PT86919B - Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao - Google Patents
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Description
MÉTODO PARA A UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE MORFOLINA EM MEDICINA E AGRICULTURA E RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO
dos veterináriamente aceitáveis:
(I) em que é fenil (C^_g)alquilo ou C^_galquilo substituido facultativamente, e W é fenilo substituido facultativamente, um grupo heterocíclico, ou fenoximetilo substituido facultativamente no grupo fenilo.
invento diz também respeito a um processo para a preparação de certos compostos de fórmula (I) que são novos.
processo consiste, por exemplo, se fazer reagir um composto de fórmula (IIA) em
(HA) em que Wa é fenilo substituido com um composto de fórmula (IIIA)
X-Rla (IIIA)
Ί a em que R C3~Cg alquilo secundário ou terciário.
presente invento relaciona-se com derivados de morfolina, com processos para a preparação desses compostos, com composições farmacêuticas que contêm esses compostos e com a utilização desses compostos e composições em medicina e na agricultura, e em particular a sua utilização na agricultura.
Os derivados de morfolina são descritos por exemplo em, FR-A-155482, J. Med. Chem. /1986_7 29, 740, Yakugaku Zasshi / 1959 7 79, 211, Eur. J. Med. Chem. - Chem. Ther. /1976_7 U, 201 e 443, FR-A-1564792, FR-A-2223007, BE-A-709011, FR-A-2564462, FR-A-2553411, EP-A-138716, FR-A-2471378, EP-A-27695, J. Med. Chem. /“1975_7 18, 873, JP 59204190, FR-A-2285886, e FR-A-2285887. Estes compostos são descritos como tendo, inter alia, actividade antagonista em relação aos analgésicos e aos opiáceos.
A Publicação do Pedido da Patente Europeia No. 0.140.359, apresenta compostos com a fórmula (A):
ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável, em que W é fenilo substituido facultativamente por halogénio ou trifluorometilo, ou um grupo benzofuran-2-ilo, R é hidrogénio ou metilo, R é carboxilo ou um grupo O-Z-CC^H ou um seu éster ou amido; um grupo O-E-NR^R^ ou um grupo
O-E-OR , em que
4 5
R , R e R representam cada um deles hidrogénio ou gal_ quilo, Z é uma cadeia galquileno de cadeia linear ou ramificado, nélou2, aé2ou3, eEé C2_yalquileno de cadeia linear ou ramificado com pelo menos dois átomos de carbono separando os dois heteroátomos no grupo R . Os compostos de EP140359A são descritos como tendo actividade antihiperglicémica e/ou anti-obesidade.
A Publicação do Pedido Internacional No. 86/05075 também indica que os compostos com a fórmula (A) apresentam potencial como promotores do crescimento para ogado.
Foi actualmente surpreendentemente descoberto que um grupo particular de derivados de morfolina apresentam um potencial útil como promotores do crescimento para o gado.
Consequentemente o presente invento proporciona um método para fazer aumentar o ganho de peso e/ou aumentar a eficiência da utilização alimentar e/ou aumentar a massa da carne limpa e/ou diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal do gado, método esse que compreende a administração ao gado de uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de ácidos veterináriamente aceitável:
(I) em que R é fenilo (Cl_6)alÇíuilo ou C^_gaigUiio substituido
facultativamente, e
W é fenilo substituido facultativamente, um grupo heterociclico, ou fenoximetilo substituido facultativamente no grupo fenilo.
Tipicamente, R^ é ^-alquilo. Vantajosamente, R1 é alquilo ou fenalquilo secundário ou terciário. De preferência, R1 é CÍCHg)^. Valores particulares para R^ também incluem isopropilo.
Substituintes apropriados para alquilo incluem hidroxi.
Tal como é aqui usado fenilo substituido inclui fenilo substituido com até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados entre halogénio, hidroxi, amino, ciano e trifluorometilo.
Deverá ser apreciado que um grupo hidroxi ou amino pode ser derivatizado de gualquer modo convencional, por exemplo acilado.
Tal como é aqui usado heterociclilo inclui aneis com 5 a 7 membros aromáticos e não aromáticos condensados possuindo até três heteroátomos no anel seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre e substituindos facultativamente com até três grupos seleccionados entre halogénio, hidroxi, amino e oxo. Tipicamente W é benzofuran-2-ilo.
Apropriadamente, W é fenilo substituido por halogénio, de preferência um átomo de cloro. De preferência, W é 3-clorofenilo, 3,5-dicloro-4-aminofenilo, ou 3-ciano-4-aminofenilo.
Apropriadamente, W é um grupo fenilo,
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3-clorofenilo, 3,5-dicloro-4-aminofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,5-difluorofenilo, ou 3-ciano-4~aminofenilo.
Sais de adição de ácido apropriados farmacêuticamente aceitáveis de compostos com a fórmula(I) incluem sais formados com um ácido farmacêuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido ortofosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico ou ácido acetilsalicílico.
Os compostos com a fórmula (I) têm um átomo de carbono assimétrico, marcado com um asterisco na fórmula, e R1 pode também incluir um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes compostos podem, assim, existir em pelo menos duas formas estereoisoméricas. 0 presente invento inclui todos os estereoisómeros dos compostos com a fórmula (I) quer livres de outros estereoisómeros quer misturados com outros estereoisómeros em qualquer proporção e incluindo assim, por exemplo, misturas racémicas de enantiómeros.
A configuração absoluta de qualquer composto com a fórmula (I) pode ser determinada por meio de técnicas cristalograficas convencionais por raios X.
