PT86925B - Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT86925B PT86925B PT86925A PT8692588A PT86925B PT 86925 B PT86925 B PT 86925B PT 86925 A PT86925 A PT 86925A PT 8692588 A PT8692588 A PT 8692588A PT 86925 B PT86925 B PT 86925B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- mmol
- imidazo
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]diazepine Chemical class C1=CN=NC2=NC=NC2=C1 BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 350
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- -1 monocyclic aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 65
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SWZDPOQDVXVJOR-UHFFFAOYSA-L chlorocopper;chloride Chemical compound [Cl-].[Cu]Cl SWZDPOQDVXVJOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- IKWKJIWDLVYZIY-UHFFFAOYSA-M butyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC)C1=CC=CC=C1 IKWKJIWDLVYZIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DGLHLIWXYSGYBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethynylbenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1C#C DGLHLIWXYSGYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical compound N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBJPHPMYOUMJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-ethynylbenzene Chemical group ClC1=CC=CC(C#C)=C1 GRBJPHPMYOUMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASXCTCNZKFDTP-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=CC(C#C)=C1 ZASXCTCNZKFDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(C#C)C=C1 KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQMDOONLLAJAPZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclopentan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCC1 LQMDOONLLAJAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQPUZODTKSPSQX-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NNc2ccccc2C=C1 BQPUZODTKSPSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLSGWZVDHQRNX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxy-n-(4-methylphenyl)sulfonylanilino)-n-(2,4-dimethylpentan-3-yl)acetamide Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N(CC(=O)NC(C(C)C)C(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WYLSGWZVDHQRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XAMZZEBAJZJERT-UHFFFAOYSA-M 2-oxopropyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 XAMZZEBAJZJERT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHNPHNPNKVSIF-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-yne-1,3-diol Chemical compound CC(C)(O)C#CO UEHNPHNPNKVSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical compound C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUIWIVTRBNFHZ-UHFFFAOYSA-N ClCPC1=CC=CC=C1.Cl Chemical compound ClCPC1=CC=CC=C1.Cl QQUIWIVTRBNFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014566 Emprosthotonus Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPUHAHGLJKIPK-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmethanone Chemical compound C1CC1C(=O)C1CC1 BIPUHAHGLJKIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- LJGKKJWPDGDDEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NNC2=C(C=C1)C=CC=C2 LJGKKJWPDGDDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- HYUFXBPAIGJHRY-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYUFXBPAIGJHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
F. HOFFMANN-LA ROGHE & Cie. SOCIÊTÉ ΑΝΟΝΪΕ
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZODIAZEPI
NA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a derivados de imidazodiazepina especialmente aos de fórmula geral
na qual
A representa, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por <*; e , um grupo de fórmula geral
(a)
R^ representa um grupo de fórmula geral
-CH=CH-R6 e -G=G-Rg (d) (e)
Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo inferior ou Rg e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno;
R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior; e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo arilo ou um hidrocarboneto inferior saturado tendo eventualmente, como substituintes um ou dois grupos escolhidos entre hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo ou oxo, pelo que os compostos de fórmula geral I exibem a configuração (S) ou (R,S) relativamente ao átomo de carbono designa
- 3 do por y quando e ^3 representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno e a ligação dupla presente no grupo de fórmula geral (d) citada antes exibe a configuração E e/ou Z quando Rg não representa um átomo de hidrogénio.
Estes compostos são novos e distinguem-se pelas suas importantes propriedades farmacodinâmicas.
Constituem objectos da presente invenção os compostos de formula geral I, citada antes, per se e como substâncias activas sob 0 ponto de vista terapêutico, um processo e compostos intermédios para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral I e um veículo inerte sob 0 ponto de vista terapêutico, a preparação destas composições e a utilização destes compostos de fórmula geral I no controlo ou prevenção de doenças, nomea damente convulsões, estados de ansiedade, situações de stress, estados de excitação e perturbações do sono e/ou em situações ) de antagonismo selectivo total ou parcial relativamente a alguma ou todas as actividades manifestadas via receptores centrais da benzodiazepina pelas 1,4-benzodiazepinas ou outras substâncias actuando como tranquilizantes, ou a utilização destes compostos de fórmula geral I na preparação destas composições farmacêuticas especialmente nas que se administram nas situações citadas antes.
termo inferior utilizado na presente invenção significa grupos ou compostos com até 7 átomos de carbono, de preferência com até 4. A expressão alquilo inferior significa hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou
ramificada com um máximo de 7 átomos de carbono, de preferência com 4, como por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, _s-butilo, t-butilo ou outros similares. A expressão alcoxi inferior designa grupos alquilo inferior que têm o significado definido antes ligados via um átomo de oxigénio. 0 termo arilo significa hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos tendo eventualmente como substituintes um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior. Salvo indicação em contrário, o termo halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
A expressão hidrocarboneto saturado significa grupos cíclicos ou de cadeia aberta e as suas associações. Os grupos de cadeia aberta podem ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de hidrocarbonetos inferiores saturados são, por exemplo, grupos metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, 3-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo pro pilme til o, diciclopropilmetilo ou 1-ciclopropiletilo. Exemplos de hidrocarbonetos inferiores saturados comportando um ou dois substituintes escolhidos entre grupos hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo oxo são, por exemplo, grupos hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, 1-hidroxietilo, 1-metoxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-propilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-etoxi-2-propilo, 3-hidroxi-3-pentilo, 1-hidroxi-l-ciclobutilo, 1-hidroxi-1-ciclopentilo, 1-metoxi-1-ciclopentilo, 1-oxoetilo ou diciclopropil-hidroximetilo.
Quando na fórmula geral I R·^ representa um
- 5 grupo de fórmula geral (d) citada antes, representa, por exemplo, um grupo vinilo, 1-propenilo, 1-pentenilo ou 2-clorovinilo. Contudo, R^ representa na fórmula geral I, de preferência, um grupo de fórmula geral (e) citada antes. Rg representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo, cicloalquilo C^y, hidroxicicloalquilo C^__y, alcoxi(inferior)-cicloalquilo C^y, cicloalquilo (C^_y)-alquilo inferior, cicloalquilo(C^_y)-hidroxialquilo inferior ou cicloalquilo(C^_y)-alcoxi(inferior)-alquilo. Muito especialmen te Rg representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, 1-hidroxialquilo inferior, 1-alcoxi(inferior)-alquilo, cicloalquilo C-^.y, 1-hidroxi-cicloalquilo C^y, l-alcoxi(inferior)-cicloalquilo G4_y ou 1-Zcicloalquilo(C^_y)_7-1-hidroxialquilo inferior especialmente um grupo alquilo inferior, 1-hidroxialquilo inferior ou cicloalquilo C-^-y como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, isopropilo, .t-butilo, 3-pentilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-propilo, 3-hidroxi-3-pentilo ou ciclopropilo.
Quando R2 representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo inferior este ê convenientemente um grupo metilo. Quando R2 e R^ representam, considji rados conjuntamente um grupo dimetileno ou trimetileno, então o átomo de carbono designado por γ exibe, de preferência, a configuração (S).
Quando A representa um grupo de fórmula geral (a), citada antes, então um dos símbolos R^ e R^ repre- 6 senta, convenientemente, um átomo de hidrogénio e o outro um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; assim, por exemplo, R
átomo de hidrogénio.
Compostos preferidos de fórmula geral I incluídos no âmbito da presente invenção são:
7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-(1-propiíD -6H· -imidazo-Zl, 5-a7 A»4/benzodiazepinona-6;· . 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-5-metil-óH-imidazoZl,5-a7Zl»47benzodiazepinona-
7-bromo-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-
-1-butinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl» 47benzodiazepinona. 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-óH-imidazoZl,5-a7Zl» 47benzodiazepinona-6;
4,5-dihidro-5-metil-3-(1-propinil)-6H-imidazo/l,5-a7Z1,47benzodiazepinona-6;
- 7-cloro-4,5-dihidro-5~metil-3-(3-metil-l-butinil)-óH-imidazo/l,5-§7Zl» 47benzodiazepinona-ó;
7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-1-propinil) -5Hnetil-6H-imidazoZl,5-a7Zl»4/benzodiazepinona-6; e
7-cloro-3-( ciclopropiletil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a//1,47benzodiazepinona-6.
De acordo com a presente invenção preparam-se os compostos de fórmula geral I,
a) fazendo reagir um composto de fórmula geral
II na qual
A, R2 e têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral (Ar)3P=CH-R61
III na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo arilo ou hidrocarboneto inferior saturado tendo eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alcóxi inferior, cicloalquilo ou oxo; e
Ar representa um grupo arilo; ou
b) desidro-halogenaxlo um composto de fórmula geral
IV na qual
Rg2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,
Y representa um átomo de halogéneo, e
A, R2 e R^ tem o significado definido antes; ou
c) tratando um composto de fórmula geral I na qual R-^ repre- senta um grupo de fórmula geral (e) citada antes e Rg representa um átomo de hidrogénio com um agente capaz de fornecer um átomo de halogéneo, um grupo arilo ou hidrocarboneto inferior saturado tendo, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre grupos hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo ou ©xo; ou
d) fazendo reagir um composto de fórmula geral
VI
na qual·
R2 © R^ bem o significado definido antes,
X* representa um átomo de bromo ou iodo, e
A* representa um grupo de fórmula geral (a), (b) ou (c) citada antes com a condição de quando A’ representa? um grupo de fórmula geral (a) R^ e/ou R^ representarem, cada um, um átomo de halogéneo escolhido entre um átomo de flúor ou de cloro quando Σ* representar um átomo de bromo ou entre um átomo de flúor, cloro ou bromo quando X’ representar um átomo de iodo, com um composto de fórmula geral
HC=C-Rg4 VII na qual
Rg4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo ou hidrocarboneto inferior saturado tendo,
eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo ou 0X0» ou
e) eliminando o grupo protector de um composto de fórmula geral
VIII na qual
Rg, R^ e A têm 0 significado definido antes e
Z representa um grupo protector; ou
f) substituindo 0 grupo amino de um composto de fórmula ge ral
IX
- 11 na qual
R-p Rg e R^ têm o significado antes e um dos símbo los R^ ou R^-^ representa um grupo amino e 0 outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior, por um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; ou
g) reduzindo um composto de formula geral I na qual R^ repre I senta um grupo de fórmula geral (e) citada antes e quando A representa um grupo de fórmula geral (a) citada antes R e/ou R5 não representam um átomo de iodo, para se obter um outro composto correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (d) citada antes; ou
h) tratando um composto de fórmula geral I na qual Rj representa um grupo de fórmula geral (d) ou (e) citadas antes e Ηθ representa um grupo hidrocarboneto inferior saturado tendo como substituinte um grupo hidroxi, com um agente capaz de fornecer um grupo alquilo inferior; ou
i) reduzindo 0 grupo carbonilo de um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo de fórmula geral (d) ou (e) citadas antes e Rg representa um grupo hidrocarboneto inferior saturado tendo como substituinte um grupo oxo.
De acordo com a presente invenção, a variante (a) do processo citado antes fornece compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo de fórmula geral (d) citada antes, mas Rg só pode ter o significado definido antes para o símbolo Rg-^ na fórmula geral III citada antes.
Os compostos de fórmula geral II utilizados como compostos iniciais são conhecidos ou preparam-se facilmente utilizando métodos convencionais; além do mais muitos dos Exemplos que a seguir se descrevem contêm informação pormenorizada no que respeita à preparação de compostos específicos de fórmula geral II. Os compostos de fórmula geral III preparam-se convenientemente in situ, isto é, a partir dos halogenetos de fosfónio correspondentes como, por exemplo, brometo de metil| trifenilfosfónio, brometo de etiltrifenilfosfónio, brometo de butiltrifenilfosfónio, cloreto de clorometilfenilfosfónio, etc. e de uma base forte como, por exemplo, amida de sódio, butil-lltio ou outras similares. Esta reacção pode realizar-se, por exemplo, colocando o halogeneto de fosfónio respectiv© como, por exemplo, o brometo de etiltrifenilfosfónio no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais tal como o tetra-hidrofurano, éter, Jr,n-dimetilforniamida, tolueno ou outros similares e adicionando depois uma quantidade aproximadamente equimolar ou ligeiramente em excesso de uma base forte apropriada, por exemplo, adicionando, gota a gota, uma solução de butil-lltio no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais tal como o n-hexano ou outros similares. De acordo com uma outra técnica preparam-se, convenientemente, os compostos iniciais de fórmula geral III a partir de misturas equimolares de amida de sódio e de um halogeneto de fosfónio como, por exemplo, brometo de metiltrifenilfosfónio, brometo de butiltrifenilfosfónio, cloreto de clorometiltrifenilfosfónio ou outros similares, alguns dos quais se podem adquirir no comércio;
estas misturas podem utilizar-se directamente tratando-as no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccic) nais como, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter, N,N-dimetil formamida, tolueno, dioxano ou outros similares. Trata-se de pois a solução ou a suspensão contendo um composto de fórmula geral III obtido de acordo com os métodos citados antes, com um composto de fórmula geral II. Neste caso é conveniente adicionar o composto de fórmula geral II pouco a pouco I sob a forma sólida ou gota a gota quando dissolvido em um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter ou outros similares. Dependendo da natureza dos compostos utilizados como componentes reaccionais e do dissolvente ou da mistura de dissolventes utilizada como meio reaccional a reacção dos compostos de fórmula geral III com os compostos de fórmula geral II realiza-se à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior ou superior a esta última; de um modo geral a temperatura reaccional conveniente está compreendida entre cerca de -50° e cerca de +50°C. Como regra geral, o tempo de reacção varia entre cerca de 30 minutos e algumas horas.
