PT86852B

PT86852B - Processo para a preparacao de novas acetamidas derivadas da 2,3-dihidro-3-fenil-2-benzofuranona

Info

Publication number: PT86852B
Application number: PT86852A
Authority: PT
Inventors: Gilbert Lavielle; Jean Lepagnol
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1992-05-29
Also published as: US4812469A; GR1000161B; AU598346B2; IE880529L; DK163922B; OA08719A; ES2006336A6; ATE53839T1; JPS63227583A; CA1313872C; IE61990B1; NZ223664A; AU1234588A; DE3860117D1; PT86852A; EP0281471B1; ZA881384B; GR880100112A; DK163922C; DK104488A

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da 2,3-dihidro-3-fenil-2-benzof£ ranona.

De um modo surpreendente, a literatura menciona puocos derivados da 2,3-dihidro-2-benzofuranona farmacologicamente acti_ vos. Alguns esteres do ãcido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-feni 1-5-beji zofurani1)-acético tendo propriedades anti-inflamatórias foram descritos por Shridhar e Colab. em Indian J. Chem., vol 19B(10), p. 891-893, (1980).

A requerente descobriu agora que certas acetamidas derivadas da 2,3-dihidro-3-feni1-2-benzofuranona possuem propriedades farmacológicas muito interessantes.

Com efeito, os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção exercem efeitos antihipÓxicos e nootro picos sem intervenção de efeitos vasculares. Opõem-se nitidamente ã morte cerebral e ao enfranquecimento energético dos tecidos quando de uma insuficiente chegada de oxigénio e encontram a sua aplicação na correcção de perturbações ligadas ã hipoxémia e à insuficiência energética, por exemplo quando do envelhecimento cerebral.

A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de novos compostos de fórmula geral ,

(I)

na qual:

ou R-| estã na posição 7, e o grupo acetarnido esta em posição 5, ou R.j esta em posição 5 e o grupo acetarnido estã em posição 7,

R.| representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo R₂ e Rg, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 ãtomos de carbono, benzilo eventual mente substituído por um átomo de h£ logéneo, por um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, 3,4-meti1enodiÕxi-benzi 1 o ou, considerados em conjunto com o ãtomo de azoto a que estão ligados, formam, um radical 4-morfolini1 o, ou 1-piperazinilo (eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, benzilo eventual mente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, 3,4-metilenodioxi-benzi 1 o, ou 2-piridilo eventualmente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou um radical trifluorometi1 o).

e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico , aceitável sob o ponto de vista farmaceutico, caracterizado pelo facto : de se condensar ãcido mandelico •ou com um derivado do ãcido hidrÓxi-feni1acético de formula geral

na qual

R-j tem os significados definidos antes, R₄ representa um radical hidroxilo ou um radical amino de formula geral

(ΙΠ) na qual Rg e Rg tem os significados definidos antes, e, ou o símbolo R-| estã na posição 1 e o radical de fórmula geral -CHgCOR estã na posição 3, ou o símbolo R-j es_ tã na posição 3 e o radical de fórmula geral -CHgCOR^ posi ção 1 , para se obter

ou compostos de formula geral

I quando o símbolo R^ re-4presentar um radical amino de formula geral III, ou um acido de formula geral

(IV) na qual R-j tem o significado definido antes, ou R-| está na posição 7 e o radical carboximetileno em posição 5, ou R·] está em posição 5 e o radical carboximeti leno está na posição 7, que se faz reagir em seguida com cloreto de tionilo para se obter um composto de fórmula geral

(V) na qual R^ tem o significado definido antes e ou R-| está na posição 7 e o radical cloroformi1 meti 1eno na posição

5, ou R·] está na posição 5 e o radical cloroformi1 meti leno na posição 7, que se condensa com uma amina de formula ge^al

na qual e Rg têm os significados definidos antes, para se obter compostos de fórmula geral I, que, em seguida, se podem salificar eventualmente com um acido inorgânico ou orgânico aceitavel sob o ponto de vista farmaceutj_ CQ.

Os compostos de formula geral II sao preparados, quando são derivados da 2-hidroxi-feni1acetamida, de acordo com processos clássicos Bericht, 28 , p. 989, (1895) e quando são derivados da 4-hidroxi-feni1acetamida de acordo com os processos descritos em Chem. Abst. 50, 49901 ou em J. Am. Chem. Soe. p. 2633.