Verificou-se que os compostos com a fórmula (I) aumentam a produção de proteína muscular. Consequentemente, um outro aspecto do invento proporciona um método para o tratamento de condições associadas com uma degradação (catabolismo) proteica aumentada, método esse que consiste em administrar uma quantidade não tóxica, eficaz de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, a um ser humano que dele necessita. Exemplos dessas situações incluem distrofias e atrofias musculares, caqueixa cancerosa, e são
-Ί-
também tipicamente encontradas após cirurgia, infecção ou outro traumatismo.
Os compostos com a fórmula (I) podem também ser usados para aumentar a função muscular, particularmente quando tal não é possível por outros meios tais como o exercício. Os exemplos incluem a doença vascular pe riférica nos seres humanos e o condicionamento físico para cavalos de corrida imobilizados.
Num outro aspecto do invento, compostos com a fórmula (I) podem ser usados no tratamento da obe sidade no ser humano e em mamíferos não humanos.
Ainda um outro aspecto do invento proporciona a utilização de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido farmacêutica ou veterináriamente na produção de um medicamento para utilização no tratamento de situações associadas com uma degradação proteica aumentada nos seres humanos, na terapêutica para aumento da função muscular, ou para o tratamento terapêutico da obesidade, ou para uma formulação veterináriamente aceitável para utilização no tratamento do gado para fazer diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e para fazer aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal.
Um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (II):
(II)
em que W é tal como foi definido em relação à fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido, com um composto com a fórmula (III):
X - R1 (III) em que R^ é tal como foi definido em relação à fórmula (I) e X é um grupo separável, tal como um halogénio ou um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi; e em seguida, se necessário, preparando um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do composto com a fórmula (I).
De preferência X é cloro ou bromo ou um grupo p-toluenossulfoniloxi.
De preferência, R^ é um grupo galquilo diferentes de CCCH^)^·
Quando um composto com a fórmula (II) é feito reagir com um composto com a fórmula (III) em que X é halogénio ou um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi a reacção é geralmente realizada na presença de uma base inorgânica em qualquer solvente apropriado de preferência a uma temperatura elevada, por exemplo na presença de carbonato de potássio em acetona sob refluxo.
Um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, pode também ser preparado por ciclização de um composto com a fórmula (IV ).
(IV)
em que W e R são tal como foram definidos para a fórmula (I), e ou Y é H e Y1 é -(CH2)2-OH, ou
Y é ~(CH2)2“X em que X é um grupo separável e Y1 é H; e em seguida, se necessário, preparando um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do composto com a fórmula (I) .
Apropriadamente, X representa um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, ou um grupo hidroxilo activado tal como mesilato, tosilato ou triflato.
Apropriadamente, quando Y é H e Y1 é -(CH2)2“0H, a ciclização é geralmente realizada na presença de um reagente de deshidratação convencional tal como o ácido sulfúrico.
Apropriadamente, quando Y é -(Cf^^-X e γΐ é hidrogénio a reacção de ciclização é geralmente realizada na presença de uma base inorgânica num solvente orgânico, apropriadamente a temperaturas elevadas; por exemplo usando etóxido de sódio em etanol sob refluxo, ou carbonato de potássio em acetona sob refluxo.
Um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, pode também ser preparado reduzindo um composto com a fórmula (V):
(V) em que W é tal como foi definido em relação à fórmula (I);
e em seguida, se necessário, preparando um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do composto com a fórmula (I).
A redução atrás referida de um composto com a fórmula (V) pode ser realizada usando qualquer método de redução convencional apropriado.
Convenientemente a redução é realizada usando sulfito de borano-metilo ou hidreto de alumínio elítio como o agente redutor num solvente tal como tetra-hidro furano.
Um composto com a fórmula (VI), em que Y é hidrogénio e representa -(Cf^^-OH, pode ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula (VI):
(VI) em que W é tal como foi definido em relação à fórmula (I), com um composto com a fórmula (VII):
r1-nh(ch2)2oh (VII) em que R1 é tal como foi definido em relação à fórmula (IV)
A reacção entre os compostos com as fórmulas (VI) e (VII) pode ser realizada em qualquer solven te apropriado de preferência um solvente alcoólico, com a maior preferência a uma temperatura elevada, por exemplo em butanol sob refluxo.
Um composto com a fórmula (IV) em que
Y é -(CH2)2-X e γΐ é hidrogénio pode ser preparado usando
métodos análogos aos apresentados em EP140359A.
composto com a fórmula (V) pode ser preparado por ciclização de um composto com a fórmula (VIII):
(VIII) em que W, Rx e X são tal como foram definidos em relação à fórmula (IV).
A ciclização atrás referida de um composto com a fórmula (VIII) pode ser realizada em condições análogas às usadas para a ciclização de um composto com a fórmula (IV) em que Y é -(CHg)g-X e é hidrogénio.
Os compostos com as fórmulas (II) e (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos usando processos convencionais .
Os compostos com as fórmulas (VI), (VII) e (VIII) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos.
Os sais de adição de ácidos de compostos com a fórmula (I) podem ser produzidos tratando o composto com a fórmula (I) com o ácido apropriado.
Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais, produzidos pelos processos atrás referidos, podem ser purificados por métodos convencionais.
Os enantiómeros de compostos com a fórmula (I) podem ser preparados separando uma mistura de isómeros estereoquímicos de um composto com a fórmula (I) por meios convencionais, tal como pela utilização de um ácido ópticamente activo como agente de separação, ou por meio de síntese apropriada estereosselectiva.
Ácidos ópticamente activos apropriados que podem ser usados como agentes de separação são descritos em 'Topics in Stereochemistry', Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L., and Eliel, W.L. eds.
Tal como foi atrás indicado os compostos com a fórmula (I), e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, possuem propriedades medicamentosas úteis.
Um composto com a fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável (aqui a seguir 'a droga') pode ser administrado como a droga pura, contudo é preferível que a droga seja administrada como uma composição farmacêutica compreendendo também um veículo farmacêuticamente aceitável.