De acordo com a presente invenção, a variante (b) do processo citado antes fornece compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (e) citada antes e R^ só pode representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo. A desidro-halogenação realiza-se convenientemente utilizando uma base, por exemplo uma base orgânica o menos nucleófila possível como, por exemplo, t-butilato de potássio ou outra semelhante ou utilizando um composto bicí- 14 clico tal como l,8-diazabiciclo-Z~5.4.Q7undeceno-7, 1,5-diaza biciclo Z4.3.Q7noneno-5 ou outros similares ou utilizando ainda uma base inorgânica tal como hidreto de sódio, hidroxi do de sódio ou outros similares. Além disso, a desidro-halogenação realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, t-butanol eu outros similares a uma temperatura elevada, de I preferência, â temperatura de ebulição do sistema reaccional;
pode fceãlizar-se também utilizando amida de sódio em uma solução de amoníaco ou com uma solução de sódio no seio de um álcool inferior tal como o metanol, durante algumas horas, por exemplo, durante cerca de 3 a cerca de 8 horas.
De acordo com a presente invenção a variante (c) do processo citado antes permite em primeiro lugar desprotonizar um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral (e) citada antes e Rg representa um átomo de hidrogénio, utilizando uma base forte tal como hidreto de sódio, t-butilato de potássio, butil-lítio ou outras similares. Esta reacção realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tolueno, tetra-hidrofurano ou outros similares. Contudo também se pode realizar esta operação de desprotonização utilizando amida de sódio no seio de uma solução de amoníaco ou hidróxido de sódio no seio de um álcool inferior tal como o metanol.
Adiciona-se depois o agente capaz de ceder o grupo pretendido cuja natureza depende, evidentemente, do grupo que se preten- r
- 15 - ( de introduzir. Para introduzir um grupo alquilo inferior utiliza-se, por exemplo, um halogeneto de alquilo inferior tal como o iodeto de metilo, um sulfato de dialquilo inferior ou um éster alquílico inferior de um ácido sulfónico tal como ácido metano-sulfónico, ácido benzenoeulfónico, áci do p-tolueno-sulfónico ou o ácido p-bromobenzenoeulfónico, etc. Utilizando uma técnica análoga pode introduzir-se um grupo alcoxi(inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo
I ou cicloalquiJo(C^_y)-alquilo inferior por acção de éter clorodimetílico, brometo de ciclo-hexilo, brometo de ciclopropilmetilo ou de outros agentes similares. Para introduzir um radical comportando um grupo hidróxilo em posição ¢( , utiliza-se um composto carbonilo correspondente; assim, por exemplo, introduz-se um grupo hidroximetilo utilizando formaldeído, introduz-se um grupo 2-hidroxi-2-propilo utilizando acetona, etc. Pode introduzir-se convenientemente um grupo -hidroxi-alquilo utilizando um epóxido correspondente; assim pode introduzir-se um grupo 2-hidroxietilo utilizando o óxido de etileno. Pode introduzir-se um átomo de halogêneo utilizando o próprio elemento. As condições reaccionais dependem, obviamente, da natureza do reagente utilizado para introduzir cada um dos grupos pretendidos. Se este reagente for, por exemplo, o iodeto de metilo então é conveniente realizar a reacção no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais tal como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido ou outros similares, à temperatura ambiente e durante algumas horas como, por exemplo, 2 a 5 horas.
- 16 De acordo com a presente invenção a variante (d) do processo citado antes que consiste em uma reacção entre os compostos de fórmulas gerais VI e VII realiza-se na presença de um sal de paládio (II) tal como cloreto de paládio ou acetato de paládio; de uma organofosfina tal como trifenilfosfina; do iodeto de clob.-re·. (i) ou de uma amina secundária ou terciária tal como dietilamina ou trietilamina; em vez de um sal de paládio (II) e de uma organofosfina tamI bém se pode utilizar um complexo correspondente apropriado como, por exemplo, dicloreto de bis( trifenilfosfina)-paládio (II). Como dissolvente pode utilizar-se a própria amina secundária ou terciária citada antes, um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno ou outros similares, Ν,Ν-dimetilformamida ou outros similares. Como composto de fórmula geral VII pode utilizar-se, por exemplo, propino,
3,3-dimetil-l-butino, fenilacetileno, álcool propargílico, 2-metil-3-butinol-2, etc. Esta reacção realiza-se sob pressão e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 120°C, o que depende da natureza do composto de fórmula geral VII utilizado; o tempo da reacção que depende dos restantes parâmetros reaccionais, estã compreendido entre cerca de 1 e cerca de 70 horas. Os compostos iniciais de fórmula geral VI sao conhecidos ou podem preparar-se facilmente utilizando métodos convencionais; além do mais alguns dos Exemplos que a seguir se descrevem contêm informação pormenorizada sobre a preparação de diversos compostos de fórmula geral VI.
De acordo com a presente invenção a variante (e) do processo citado antes fornece compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fóimula geral (e) citada antes e Rg representa um átomo de hidrogénio. É óbvio que na fórmula geral VIII só se consideram grupos protectores os representados pelo símbolo Z que se podem eliminar selectivamente sem afectar outros grupos presentes na molécula. Grupos que satisfazem esta exigência e métodos utilizados na sua eliminação selectiva são familiares aos enten| didos na matéria. Consideram-se apropriados, por exemplo, os grupos trialquilsililo tal como o grupo trimetilsililo, os grupos ¢( -hidroxi-alquilo tal como o grupo 2-hidroxi-2-propilo, etc. A separação dos grupos trialquilsililo pode conseguir-se utilizando, por exemplo, fluoreto de potássio no seio de água, utilizando um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de potássio no seio de um alcanol inferior tal como o etanol e/ou utilizando água ou outros agentes similares, e a separação de grupos tal como o grupo 2-hidroxi-2-propilo pode realizar-se convenientemente em meio alcalino utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, utilizando um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou utilizando outros agentes similares no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzeno, xileno ou outros similares. Os compostos iniciais de fórmula geral VIII não representados pela fórmula geral I são também compostos novos e por isso abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Estes compostos podem preparar-se utilizando uma
- 18 técnica semelhante à utilizada na preparação dos compostos correspondentes de fórmula geral I, por exemplo, de acordo com a presente invenção, de um modo análogo à variante (d) do processo citado antes.
De acordo com a presente invenção a variante (X) do processo citado antes permite substituir um grupo amino por um átomo de halogéneo o que se consegue convertendo o composto amino de fórmula geral IX em um sal de diazôI nio correspondente que depois se faz reagir, eventualmente sem prévia separação, com um halogeneto como, por exemplo, um cloreto ou um brometo na presença de um sal de cobre (I); a preparação dos derivados de iodo correspondentes realiza-se utilizando um processo análogo mas não ê necessária a presença de um sal de cobre I. Os derivados de flúor correspondentes preparam-se de um modo conveniente utilizando o tetrafluoroborato de diazónio correspondente que se irradia, por exemplo, com luz ultravioleta. As reacções mencio| nadas antes realizan-se no seio de soluções aquosas a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e a temperatura ambiente.
De acordo com a presente invenção, a variante (f) do processo citado antes permite a substituição do grupo amino por um átomo de hidrogénio mediante a redução de um sal de diazónio correspondente por aquecimento no seio de um éter cíclico tal como tetrahidrofurano ou dioxano ou no seio de etanol, Ν,Ν-dimetilformamida ou de outros dissolventes similares, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional. Contudo, também se pode fazer reagir
uma amina de fórmula geral IX com nitrito de t-butilo, nitri to de isopentilo ou com outros reagentes similares no seio de um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, de preferência à temperatura de ebulição de mistura rea£ cional.
Os compostos iniciais de fórmula geral IX são novos e por essa razão constituem um dos objectos da presente invenção. Preparam-se por redução dos compostos nitro correspondentes que, por sua vez, se podem obter utilizando uma técnica análoga à da preparação dos compostos correspondentes de fórmula geral I.
De acordo com a presente invenção, a variante (g) do processo citado antes permite reduzir parcialmente uma ligação tripla carbono-carbono, obtendo-se uma ligação dupla carbono-carbono. Esta redução parcial pode realizar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, uma hidrogenação que se processa de um modo conveniente na presença de um catalisador parcialmente desactivado como, por exemplo, na presença de catalisador de paládio tratado previamente com quinolina e/ou chumbo. Esta hidrogenação parcial realiza-se convenientemente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições em que se processa a reacção como, por exemplo, acetato de etilo, metanol, N,N-dimetilformamida, diclorometano, etc.
De acordo com a presente invenção, a variante (h) do processo citado antes permite a conversão de um grupo hidroxi em um grupo alcoxi inferior. Esta reacção consis /
te, deste modo, em uma esterificação de um grupo hidroxi mediante a utilização de métodos convencionais. De acordo com a presente invenção, esta reacção de esterificação realiza-se, de um modo conveniente, mediante a utilização de um halogeneto de alquilo inferior tal como o iodeto de metilo, de um sulfato de dial quilo inferior ou de um éster alquílico inferior de um ácido sulíónico orgânico tal como ácido metano -sul fónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, o ácido p-bromobenzeno-sulfónico, etc. Esta reacção realiza-se convenientemente na presença de uma base, por exemplo, um hidróxido de. metal alcalino tal como hidróxido de sódio e na presença de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais como, por exemplo, Η,Κ-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno ou outros similares.
De acordo com a presente invenção, a variante (i) do processo citado antes permite reduzir um grupo carbonilo obtendo-se a função álcool correspondente. Esta redução pode realizar-se utilizando métodos convencionais. Como agen te redutor pode utilizar-se, por exemplo, um boro-hidreto de um metal alcalino como, por exemplo, boro-hidreto de sódio. Dissolventes apropriados são, por exemplo, álcoois inferiores tal como metanol ou etanol e a dimetilformamida ou as suas misturas. Esta redução realiza-se convenientemente à temperatura ambiente.
Como já se mencionou antes, os compostos de fórmula geral I são novos, exibem importantes propriedades farmacodinâmicas e possuem apenas diminuta toxicidade. Estes compostos tem como característica comum uma intensa afi
nidade para os receptores centrais da benzodiazepina e possuem também intensas propriedades ansiolítica, anticonvulsionante, relaxante muscular e hipnótico-sedativa e/ou antagonizam total ou parcialmente algumas ou todas as actividades manifestadas via receptores centrais da benzodiazepina pelas 1,4-benzodiazepinas ou outras substâncias que actuam como tranquilizantes.
Utilizando o método descrito em bife ScienI ce 20, 2101 - 2110 (1977) e em Science 198, 849 - 851 (1977) avaliou-se a afinidade dos compostos de fórmula geral I para os receptores centrais da benzodiazepina. De acordo com este método, observa-se a inibição, provocada pelas substâncias em ensaio, da ligação de diazepam marcado com trítio aos receptores específicos da benzodiazepina no córtex cerebral. A CI50 (”a concentração que provoca uma inibição de 50%’’) é a concentração da substância em ensaio que inibe cerca de 50% da ligação específica de diazepam marcado com trítio aos receptores específicos da benzodiazepina no córtex cerebral.
De acordo com a presente invenção, podem avaliar-se as propriedades fundamentais dos compostos de fórmula geral I, por exemplo, durante o ensaio que permite observar a sua acção contra o pentetrazol. Este ensaio que a seguir se descreve permite geralmente registar as propriedades anticonvulsionantes.
Nesta experiência com animais administra-se o compostos em ensaio, por via oral, a ratos fêmeas pesando entre 60 e 80 g e 30 minutos depois administram-se r
- 22 -/ por via intraperitoneal (i.p.) 120 mg/kg de pentetrazol que provoca, 1 a 4 minutos depois da injecção nos animais não protegidos que intervêm no ensaio, emprosthotonus” e contracções musculares dos membros anteriores e/ou posteriores. Nesta experiência utilizam-se 10 animais para cada dose da substância em ensaio. Depois de se avaliar os resultados observados nos animais protegidos intervenientes nesta experiência determinou-se a DE^q de acordo com a transformação I Probit. A DEçjQ 6 a dose que impede o aparecimento de convulsões espasmódicas provocadas pelo pentetrazol em 50% dos animais utilizados no ensaio.
Uma das propriedades características das
1,4-benzodiazepinas que exibem acção tranquilizante nos animais utilizados na experiência é a sua intensa acção anticonvulsionante que se pode demonstrar utilizando, por exemplo, ensaios convencionais e reconhecidos com pentetrazol. Para realizar o ensaio que a seguir se descreve utilizou-se esta propriedade que permite pesquisar compostos capazes de antagonizar as propriedades centrais das 1,4-benzódiazepinas que exibem acção tranquilizante.
Neste ensaio, administraram-seamirganhos, hora antes de se administrar por via intraperitoneal 120 mg de pentetrazol, 5 mg/kg também por via intraperitoneal de diazepam, isto é, uma dose superior à dose máxima que no ensaio realizado com pentetrazol com mais de 900 murganhos protegeu todos esses animais das convulsões espasmódicas enquanto que o composto em ensaio se administrou, por via oral, 15 minutos antes do pentetrazol. A actividade antagonista
- 23 / / t dos compostos investigados, isto é, a sua capacidade para contrariar a acção do diazepam no ensaio que utiliza o pentetrazol determina-se contando os murganhos que neste ensaio sofreram convulsões espasmódicas. A representa em mg/kg a quantidade administrada por via oral do composto em ensaio que em 50% dos animais utilizados no ensaio citado antes contraria a acção do diazepam.
No Quadro seguinte podem observar-se os re) sultados obtidos nas experiências citadas antes em que se ensaiaram compostos representativos dos compostos incluídos na fórmula geral I citada antes.
