoxi-4-metilsulfonilfe-nil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/% ,3-f7benzimidazole-6-ona A uma solução de 1,3 g (3,4 mMole) de 5-etil-7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metilmercaptofenil)-6,7-dihi dro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona em 10 ml de acido fõrmico adicionou-se 1 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e agi-tou-se durante 1 hoa à temperatura ambiente. Em seguida diluiu--se com água gelada, alcalinizou-se com amoníaco, filtrou-se o produto bruto precipitado, secou-se, tomou-se em cloreto de meti leno e purificou-se a solução numa coluna de sílica gel (tamanho de grão: 40 - 63 u). Reuniram-se as fracções unitárias obtidas por eluição com cloreto de etileno/etanol = 40:1, removeu-se o solvente por destilação, tomou-se o resíduo pastoso em acetato de etilo e adicionou-se ácido clorídrico isopropanõlico. Filtrou -se o precipitado e lavou-se com acetona e éter.
Rendimento: 1,5 g (97,8% do teórico)
Ponto de fusão: a partir de 2559 C (decomposição) C21H24C1N3°4S (449'95>
Calculado: C 56,06 H 5,38 N 9,34
Encontrado: 56,25 5,41 9,26 EXEMPLO 92 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 91 a partir de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-metilmercaptofe-nil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona e de pe róxido de hidrogénio.
Rendimento: 62% do teórico Ponto de fusão: 2629 C C20H21N3°3S <383'47>
Calculado: C 62,64 H 5,52 N 10,96 . Encontrado: 62,56 5,76 11,14
C O
EXEMPLO 93
2-(4-acetamidofenil)-5-etil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona x H^O
Adicionou-se 10 ml de anidrido acético a 8 g (25 mMole) de 5-etil-2- (4-aminofenil) -7,7-dimetil-6 -dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-£7benzimidazole-6-ona e agitou-se durante 2 horas á temperatura ambiente. Digeriu-se a papa cor de laranja assim obtida com acetato de etilO/ filtrou-se e cromato-grafou-se em coluna de sílica gel (tamanho de grão: 40 - 63 u, eluente: cloreto de etileno/acetato de etilo/etanol = 5:3:1). Reuniram-se as fracções unitárias, removeu-se o solvente por desi tilação, agitou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Rendimento: 4 g (42,1% do teõrico)
Ponto de fusão: > 2909 C C21H22N4°2 x H20 (380,45) Calculado: C 66,30 H 6,36 N 14,73 Encontrado: 66,47 6,10 1—1 r-~ I—1 EXEMPLO 94
5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piperidinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f7benzimidazole-6-ona x 0,5 HqO
Dissolveu-se 1,02 g (3,3 mMole) de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f/benzimidazole-6-ona em 10 ml de ácido acético, adicionou-se 0,2 g de óxido de platina e hidrogenou-se durante 6 horas, em au toclave, ã temperatura ambiente e â pressão de hidrogénio de 3 bar. Separou-se o catalisador por filtração, concentrou-se o fil trado, dissolveu-se o resíduo em 15 ml de água, saturou-se com carbonato de potássio e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com solução saturada de cloreto de sódio, se cou-se com sulfato de sódio e removeu-se o solvente por destilação. Recristalizou-se o resíduo sólido, uma vez de acetato de etilo/êter. . Rendimento: 0,8 g (74% do teórico)
’ Ponto de fusão: 141-1429 C
C1SH24N4° x °'5 H2° (321,43)
Calculado: C 67,26 H 7,84 N 17,43
Encontrado: 67,35 8,05 17,21 EXEMPLO 95
Cloridrato de 5-etil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo//if3ji -f_7benzimidazole-6-ona x 0,5 H^O
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 87 a partir de l-etil-5,6-diamino~3,3-dimetilindolina-2- -ona e de ácido fõrmico.
Rendimento: 80% do teórico Ponto de fusão: 250-2529 C C13H16C1N3° x °'5 H2° (265,75)
Calculado: C 56,83 H 6,24 N 15,29
Encontrado: 57,09 6,45 15,44 EXEMPLO 96 2- (4-piridil)-3,5,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/^,3--£7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 5-nitro-6-(N-metilisonicotinoilamido)-l,3, 3- trimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 77% do teórico
Ponto de fusão: 218-2199C (acetato de etilo/êter diisopropllico) C18H1SN4° (306'37)
Calculado: C 70,57 H 5,92 N 18,29
Encontrado: 70,40 5,94 18,32 EXEMPLO 97
5-metil-2~(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7ben2Ímida-zole-6-ona x 0,5 H^O . Preparou-se de modo análogo ao do
Exemplo 1 a partir de 5-isonicotinoilamido-l-metil-6-nitroindoli n r\ _
na-2-ona.