Tal como são aqui usadas as expressões 'farmacêutica' e 'farmacêuticamente' incluem compostos, composições e ingredientes para utilização tanto humana como veterinária.
Usualmente as composições serão adaptadas para administração oral embora sejam também encaradas composições para administração por outras vias, tal como por injecção.
Composições particularmente apropriadas para administração oral são formas de dosagem unitária tais como comprimidos e cápsulas. Podem também ser usadas outras formas de dosagem, tais como pós apresentados em saquinhos .
De acordo com a prática farmacêutica convencional o veículo pode compreender um diluente, um agen te de enchimento, um agente de desintegração, um agente de humedecimento, um agente de lubrificação, um agente de coloração, de aromatização, etc.
Os veículos podem, assim, compreender agentes tais como celulose microcristalina, amido, glicolato de amido e sódio, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio, sucrose, etc.
Mais apropriadamente a composição será proporcionada sob a forma de unidade de dosagem. Essas doses unitárias compreenderão normalmente de 0,1 a 1.000 mg da droga, mais usualmente de 0,1 a 500 mg e favorávelmente de 0,1 a 250 mg.
No tratamento das situações atrás referidas associadas com uma degradação aumentada das proteínas a droga pode ser tomada em doses tais como as que foram atrás referidas, uma a seis vezes por dia, de um modo tal que a dose diária para um adulto com 70 kg varie geralmente entre cerca de 0,1 a 6.000 mg, e mais usualmente entre cerca de 1 e 1.500 mg.
Tal como foi atrás indicado, os compostos com a fórmula (I) têm também propriedades veterináriamente importantes.
Apropriadamente, o invento proporciona
um método para aumentar o ganho de peso e/ou melhorar a eficácia da utilização dos alimentos e/ou aumentar a massa de carne limpa do gado.
Apropriadamente, o invento também proporciona um método para diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e para aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal do gado.
Gado apropriado inclui criação (especialemnte perus e galinhas), gado vacum, porcos, carneiros, veados, coelhos, ou cabras.
Apropriadamente, o invento proporciona um método para aumentar o ganho de peso e/ou melhorar a eficácia da utilização dos alimentos e/ou aumentar a massa da carne limpa da criação, (especialmente perús e galinhas), gado vacum, porcos ou carneiros; particularmente de gado vacum, porcos ou carneiros.
Deve ter-se em consideração que as vantagens proporcionadas pelo presente invento em relação à diminuição da taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e ao aumento da taxa de sobrevivência pós-natal são proporcionadas pela administração ao gado fêmea ou ao gado recém-nascido, e a diminuição da taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e o aumento na taxa de sobrevivência pós-natal relacionam-se principalmente com o gado recém-nascido.
Num aspecto particular, o presente invento proporciona um método para diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e diminuir a taxa de sobrevivência pós-natal do gado, método esse que compreende a administração ao gado prenho (às fêmeas grávidas do gado) de uma quantidade não tóxico, eficaz, de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácidos veterináriamente aceitável.
gado prenho apropriado inclui vacas prenhas, porcas e carneiros fêmeas.
método do invento é particularmente apropriado para diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal de cordeiros por meio de administração a carneiros fêmeas prenhas .
presente invento também inclui a utilização de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido veterináriamente aceitável, para a produção de uma formulação veterináriamente aceitável para diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e fazer aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal do gado.
Um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido serão normalmente administrados oralmente, embora sejam também encarados modos não orais de administração por exemplo injecções ou parentéricamente, por exemplo subcutâneamente, implantação, ou via um sistema de administração ao rumen no caso dos ruminantes.
A formulação particular usada depende do modo de administração escolhido mas em geral a formulação usada convencionalmente no modo de administração escolhido .
Além disso proporciona-se uma formulação veterináriamente aceitável, para fazer aumentar o ganho de peso e/ou melhorar a eficácia da utilização dos alimentos e/ou aumentar a massa de carne limpa e/ou diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal do gado, formulação essa que compreende um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido veterináriamente aceitável, e um veículo para esse fim veterináriamente aceitável.
Apropriadamente, o composto é administrado na ração alimentar ou na água para beber fornecidas ao gado. Convenientemente o composto é administrado na ra-3 ção alimentar ou na água para beber compreendendo de 10 ppm - 500 ppm da ração alimentar ou de água diária total, mais usualmente de 0,01 ppm a 250 ppm, apropriadamente menos de 100 ppm por exemplo de 0,1 a 10 ppm.
Para a administração na ração alimentar o composto é formulado convenientmente como uma pré-mistura em associação com um veículo apropriado.
Consequentemente, o presente invento também proporciona uma formulação depré-mistura veterináriamente aceitável compreendendo um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido veterináriamente aceitável, em associação com um veículo para esse fim veterináriamente aceitável.
Os veículos apropriados são agentes convencionais inertes tais como amido em pó. Outros veículos para pré-mistura com a ração alimentar podem ser também utilizados.
Apropriadamente a formulação de pré-mistura conterá entre cerca de 0,001% e cerca de 95% em peso do composto, mais tipicamente cerca de 0,001% a 20% em peso do composto.
Quando o composto é administrado por uma via não-oral por exemplo por injecções ou implantação, pode ser usada qualquer formulação convencional para administrar os compostos; apropriadamente, o composto compreende a administração de entre cerca de 0,1 pg/kg e cerca de 50 mg/kg dos compostos, mais usualmente entre cerca de 1 pg/ /mg e cerca de 25 mg/kg de preferência menos de 10 mg/kg.
A formulação do invento pode ser preparada por meio de qualquer processo convencional; por exemplo uma formulação de pré-mistura pode ser convenientemente preparada por dissolução de um composto em qualquer solvente apropriado, tal como metanol; misturando a solução resultante e veículo nas proporções requeridas e removendo o solvente por secagem em condições apropriadas.