Este Quadjpo contém também elementos sobre a toxicidade aguda de alguns desses compostos (ΰΒ^θ em mg/kg no caso de uma única administração por via oral a ratos).
| Composto | Afinidade para os re ceptores da benzodiazepina Cl 50, nmol/1 | Ensaio antipentetrazol DE 50 m/kg p.o. | Antagonismo em relação ao diazepam DE 50 mg/kg p.o. | Toxicidade DL 50 mg/kg p.o. |
| A | 4,5 | 0,24 | 312-625 | |
| B | 24 | 1,5 | 312-625 | |
| C | 2,3 | 0,36 | >5000 | |
| D | 2,4 | 1,5 | >50 | >4000 |
| E | 2,0 | 0,29 | 500-1000 | |
| F | 7,6 | 1,2 | 1250-2500 |
/
- 24 -ν
A = 7-cloro-3-etinil-4,5-dih.idro-5-metil-6H-imidazo-/l,5-a7 /1, j/benzodiazepinona-ó
B = 3-etinil-8-fluoro-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo-/l,5-a7 Zl,47benzodiazepinona-6
C = 7-cloro-4,5-dih.idro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo Zl,5-a7 Zl,47benzodiazepinona-6
D = (S)-8-cloro-l-etinil-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo /l,5-ã7pirrolo 72,l-ç7 /l,47benzodiazepinona-9
E = 7-bromo-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo Zl,5-a7 £L,47benzodiazepinona-6
F = 7-cloro4,5-dih.idro-5-metil-3-vinil-6H-imidazO“ZÍ,5-a7 /1,4/benzo diazepinona-6.
Uma componente antagonística selectiva tem, como se pode demonstrar para um grande número de compostos de fórmula geral I, um grande significado terapêutico porque permite a utilização das propriedades pretendidas como, por exemplo, a acção ansiolítica ou anticonvulsionante dos compostos de acordo com a presente invenção enquanto suprime propriedades adicionais como, por exemplo, a acção sedativa, relaxante muscular ou as que perturbam a coordenação motora que, em certas situações, são indesejáveis.
Os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se sob a forma de composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos reves25 -
tidos, úrageias, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, podem também administrar-se por via rectal, isto é, sob a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.
Para preparar estas composições faimacêuticas, misturam-se os compostos de fórmula geral I citados antes com veículos orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponI to de vista farmacêutico. Como excipientes apropriados para comprimidas,encomprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, por exemplo, pode utilizar-se a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais ou outros compostos similares. Veículos apropriados para preparar cápsulas de gelatina moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-sólidos ou outros similares; no caso de cápsulas de gelatina mole, contudo, não são necessários veículos, o que depende da natureza do composto activo. Veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose ou outros similares.
Veículos apropriados para preparar solutos injectáveis são, por exemplo, a água, álcoois, polióis, a glicerina, óleos vegetais ou outros similares. Veículos apropriados para preparar supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos ou outros semelhantes.
Estas composições farmacêuticas podem tam /
ι' >
bêm conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais que permitem variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou agentes anti-oxidantes. Podem conter ainda outras substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico.
Como se mencionou antes, as composições I contendo um composto de fórmula geral I é um excipiente inerte sob o ponto de vista farmacêutico são também um objecto da presente invenção, assim como um processo para a sua preparação que consiste em misturar um ou mais compostos de fórmula geral I eventualmente com uma ou mais substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico e um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vista terapêutico.
Como se mencionou antes os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se no controlo ou prevenção de doenças, especialmente no controlo de convulsões e estados de ansiedade e/ou em situações de antagonismo selectivo total ou parcial relativamente a alguma ou todas as actividades manifestadas via receptores centrais da benzodiazepina pelas 1,4-benzodiazepinas ou outras substâncias que exibem acção tranquilizante. A dose a administrar pode variar entre valores afastados e é evidente que depende das exigências individuais em cada caso particular. De um modo geral, a dose a administrar por via oral está compreendida entre cerca de 0,1 mg e 100 mg.
- 27 /
Finalmente e como se mencionou antes, a utilização dos compostos de fórmula geral I na preparação de composições farmacêuticas especialmente das utilizadas no controlo ou prevenção de convulsões, estados de ansiedade, situações de stress, estados de excitação e perturbações do sono e/ou em situações de antagonismo selectivo total ou parcial relativamente a alguma ou todas as actividades manifestadas via receptores centrais da benzodiazepina pelas 1,4I -benzodiazepinas ou outras substâncias actuando como tranquilizantes, é também um objecto da presente invenção.
Os exemplos seguintes ilustram pormenorizadamente a presente invenção sem, contudo, a limitarem. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius.
Exemplo 1
a) A temperatura de ebulição tratam-se por porções 14,14 g (49,5mmole) de 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoZl,5-a7Zl,47benzodiazepina-3-carboxilato de etilo em 100 ml de tetra-hidrofurano com 1,35 g (62 mmoles) de boro-hidreto de lítio depois do que se aquece a refluxo a mistura resultante até à ebulição durante 6 horas. Arrefece-se depois a mistura reaccional, adiciona-se cautelosamente uma mistura de 20 ml de água e 20 ml de ácido cloridríco concentrado, aquece-se a mistura resultante, agita-se à temperatura de ebulição durante 30 minutos, arrefece-se novamente e trata-se com uma solução concentrada de amoníaco até alcanilizar o meio reaccional. Separa-se o dissolvente orgânico por destilação utilizando um evaporador rotativo. Arrefece-se e fil/
- 28 tra-se a solução aquosa resultante. Lava-se o resíduo com água e seca-se; obtém-se a 4,5-dihidro-3-hidroximetil-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. P.P.: 219° - 221°C.
b) A temperatura ambiente, agitam-se durante horas 6,73g(27,6 mmole) de 4,5-dihidro-3-hidroximetil-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 com 33 g (380 mmole) de diôxido de manganês em 100 ml de cloreto de metileno. Filtra-se a mistura resultante, lava-se o residuo com cerca de 1,5 1 de cloreto de metileno e evapora-se o filtrado. Obtém-se o 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo /l,5-e7/l,4/b®nzodiazepina-3-carboxaldeido. P.F.: 202° - 203°C.
c) Agitam-se durante 15 minutos 13,50 g de uma mistura equimolar de cloreto de clorometiltrifenilfosfónio e amida de sódio com 50 ml de tetrahidrofurano, pelo que a temperatura se eleva até 42°C. Adicionam-se depois, pouco a pouco, 6,2 g (25,7 mmole) de 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidaζο/Ί,5-a7Zl,47benzod-iazepina-3-carboxãl.deído, agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante mais uma hora, filtra-se e evapora-se o filtrado. Cromatografa-se o resíduo resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/éter/isopropanol (3:3:1). Obtém-se a 3-/”(Z)-2-clorovinil7-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo /l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. P.F.: 197° - 199°C.
Exemplo 2
Agitam-se à temperatura de 145°C durante
horas 2,20 g (8 mmole) de 3-/ΪΖ)-2-cloroviniV-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6 com 1,43 ml (9,6 mmole) de l,8-diazabiciclo/5,4,Q7undeceno-7 em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre água e extrai-se cinco vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos cinco vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando gel de sílica e como
I agente de eluição acetato de etilo e uma recristalização em acetato de etilo fornecem a 3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5“a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.F.: 191° - 193°C.
Exemplo 3
Agitam-se durante 45 minutos 100 g de uma mistura equimolar de cloreto de clorometiltrifenilfosfónio e ami8a de sódio em 450 ml de tetrahidrofurano, pelo que a temperatura se eleva até 37°C. Adicionam-se depois, pouco a pouco e à temperatura ambiente, 62,23 g (229,7 mmole) de 7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a7Zl,Vbenzodiazepina-3-carboxaldeído e concluída a adição agita-se a mistura durante mais 1 hora. Filtra-se depois a mistura reaccional e evapora-se o filtrado. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/êter/isopropanol (3:3:1) fornece a 7-cloro-3-ZIZ)-2-clorovinil7”4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a/ /1,47benzodiazepinona-6. P.F.: 205° - 207°C.
Exemplo 4
Aquecem-se a refluxo até à ebulição, durante
...x /
-30-/ horas, 20,2 g (65,5 mmole) de 7-cloro-3-Z”(Z)-2-clorovinil7“ -4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo-Zl,5-a/Zl,47-benzodiazepinona-6 com 11,7 ml (78,5 mmole) de 1,8-diazabiciclo /5,4,07undecen.o-7 em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 800 ml de água e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos quatro vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Uma cromatografia do resíduo resultante, uti| lizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo, e duas cristalizações sucessivas em acetonitrilo e acetato de etilo forneceram a 7-cloro-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,47'benzodiazepinona-6. P.J?.: 201o- 202°C.
Exemplo 5
Dissolvem-se em 20 ml de Η,Η-dimetilformamida, 2,72 g (10 mmole) de 7-cloro-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-^/1,47t>®nzodiazeoinona-6. Â solução F resultante adicionam-se, à temperatura ambiente, 1,31 g (30 mmole) de uma dispersão a 55% de hidreto de sódio em óleo previamente lavada com n-hexano. 10 minutos depois adiciona-se 0,95 ml (15 mmole) de iodeto de metilo e agita-se a mistura resultante durante mais 3 horas, à temperatura ambiente. Verte-se a mistura reaccional sobre 300 ml de água e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos quatro vezes com água e secam-se sobre sulfato de magnésio. Uma cromatografia do resíduo resultante, utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de eti- 31 lo, e uma recristalização em acetato de etilo fornecem a 7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-(lpropinil)-6H-imidazo/T., 5-a7 /l,47henzodiazepinona-6. P.P.: 243° - 244°C·
Exemplo 6
Agitam-se durante 15 minutos 6,25 g de uma mistura equimolar de brometo de metiltrifenilfosfónio e amida de sódio em 40 ml de tetrahidrofurano. À suspensão amarela
I adicionam-se depois 4,13 g (15 mmole) de 7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoZl,5-a7Zl,47benzodiazepina-3-carboxaldeído pelo que a temperatura se eleva até 43°C e a cor da suspensão desaparece. Agita-se a mistura durante mais 1 hora, filtra-se e evapora-se o filtrado. Mediante cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/êter/isopropanol (3:3:1) e uma recristalização em acetato de etilo obtêm-se a
7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-vinil-6H-imidazoZl,5-a7Zl,47 benzodiazepinona-6. P.F.: 205° - 207°C.
Exemplo 7
Gota a gota e à temperatura de -40°C tratam-se 15 g (40,4 mmole) de brometo de etiltrifenilfosfónio em 60 ml de tetrahidrofurano com 28 ml (45 mmole) de uma solução 1,4 M de n-butil-lítio em n-hexano. Obtêm-se uma suspensão còr de laranja que se agita durante mais 20 minutos à temperatura de -40°C e a que se adiciona, gota a gota, durante cinquenta minutos e a uma temperatura compreendida entre -40°C e -50°C, uma solução de 10 g (36 mmole) de 7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoZl,5-a7ZI,47henzodia/
- 32 ~L zepina-3-carboxaldeído em 250 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura resultante â temperatura ambiente, durante mais 2 horas e filtra-se. Evapora-se o filtrado e, mediante uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura ciclohexano/éter/isopropanol (3:3:1), obtém -se a 7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-ZXz)-propenil7-6H-imidazo/T,5--a7/l,47benzodiazepinona-6 cristalizada em uma mistura acetato de etilo/hexano e a 7-cloro-4,5-dihidro-54oetíl-3*ZlB)-propenil7-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 cristalizada em acetonitrilo. Os P.F. são, respectivamente: 169,5° - 170,5°C e 200° - 201°C.
Exemplo 8
à temperatura ambiente, agitam-se 25 g de uma mistura equimolar de cloreto de clorometiltrifenilfosfónio e amida de sódio em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 20 minutos. Adicionam-se depois 12,9 g (50 mmole) de 8-flúor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a7/l,47henzodiazepina-3-carboxaldeído e agita-se a mistura resultante, durante 1 hora, à temperatura ambiente e durante 10 minutos à temperatura de ebulição. Arrefece-se a mistura, filtra-se e evapora-se o filtrado. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando gel de sílica e, como agente de eluição, uma mistura de ciclohexano/êter/isopropanol (3:3:1) e uma recristalização em acetonitrilo fornecem a 3-/7Z)-2-clorovinil7-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/1,47benzodiazepinona-6. P.F.: 220° - 221°C.
- 33 ( ’
Exemplo 9
Durante 4 horas aquecem-se a refluxo até à ebulição 3,70 g (12,7 mmole) de 3*-Z(2)-2-clorovinil7-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7£,47benzodiazepinona-6 Còm2,26 ml (15,2 mmole) de 1,8-diazabiciclo ZB»4.^undeceno-7 em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 400 ml de água e extrai-se cinco vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos quatro vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Dissolve-se o resíduo resultante em acetato de etilo, trata-se com carvão e recristaliza-se em acetato de etilo. Obtém-se a 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro~5-metil-6H-imidazo Zl,5-a7Z^-,47benzodiazepinona-6. P.F.: 207° - 208°C.
Exemplo 10
Agitam-se à temperatura ambiente, durante 15 minutos, 40,70 g de uma mistura equimolar de brometo de butiltrifenilfosfónio e amida de sódio em 150ml de tetrahidrofurano, Adicionam-se depois 20,73 g (80 mmole) de 8-flúor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoZl,5-a?Zl,47benzodiazepina-3-carboxaldeído, agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante mais 90 minutos, filtra-se e evapora-se o filtrado. Uma cromatografia do resíduo resultante utilizando gel de sílica e, como agente de eluição, uma mistura de ciclohexano/éter/isopropanol (3:3:1) e uma recristalização em acetato de etilo e n-hexano forneceram a 8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-3-(1-pentenil)-óH-imidazoZl,5-a7Zl, 47 benzodiazepinona-6. P.F.: 150° - 151°C.