Rendimento: 65% do teórico
Ponto de fusão: =► 2909 C (isopropanol) C15H12N4° x 0,5 H20 (273,29) Calculado: C 65,92 H 4,79 N 20,50 Encontrado: 65,74 4,90 20,59 EXEMPLO 98
7 , 7-dimetil-2- (4-metilmercaptofenil) -5-n-pentil-6,7^-dihidro-3H, 5H-pirrolo/%,3-f7benzimidazole-6-ona x 0,6 H^O
Preparou-se de modo análogo ao do
Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(4-metilmercaptobenzoilami- do) -6-nitro-l-n-pentilindolina-2-ona. *
Rendimento: 58% do teórico
Ponto de fusão: 2449 C (acetato de etilo/isopropanol) C23H27N3OS x 0,6 H2° (404/35)
Calculado: C 68,32 H 7,03 N 10,39
Encontrado: 68,11 7,05 10,27 EXEMPLO 99
7,7-dimetil-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-n-pentil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona x EUO
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 91 a partir de 7,7-dimetil-2-(4-metilmercaptofenil)-5-n--pentil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona e de perôxido de hidrogénio.
Rendimento: 51,5% do teórico Ponto de fusão: 2679 C C23H27N3°3S x H2° <443'56)
Calculado: C 62,28 H 6,59 N 9,47
Encontrado: 62,11 6,39 9,20
h EXEMPLO 100 5-etil-7,7-dimetil-2-(2-pirrolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3--f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 78 a partir de ácido pirrol-2-carboxllico e de 1-etil--5,6-diamino-3,3-dimetilindolina-2-ona.
Rendimento: 17,5% do teórico Ponto de fusão: > 2909 C C17H19ClN4° <330'S2)
Calculado: C 61,72 H 5,79 N 16,94 Cl 10,72
Encontrado: 61,44 5,92 16,70 10,53 EXEMPLO 101 7,7-dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(5-metil-3-furil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-l-(2-metoxietil)-5-(5-metil-3--furoilamido)-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 46,4% do teórico
Ponto de fusão: 254-2569 C (acetato de etilo) C19H21N3°3 (339'39)
Calculado: C 67,24 H 6,24 N 12,38
Encontrado: 67,22 6,35 12,45 EXEMPLO 102 5-etil-7,7-dimetil-2-(5-metil-3-furil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-5-(5-metil-3-furoilami-do)-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 56,6% do teórico Ponto de fusão: 276-2789 C • C18H19N302 (309,37) ! Calculado: C 69,88 H 6,19 N 13,53
Encontrado: C 69,74 H 6,19 N 13,48 EXEMPLO 103 7.7- dimetil-5-isopropil-2-(5-metil-3-furil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-l-isopropil-5- (5-metil-3-furaLl amido)-6-nitroindolina-2-ona.
Rendimento: 69% do teórico Ponto de fusão: > 2909 C C19H21N3°2 (323,39)
Calculado: C 70,57 H 6,55 N 12,99
Encontrado: 70,68 6,64 13,07 EXEMPLO 104 7.7- dimetil-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-n-pentil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 89 a partir de 7,7-dimetil-2-(4-metilmercaptofenil)-5-n--pentil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2 ,3-f/benzimidazole-6-ona. Rendimento: 61% do teórico Ponto de fusão: 2359 C C23H27N3°2S Calculado: (409,55) C 67,45 H 6,65 N 10,26 S 7,83 Encontrado: 67,43 6,75 10,12 7,58 EXEMPLO 105 7,7-dimetil-2-(5-metil-3-furil)-5-n-pentil-6,7-dihidro-3H,5H--pirroloZ2,3-f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 3,3-dimetil-5-(5-metil-3-furoilamido)-6-ni^ * tro-l-n-pentilindolina-2-ona.