As formulações veterinárias do invento podem incluir um outro agente activo para além do composto do invento, tal como compostos antibióticos convencionalmente utilizados como promotores do crescimento.
Dentro dos limites de dosagem atrás indicados, não se observam quais quer efeitos toxicológicos prejudiciais com os compostos farmacêuticamente aceitáveis do invento.
Certos compostos com a fórmula (I) são novos per se, e estes novos compostos e os seus sais de adição de ácido farmacêutica e veterináriamente aceitáveis, os processos para a sua preparação, as composições farmacêuticas e veterinárias que os contêm, e a sua utilização nos métodos do invento, e a produção de medicamentos para utilização nos métodos do invento, formam um aspecto particular do invento.
Em particular, pensa-se que os compostos dos Exemplos 1, 4 a 8, 10 e 12 aqui a seguir referidos, são novos.
O presente invento será agora ilustrado tendo como referência os Exemplos que se seguem, o que, de nenhum modo limita o âmbito do invento.
Exemplo 1
Hidrocloreto de 2-/23-clorofenil7-4-/~l ,l-dimetiletil7morfolins.
Adicionou-se gota a gota, sob azoto, sulfito de borano-metilo (0,5 ml), a uma solução agitada de
2-/”3-clorofenil7-4-/ 1,l-dimetiletil7-5-oxomorfolina (0,85 g) em tetra-hidrofurano seco (40 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h., arrefecida, tratada com metanol (5 ml) e aquecida durante 1 hora. A solução resultante foi arrefecida, tratada com cloreto de hidrogénio e evaporada para dar origem a hidrocloreto de 2-/~3-clorofenil7-4-/ 1,1-dimetiletil7morfolina sob a forma de um sólido branco (0,54 g), p.f. 223-8QC (acetato de etilo).
1H RMN (dg-DMSO), ppm
1,38 (9H, s), 3,03-3,14(2H,m), 3,51(2H,t), 4,13-4,23(2H,m colapso para um dupleto com D2O), 5,ll(lH,d), 7,37-7,45(3H,m), 7,55(lH,s), 11,29(1H, amplo desaparece com D2O).
13C RMN (dg-DMSO), ppm
23,7(CH3), 44,93(CH2 ), 49,88(CH2), 63,43(CH2), 63,54(0, 74,01(CH), 125,54(CH), 126,57(CH), 128,55(CH), 130,41(CH), 133,21(0, 140,05(0.
I Exemplo XI
N-/~l,l-Dimetiletil7-3-cloro-íX -hidroxibenzeno-acetamida
Administrou-se fraccionadamente diciclo-hexilcarbodi-imida (11,05 g) a uma mistura agitada, arrefecida de ácido 3-cloro-3^-hidroxibebzenoacético (10 g), 1,1-dimetiletanamida (3,92 g, 5,63 ml) e 1-hidroxibenzotriazole (7,24 g) em dimetilformamida seca (100 ml). A mistura
-19foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 óleo residual foi misturado com acetato de etilo, filtrado, e o filtrado foi lavado sequêncialmente com solução de carbonato de sódio, ácido clorídrico (2N) e água. A camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada, e evaporada até se obter um óleo o qual foi cromatografado sobre sílica. A eluição com cloróformio deu origem a N-/~l,l-dimetiletil7-3-cloro-<Y-hidroxibenzenoacetamida, 1,71 g, sob a forma de um óleo o qual cristalizou ao repousar, p.f. 93-992C.
IfiRMN (dg-DMSO), ppm l,25(9H,s), 4,86(lH,d, colapsa para um singeleto com D20), 6,23(1H,d,desaparece com D2O) , 7,29-7,37(3H,m + 1H , amplo, desaparece com D2O),
Exemplo X2
3-Cloro- \ -/-/”/I,l-dimetiletil7amino7metil7bebzenometanol
Adicionou-se gota a gota, sob azoto, boranosulfureto-metilo (2,15 g, 2,7 ml, 4 equivs.) a uma solução agitada de acetamida de N-/ 1,l-dimetiletil7-3-cloro- -hidroxibenzeno (1,71 g) em tetra-hidrofurano seco. A solução resultante foi agitada e aquecida sob refluxo durante 2 horas arrefecida, e tratada com metanol (1 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida, tratada com cloreto de hidrogénio metanólico, e o solvente foi evaporado para dar origem a sal clorohidreto de 3-cloro-.·^-/”/~/-l, l-dimetiletil7amino7metil7benzenometanol, 1,5 g, p.f. 165-175QC.
RMN (dg-DMSO), ppm (hidrocloreto) l,32(9H,s), 2,85(lH,m, colapsa para dd com D20), 3,05 (lH,m,
colapsa para dd com 5,04 (lH,ddd, colapsa para dd com
D2O), 6,34(lH,d, desaparece com E^O), 7,3-7,46(3H,m), 7,50 (lH,s), 8,59 (lH,m, amplo desaparece com ^2°^' 9,5O(1H, m amplo, desaparece com D2°^·
Exemplo X3
-Cloro-N-/-2-(3-clorofenil )-2-hidroxietil7-N-/-l,l-dimetiletilo7-acetamida
Adicionou-se gota a gota, sob azoto, cloreto de cloroacetilo (0,21 g, 0,15 ml) em diclorometano (5 ml), a uma solução arrefecida pelo gelo, agitada de 3-cloro- χ-ΓΓΓ1 ,l-dimetiletil7aniino7nietil7benzenometanol (0,5 g) e trietilamina (0,38 g, 0,53 ml) em diclorometano (40 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, lavada com ácido clorídrico (2N), solução salina, seca (MgSO^), evaporada e cromatografada sobre sílica. A eluição com cloróformio deu origem a o/-cloro-N-/~2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil7-N-/-l,l-dimetiletil7acetamida sob a forma de um óleo incolor.