/
Exemplo 11
Agitam-se, durante 15 minutos, 17,5 g de uma mistura equimolar de cloreto de clorometiltrifenilfosfόπιο e amida de sódio em 100 ml de tetrahidrofurano, o que provoca a elevação da temperatura até 33°C· Adicionam-se depois, pouco a pouco, 11,1 g (38»58 mmole) de (S)-8-cloro-12, 12a-dihidro-9-oxo-9H,HH-azeto/2,l-ç7imidazoZl» 5-§7Zl,47benzodiazepina-l-carboxaldeído o que provoca a elevação da temperatura até 45°C e a libertação de amoníaco. Agita-se a mistura resultante durante mais 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se e evapora-se o filtrado. Mediante cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/éter/isopropanol (3:3:1) e uma recristalização em acetato de etilo obteve-se a (S)-8-cloro-l-/TZ)-2-clorovinil712,12a-dihidro-9H,llH-azetoZ2,l-c7imidazoZl,5-a7 /1,47benzodiazepinona-9. P.P.: 189° - 191°C.
Exemplo 12
Aquecem-se a refluxo até à ebulição durante horas 2,21 g(6,9 mmole) de (S)-8-cloro-l-Z’(Z)-2-clorovinil7~ -12,12a-dihidro-9H,llH-azeto/2,1-ç7imidazo/1,5-^7/1,47b enzodiazepinona-9 com 1,23 ml (8,3 mmole) de 1,8-diazabiciclo /5,4,Q7undeceno-7 em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 300 ml de água e extrai-se cinco vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos quatro vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo e subse quente recristalização em acetato de etilo obtém-se a (S)-8-cloro-l-etinil-12,12a-dihidro-9H,llH-azetoZ2,l-ç7imidazo /1,5-^/1»4/benzodiazepinona-9. P.F.: 249° - 250°C.
Exemplo 13
Agitam-se durante 20 minutos, em 60 ml de tetrahidrofurano, 8,70 g de uma mistura equimolar de brometo de metiltrifenilfosfónio e amida de sódio. Adicionam-se deI pois, pouco a pouco, 6 g (20 mmole) de (S)-8-cloro-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, HH-azeto/^L-ç/ imidazo/1,5-a7/l, 47benzodiazepina-l-carboxaldeído e agita-se a mistura resultante durante mais 1 hora. Filtra-se depois a mistura e evapora-se o filtrado. Uma cromatografia do resíduo resultante, utilizando gel de sílica e, como agente de eluição, uma mistura de ciclohexano/éter/isopropanól (3:3:1), e uma recritalização subsequente em acetato de etilo forneceram o (S)-8-cloro-12,12a-dihi dro-1-vinil-9H,1IH-aze to/2,1-ç7 imidazo/l,5-§7/1,47b en zodiazepinona-9. P.F.: 171° - 172°C.
►
Exemplo 14
Agitam-se, durante 20 minutos, em 60 ml de tetrahidrofurano, 15 g de uma mistura equimolar de cloreto de clorometiltrifenilfosfónio e amida de sódio. Adicionam-se depois 10 g (33 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo/l, 5-a7pirrolo/^,l-ç7Zl,47benzodiazepina-l-carboxaldeído, o que provoca a elevação rápida da temperatura até 54°C e a libertação de grande quantidade de amoníaco. Agita-se a mistura resultante durante mais 45 minutos, fil- 36 ,.χ tra-se e evapora-se. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/êter/isopropanol (3:3:1), e após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se a (S)-8-cloro-l-/”(Z) -2-clorovinil7 -11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo/l, 5-a7 pirrolo/*2,l-ç7/l,47-benzodiazepinona-9. P.F.: 209° - 210°C.
Exemplo 15
Aquecem-se a refluxo até à ebulição, durante 5 horas, 2,5 g (7,5 mmole) de (S)-8-cloro-l-Z’(Z)-2-clorovinil7 -11,12,13,13a-te trahidro -9H-imidazo/l, 5-a/ pirrolo/2, '1 -ç7 Zl,47henzodiazepinona-9 com 1,66 ml (11,2 mmole) de 1,8-diazabicicloZ5.4.Q7undeceno-7 em 30 ml de N,N-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 400 ml de ãgua e obtêm-se cristais que se separam por filtração. Secam-se estes cristais e recristalizam-se em Ν,Ν-dimetilformamida, obtendo-se a (S)-8-cloro-l-etinil-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo/l, 5-a7pirrolo/2, l-ç7 A, 471Deilzoúiazepinona-9. P.P.: 324° - 325°C.
Exemplo 16
Suspendem-se em 5 ml de N,N-dimetilformamida, 250 mg (0,85 mmole) de (S)-8-cloro-l-etinil-ll,12,13,13a-te trahidro-9H-imidazo21,5-a7pirrolo/2,l-ç7ZÍ, 47-benzodiazepinona-9. Adicionam-se depois à suspensão citada antes 50 mg (1 mmole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em óleo previamente lavados em n-hexano. 10 minutos depois adiciona-se 0,1 ml (1,5 mmole) de iodeto de metilo e agita-se a mis- 37 / s
tura resultante à temperatura ambiente, durante mais 4,5 horas. Verte-se a mistura resultante sobre 50 ml de água e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos quatro vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, .utilizando como agente de eluição acetato de etilo, e por recristalização em acetato de etilo e em hexano obtêm-se a (S)-8-cloro-ll,12,13,13a| -tetrahidro-l-propinil-9H-imidazo/l,5-a7pirroloZ2,l-ç7/í,47 benzodiazepinona-9. P.F.: 205° - 220°C.
Exemplo 17
Agitam-se, durante 20 minutos, 20,8 g de uma mistura equimolar de brometo de metiltrifenilfosfónio e amida de sódio em 80 ml de tetrahidrofurano. Adicionam-se depois, pouco a pouco 15,08 g (50 mmole) de (S)-8-cloro-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazoZl,5-a7pirroloZ^,l-ç7 Zl,47benzodiazepina-l-carboxaldeído, o que provoca a elevação da temperatura até 43°C e a libertação de amoníaco. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora, filtra-se e evapora-se o filtrado. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/éter/isopropanol (3:3:1) θ por recristalização em acetato de etilo obtêm-se a (S)-cloro-11,12,13,13a-1e trahidro-l-vinil-9H-imidazo/l, 5 -§7 pirrolo/”2,l-ç7ZÍ,47benzodiazepinona-9. P.3.: 213° - 215°C.
- 38 f /
Exemplo 18
a) A temperatura de 95°C agitam-se, durante minutos, 2,31 g de 8-fluoro-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo /1,5-a7Zl,4Tbenzodiazepinona-6 com 8,88 g (35 mmole) de iodo em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 300 ml de água, adiciona-se uma solução de tiossulfato de sódio, até se obter uma solução incolor, e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos três vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Mediante recristalizaçao do resíduo resultante em acetato de etilo, obtém-se a 8-fluoro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZI,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.F.: 187° - 188°C.
b) Num recipiente hermeticamente fechado, misturam-se 2,08 g (5,9 mmole) de 8-fluoro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 com 50 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 7 mg de iodeto de cobre (I) em 20 ml de dietilamina. Arrefece-se a mistura resultante em um banho de acetona/neve carbónica e adicionam-se algumas gotas de propino. Fecha-se hermeticamente o recipiente e agita-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se depois a mistura até à temperatura de -70°C, abre-se o recipiente e conserva-se à temperatura ambiente, até a sua temperatura atingir o valor desta última. Dilui-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lava-se duas vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Mediante duas /
- 39 - S recristalizações em acetato de etilo, obtém-se a 8-fluor-4,5~ -dihidro-5-metil-3-(l-propinil) -6H-imidazo/l,5-a7/1,47^enzodiazepinona-6. P,F.: 219° - 220°C.
Exemplo 19
a) Agitam-se, durante 3 horas à temperatura de 100°C, 27,3 g (100 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo(1,5-a7pirrolo/2,l-ç7/l,47^enzodiazepinona-9 com 88 g (350 mmole) de iodo em 200 ml de N,N-dimetilformamida. Arrefece-se a mistura reaccional, separa-se por filtração o composto obtido, lava-se com acetato de etilo e seca-se. Obtêm-se a (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/1,5-a7 pirrolo/~2, l-ç7/l, 47benzodiazepinona-9. P.F.: 298° - 300°C.
b) A uma temperatura de cerca de -60°C e em um tubo de pressão, arrefecem-se 3,0 g (7,5 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazoZl,5-^7pirrolo/2,l-ç7Zl,47t)enzodiazepinona, 70 mg de dicloreto de bis-
-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre (I) com 30 ml de dietilamina e tratam-se com cerca de 2 ml de propino. Fecha-se o tubo de pressão e aquece-se durante 20 horas à temperatura de 100°C. Arrefece-se, abre-se o tubo de pressão e trata-se a mistura reaccional com cloreto de metileno. Filtra-se e lava-se o filtrado duas vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Mediante cromatografia do residuo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição o acetato de etilo, e cristalização em acetato de etilo e hexano obtêm-se
- 40 a (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidrofurano-l-(l-propinil)-9H-imidazo/l,5-a/ pirrolo/2,l-ç7Zl, 47benzodiazepinona-9. P.F.: 208° - 209°C.
Exemplo 20
a) Â temperatura ambiente agitam-se’r durante minutos, 12,38 g (50 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-óH-imidazo/l,5-a721,47benzodiazepinona-6 com 9,80 g (55 mmole) de N-bromosuccinimida em 80 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se a mistura reaccional sobre 800 ml de água e filtra-se a suspensão resultante. Lava-se o resíduo obtido com água e trata-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição o acetato de etilo, e recristalização em acetato de etilo e hexano, obtém-se a 3-bromo-7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl, 5-a7Z^·, 47benzodiazepinona-6. P.F.: 178° - 179°C.
b) Aquecem-se a refluxo até à ebulição, durante toda a noite, 3,2óg(10 mmole) de 3-bromo-7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo21,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6 com 1,10 g (12 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-palâdio(II) e 10 mg de iodeto de cobre (I) em 20 ml de dietilamina e 15 ml de cloreto de metileno. Evapora-se a mistura reaccional e dissolve-se o resíduo resultante em cloreto de metileno. Uma cromatografia da solução sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo e uma cristalização no acetato de etilo fornecem
a 7-cloro-4,5-dihidro-3-( 3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-óH-imidazo/jí, 5-a7/l, 47berLZ°úiazepinona-6. P.F.: 194° - 195°C.
Exemplo 21
Misturam-se 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,47benz°úiazepinona-6 com 1,10 g (12 mmole) de 2-metil-3-butinol-2 e
I 20 ml de dietilamina. Adicionam-se depois 70 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) e agita-se a mistura resultante durante 60 horas, à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura reaccional e dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno. Lava-se a solução duas vezes com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Por recristalização do resíduo resultante em acetato de etilo, obtém-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-S-metil-óH-imidazoZl, 5”-a7Zl, 47benzoúiazepinona-6. P.F.s 193° - 194°C.
Exemplo 22
Aquecem-se a refluxo, à ebulição, durante uma noite, 660 mg (2 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidro xi-3-metil-l-butinil)-S-metil-ôH-imidazoZl,5-§7ΖΪ,47benzodiazepinona-6 com 80 mg de hidróxido de sódio em 10 ml de tolueno. Evapora-se o dissolvente, dissolve-se o resíduo em cio reto de metileno e lava-se a solução duas vezes com água. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Por recristalização do resíduo resultante em acetato de etilo, obtêm-se a
-42-/
7-cloro-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7/1, benzodiazepinona-6. P.3.: 200° - 201°C.
Exemplo 23
A temperatura de ebulição, agitam-se, durante 24 horas, 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 com
1,46 ml (12 mmole) de 3,3-dimetil-l-butino, 7,0 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional, trata-se o resíduo com cloreto de metileno e lava-se duas vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se e cromatografa-se o resíduo resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/éter/isopropanol (3:3:1). Por cris talização em acetato de etilo e hexano, obtém-se a 7-cloro-3-(3,3-dimetil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil.6H-imidazo /1,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. P.F,: 126° - 128°C.
Exemplo 24 . A temperatura ambiente agitam-se, durante 20 horas, 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 com 1,12 (11 mmole) de fenilacetileno, 70 mg dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 20 ml de dietilamina. Dilui-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lava-se duas vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Por re- 43 / ί.......S •S» cristalização do resíduo resultante em acetato de etilo, obtém-se a 7-cloro-4,5-dih.idro-5-metil-3-(feniletinil)-óH-imidazo/ϊ,5-a//1,47benzodiazepinona-β. P.F.: 205° - 206°C.
Exemplo 25
a) A uma temperatura compreendida entre 290° e 300°C descarboxilam-se 19,1 g (56,8 mmole) de ácido 7-bromo-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a7/1,47benzodíazePína-3-carboxílico. Trata-se o produto fundido com cloreto de metileno, dilui-se a solução com acetato de etilo e etanol e, mediante tratamento com carvão animal, obtém-se uma solução incolor que se evapora. Recristaliza-se o resíduo resultante em acetato de etilo e etanol, obtendo-se 7-bromo-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. P.F.: 196o- 197°C.
b) A temperatura de 95°C agitam-se, durante 3,5 horas, 12,80 g (44 mmole) de 7-bromo-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-§7/l,47benzodiazepinona-6 com 39 g (154 mmole) de iodo em 80 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional, trata-se o resíduo com cloreto de metileno e, mediante a adição de tiosulfato de sódio, obtém-se uma solução incolor. Filtra-se a mistura resultante e evapora-se o filtrado. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo e recristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo obtém-se a 7-bromo-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-βΗ-imidazo/l,5-^7/1,í7^enzodiazePinona”6. P.F.: 203° - 204°C.
- 44 c) A temperatura de ebulição agitam-se, durante 90 minutos, 3,74 g (8,95 mmole) de 7-bromo-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6 com
O, 80 g (9,5 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Evapora-se o eluido obtido e recristaliza-se o resíduo resultante em acetato de etilo, obtendo-se a 7-bromo-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil) -5-me til-óH-imidazo/l, 5-a7 zfí, 47 benzodiazepinona-6. P.F.: 207° - 208°C.