Rendimento: 48,5% do teorico Ponto de fusão: 210-2129 C C21H25N3°2 <351'45>
Calculado: C 71,77' H 7,17 N 11,96
Encontrado: 71,76 7,22 12,04 EXEMPLO 106 5-etil-7/7-dimetil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2/3-f7ben-zimidazole-6-ona
Preparou-se a partir de l-etil-5--benzoilamido-3,3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 63% do teórico
Ponto de fusão: 3089 C (decomposição) C19H19N3° (305'38>
Calculado: C 74,73 H 6,27 N 13,76
Encontrado: 74,54 6,30 13,74 EXEMPLO 107 5-etil-7,7-dimetil-2-n-propil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7~ -benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-5-butirilamido-3,3-dimetil-6-nitro-indolina-2-ona.
Rendimento: 30% do teórico
Resina, valor de Rf: 0,47 (sílica gel, cloreto de etileno/etanol = 9:1) C16H21N3° x °'85 CHCI3 (370,71)
Calculado: C 54,59 H 5,94 N 11,34
Encontrado: 54,44 6,04 11,25 EXEMPLO 108 • 5-etil-7,7-dimetil-2-(2-tienilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-
— Ί A
/2,3-f7benzimidazole-6-ona x
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-tienilace-tamido)-indolina-2-ona.
Rendimento: 50/7% do teórico Ponto de fusão: a partir de 1159 C C18H19N3OS x °'6 H2° (336/24)
Calculado: C 64/30 H 6/06 N 12,50 S 9,53
Encontrado: 64,53 6,27 12,28 9,32 EXEMPLO 109 5-etil-7,7-dimetil-2-(3-tienilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-etil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(3-tienilace-tamido)-indolina-2-ona.
Rendimento: 46,2% do teórico Ponto de fusão: a partir de 1059 C C18H19N3OS (325'44)
Calculado: C 66,43 H 5,88 N 12,91 S 9,85
Encontrado: 66,27 6,00 12,74 9,68 EXEMPLO 110 7,7-dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H--pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 10 a partir de 7,7-dimetil-5-(2-metoxietil)-2-(3-piri-dil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona e de tribrometo de boro.
Rendimento: 52,7% do teórico Ponto de fusão: 285-2869 C C18H18N4°2 (322'37)
Calculado: C 67,07 H 5,63 N 17,38 * Encontrado: 66,80 5,76 17,29 EXEMPLO 111 5-n-butil-7,7-dimetil-2-(2-tienilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-Pxrro~ lo/2,3-f/benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-tienil“ acetamido)-indolina-2-ona.
Rendimento: 13/7% do teórico Ponto de fusão: a partir de 709 C
C20H23N3OS (353'4S
Calculado: C 67,96 H 6,56 N 11,89 S 9,07
Encontrado: 67,83 6,78 12,04 8,92 EXEMPLO 112 5-n-butil-7,7-dimetil-2-(3-tienilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-lo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(3-tienil-acetamido)-indolina-2-ona.
Rendimento: 53,0% do teórico Ponto de fusão: 118-1209 C C20H23N3OS (353'48)
Calculado: C 67,96 H 6,56 N 11,89 S 9,07
Encontrado: 67,76 6,62 11,98 8,90 EXEMPLO 113 5-n-butil-7,7-dimetil-2-(2-tienil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/2,3-f/benzimida2ole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de l-n-butil-3,3-dimetil-6-nitro-5-(2-tenoil-amido)-indolina-2-ona.
Rendimento: 94,5% do teórico
Ponto de fusão: 2719 C (acetato de etilo/etanol) C19H21N3OS (339'45) • Calculado: C 67,23 H 6,24 N 12,38
J
Encontrado: C 67/18 H 6f26 N 12,32 EXEMPLO 114 7.7- dimetil-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-n-propil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 89 a partir de 7,7-dimetil~2-(4-metilmercaptofenil)-5--n-propil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/!í,3-f/benzimidazole-6-ona e de ácido m-cloroperbenzõico.
Rendimento: 65,6% do teórico Ponto de fusão: 2429 C C21H23N3°2S X °'2 H2° <385'09)
Calculado: C 65,50 H 6,12 N 10,91 S 8,33
Encontrado: 65,66 6,12 10,83 8,15 EXEMPLO 115 7.7- dimetil-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-n-propil-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/^,3-f7benzimidazole-6-ona
Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 91 a partir de 7,7-dimetil-2-(4-metilmercaptofenil)-5--n-propil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazole-6-ona e de peróxido de hidrogénio.