1H RMN (CDC13), ppm l,47(9H,s), 3,45(2H,d), 3,9(1H, amplo), 4,0(lH,d), 4,44(1H, d), 4,85(lH,t), 7,2-7,4(4H,m).
Exemplo X4
2-/-3-Clorofenil7-4-/~l,l-dimetiletil7-5-oxo-morfolina
0/ -Cloro-N-/~2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil7-N-/l,l-dimetiletil7-acetamida (1,3 g) em etanol (15 ml) foi adicionada a uma solução agitada de etóxido de
sódio / sódio (0,1 g) em etanol (40 ml)_7· A solução resultante foi agitada e aquecida sob refluxo durante 16 horas, arrefecida, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água, a camada orgânica foi separada, seca (Mg.SO^) e evaporada para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobresílica. A eluição com clorofórmio deu origem a 2-/ 3-clorofenil7-4-/ 1,l-dimetiletil7-5-oxo-morfolina sob a forma de um óleo, 0,85 g.
XH RMN (CDC13), ppm l,38(9H,s), 3,l-3,6(2H,m), 4,15(2H,s), 4,55(lH,dd), 7,15-7,4(4H,m).
Exemplo 2
Hidrocloreto de 4-/~l,l-dimetiletil7-2-fenilmorfolina
Preparou-se 4-/-l,l-dimetiletil7-2-fenilmorfolina a partir de 4-/”l,l-dimetiletil7-5-oxo-2-fenilmorfolina e borato-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1. Após purificação por cromatografia de coluna sobre sílica usando 0—> 8% de metanol em diclorometano como eluente, o óleo resultante foi convertido no seu sal clorohidreto, p.f. 208-2102C, (acetato de etilo) .
1H RMN (dg-DMSO), ppm
1,4 (9H,s), 2,7-3,6(4H,m), 4,0-4,35(2H,m), 5,15(lH,d), 7,4-7,6(5H,m), 11,2-11,8(1H, amplo, desaparece com D2O).
Exemplo 3
Hidrocloreto de 2-/ 3-clorofenil7-4-/ l-metiletil7morfolina composto do título, p.f. 224-52C (metanol-acetato de etilo), foi preparado a partir de 2-/ 3-clorofenil7-4-/-l-metiletil7-5-oxomorfolina e borano-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,4(6H,d), 2,8-3,7(5H, complexo), 4,05-4,2(2H,m), 5,1 (lH,d), 7,3-7,65(4H,m) , 11,4-12,05(1H,amplo, desaparece com DgO).
Exemplo 4
Hidrocloreto de 2-/~4-amino-3,5-diclorofenil7-4-/~l,l-dimetiletil7morfolina
O composto do título, p.f. 283-42C (d) (metanol-acetato de etilo), foi preparado a partir de 2-/~4-amino-3,5-diclorofenil7-4-/~l,1-dimetiletil7-5-oxo-morfolina e borano-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 1H RMN (dg-DMSO) , ppm l,4(9H,s), 2,85-3,6(4H,m), 4,0-4,3(2H,m), 4,9(lH,d), 5,6(2H, s amplo, desaparece com DgO), ?,35(2H,s), 11,0-11,6(1H, amplo, desaparece com 0^0).
Exemplo 5
Hidrocloreto de /~4-/-l,l-dimetiletil7-2-/ 3-trifluorometilfenil7morfolina
O composto do título, p.f. 227-92C (d) (metanol (vetígio)-éter dietílico - hexano), foi preparado a partir de
4-/~l,1-dimetilet117-5-0X0-2-/”3-trifluorornetilfenil7morfolina e borano-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,4(9H,s), 2,75-3,85(4H,m), 4,05-4,45(2H,m), 5,3(lH,d), 7,6-7,95(4H,m), 11,5-12,0 (1H, amplo, desaparece com I^O).
Exemplo 6
Mono-hidrocloreto de 2-/-4-amino-3-cianofenil7-4-/Iffletiletil7morfolina
Adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente, borano em tetra-hidrofurano solução (1,0 M); 7,5 ml) a uma solução agitada de 2-/~4-amino-3-cianofenil7-4-/~l-metiletil7-5-oxomorfolina (0,83 g) em tetra-hidrofurano seco (60 ml) sob azoto. A mistura foi então aquecida sob refluxo com agitação, sob azoto, durante três horas, arrefecida e adicionou-se cuidadosamente metanol (4 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora, arrefecida, passada por gás cloreto e a mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora. Após arrefecimento e evaporação até à secura, o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico diluido, lavado com éter dietílico, a fase aquosa foi tornada alcalina por adição de hi
dróxido de sódio aquoso diluido e extraído com diclorometano. Os extractos de diclorometano foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado foi evaporado até à secura. O óleo residual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando 2-3% de metanol em diclorometano como eluente. A conversão no seu sal clorohidreto por adição de cloreto de hidrogénio etéreo e recristalização a partir de acetona-éter dietílico deu origem ao composto do título, p.f. 200-29C, sob a forma de um sólido branco.
XH RMN (dg-DMSO), ppm l,25-l,35(6H,d), 2,9-3,15(2H,m), 3,25-3,55(3H,m), 3,9-4,2 (2H,m), 4,45-4,55(1H,d ) , 6,15-6,30 (2H,s, troca com D2O), 6,75-6,85(1H,d ) , 7,3-7,4(1H,dd), 7,45(lH,s), 10,65-11,00(1H, troca com D2O).