Exemplo 26
a) A temperatura de 290° descarboxilam-se 109,03 g (300 mmole) de ácido (S)-8-bromo-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-a7 pirrolo/2,l-ç7Z1,47benzodiazepina-l-carboxílico. Dissolve-se o produto fundido resultante em cerca de 400 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e verte-se a solução sobre 2,5 1 de água. Agita-se durante 30 minutos depois do qúe se separa o precipitado por filtração. Lava-se com água e seca-se. Obtém-se a (S)-8-bromo-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazoZl,5-§7pirrolo/2,l-ç7/l,47benzodiazepinona-9.
P. F.: 232° - 233°C.
b) A temperatura de 1OO°C agitam-se durante horas 15,90 g (50 mmole) de (S)-8-bromo-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazoZI,5-a7pirrolo/2,l-ç7Zl,47henzodiazepinona-9 com 44 g (175 mmole) de iodo e 14 g (100 mmole) de carbonato
- / ί >* • ...
de potássio em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se a mistura reaccional sobre um litro de água e agita-se durante 30 minutos, depois do que se separa por filtração o precipitado. Lava-se 0 residuo resultante com água, seca-se e recristaliza-se em Ν,Ν-dimetilformamida. Obtém-se a (S)-8-bromo-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/l,5-â7pirrolo Ζ^,1-ο7/ϊ,47benzodiazepinona-9. P.F.i 301° - 3O3°C.
c) A temperatura de ebulição e em condições de refluxo agitam-se, durante 8 horas, 2,22 g (5 mmole) de (S)-8-bromo-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/l,5-§7 pirrolo/2,l-ç//l,47benzodiazepinona-9 com 0,44 g (5 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, 25 mg de acetato de paládio(II), 100 mg de trifenilfosfina e 10 mg de iodeto de cobre(l) em 20 ml de trietilamina e 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Evapora-se 0 eluido e recristaliza-se o resíduo resultante em acetato de etilo, obtendo-se a (S)-8-bromo-ll,12,13, 13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo /l,5-a7pirrolo/2,l-ç7/í,47t|enzodiazepinona-9. P.F.: 227° - 228°C.
Exemplo 27
A temperatura de 105°C agitam-se, durante horas, 2,83 g (7 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/l,5-a7pirrolo/2,l-ç7/l,47benzodiazepinona-9 com 1,10 g (11 mmole) de fènilacetileno, 25 mg de acetato de palâdio(II), 100 mg de trifenilfosfina e 15 mg de /
- 46 ζ *
iodeto de cobre(I) em 40 ml de trietilamina e 20 ml de N,U-dimetilformamida. Evapora-se depois a mistura resultante atê à secura e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo obtêm-se a (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(feniletinil)-9H-imidazo/l, 5-a7pirrolo/”2, l-ç7Zl, 47“^enz°ó-iazepinona-9. P.P.: 241° - 242°C.
Exemplo 28
A temperatura de 100°C agitam-se, durante uma noite, 3,99 g (10 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazoZl,5-a7pirrolo/2,l-ç7/l,^“^θηζοdiazepinona-9 com 0,88 g (10,5 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, 25 mg de acetato de paládio(II), 100 mg de trifenilfoafina e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 40 ml de trietilamina e 20 ml de ΐγ,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional atê à secura e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo obtêm-se a (5)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-( 3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo/l,5-a7pirrolo/2,l-ç7 /1,47ben2odiazepinona-9. P.F.: 234° - 235°C.
Exemplo 29
Aquecem-se à temperatura de ebulição sob refluxo du jante 2 h, 4,18 g (10 mmole) de 7-bromo-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/Í,5-^7/í,47benzodiazepinona-6 com 1,12 g / ν.......... X (llmmole) de fenilacetileno, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se depois o dissolvente e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo, obtêm-se a 7-bromo-4,5-dihidro-5-nietil-3-( f eniletinil) -óH-imidazo/l, 5-θ7ΖΪ, 47benzodiazepinona-6. P.P.: 207° - 209°C.
Exemplo 30
Aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, durante 90 minutos, 3,40 g (10 mmole) de 4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l, 5-a7Z.1,47'Denzodiazepinona-6 com 0,925 g (11 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se depois o dissolvente e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo, obtêm-se a 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7 £L,4Zbenzodiazepinona-6. P.P.: 168° - 169°C.
Exemplo 31
Aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo durante 5 horas, 3,90 g (11,5 mmole) de 4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/I,5-a7ZI,47benzodiazepinona-6 com 0,67 g (12 mmole) de álcool propargílico, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de co- 48 bre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se depois o dissolven te, trata-se o residuo resultante com cloreto de metileno. ses para-se por filtração o produto sólido obtido e lava-se com acetato de etilo. Seca-se, obtendo-se a 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7Zl,47benz°úiazepinona-6. P.F.; 240° - 241°C.
Exemplo 32
A temperatura ambiente agitam-se, durante minutos, 1,20 g (18,6 mmole) de hidróxido de potássio pulverizado recentemente em 15 ml de dimetilsulfóxido. Adicionam -se depois 1,65 g (5 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidro xi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-§7/1,4?benzodiazepinona-6 e 1,42 g (10 mmole) de iodeto de metilo, o que provoca um aumento da temperatura até 35°C. Agita-se depois a mistura reaccional durante 45 minutos e verte-se depois sobre 50 ml de água. Extrai-se a mistura resultante 5 vezes com cloreto de metileno, secam-se sobre sulfato de magnésio as fases orgânicas reunidas e evaporam-se. Por cristalização em éter isopropílico obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoZl,5-§7ZÍ,47benzodiazepinona-6. P«F.: 172° - 174°C.
Exemplo 33
Aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, durante 4 horas, 7,47 g (20 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZI,5-a7/í,4/benzodiazepinona-6 com 1,75 g (25 mmole) de 3-butinòl-2, 70 mg de diclo- 49 / '1* reto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 50 ml de dietilamina e 20 ml de cloreto de etileno. Separa-se o dissolvente por evaporação, trata-se o resíduo resultante com cloreto de metileno e filtra-se por sucção a suspensão assim obtida. Lava-se o produto obtido com cloreto de metileno e recristaliza-se em acetato de etilo. Obtám-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. P.P.: 251° - 256°C.
Exemplo 34
Aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, durante 2 horas 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a/ /1,47benzodiazepinona-β com 1,40 g (12,5 mmole) de 3-etil-l-pentinol-3, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cohre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Recristaliza-se em acetato de etilo, obtendo-se a 7-cloro-3-(3-etil-3-pentinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo /I,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.P.: 186° - 188°G.
Exemplo 35
Durante 3 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 9,57 g (25,5 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/I,5-a//l,47benzodiazepinona-6 com 3,52 g (32 mmole) de 1-etinilciclopentanol, 170 mg
de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 30 mg de iodeto de cobre(I) em 60 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por cristalização em acetato de etilo, obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-/71-hidroxiciclopentil)-etinil7-5-metil-óH-imidazo/í ,5-§7/l,4713enzo<iiazepinona-6. P.F.: 207° - 208°C.
Exemplo 36
Durante 5 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-^/1,47^enzodiazepinona-6 com 1,09 g (13 mmole) de etiniletilcarbinol, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-pentinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Z.1,47benzodiazepinona-6. P.F.: 178°C.
Exemplo 37
Durante 3,5 horas aauecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 10,0 g (26,7 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l, 5-9//1,4713 enzodiazepinona-6, 140 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II), 40 mg de iodeto de cobre(I) e 3,4 ml (40,3 mmole)
de éter metilpropargílico em 100 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo, obtém-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7ZÍ,47'benzodiazepinona-6. P.P.: 154° - 156°C.
Exemplo 38
Em um tubo de pressão aquecem-se, durante horas, à temperatura de 100°C, 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-§7Zl,47henzodiazepinona-6 com 0,87 g de 3-metil-l-butino, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 19 mg de iodeto de cobre(I) em 20 ml de dietilamina e 10 ml de cloreto de etileno. Por evaporação da mistura reaccional e cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, obtêm-se uma mistura do composto que se pretende e do composto inicial na proporção de cerca de 2:1. Elimina-se o composto inicial aquecendo a mistura a refluxo, durante 5 horas, com 0,8 ml de 2-metil-3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)-palâdio(II) e 15 mg de iodeto de cobre(I) em 15 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Separa-se assim o subproduto do produto pretendido. Por recristalização em éter obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l-butinil)-6H-imidazo
-52 - / < s
ZÍ,5-a7Zl,47benzodiazepiiLona-6. P.P.: 128° - 130 °C.
Exemplo 39
A temperatura de 75°C aquecem-se, durante horas, 3,37 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZI,5-a7ZÍ,47benzodiazepinona-6 com 1,47 g de ciclopropilacetileno, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 20 mg de iodeto de cobre(I) em 20 ml de dietilamina e 10 ml de cloreto de etileno. Por evaporação da mistura reaccional e cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, obtém-se uma mistura do produto pretendido e do produto inicial. Para eliminar o produto inicial aquece-se a refluxo, durante 4 horas, a mistura com 1 ml de 2-metil-3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 20 mg de iodeto de cobre(I) em 10 ml de dietilamina e 10 ml de cloreto de etileno. Por evaporação da mistura reac cional e cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, separa-se o produto secundário do produto pretendido. Por cristalização em acetato de etilo, obtém-se 7-cloro-3-(ciclopropiletinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7/í,47benzodia zepinona-6. P.F.: 177° - 178°C.
Exemplo 40
Em 30 ml de tetrahidrofurano suspendem-se
4,07 g (15 mmole) de 7-cloro-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,47benz°áiazepinona-6 e tratam-se, gota a
X gota, durante 35 minutos, a uma temperatura máxima de -5°C com 20 ml (30 mmole) de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano. Agita-se a suspensão resultante em um banho de gelo, durante 90 minutos, depois do que se arrefece a mistura até à temperatura de -74°C e se adicionam 5 ml de triamida do ácido hexametilfosfórico. 10 minutos depois adicionam-se 3,30 g (30 mmole) de diciclopropilcetona. Deixa-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente, durante 6 horas. Agita-se durante o fim-de-semana. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 200 ml de água, acidifica-se até pH 7 com ácido clorídrico 4N e extrai-se quatro vezes com acetato de etilo. Lavam-se duas vezes com água os extractos orgânicos reunidos secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (19:1) e subsequente recristalização em acetato de etilo, obtém-se a 7-cloro-3-(3,3-diciclopropil-3-hidroxi-1-propinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoTÍ,5-a7 D-,47benzodiazepinona-6. P.F.: 179°—- 181°C.
Exemplo 41
Em 30 ml de metanol suspendem-se 2,72 g (10 mmole) de 7-cloro-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7/.l,47benzodiazepinona-6 e arrefece-se a suspensão até 10°C. Durante cerca de 10 minutos, adicionam-se depois, simultaneamente, porções de 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 28% e 3 g de iodo. Agita-se à temperatura ambiente, durante 1 hora, a suspensão, depois do que se dilui com cerca
- 54 de 30 ml de água, filtra-se por sucção e seca-se o bolo obtido. Mediante duas recristalizações em cloreto de metileno e acetato de etilo e em dioxano, obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-( 2-iodoetinil)-5-metil-6H-imidazoZl, 5-a7/l,47^enzo<iiazepinona-6. P.F.í 215° - 216°C.
Exemplo 42
Durante 10 minutos agitam-se 4 g (69,5 mmole) de hidróxido de potássio recentemente pulverizado em 40 ml de Ν,Κ-dimetilformamida e arrefecem-se até à temperatura de 10°C. Adicionam-se depois 5,48 g (17,3 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-óH-imidazo Zl,5-a7Zl,47^enzO(iiazepinona-6 e 4,94 g (35 mmole) de iodeto de metilo, retira-se o banho de gelo e agita-se a mistura resultante durante mais 1 hora. Verte-se a mistura reaccional sobre 200 ml de água e extrai-se cinco vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos quatro vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Por recristalização do resíduo resultante em acetato de etilo, obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7Zí,47benzodiazepinona-6. P.F.: 139°- 141°C.
Exemplo 43
Durante 5 minutos agitam-se 2,35 g (42 mmole) de hidróxido de potássio recentemente pulverizado em 30 ml de dimeti1sul£óxido. Adicionam-se depois, sucessivamente, 4 g (11,25 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-ZTl-hidroxi- 55 'r ciclopentil)-etinil7-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 e 3,12 g (22,5 mmole) de iodeto de metilo e agita-se a mistura reaccional durante mais 1 hora antes de se eliminar o dimetilsulfóxido por evaporação. Trata-se o resíduo resultante com água e extrai-se três vezes com cloreto de metileno. Secam-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, evapora-se e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Por recristalização em acetato de etilo obtém-se a 7-cloro-4,5-dihi dro-3-/1 l-metoxiciclopentil)-etinil7-5-nietil-6H-imidazo /l,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.P.: 174° - 175°C.