Rendimento: 55,4% do teórico Ponto de fusão: 273-2759 C C21H23N3°3S <397'49)
Calculado: C 63,46 H 5,83 N 10,57 S 8,07
Encontrado: 63,30 5,91 10,37 8,11
EXEMPLO I
Drageias com 5 mg de 5-etil-7,7-dimetil-2-.(4-piridil) -6,7-dihi-dro-3H,5Η"ρ1γγο1ο/2,3-f/benzimidazole-6-ona • 1 Drageia contêm:
Ingrediente activo: 5,0 mg Lactose 25,2 mg Amido de milho 18,0 mg Celulose microcristalina 10,0 mg Polivinilpirrolidona 1,0 mg Estearato de magnésio 0,8 mg 60,0 mg
Processo de preparação;
Misturam-se o ingrediente activo, a lactose, o amido de milho, a celulose e a polivinilpirrolidona e granula-se com agua. Seca-se o granulado a uma temperatura de 459 C e adiciona-se-lhe a quantidade indicada de estearato de magnésio. Numa máquina de comprimir preparam-se núcleos bicon-vexos com um diâmetro de 5 mm.
Formação de drageias:
Revestem-se os núcleos com uma solu ção de polivinilpirrolidona a 15% e completam-se com uma suspensão para drageias até atingirem um peso de 80 mg.
EXEMPLO II
Comprimidos com entalhe de 50 mg de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piri dil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Composição: 1 comprimido contém:
Ingrediente activo 50,0 mg
Lactose 40,0 mg
Amido de milho 17,0 mg
Polivinilpirrolidona 2,0 mg
Estearato de magnésio 1,0 mg 110,0 mg . Processo de preparação:
:2¾¾
-.J
Misturamrse o ingrediente activo, a lactose e o amido e humedece-se homogeneamente com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Após peneiração da massa húmida (2,0 mm de tamanho de malha) e secagem na estufa a 509 C, peneira -se novamente (1,5 mm de tamanho de malha) e adiciona-se o lubri ficante.
Transforma-se a mistura pronta em comprimidos com entalhe.
EXEMPLO III
Supositórios com 100 mg de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7--dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona 1 supositório contêm:
Ingrediente activo 100,0 mg
Massa de supositórios (gordura sólida) 1600,0 mg 1700,0 mg
Processo de preparação:
Homogeneiza-se a substância activa finamente pulverizada na massa para supositórios fundida e arrefecida a 409 C. Arrefece-se a mistura a 379 C e deita-se a massa em formas ligeiramente pré arrefecidas.
Peso do supositório: 1,7 g
EXEMPLO IV
Ampolas com 10 mg de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihi-dro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazole-6-ona
Composição: 10,0 mg 0,34 ml ati 1,0 ml
Ingrediente activo ! 0,1 N HC1 Ãgua bidestilada
!%£»·* 8&S
Preparação;
Dissolve-se a substância activa em água com adição de acido clorídrico, filtra-se em condições assépticas por um filtro de membrana e coloca-se por fim em frascos para injecção, de 2 ml de volume, castanhos, limpos e esteri lizados.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparaçao de novos pirrolobenzimidazoles de fórmula re Λ 3 R> (I) 0 na qual A e B representam conjuntamente com os dois átomos de carbono en tre eles situados um grupo imidazo com a fórmulaem que significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo fe nilo e R2 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo conforme o caso substituído por um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, um grupo vinileno substituído na posição terminal por um grupo feni lo ou piridilo, um grupo fenilo conforme o caso substituído por um átomo de halogénio, por um grupo hidroxilo, alcoxilo, mercap-to, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, ami no, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino ou nitro, podendo um grupo hidroxifenilo estar ainda substituído por um ou dois grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono cada ou um grupo ami-• nofenilo por um ou dois átomos de halogénio, um grupo fenilo di- n i-substituído por átomos de halogênio, por grupos hidroxilo, alcooxilo, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsul-fonilo, podendo os substituintes do núcleo fenílico ser iguais ou diferentes, um anel heteroaromâtico de 5 ou 6 membros ligado por um átomo de carbono, que contém um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto, dois ou três átomos de azoto ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou de enxofre, ao qual podem ainda estar ligados um ou dois grupos 1,4-butadienilo através de dois átomos de carbono vizinhos, podendo também neste caso fazer-se a ligação através de um anel fenilo não condensado, podendo, no ca so das piridinas, estas estar ainda mono- ou di-substituidas por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino ou mor folino, ou por dois átomos de halogênio, ou por um átomo de halo gênio e um grupo amino ou morfolino, e no caso das quinolinas, estas estar ainda mono- ou di-substituídas por um átomo de halo-génio, um