Exemplo 7
Hidrocloreto de 2-/~2,5-difluorofenil7-4-/ 1,l-dimetiletil7morfolina
O composto do título, p.f. 246-72C (metanol-acetato de etilo), foi preparado a partir de 2-/~2,5-difluorofenil7-4-/~l,l-dimetiletil7-5-oxo-morfolina e borano-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
XH RMN (dg-DMSO), ppm l,4(9H,s), 3,0-3,25(2H,m), 3,35-3,6(2H,m), 4,1-4,4(2H, m), 5,5(lH,d), 7,2-7,55(3H,m) 11,75-12,0(1H, amplo; desaparece com D2O).
Exemplo 8
Hidrocloreto de 4-/-l,l-dimetiletil7-2-fenoximetilmorfolina composto do título, p.f. 134°C (acetato de etilo), foi preparado a partir de 4-/~l,1-dimetiletil7-5-oxo-2-fenoximetilmorfolina e borano-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,4(9H,s), 2,8-3,2(2H,m), 3,3-3,7(2H), 4,0-4,25(4H,m), 4,4(lH,m), 6,9-7,1(3H,m) 7,25-7,4(2H,m), 11,5(1H, troca com d20).
Exemplo 9
Hidrocloreto de 4-/-2-hidroetil7-2-fenilmorfolina
Uma mistura de γ -/-/~di-(2-hidroxiI etil)amino7metil7benzenometanol (40 g) e 48% de ácido bromídrico aquoso 120 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida, evaporada in vacuo e adicionada com água ao resíduo.
I O pH foi ajustado para 12 pela adição de 10% de hidróxido de sódio aquoso e a mistura foi extraída com éter dietílico. Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados até à secura. Após purificação por cromatografia sobre gel sílica usando diclorometano/metanol/amónia 0,88 (91:8:1) como eluente, obteve-se o composto do título por tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo, p.f. 114-5QC, (metanol(vestígio)-acetato de etilo).
1H RMN (dg-DMSO+D2O), ppm
2,93-4,3(10 H,m), 4,9-5,1(1H,dd), 7,3-7,6(5H,m ) .
Exemplo X5
4-/-l,l-Dimetiletil7-5-oxo-2-fenilmorfolina
O composto do título foi preparado a partir de -/ / / 1,l-dimetiletil7amino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4. O produto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica usando 0-> 8% de metanol em diclorometano como eluente.
1H RMN (CDC13), ppm l,5(9H,s), 3,3-3,7(2H,m ), 4,3(2H,s), 4,7(lH,dd), 7,3-7,5 (5H,m).
Exemplo X6
2-/-3-Clorofenil7-4-/~l-metiletil7-5-oxomorfolina
O composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-í3f-/_/-/-metiletil7aniino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando 0-» 4% de metanol em diclorometano como eluente.
1H RMN (dg-DMSO), ppm
1,05-1,25(6H,dd), 3,05-3,75(2H,m), 4,25(2H,s), 4,55-4,95 (2H,m), 7,35-7,7(4H,m).
-27Exemplo X7
2-(4-Amino-3,5-diclorofenil7-4-/~l,l-dimetiletil7-5-oxomorfolina composto do título foi preparado a partir de hidrocloreto de 4-amino-3,5-dicloro-Ύ-/ / / 1,1-dimetiletil7amino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplos X3 e X4. 0 produto foi purificado por cromatografia sobre sílica usando 0-^ 4% de metanol em diclorometano como eluente.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,45(9H,s) 3,l-3,65(2H,m), 4,l(2H,s), 4,6(lH,dd), 5,5(2H, s amplo, desaparece com D2O), 7,35(2H,s).
Exemplo X8
4-/~l,1-DimetiletΪ17-5-ΟΧΟ-2-/ 3-trifluorornetilfenil7morfolina composto do título, p.f. 81-83°C, foi preparado a partir de hidrocloreto de 3-trifluorometil- \ _ -/-/-/~1,l-dimetiletil7amino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4.
’ή RMN (dg-DMSO), ppm l,4(9H,s), 3,25-3,8(4,2(2H,s), 4,9(lH,dd), 7,6-7,95(4H,m).
-28Exemplo X9
2-/~4-Amino-3-cianofenil7-4-/ l-metiletil7-5-oxo-morfolina composto do título foi preparado a partir de 4-amino-3-ciano-0<'-/'’/~/-l-metiletil7amino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4. 0 produto foi purificado por cromatogradia sobre sílica usando 0-> 6% de metanol em diclorometano como eluente.
1H RMN (dg-DMSO), ppm
1,1-1,3(6H,d), 3,1-3,5(2H,m), 4,3(2H,s), 4,55-4,9(2H,m), 6,2(2H,s), troca com °20^' 6,8-7,0(1H,d), 7,4-7,6(2H,m).
Exemplo X10
2-/~2,5-Difluorofenil7-4-/~l,1-dimetiletil7-5-oxomorfolina composto do título foi preparado a partir de 2,5-difluoro- 0(-/-/-/-lzl-dimetil7amino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4.
1H RMN (d6-DCDl3), ppm
1,4(9H, s), 3,1-3,7(2H,m), 4,3(2H,d), 4,9(lH,dd), 6,9-7,4 (3H,m).
Exemplo 10
Hidrocloreto de 2-/~2-benzofuranil7-4-/ 1,l-dimetiletil7-morfolina
2-/~2-Benzofuranil7-4-/”l,1-dimetiletil7-5-oxo-morfolina (2,25 g) em éter dietílico seco (50 ml) foi adicionado gota a gota, com agitação, a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,344 g) em éter dietílico seco (50 ml). A mistura foi agitada, sob refluxo, durante 2,5 horas, arrefecida e adicionou-se cuidadosamente água (0,35 ml), 15% de hidróxido de sódio aquoso (0,35 ml) e água (0,2 ml). Após filtração secagem sobre sulfato de magnésio anidro, refiltração e evaporação do filtrado até à secura, o óleo foi convertido no seu sal clorohidreto pela adição de cloreto de hidrogénio etéreo. A recristalização a partir de metanol-acetato de etilo deu origem ao composto do título, p.f. 214-6QC, sob a forma de um sólido branco.