Exemplo 44
a) Aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, durante 3 horas, 3,73 g (10 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-§7Zl,47benzodiazepinona-6 com 1,30 g (12,5 mmole) de etiniltrimetilsilano, mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultan te sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Uma cristalização em acetato de etilo e hexano fornece a 7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-/( trimetilsilil)-etinil7-6H-imidazo/l,5-a?/1,47 benzodiazepinona-6. P.F.í 186° - 187°C.
b) Dissolvem-se 12,7 g (37 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-/I trimetilsilil)-etinil?-6H-imidazo /1,5-a7Zl,4/benzodiazepinona-6 em 40 ml de metanol e tratam-se com 40 ml de uma solução de hidróxido de potássio IN. Agi ta-se durante 1 hora a solução resultante, elimina-se o metanol por destilação e arrefece-se a suspensão aquosa que depois se filtra por sucção. Seca-se, obtendo-se a 7-cloro-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-á7Zl,4/benzodiazepinona-6. P.F.: 194° - 195°C·
a)
Exemplo 45 (10,9 mmole) de 7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo /l,5-a7Zl,è7-benzodiazepina-3-carboxaldeído e 5,7 g (21,7 mmole) de trifenilfosfina em 80 ml de cloreto de metileno. Arrefece-se depois a mistura resultante em um banho de gelo até à temperatura de 0°C e adiciona-se, gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 4 g (12,0 mmole) de tetrabromometano em 15 ml de cloreto de metileno. Agita-se depois a mistura resultante à temperatura ambiente, durante mais 6 horas, e evapora-se seguidamente sob vazio. Suspende-se o resíduo resultante em acetato de etilo e aquece-se a refluxo durante 30 minutos, arrefece-se até à temperatura de 10°C com agitação, filtra-se por sucção e seca-se. Mediante recristalização do produto bruto cristalino em álcool, obtêm-se o bromidrato de 7-cloro-3-(2,2-dibromovinil)-4,5-dihidro-5-metil-óH-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 sob a forma de cristais brancos. P.F.: 215° - 217°C.
b) Dissolvem-se 3,3 g (6,41- mmole) do composto citado antes em 100 ml de metanol. Adiciona-se uma solução de /
O, 31 g (13,48 mmole) de sódio em 30 ml de metanol. Aquece-se depois a refluxo a mistura reaccional durante 16 horas e evapora-se sob vazio. Partilha-se o resíduo resultante entre água e cloreto de metileno e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Dissolve-se o resíduo resultante em cloreto de metileno e cromatografa-se, utilizando 120 g de gel de sílica (em cloreto de metileno) e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo nas proporções de 9:1, 8:2 e 7:3 (v/v). Reunem-se as fracçoes obtidas que por cromatografia em camada fina se verifica serem puras e recristalizam-se em uma mistura acetato de etilo/hexano. Obtêm-se a 3-(bromoetML) -7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7 /1,47benzodiazepinona-6 sob a forma de cristais brancos.
P. F.: > 190°C ( com decomposição).
Exemplo 46
Sob atmosfera de árgon suspendem-se 10,3 g (29 mmole) de cloreto de acetoniltrifenilfosfónio em 100 ml de tetrahidrofurano. Adicionam-se 3,3 g (29,4 mmole) de jt-butilato de potássio e agita-se depois a mistura resultante à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Arrefece-se até 10°C depois do que se adicionam 4,0 g (14,5 mmole) de 7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a7/1,47benzodiazepina-3-carboxaldeído. Agita-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura de 20°C e durante 6 horas em condições de refluxo. Evapora-se a mistura reaccional, parti-
lha-se o resíduo resultante entre cloreto de metileno e água, lava-se a fase orgânica com água e seca-se depois sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/acetato de etilo (8:2, 7:3 e 1:1) e subsequente recristalização em uma mistura acetato de etilo/hexano, das fracções puras reunidas, obtêm-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-/(E)-3-oxo-l-butinil7“5-metil-6H-imidazo/1,5-&7/ϊ,47benzodiazepinona-6 sob a forma de cristais brancos. P.F.: 235° - 237°C.
Exemplo 47
Aquecendo suavemente, dissolvem-se 2,4 g (7,6 mmole) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-Z*(E)-3-oxo-l-butinil7~ -5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47t,sn2odiazepinona-6 em 50 ml de dimetilformamida. Dilui-se depois a solução resultante com 280 ml de etanol, A solução resultante adiciona-se 0,6 g (15,8 mmole) de boro-hidreto de sódio e agita-se a mistura resultante durante 2,5 horas, à temperatura de 20°C, depois do que se adiciona mais 0,2 g de boro-hidreto de sódio. Decorrido um período reaccional total de 4,5 horas, evapora-se a mistura sob vazio. Verte-se o resíduo resultante, que ainda contêm dimetilformamida, sobre água gelada e agita-se durante 1 hora à temperatura de 0°G. Obtêm-se um produto cristalino que se filtra por sucção e se seca. Obtém-se a 7-cloro-4,5-dihidro-3-ZlE)-3-hidroxi-l-butinil7-5-metil-6H-imidazoZl, 5-a/ /1,4?benzodiazepinona-6 sob a forma de cristais brancos. P.P.: 232° - 233°G.
Exemplo 48
Durante 6,5 horas aquecem-se a refluxo até â ebulição 3,57 g (10 mmole) de 8-flúor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6 com 0,925 g (11 mmole) de 2-metil-3-butinòl-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre (I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se depois a mistura reac. cional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Mediante recristalização em acetato de etilo, obtêm-se a 8-fluor-4,5-dihidro-3-( 3-h.idroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-ôH-imidazo/l,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.F.: 165° - 167°C.
Exemplo 49
A temperatura ambiente agitam-se, durante horas, 8,93 g (25 mmole) de 8-fluor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 com 3,03 g (27 mmole) de 3-etil-l-pentinol-3, 100 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 20 mg de iodeto de cobre (I) em 60 ml de dietilamina. Adicionam-se mais 0,87 g (7,7 mmole) de 3-etil-l-pentinol-3, bem como 50 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-palâdio(II) e 50 mg de iodeto de cobrei I) θ agita-se a mistura resultante à temperatura de ebulição, durante 30 minutos. Evapora-se depois a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Mediante descoloração com carvão activado do produto bruto obtido e cristalização em acetato de etilo, obtém-se a 8-flúor
- 60 -3-( 3-etil-3-hidroxi-l-pentinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. P.F.: 135° - 136°C.
Exemplo 50
Durante 4 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 3,57 g (10 mmole) de 8-flúor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/I,5-a7Zl,47^enz0(iiazePi“ nona-6 com 1,22 g (12,5 mmole) de 3-metoxi-3-metil-l-butinó, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Uma recristalização em acetato de etilo fornece a 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoZÍ,5-a7ZÃ,47benzodiazepinona-6. P.F: 149° - 150°C.
Exemplo 51
Durante 3 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 7 g (19,9 mmole) de 8-flúor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6fí-imidazoZl,5-a7Zl> í/benzodiazepinona-6 com 2,5 ml (29 mmole) de éter propargílico, 100 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 30 mg de iodeto de cobre(I) em 70 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo, obtêm-se a 8-flúor-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imi
- 61 dazoZl,5-a7A,47benzoóiazePinona-6. P.F.: 146° - 147°C.
Exemplo 52
 temperatura ambiente agitam-se, durante horas, 3,6 g (10 mmoles) de 8-fluor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-rôH-imidazo/l, 5-a7/l, 47benzodiazepinona-6 com 1,5 g (11 mmole) de jo-clorofenilacetileno, 70 mg de dicloreto de bis~(trifenilfosfina)-palâdio(II) e 15 mg de iodeto de cobre (I) em 35 ml de dietilamina. Dilui-se a mistura reaccional com 175 ml de cloreto de metileno e lava-se três vezes com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Por cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica e subsequente recristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo, obtém-se a 3-Z”(j3-clorofenil)-etinil7-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/I,4?benzodiazepinona-6. P.F.: 221° - 222°C.
Exemplo 53
Durante uma noite agitam-se, à temperatura ambiente, 3,6 g (10 mmole) de 8-flúor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,47l3enzoóiazepinona-6 com 1,5 g (11 mmole) de o-clorofenilacetileno, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 15 mg de iodeto de cobre (I) em 20 ml de dietilamina. Dilui-se a mistura reaccional com 175 ml de cloreto de metileno e lava-se três vezes com água. Seca-se e evapora-se a solução depois do que se cromatografa o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/me tanol (99:1)· Mediante recristalização do eluído, depois de evaporação, obtém-se a 3-Z?o-clorofenil)-etinil7-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/í,5-a7/l,4?benzodiazepinona-6. P.F.: 259° - 261°C.
Exemplo 54
Suspendem-se 1,27 g (5 mmole) de 3-etinil-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-^/1,4/benzodiazepinona-6 em 10 ml de tetrahidrofurano e tratam-se, gota a gota, churante 20 minutos, à temperatura no máximo igual a -5°C, com 6,4 ml (10 mmole) de uma solução 1,6m de butil-lítio em hexano. Agita-se a mistura em um banho de gelo durante 2 horas, depois do que se arrefece até à temperatura de -70°C. Adicionam-se, sucessivamente, 1,7 ml de triamida do ácido hexametilfosfórico e 0,6 g (10 mmole) de acetona. Deixa-se subir a temperatura dámnstetó JtKnb 4,5 horas, atê â temperatura ambiente. A mistura repousa durante uma noite depois do que se verte sobre cerca de 120 ml de água. Acidifica-se com ácido clorídrico 4N, depois do que se extrai quatro vezes com éter e seis vezes com acetato de etilo. Secam-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Uma cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, e uma cristalização em acetato de etilo fornecem a 8-flúor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a//l,47benzodiazepinona-β, P.F.: 163° - 164°C.
Exemplo 55
Suspendem-se em 20 ml de tetrahidrofurano,
- 63 2,55 g (lOmmole) de 3-etinil-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l, 5-a7/l, í/beruzodia-zepinona-ô e tratam-se, gota a gota, durante 30 minutos, à temperatura de -5°C, com 13 ml (20 mmole) de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano. Agita-se a mistura em um banho de gelo, durante 2 horas, depois do que se arrefece até à temperatura de -70°C e se adiciona 3,4 ml de triamida do ácido hexametilfosfórico e 1,68 g (20 mmole) de ciclopropilmetilcetona. Deixa-se que a temperatura da mistura suba até à temperatura ambiente, durante 4 horas. Agita-se durante uma noite e verte-se sobre 200 ml de água. Acidifica-se com ácido clorídrico 4N, extrai-se cinco vezes com acetato de etilo, secam-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Cristaliza-se em acetato de etilo, obtendo-se a8-flúor-3-(3-ciclopropil-3-hidroxi-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7Zl,4?benzodiazepinona-6. P.F1.: 191° - 192°C.
Exemplo 56
Suspendem-se 3,83 g (15 mmole) de 3-etinil-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl, 5-a7Z.Í, 47benzodiazepinona-6 em 30 ml de tetrahidrofurano e tratam-se, gota a gota, durante 30 minutos, a uma temperatura no máximo igual a -5°C, com 20 ml (30 mmole) de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano. Agita-se a mistura durante 2 horas em banho de gelo, depois do que se arrefece até â temperatura de -70°C. Adicionam-se 5 ml de triamida do ácido hexametilfosfórico e g (28 mmole) de ciclobutanona. Deixa-se que a temperatura da mistura suba até à temperatura ambiente, durante 5 horas, agita-se durante uma noite e verte-se sobre 300 ml de água. Acidifica-se a mistura com ácido clorídrico 4N e extrai-se cinco vezes com acetato de etilo. Lavam-se os extractos reunidos com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam -se. Uma cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, e uma crístalizaçao em acetato de etilo fornecem a 8-fluor-4,5-dihidro-3-Zll-hidroxiciclobutil) -etinil7~5-metil-6fí-imidazo /1,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.F.: 177° - 179°C.
Exemplo 57
Dissolvem-se 3,0 g (9,5 mmole) de 8-flúor-4,5-dihidro-3-(3~hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-óH-imidazo/1,5-a//l,47benzodiazepinona-6 em 20 ml de N,N-dimetilformamida e tratam-se à temperatura de 3°0 com 2,97 g (19 mmole) de iodeto de etilo e 2,13 g (38 mmole) de hidróxido de potássio recentemente pulverizado. Agita-se durante 5 minutos, depois do que se retira o banho de arrefecimento. Deixa-se que a temperatura da mistura suba até à temperatura ambiente. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 200 ml de água, acidifica-se com ácido clorídrico 4N e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Lavam-se os extractos reunidos cinco vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Uma recristalização do produto bruto em acetato de etilo e hexano fornece a 8-flúor-3-(3-etoxi-3-metil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-me til-6n-imida zo/1,5-a7/1,47b en zo di az e
- 65 pinona-6. P.F.: 136° - 138°C.
Exemplo 58
a) Durante 8 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 67,8 g (190 mmole) de 8-fluor-4,5-dihidro-3-iodo-5--metil-6H-imidazo/l,5-a//l,47benzodiazepinona-6 com 23,4 g (238 mmole) de etíniltrimetilsilano, 300 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 70 mg de iodeto de cobre(I) em 280 ml de dietilamina e 25 ml de cloreto de etileno. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/acetato de etilo (3:1)· Por recristalização em acetato de etilo obtêm-se a 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-3-/Ttrimetilsilil)-etinil7-6H-imidazo-/l,5-a7/l,4?benzodiazepinona-6. P.3.: 184° - 185°C.
b) Por analogia com o Exemplo 44 b) obtém-se, a partir do composto citado antes, a 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6. (ver Exemplo 9).
Exemplo 59
a) Â temperatura ambiente dissolvem-se 4 g (15,43 mmole) de 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-ó-oxo-4H-imidazo/1,5-a7Z.l,4/benzodiazepina-3-carboxaldeído e 8,1 g (30,88 mmole) de trifenilfosfina em 150 ml de cloreto de metileno. Arrefece-se depois a mistura resultante em um banho de gelo até à temperatura de 0°C. A esta temperatura adiciona-se, gota a gota, uma solução de 5,6 g (16,88 mmole) de tetrabromo metano em 20 ml de cloreto de metileno. Agita-se depois a mistura resultante à temperatura ambiente durante mais 4 horas e evapora-se. Arrefece-se a suspensão obtida até à temperatura de 0°C, filtra-se por sucção e seca-se sob vazio. Recristaliza-se o produto bruto em etanol. Obtém-se o bromidrato de 3-(2,2-dibromovinil)-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 sob a forma de cristais brancos. P.F.: > 260°C (com decomposição).
b) Dissolvem-se 3,4 g (6,85 mmole) do produto citado antes em 100 ml de metanol. Adiciona-se uma solução de 0,33 g (14,35 mmole) de sódio em 30 ml de metanol. Aquece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 16 horas e depois evapora-se sob vazio. Partilha-se o resíduo resultante entre âgua e cloreto de metileno e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evaporam-se. Recristaliza-se o resíduo resultante em uma mistura acetato de etilo/hexano. Obtém-se a 3-(bromoetinil)-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/I,47benzodiazepinona-6 sob a forma de cristais brancos. P.F.: 167°0.·
Exemplo 60
Em um tubo de pressão aquecem-se durante toda a noite e à temperatura de 100°C, 6,78 g (20 mmole) de
4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZ.l, 5-a7/1,4/b enzodiazepinona-o com 80 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II), 30 mg de iodeto de cobre(I) e cerca de 2 ml de pr£
pino em 60 ml de dietilamina. Evapora-se depois a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre 300 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Uma recristalização do produto bruto em etanol fornece a 4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo/í,5-a? /1,47benzodiazepinona-6. P.F.: 206° - 207°C.