grupo alcooxilo ou fenilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um anel imino-, N-alquilimino- ou N-al canoiliminoalquileno saturado, de 5 a 7 membros, ligado por um átomo de carbono, um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo ou 5,6,7, 8-tetrahidroquinolilo, podendo todos os anéis acima mencionados para a definição do substituinte estar substituídos por um grupo alquilo, e podendo a parte alquílica de todos os grupos acima mencionados, salvo indicações em contrário, conter em qual. quer caso de 1 a 3 átomos de carbono e a parte alcanoilica dois ou três átomos de carbono, Rg significa um grupo alquilo, conforme o caso substituído por um grupo fenilo, um grupo alquilo com 4 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído a partir da posição 2 por um grupo hidroxilo, alcooxilo ou piridínio, podendo a parte alquílica con ter em qualquer caso 1 a 3 átomos de carbono, R4 e Rj, que podem ser iguais ou diferentes, significam átomos de hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou gru pos cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, e dos seus sais de adição de ácido, caracterizado por a) se efectuar a ciclização de um composto de formula 0*i .«2> t 4R> 0 (II) na qual e se definem como anteriormente, um dos grupos A^ ou significa um grupo R^-NH-, em que R^ se define como anteriormente, e o outro dos grupos ou significa um grupo z 2 R6 em que R2 se define como anteriormente, e Rg significa um átomo de hidrogénio ou ainda, no caso de R·^ significar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo fenilo, Z e z2, que podem ser iguais ou diferentes, significam grupos rejeitados nucleõfilos como grupos amino, alcooxilo, fenilalcoo-xilo, fenoxi, alquilmercapto, fenilmercapto ou feniltio, eventualmente substituídos, ou Z^ e Z2 significam conjuntamente um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo imino, conforme o caso substituído por um grupo alquilo ou fenilalquilo, podendo as partes alquilicas acima mencionadas conter, em qualquer caso, 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo alquilenodioxi com 2 ou 3 átomos de carbono, ou b) se fazer reagir um composto de férmulana qual Rg, R^ e R^ se definem como anteriormente, . um dos grupos A2 ou B2 significa um grupo R^NH-, em que R^ se de 1_ fine como anteriormente eo outro dos grupos A2 ou B2 significa um grupo NH2-, com um aldeído de fórmula R2 - CHO (IV) na qual R2 se define como anteriormente, e se proceder em seguida à oxidação do composto assim obtido, e se se desejar, se transformar um composto assim obtido de fórmula I, no qual R^ representa um átomo de hidrogénio e/ou R2 contêm um grupo hidroxilo ou mercapto, por meio de alquilação, no composto alquilado correspondente e/ou se transformar um composto assim obtido de fórmula I, na qual R2 contem um grupo amino, por meio de alcanoilação, no composto al-canoilado correspondente e/ou se transformar um composto assim obtido de fórmula I, na qual R2 representa um grupo vinileno substituído na posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, por meio de hidrogenação catalítica, no composto correspondente de fórmula I, na qual R2 represen ta um grupo etileno substituído na posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, e/ou se transformar um composto assim obtido de fórmula I, na qual R^ representa um grupo benzilo, por meio de hidrogenação catalítica, no composto correspondente de fórmula I, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, e/ou se transformar um composto assim obtido de fórmula I, na qual R2 representa um anel de piridina, por meio de hidrogenação catalítica, no composto correspondente de fórmula I, na qual R2 representa um grupo piperidinilo, e/ou se transformar um composto assim obtido de fórmula I, na qual R2 representa um grupo alcooxifenilo ou dialcooxifenilo, por meio de cisão de éter, no composto correspondente de fórmula I, na qual R2 representa um grupo hidroxifenilo ou dihidroxifenilo, e/ou se transformar um composto assim obtido de fórmula I, na qual R2 representa um grupo alquilmercapto fenilo ou dialquilmercaptofe-nilo, por meio de oxidação, no composto correspondente de fõrmu-| la I, na qual R2 representa um grupo alquilsulfinilo, alquilsul-• fonilo, dialquilsulfinilo ou dialquilsulfonilo, e/ou r> a se transformar um composto assim obtido de formula geral I nos seus sais de adição de acido, em especial nos seus sais fisiolo-gicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. - 2- - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem novos pirrolobenzimidazoles de formula I, na qual 1*2 a Rg se definem como na reivindicação 1 e representa um átomo de hidrogénio, bem como os respectivos tautõmeros 3H e os seus sais de adição de ácido. 3- - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem novos pirrolobenzimidazoles de formula geral I, na qual R^ significa um átomo de hidrogénio, R2 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquílica, substituído por um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, um grupo vinileno substituído na posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo piridilo conforme o caso substituído por um grupo metilo, amino, metilamino, dimetilamino ou morfolino, um grupo piridilo substituído por 2 átomos de halo génio ou por um átomo de halogênio e um grupo morfolino, um grupo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazini lo, piridazinilo, quinolilo ou acridinilo, conforme o caso substituídos por um grupo metilo, um grupo quinolilo substituído por um grupo fenilo ou por um átomo de halogênio e tom grupo metoxi • ou trifluorometilo, um grupo piperidinilo ou 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, conforme o caso substituído no átomo de azoto por um grupo acetilo, ou um grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, um grupo fenilo conforme o caso substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsul fonilo, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino ou ciano, um grupo fenilo di-substituído por um átomo de halogénio, um grupo metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo ou metilsulfonilo podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo hi-droxidi-ter-butilfenilo ou aminodihalofenilo, R^ significa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo benzilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxietilo, e R,-, que podem ser iguais ou diferentes, significam átomos de hidrogénio ou grupos metilo, bem como os respectivos tautômeros 3H e os seus sais de adição de ácido. a - 4 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem novos pirrolobenzimidazoles de fórmula I, na qual R^ significa um átomo de hidrogénio, R2 significa um grupo fenilo substituído por um grupo ciano, dimetilamino, metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo ou metilsulfonilo, um grupo piridilo conforme o caso substituído por um grupo metilo, amino, metilamino, dimetilamino ou morfolino, um grupo piridilo substituído por 2 átomos de halogénio ou por um átomo de halogénio e um grupo morfolino, um grupo furilo, tienilo, pir rolilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quino lilo ou acridinilo, conforme o caso substituídos por um grupo me tilo, R^ significa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Rg significa um grupo metilo, * bem como os respectivos tautômeros 3H e os seus sais de adição *1de ácido. - 5- - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem novos pirrolobenzimidazoles de fórmula I, na qual R^ significa um átomo de hidrogénio, R2 significa um grupo fenilo substituído na posição 4 por um gru po ciano, dimetilamino, metilsulfinilo ou metilsulfonilo, um gru po 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, 4-pirimidinilo ou 4-metoxioxa-zolo-5-ilo, R^ significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R^ e R^ significam cada um um grupo metilo, bem como os respectivos tautómeros 3H e os seus sais de adição de ácido. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obter 5-etil-7,7-dime til-2-(4-piridil)-6,7-dihidro~3H,5H~pirrolo/2,3-f/benzimidazole--6-ona, bem como os seus tautómeros 3H e os seus sais de adição de ácido. a - 7 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se prepararem os sais de adição de ácido dos compostos nelas indicados, com ácidos inorgâ » . nicos ou orgânicos. on il· «I-8-- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar, por via não química, como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal de adição de ácido, quando preparado de acordo com a reivindicação 7, com um ou mais veículos e/ou adjuvantes farmacêuticos inertes adequados. Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a reacção se efectuar num solvente. - 10- - Processo de acordo com a reivindica ção 1 a e 9, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de um agente de condensação. - 11- - Processo de acordo com as reivindicações 1 a e 10, caracterizado por a reacção se efectuar a tempe raturas entre 0 e 3009 C, de preferência contudo a temperaturas entre 50 e 2859 C. 12- - - 12- Υ Processo de acordo com as reivindicações 1 a e 9, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 20 e 1009 C, de preferência a temperaturas entre 40 e 809 C. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em 18 de Novembro de 1986, sob o n9. P 36 39 466.1. Lisboa, 17 de Novembro de 1987.on
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