XH RMN (dg-DMSO) , ppm l,3-l,55(9H,s), 3,1-3,8(4H,m ) , 4,05-4,5(2H,m), 5,4-5,5(lH,d), 7,15(lH,s), 7,25-7,4(2H,m), 7,55-7,75(2H,m), 11,9(1H, amplo; troca com D2O).
Exemplo 11
Hidrocloreto de 4-/~l-metil-2-feniletil7-2-fenilmorfolina
Hidrocloreto de 4-/~l-metil-2-feniletil7-2-fenilmorfolina, p.f. 193-4QC (metanol-acetato de etilo), foi preparado, como uma mistura 45:55 de diastereoisómeros, a partir de 4-/l-metil-2-feniletil7-5-oxo-2-fenilmorfolina e borano-sulfureto de metilo por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,2(3H,d), 2,5-3,8(7H, complexo), 4,1-4,4(2H,m) , 5,15(1H, amplo d), 7,15-7,6(10H,m), 12,1(1H, amplo, troca com D2O).
Exemplo 12
Hidrocloreto de 2-/ 3-clorofenil7-4-/ 1,l-dimetil-2-feniletil7morfolina
O composto do título, p.f. 235°C (metanol-acetato de etilo), foi preparado a partir de 2—/—3— -clorofenil7-4-/~l,l-dimetil-2-feniletil7-5-oxomorfolina e hidreto de alumínio e lítio por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 10.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,30(6H,s), 3,05-3,8(6H,s ou m), 4,15-4,5(2H,m), 5,25(lH,d),
7,2-7,65(9H,m), 11,8(1H, s amplo, troca com D2O).
Exemplo Xll
2-/~2-Benzofuranil7-4-/”1,1-dimetiletil7-5-oxomorfolina
O composto do título foi preparado a partir de χ -/”/”/”1,l-dimetiletil7amino7metil7benzofuran-2-metanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4. O produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica usando 2% de metanol em diclorometano como eluente.
-311H RMN (CDCip, ppm
l,55(9H,s), 3,7(2H,m), 4,3(2H,s), 4,9(lH,t), 6,75(lH,s),
7,2-7,65(4H,m).
Exemplo X12
4-/~1-Meti1-2-fenilet117-5-oxo-2-fenilmorfolina composto do título foi preparado a partir de
-/-/”/_l-metil-2-feniletil7aniino7etil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4. O produto, um óleo, foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica usando 0—> 10% de metanol em diclorometano como eluente.
1H RMN (dg-DMSO), ppm l,0-l,25(3H, complexo), 2,65-3,6(4H,m), 4,15(2H,m), 4,5-4,9 (2H,m), 7,05-7,55(10H,m).
Exemplo X13
2-/”3-Clorofenil7-4-/~1,l-dimetil-2-feniletil7-5-oxomorfolina composto do título foi preparado sob a forma de um óleo, a partir de 3-cloro-^ -/ /~/ 1,1-dimetil-2-feniletil7amino7metil7benzenometanol por meio de um processo análogo ao descrito nos Exemplos X3 e X4. 0 produto crú foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica usando 3% de metanol em diclorometano como eluente.
ΧΗ RMN (CDC13), ppm l,35(3H,s), l,60(3H,s), 2,5-3,0(3H,m), 3,35-3,5(lH,d), 4,0-4,5(3H,m), 6,8-7,5(9H,m).
Exemplos Biológicos
Efeitos sobre Pesos Musculares, Ganho de Peso e Eficácia Alimentar em Ratazanas Jovens
Os compostos foram incluidos na dieta de ratazanas macho Sprague-Dawley (inicialmente com cerca de 50 g de peso corporal) durante 6 dias. Havia nove ratazanas em cada grupo de tratamento alojados aos três. Osresultados são expressos em relação aos valores dos grupos de ratos de controlo. Os resultados para o composto do Exemplo 1 são valores médios de 12 experiências + SD.
| Composto do | Nível da | ||||
| Exemplo No. | Diete (ppm) | % Aumento c | icima Valor de Controlo | ||
| Peso do Museu- | Peso do | Ganho | Eficiência | ||
| lo Gastrocnemius | Musculo | do | alimentar | ||
| + Plantaris | Soleus | Peso | |||
| 1 | 5 | 25+3 | 22+5 | 17+5 | 12+7 |
| 1 | «AzUz>lz 26^^^ | 18** | 16** | ||
| 2 | 5 | 24^^ | 2 | 23* | |
| 3 | 5 | 25** | 16** | ||
| 1 | 2 | 9 | 12* | ||
| 4 | 5 | 2 | 14** | 8 | 6 |
| 1 | 5 | 11 | 12* | 8 | |
| 5 | 50 | 11* | 5 | 13* | 2 |
| 6 | 5 | \lzUz\Az 24^^^ | Uz<dz\iz 24*** | IS****1**** | 29** |
| 1 | Uz | 17* | 16** | 13 | |
| 7 | 5 | Uz<lz<tz 1 | 7 | MZNlZlfr 1 | 2 |
| 8 | 5 | 9* | 1 | 5 | 4 |
| 9 | 5 | \lzUz 16 | 29*** | 13* | 12* |
Significância da diferença a partir do valor de controlo (isto é a partir de 0): *p 4 0,05: ** p 4.0,01; *** p<4 0,001
Efeitos sobre o conteúdo dos lípidos do organismo das ratazanas composto do Exemplo No. 1 foi incluido na dieta de ratazanas macho Sprague-Dawley (inicialmente com cerca de 50 g de peso corporal) durante 6 dias. Havia nove ratazanas em cada grupo de tratamento alojados aos três. As carcassas foram secas e o lípido foi extraído para uma mistura de cloróformio/metanol (2:1) para avaliação gravimétrica. Os resultados são expressos em relação aos valores para os grupos de controlo para as ratazanas.
| Exp. No. | Nível na | % da redução no conteúdo de lípidos do organismo | |
| dieta | (ppm) | ||
| 1 | 1 | 12** | |
| 1 | 5 | 13** | |
| 2 | 1 | Ι·?** | |
| 2 | 5 | 10* |
Redução significativa na gordura do corpo em relação aos controlos, p<.0,05.