Exemplo 61
Durante 7 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 6,78 g (20 mmole) de 4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/l,4?benzodiazepinona-6 com 1,75 g (25 mmole) de 3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 15 mg de iodeto de cobre(I) em 50 ml de dietilamina e 30 ml de cloreto de etileno. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Uma recristalização em acetato de etilo e hexano fornece a 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo/1,5-ã7/I,47benzodiazepinona-6. P.P.: 161° - 162°C.
Exemplo 62
Em um tubo de pressão aquecem-se â temperatura de 80°C, durante 24 horas, 2,92 g (10 mmole) de 3-bromo-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/1,4?benzodiazepinona-6 com 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II), 30 mg de iodeto de cobre(I) e 2,5 ml (20 mmole) de 3,3-dimetil-l-butino em 30 ml de dietilamina e 10 ml de cloreto de etileno. Evapora-se a mistura reaccional, trata-se o resíduo resultante com cloreto de metileno e lava-se com água. Seca-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e filtra-se através de uma camada de gel de sílica. Uma cristalização em hexano fornece a 3-(3,3-<iimetil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6. P.F.í 148° - 150°C.
Exemplo 63
Suspendem-se 5,05 g (90 mmole) de hidróxido de potássio recentemente pulverizado em 50 ml de N,N-dimetilformamida e arrefece-se até â temperatura de 3°C. Adicionam-se sucessivamente 6,0 g (22,5 mmole) de 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-1-propinil)-J-metil-ôH-imidazo/l,5-a/Zl,47benzodiazepinona-6 e 6,39 g (45 mmole) de iodeto de metilo, retira-se 0 banho de gelo e agita-se a mistura durante mais uma hora. Verte-se a mistura reaccional sobre 200 ml de água, acidifica -se até pH 7 com ácido clorídrico 4 N e extrai-se cinco vezes com cloreto de metileno. Secam-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Cristaliza-se 0 resíduo resultante em acetato de etilo, depois do que se obtêm a 4,5-dihidro-3-(3-metoxi-1-propinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a7/1,4/benzodiazepinona-6. P.P.: 114° - 115°C.
Exemplo 64
Suspendem-se 4,58 g (80 mmole) de hidróxido de potássio recentemente pulverizado em 65 ml de dimetilsulfóxido e arrefece-se até à temperatura de 5°C. Adiciona-se sucessivamente 5,67 g (19,2 mmole) de 4,5-dihidro-3-(3-hidro-
xi-3-me til-1-butinil) -5-metil-6H-imidazo/í, 5-a7/í,47benzo diazepinona-6 e 5,47 g (38,5 mmole) de iodeto de metilo. Retira -se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura reaccional durante mais 1 hora. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizan do como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/ /metanol (19,5:0,5). Uma cristalização no éter metil-t-butíli co fornece a 4,5-dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo/í,5-a7/l,47^enzodiazepinona-6. P.P.: 136° - 137°C.
Exemplo 65
a) Durante 15 minutos aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 14,55 g (43 mmole) de 7-cloro-8-flúor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoJ/l, 5-a//í, 4?benzodiazepina-3-carboxilato de etilo com 1,90 g (45,7 mmole) de hidróxido de sódio em 80 ml de etanol e 30 ml de água. Arrefece-se depois a mistura reaccional e trata-se com 10,4 ml de ácido clorídrico 4N. Por sucção filtra-se a suspensão obtida e seca-se o produto resultante. Obtêm-se o ácido 7-cloro-8-flúor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo/í,5-&7/ϊ,4/benzodiazepina-3-carboxílico que se decompõe a 26O°C.
b) Em um banho metálico aquecem-se, à temperatura de 285°C, 11,64 g (37,5 mmole) de ácido 7-cloro-8-flúor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a?Zl,4?benzodiazepina-3-carboxílico até à separação total do anidrido carbónico. Verte-se o produto fundido sobre 50 ml de etanol filtra-se por sucção separando-se um precipitado que se lava com etanol. Seca-se, obtendo-se a 7-cloro-8-flúor-4,5-'dihidro-5-metil-6H-imidazo/1,5-a7ZÍ,47benzodiazepinona-6. P.F,: 234° - 235°C.
c) de 100°C, 6,08 g (22,8 mmole) de 7-cloro-8-flúor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZl,5-a7Zl,47benzodiazepinona-6 com 20 g (79,5 mmole) de iodo em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional, trata-se o resíduo resultante com cloreto de metileno e água, obtendo-se uma solução incolor mediante tratamento com tiossulfato de sódio. Neutraliza-se com carbonato de hidrogénio e sódio. Prepara-se a fase aquosa e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, evaporam-se e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Obtêm-se a 7-cloro-8-flúor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l, 5-a? Ζ.Ϊ, 4/henzodiazepinona-6,
P.F.: 218° - 219°C.
d)
Durante 90 minutos aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 4,40 g (11,2 mmole) de 7-cloro-8-flúor-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/I,5-a?/1,47henzodiazepinona-6 com 1,4 g (17 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e mg de iodeto de cobre(l) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional, dissolve-se o resíduo resultante em cloreto de metileno e metanol, obtendo-se uma solução incolor mediante tratamento com carvão activado. Uma cristali-
zação em metanol fornece a 7-cloro-8-flúor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil) -5-metil-6H-imidazo£L,5-a7£L,47 benzodiazepinona-6. P.F.: 208° - 2O9°C.
Exemplo 66
a) Durante 1 hora aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 25 g (85 mmole) de 5,b-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazoZ.l, 5-a7Z.l, 47benzodiazepina-3-carboxilato de etilo com 3,40 g (85 mmole) de hidróxido de sódio em 200 ml de etanol e 15 ml de água. Evapora-se o: etaol ejiQdu-se o resíduo resultante com água. Acidifica-se com 21 ml de ácido clorídrico 4N. Por sucção filtra-se a suspensão obtida e lava-se com água. Seca-sê o bolo resultante, obtendo-se o ácido
5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazoZl, 5-a?Z.l, 47henzodiazepina-3-carboxílico. P.F.: 274° - 275°C (com decomposição).
b) Em um banho metálico aquecem-se, a uma temperatura compreendida entre 290° e 300°G, 22,20 g (81,8 mmole) de ácido 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazoZl,5-a/ /1,47benzodiazepina-3-carboxilico até à libertação total de anidrido carbónico. Dissolve-se o produto fundido em cloreto de metileno e etanol e concentra-se a solução resultante até à destilação total do cloreto de metileno. A partir desta solução, obtém-se sob a forma cristalina a 4,5-dihidro-5,7-dimetil-6H-imidazoZl,5-a/Zl,47henzodiazepinona-6. P.F.: 224° - 225°C.
c) Durante 2,5 horas aquecem-se, à temperatura de 95°C, 15,85 g (69,7 mmole) de 4,5-dihidro-5,7-dimetil-6H- 72 ./ ζ
-imidazo/1,5-a7/l,47benzodiazepinona-6 com 67 g (264 mmole) de iodo em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 450 ml de água, trata-se com cloreto de metileno, obtendo-se, mediante tratamento com tisssulfato de sódio, uma solução incolor que se neutraliza com carbonato de hidrogénio e sódio. Separa-se a fase aquosa e extrai-se seis vezes com cloreto de metileno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas três vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-seo Por cromatografia do resíduo resultan te sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição ace tato de etilo, e por recristalização em acetato de etilo e hexano, obtêm-se a 4,5-dihidro-3-iodo-5,7-dimetil-6H-imidazo /1,5-§7/Í,4j^enzoâlazQpixiona-6, P.P.: 106° - 108°C.
d) Durante 4,5 horas aquecem-se a refluxo até à ebulição 5 g (14,2 mmole) de 4,5-dihidro-3-iodo-5,7-dimetil -óH-imidazo/l,5-a7/l,4/benzodiazepinona-6 com 1,50 g (17,8 mmole) de 2-metil-3-butinol-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 20 mg de iodeto de cobre(I) em 40 ml de dietilamina. Evapora-se depois a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização em acetato de etilo, obtém-se a 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5,7-dimetil-6H-imidazo/í,5-a? /1,4?benzodiazepinona-6. P.F.: 165° - 167°C.
Exemplo 67
Durante 4 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 5,20 g (14 mmole) de 7-cloro-4,5-
-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/l,5-a//1,47benzodiazepinona-6 com l,04g(18,5 mmole) de álcool propargílico, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 10 mg de iodeto de cobre(I) em 35 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e suspende-se o resíduo resultante em cloreto de metileno. Por sucção filtra-se a suspensão e lava-se o bolo obtido com acetato de etilo. Duas recristalizações sucessivas em etanol e Ν,Ν-diraetilformamida, respectivamente, fornecem a 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-ôH-imidazo/l,5-a7/í,4/benzodiazepinona-6. P.F.: 250° - 252°C.
Exemplo 68
Durante 6 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 2,0 g (5 mmole) de (S)-8-cloro-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/í,5-a? pirrolo/2,l-ç7 /1,47benzodiazepinona-9 com 0,73 g (5,5 mmole) de 4-metoxifenilacetileno, 50 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) e 50 mg de iodeto de cobre(I) em 25 ml de dietilami na e 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reac cional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sí lica, utilizando como agente de ebulição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (99:1). Uma recristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo fornece a (S)-8-cloro-ll, 12,13,13a-t e t rahidro -1 -/(jo-me t oxif enil) -e tinil? -9H-imidazo /l,5-a7pirrolo/2,l-ç7/í,4713ehzodiazepinona-9. P.F.: 186° - 187°C.
- 74 Exemplo 69
Durante 9 horas aqueceram-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 2,0 g (5 mmole) de (S)-8-cloro-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazoZl,5-a7pirrolo/2,l-c7 /l,47benzodiazepinona-9 com 0,73 g (5,6 mmole) de 3-metoxifenilacetileno, 65 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 65 mg de iodeto de cobre(I) em 20 ml de dietil amina e 20 ml de N,N-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (99:1). Uma cristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo forneceu a (S)-S-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-Z7m~metoxifenil)-etinij7-9H-imidazoZ.l,5-a7pirroloZ2,l-ç7Zl,47benzodiazepinona-9. P.F.: 204° - 2O5°C.
Exemplo 70
Durante 9 horas aquecem-se à temperatura de ebulição, sob refluxo, 2 g (5 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12, 13,13a-1 e trahi dro-1-i o do-9H-imidazo/l,5-a/pirrolo/2,1-ç7Zl, 47 benzodiazepinona-9 com 0,75 g (5,5 mmole) de 3-clorofenilacetileno, 65 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 65 mg de iodeto de cobre(I) em 20 ml de dietilamina e 20 ml de Ε,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (99,2:0,8). Uma recristalização em
cloreto de metileno e acetato de etilo fornece a (S)-8-cloro-l-Z~(m-clorofenil)-etinil7-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo Zl,5-a7pirroloZ~2,l-ç7Zl,47benzodiazepinona-9. P.P.: 207° - 209°C.
Exemplo 71
Aqueceram-se durante 3,5 horas à temperatura de ebulição, sob refluxo, 1,9 g (4,9 mmole) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazoZl,5-a7pirrolo Z2,l-ç7Zl,47benzodiazepinona-9 com 0,71 g (5,2 mmole) de 2-clorofenilacetileno, 65 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina) -paládio(II) e 65 mg de iodeto de cobre(I) em 25 ml de dietilamina e 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Evapora-se a mistura-se reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (99:1). Por recristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo, obtém-se a (S)-8-cloro-l-ZTo-clorofenil)-etinil7-H,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazoZI,5-a7pirroloZ2,l-ç7Zl,47benzodiazepinona-9. P.F.: 217° - 219°C.
Exemplo 72
a) Durante 4 horas agitam-se â temperatura de
100°C 44,6 g (185 mmole) de (S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazoZl,5-§7pirroloZ2,l-ç7Zl,47benzodiazepinona-9 com 162,8 g (645 mmole) de iodo em 300 ml de N,N-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional, trata-se o resíduo resultante com água e cloreto de metileno, obtendo-se uma solução in-
color mediante tratamento com tiossulfato de sódio. Neutraliza-se com carbonato de hidrogénio e sódio. Separa-se a fase aquosa e extrai-se quatro vezes com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Uma cromatografia do produto bruto sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, e uma recristalização subsequente em cloreto de metileno e metanol forneceram a (S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/l,õ-a/pirrolo/2, l-ç7/l, 4?benzodiazepinona-9. P.P.: 222° - 223°C.
b) Durante 90 minutos aqueceram-se a refluxo até à ebulição 3,65 g (10 mmole) de (S)-ll,12,13,13a-tetrahi dr o -1 —i o do -9H-imi da zo/1,5 -a7 pirr ol q/_2, 1 -ç7/1,47 b en zo diaz epinona-9 com 1,26 g (15 mmole) de 2-metil-3-butinôl-2, 70 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 20 mg de iodeto de cobre(I) em 30 ml de dietilamina. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Por recristalização do produto bruto em metanol e água, obtêm-se a (S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinol)-9H-imidazo/l,5-a? pirrolo/2,l-ç7ZÍ,á7benzodiazepinona-9. P.P.: 128°C.