Claims (10)
- lâ. - Método para fazer aumentar o ganho de peso e/ou a melhoria da eficácia da utilização dos alimentos e/ou aumentar a massa de carne limpa de gado, caracterizado por compreender a administração ao gado de uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal de adição de ácidos veterináriamente aceitável:(I) facultativamente, e W é um fenilo substituido facultativamente, um grupo heterocíclico, ou fenoximetilo substituido facultativamente no grupo fenilo, sendo a gama de dosagem aplicada de 0,1 a 1000 mg.
- 2ã. - Método não-terâpeutico para a melhoria da função muscular ou para o tratamento da obesidade num mamífero humano ou não humano, caracterizado por se administrar a esse mamífero uma quantidade não tóxica eficaz de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ácidos veterinária ou farmaceuticamente aceitável sendo a gama de dosagem de 0,1 pg/kg a 50 mg/kg.
- 3â. - Método para o tratamento de situações associadas com um aumento da degradação (catabolis-36- mo) proteica no ser humano; o aumento terapêutico da função muscular ou o tratamento da obesidade num mamífero humano ou não humano; ou otratamento do gado para fazer descer a taxa da mortalidade à nascença (neo-natal) e fazer aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácidos veterinária ou farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de 0,1 ug a 50 mg/kg.
- 4â. - Processo para a preparação de uma formulação veterináriamente aceitável, para fazer aumentar o ganho de peso e/ou melhorar a eficácia dos alimentos e/ou aumentar a massa de carne limpa e/ou fazer diminuir a taxa de mortalidade à nascença (neo-natal) e fazer aumentar a taxa de sobrevivência pós-natal do gado, ou para a utilização na melhoria da função muscular ou no tratamento da obesidade num mamífero não humano, caracterizado por se misturar um compsoto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ácidos veterináriamente aceitável, com um veículo veterináriamente aceitável para esse fim sendo a gama de percentagem de composto activo de ÍO-^ (10-^ ppm) a 95%.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o veículo compreender produtos alimentares ou água para beber para gado.
- 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por o veículo compreender um implante parentérico ou um dispositivo de rúmen de libertação prolongada.
- 7â. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (IA), ou de um seu sal de adição de ácidos veterinária ou farmaceuticamente aceitável:(IA)13 z z * 3.em que R é um ^alquilo secundário ou terciário, e W é fenilo substituido facultativamente , contanto que (a) quando R é CCCHg)^ então W é fenilo substituido, sendo o(s) substituinte(s) ou pelo menos um dos substituintes, seleccionados entre halogénio, hidroxi, amino, ciano e trifluorometilo, e (b) quando R é CHÍCH^^ então W é fenilo substituido, sendo o(s) substituinte(s) ou pelo menos um dos substituintes, seleccionados entre amino e ciano, caracterizado por compreender (a) a reacção de um composto com a fórmula (IIA):(HA) em que Wa é tal como foi definido em relação à fórmula (IA), ou um seu sal de adição de ácidos, com um composto com a fórmula (IIIA):X-Rla (IIIA) em que R^a é tal como foi definido em relação à fórmula (IA) e X é um grupo separável, ou (b) a ciclização de um compos-38- to com a fórmula (IVA):
z 4 1 1 1 (IVA) rTa nla em que W e R sao tal como foram definidos em relação à fórmula (IA) e ou: Y é H e yl é -(CH^^-OH, ou Y é -(Cf^)2~x em que X é um grupo separável, e Yx é H, ou (c) a redução de um composto com a fórmula (VA):d 1 â. >em que W e R são tal como foram definidos em relação a fórmula (IA): e em seguida, se requerido,a preparação de um sal de adição de ácidos do compsoto com a fórmula (IA) veterinária ou farmaceuticamente aceitável. - 8ê. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar 2-/ 3-clorofenil7-4-/~l,l-dimetiletil7morfolina, 2-/~4-amino-3,5-diclorofenil7-4-/-l,1-dimetiletiljmorfolina, /~4-(1,l-dimetiletil7-2-/3-trifluorometilfenil7morfolina, 2-/ 4-amino-3-cianofenil7 -4-/”l-metiletil7niorfolina, 2-/~2,5-dilfuorofenil7-4-/~l, 1-dimetiletil7morfolina, 4-/“ 1,l-dimetiletil/-2-fenoximetil-39- morfolina, 2-/-2-benzofuranil7-4-/ 1,l-dimetiletil7morfolina, ou 2-/ 3-clorofenil7-4-/ 1,l-dimetil-2-feniletil7morfolina ou um seu sal de adição de ácidos veterináriamente ou farmacêuticamente aceitável.
- 9ê. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de uma quantidade não tóxica eficaz de um composto com a fórmula (IA) tal como foi definido na reivindicação 7 com um veículo farmacêuticamente aceitável para esse fim.lOãMétodo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácidos veterináriamente ou farmacêuticamente aceitável, ser um composto com a fórmula (IA) tal como foi definido na reivindicação 7.llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácidos veterinária ou farmacêuticamente aceitável ser um composto com a fórmula (IA) tal como foi definido na reivindicação 7.
- 12ê. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (VA) (VA)-40a 13 em que W e R são como anteriormente definidos, caracterizado por se ciclizar um composto de fórmula (VIIIA)
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