Exemplo 73
a) Mergulha-se em um banho de aquecimento pré-aquecido até à tempe??atura de 280°C um recipiente cheio de água contendo 27 g de ácido 5,6-dihidro-5-metil-4-oxo-4H-imi dazoZl,5-a7tienoZ3,2-f7Z-L,47diazepi:na-7-carboxílico. 0 compos to funde mediante uma reacção de descarboxilação. Concluída a libertação de anidrido carbónico (cerca de 7 a 8 minutos) arrefece-se o recipiente ligeiramente. Antes do composto solidificar agita-se a mistura reaccional com 250 ml de triclorometano. Evapora-se a solução resultante sob vazio e recristaliza-se o resíduo em uma mistura acetato de etilo/éter isopro pílico. Obtêm-se a 5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazoZÍ,5-a7tieno /3,2-f7/I,47diazepinona-4. P.P.: 160° - 163°C. Uma recristalização em acetato de etilo fornece um composto de P.F.: 163°- 164°C.
b)
-4H-imidazoZl,5-a7tieno73,2-£7Zl,47diazepinona-4 em 330 ml de àimetilformamida e tratam-se com 50,6 g de iodo. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 24 horas, e depois durante mais 18 horas à temperatura de 30°C. Verte-se depois a mistura sobre 9 litros de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Extrai-se quatro vezes com triclorometano. Lavam-se as soluções de triclorometano sucessivamente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, depois do que se secam sobre sulfato de sódio e se evaporam sob vazio. Cromatografa-se o resíduo resultante sobre 2,5 kg de gel de sílica. Elui-se primeiramente com triclorometano uma impureza. 0 produto principal ê eluído depois com misturas de triclorometano/etanol (199:1 e 99:1). Evaporam-se estes eluídos sob vazio e cristaliza-se o resíduo resultante diversas ve zes em uma mistura acetato de etilo/éter isopropílico e depois com acetato de etilo. Obtém-se a 5,6-dihidro-7-iodo-5-metil-4H-imidazo/l,5-a7tieno/3,2-f?/l, 47 diazepinona-4. P.P.: 175° - 177°C.
c)
Tratam-se 5,52 g de
-metil-4H-imidazo^l,5-a7tieno£3,2-f?Zl, 4? diazepinona-4 em ml de dietilamina com 1,92 ml de 2-metil-3-butinol-2, mg dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 13 mg de iodeto de cobre(I). Agita-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas. Evapora-se depois sob vazio. Dissolve-se o resíduo resultante em diclorometano e lava-se a solução resultante duas vezes com água. Seca-se sobre sulfato de sódio e cromatografa-se sobre 300 g de gel de sílica. Recolhe -se em primeiro lugar, utilizando misturas de diclorometano/ /etanol (99:1, 98:2 e 97:3) o material inicial que não reagiu. Elui-se depois com misturas de diclorometano/etanol (96:4 e 95:5) uma substância oleosa que cristaliza em uma mistura acetato de etilo/éter etílico. Obtém-se a 5,6-dihidro -7-( 3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-4H-imidazo/l,5-a7tie noú3,2-f?/1,47diazepinona-4. P.F.: 180° - 181°C.
Utilizando uma técnica semelhante obtêm-se os seguintes produtos:
d) (S)-10,11,12,12a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3
-metil-l-butinil) -8H-imidazo/.5,l-ç/pirroloZ.l, 2-a7 tieno^P, 3-e?
Ζ.Ϊ,47diazepinona-8. P.P.: 145° - 147°0.
- 79 e)
4,5-dihidro-3-( 3-hidroxi-3-metil-l-butinil) -
-5-metil-óH-imidazo/í,5-a7tienoZ2,3-f7Zl,47 diazepinona-6.
P.F.: 198° - 200°C.
f)
-metil-l-butinil)-8H-imidazoZ5,l-ç/pirrolo/í,2-a7tieno/3,2-e7 /1,47-diazepin.on.a~8. P.F.: 142° - 144°C.
Exemplo 74
a)
Em 47 ml de dietilamina e 20 ml de dimetil formamida, dissolvem-se 5,1 g de 5,6-dihidro-7-iodo-5-metil-4H-imidazoZI, 5-a7 tienoZ3,2-f7/l, 47 diazepinona-4 preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 73. Adicionam-se depois 1,75 ml de fenilacetileno, 105 mg de dicloreto de bis-( trifenilfosfina)-paládio(II) e 17 mg de iodeto de cobre (I). Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e concentra-se depois sob vazio. Dilui-se o resíduo com 200 ml de diclorometano e lava-se duas vezes com água. Extraem-se as lavagens aquosas duas vezes com diclorometano. Secam-se as soluções de diclorometano reunidas sobre sulfato de sódio e cromatografam-se, utilizando 300 g de gel de sílica. Utiliza-se inicialmente como agente de eluição triclorometano e misturas de triclorometano/etanol (199:1 e 99:1). Utilizando como agente de eluição uma mistura de triclorometano/etanol (97:3), obtêm-se uma substância oleosa que cristaliza em uma mistura isopropanol/água. Após recristalizações sucessivas em uma mistura isopropanol/água, obtêm-se a 5,6-dihidro-5-metil-7-( feniletiril) -4H-imidazoZl, 5-a7tieno
- 80 f
/3,2-f//l,47-diazepinona-4. P.F.; 143° - 144°C.
Utilizando uma técnica semelhante, obtêm-se os produtos seguintes:
b) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(feniletinil)-8H-imidazo/5,l-ç7pirrolo/l,2-a7tieno/2,3-e7/l,4?diazepinona-8. P.P.; 159° - 160°C.
c) 4,5-dihidro-5-metil-3-( feniletinil)-6fí-imidazo/l,5-a7tieno/2,3-^7/1,47diazepinona-6. P.F.: 200° - 202°C.
d) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(feniletinil)-8H-imidazo/5,l-ç7pirrolo/l,2-a7 tieno/3,2-e7/Ã,47diazepinona-8. P.F.: 218° - 220°C.
Exemplo A
Utilizando' uma técnica convencional preparam-se comprimidos com a seguinte composição:
mg/comprimido
7-cloro-4,5-dihidro-3-(hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-óH-imidazo/1,5-&7 D- >47beonzodiazepinona-60,2
Lactose140
Amida de milho50,8
Polivinilpirrolidona8
Estearato de magnésio1
Peso do comprimido
200
Exemplo Β
Utilizando uma técnica convencional preparam-se cápsulas com a seguinte composição:
mg/cápsula
7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-óH-imidazoZl,5-a7Zl,47benzodiazepinona-60,5
Lactose40
Amida de milho8
Talco1
Estearato de magnésio0,5
Conteúdo por cápsula 50
Exemplo C
A seguinte composição permite preparar so luções injectáveis:
7-cloro-4,5-dihidro-5-metil-3-(1-propinil)-óH-imidazo/í,5-a/-
| /l,47benzodiazepinona-6 | 0,1 mg |
| Cloreto de sódio | 45,0 mg |
| Sesquestren Na2 | 0,5 mg |
| Ácido acético p.a. | 0,5 mg |
NaOH - IN q.b.p. pH 4,5
Água para injectáveis q.b.p
5,0 ml
Claims (1)
- Reivindicacões1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qualA representa, considerado conjuntamente com os dois átomos de carbono designados por oí e fè> ,um grupo de fórmula geral (a) (b) (c) representa um grupo de fórmula geral- CH = CH - Rg e - c Ξ C - Rg ;(d) (e)R2 representa um átomo de hidrogénio eR3 representa um grupo alquilo inferior ouR2 e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno;R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior; eRg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo arilo ou um hidrocarboneto inferior saturado tendo eventualmente como substituinte(s) um ou dois grupos escolhido(s) entre um grupo hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo Cg_7 ou oxo, pelo que os compostos de fórmula geral I exibem a configuração (S) ou (R,S) relativamente ao átomo de carbono designado por quando R2 e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno e a ligação dupla presente no grupo de fórmula geral (d) citada antes exibe a con figuração E e/ou Z átomo de hidrogénio, quando nao representa um caracterizado pelo facto:(a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral com (b) na qualA, R2 e R3 têm o significado definido antes, um composto de fórmula geral (Ar)3P=CH-R61 III na qualRgl representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo arilo ou um hidrocarboneto inferior saturado tendo eventualmente um ou dois substituinte (s) escolhido(s) entre grupos alcoxi inferior, cicloalquilo ou OXO; e
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH88087 | 1987-03-10 | ||
| CH5988 | 1988-01-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86925A PT86925A (pt) | 1988-04-01 |
| PT86925B true PT86925B (pt) | 1992-05-29 |
Family
ID=25683391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86925A PT86925B (pt) | 1987-03-10 | 1988-03-09 | Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863920A (pt) |
| EP (1) | EP0285837B1 (pt) |
| KR (1) | KR880011159A (pt) |
| AU (1) | AU604300B2 (pt) |
| CA (1) | CA1327571C (pt) |
| DE (1) | DE3872559D1 (pt) |
| DK (1) | DK127288A (pt) |
| ES (1) | ES2051781T3 (pt) |
| FI (1) | FI880814A7 (pt) |
| GR (1) | GR3005909T3 (pt) |
| HU (1) | HU201763B (pt) |
| IL (1) | IL85624A0 (pt) |
| MC (1) | MC1918A1 (pt) |
| NO (1) | NO167027C (pt) |
| NZ (1) | NZ223736A (pt) |
| PT (1) | PT86925B (pt) |
| YU (1) | YU47988A (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327572C (en) * | 1988-08-31 | 1994-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepine derivatives |
| GB8909700D0 (en) * | 1989-04-27 | 1989-06-14 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
| NZ258552A (en) * | 1992-12-04 | 1996-07-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azepine derivatives; compounds, preparation of and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| CA2573673A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Proteosys Ag | Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as cytoprotective agents |
| EP2379080A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-10-26 | ProteoSys AG | Pirenzepine as otoprotective agent |
| US11008323B2 (en) | 2015-11-13 | 2021-05-18 | Domain Therapeutics | Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
| EP3621620A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-03-18 | Mavalon Therapeutics Limited | Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4280957A (en) * | 1974-09-11 | 1981-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazodiazepines and processes therefor |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| CA1174673A (en) * | 1981-02-27 | 1984-09-18 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| EP0150040B1 (de) * | 1984-01-19 | 1994-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepin-Derivate |
| ATE38671T1 (de) * | 1985-05-17 | 1988-12-15 | Ferrosan As | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen. |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| GB8720414D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| CA1327572C (en) * | 1988-08-31 | 1994-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepine derivatives |
-
1988
- 1988-02-22 FI FI880814A patent/FI880814A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-23 CA CA000559547A patent/CA1327571C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-03 IL IL85624A patent/IL85624A0/xx unknown
- 1988-03-03 US US07/163,441 patent/US4863920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-03 NZ NZ223736A patent/NZ223736A/en unknown
- 1988-03-04 AU AU12710/88A patent/AU604300B2/en not_active Ceased
- 1988-03-07 HU HU881085A patent/HU201763B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 MC MC881954A patent/MC1918A1/fr unknown
- 1988-03-09 DK DK127288A patent/DK127288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-09 YU YU00479/88A patent/YU47988A/xx unknown
- 1988-03-09 DE DE8888103739T patent/DE3872559D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 PT PT86925A patent/PT86925B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 KR KR1019880002420A patent/KR880011159A/ko not_active Withdrawn
- 1988-03-09 EP EP88103739A patent/EP0285837B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 ES ES88103739T patent/ES2051781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 NO NO881054A patent/NO167027C/no unknown
-
1992
- 1992-10-08 GR GR920402228T patent/GR3005909T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4863920A (en) | 1989-09-05 |
| HUT47282A (en) | 1989-02-28 |
| HU201763B (en) | 1990-12-28 |
| EP0285837A1 (de) | 1988-10-12 |
| KR880011159A (ko) | 1988-10-26 |
| NO167027B (no) | 1991-06-17 |
| NO881054D0 (no) | 1988-03-09 |
| EP0285837B1 (de) | 1992-07-08 |
| YU47988A (en) | 1991-04-30 |
| FI880814A0 (fi) | 1988-02-22 |
| GR3005909T3 (pt) | 1993-06-07 |
| AU604300B2 (en) | 1990-12-13 |
| ES2051781T3 (es) | 1994-07-01 |
| CA1327571C (en) | 1994-03-08 |
| DK127288D0 (da) | 1988-03-09 |
| FI880814A7 (fi) | 1988-09-11 |
| DK127288A (da) | 1988-09-11 |
| PT86925A (pt) | 1988-04-01 |
| IL85624A0 (en) | 1988-08-31 |
| NO881054L (no) | 1988-09-12 |
| MC1918A1 (fr) | 1989-04-06 |
| AU1271088A (en) | 1988-09-15 |
| DE3872559D1 (de) | 1992-08-13 |
| NZ223736A (en) | 1992-01-29 |
| NO167027C (no) | 1991-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60016566T2 (de) | Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren | |
| JPS6350354B2 (pt) | ||
| DE3131748A1 (de) | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verindungen enthaltende arzneimittel | |
| PT801651E (pt) | Hidroximetil-imidazodiazepinas e seus esteres | |
| PT86925B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3957783A (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| JPS5933286A (ja) | イミダゾベンゾジアゼピン類 | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| US3950526A (en) | Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| SU725563A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4261987A (en) | 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepine-2-ones and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU625779B2 (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| US3949083A (en) | Pyrazol-5-ones | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| CA1209137A (en) | 1-(4'-branched alkylsulfonylphenyl)-6-chloro-7,8- dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines | |
| US4425350A (en) | 5,6,6a,7-Tetrahydro-4H-dibenz(de,g)-isoquinoline derivatives, and their use for treating central nervous system disorders | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| EP0008045B1 (de) | (1,2)-Anellierte 7-Phenyl-1,4-benzodiazepinderivate und deren Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3450695A (en) | Benzodiazepine compounds and methods for their production | |
| US3838116A (en) | Process for preparing 1,4-benzodiazepines | |
| US4123532A (en) | Method for treatment of asthma | |
| US3932399A (en) | 2,5-Epithio-1,4-benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19911111 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19950531 |