A condensação do acido mandêlico com os compostos de fÓr. mula geral II efectua-se em meio acido e a uma temperatura compreendida entre 50° e 120°C,

Os halogenetos de acilo de formula geral V são preparados a uma temperatura compreendida entre 50°C e 100°C no seio de um dissolvente anidro apoiar, mediante reacção do cloreto de tionilo com os ácidos de formula geral IV.

A condensação das aminas de formula geral VI com os compostos de formula geral V efectua-se em meio alcalino no seio de um dissolvente orgânico apoiar anidro e a temperatura ambiente.

Entre os ãcidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacê_u tico para a preparação de sais de adição com os compostos de fÓ£ mula geral I, pode-se citar os ãcidos clorídrico, fosfórico, cítrico, oxãlico, sulfurico, tartãrico, maleico, mandélico, metano-sul fónico, etc...

Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais, são dotados de pro priedades farmacológicas fflUTto interessantes e distinguem-se dos outros derivados de 2,3-dihidro-2-oxo-benzofurano jã conhecidos. Com efeito, os ensaios farmacológicos in vivo demonstraram que os compostos de acordo com a presente invenção exercem um potente efeito antihipÓxico em animais,

Quando do envelhecimento ou a seguir a um acidente vascji lar cerebral, a fragilidade e a vulnerabilidade celular aumenta, das constituem componentes fisiopatológicas importantes para a pesquisa de novas terapêuticas visando proteger o cérebro quando em situações de incapacidade de resposta a qualquer nova agressão resultante do seu constrangimento.

Uma tal agressão pode ser reproduzida sob a forma de uma deficiente chegada de oxigénio e e por esse motivo, pelas suas consequências , que existe uma estreita analogia entre a hipoxia e o envelhecimento cerebral. Esta analogia exprime-se partícula^ mente pela diminuição das reservas energéticas do cérebro, a menor resistência ao stress e a diminuição da renovação da sínte^ se oxigenodependente dos neurotransmissores.

Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram ensaiados quanto a sua capacidade para

-Ζ prolongar a sobrevivência do tecido cerebral quando de uma hipoxia aguda no murganho, ou para manter a taxa de compostos energé ticos tecidulares no rato submetido a uma diminuição da chegada de oxigénio Pharmacology of Cerebral Ischemia, p. 334-339 , (1968), Elsevier Science Publishers B. V., J. Kruglstein e dt . Nos dois tipos de experiências realizadas, os compostos de acordo com a presente invenção foram comparados a compostos de referência que sao o meclofenoxato, o piritinol e o piracetam Arz. Forsch. Drug. Res., 36 II N9 9, p. 1314-1320 (1986) .

Estes últimos foram escolhidos pelas suas indicações terapêuticas face aos sintomas associados ã senescencia e ãs sequelas do acidente vascular cerebral, indicações reivindicadas com base no efeito antihipõxico e nootropico sem intervenção de efeito vascular. Os compostos do tipo miolitico ou adrenolitico foram portanto afastados.

Os ensaios farmacolõgicos no murganho demonstraram que os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm um efeito protector antihipõxico 2 a 4 vezes mais potente em relaçao ao do composto de referencia mais activo. No rato hipoxiado, os compostos de acordo com a presente invenção exerceram os mesmos efeitos protectores sobre a energia cerebral que os compostos de referência, mas em doses pelo menos 3 vezes inferiores, e confirmaram também o grande interesse da sua uti li_ zação em terapêutica.

Opondo-se nitidamente à morte cerebral e ao enfranquecimento energético tecidular quando de uma insuficiente chegada de oxigénio, os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção exercem um efeito antihipõxico marcado e são úteis no caso de síndromas isquêmicos de qualquer localização

aguda, transitória ou progressiva, pois exercem as suas propriedades farmacológicas face a uma deficiente oxigenação que acompa. nha estes acidentes. As suas propriedades farmacológicas permitem a sua aplicação na correcção de perturbações ligadas a hipoxemia e ã insuficiência energética por exemplo quando do envelhe cimento cerebral.

A presente invenção diz igualmente respeito ãs composições farmacêuticas que comportam como ingrediente activo pelo menos um compostos de fórmula geral I ou um dos seus sais com um acido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipíentes inertes e apropri ados.

As composições farmacêuticas assim obtidas são apresenta das com vantagem sob diversas formas tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas, trociscos ou outras preparações galenicas apropriadas para uma administração sublingual, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis.

A posologia pode variar entre limites afastados em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravidade da afecção assim como da via de administração.

A via de administração preferida ê a via oral ou parente ral. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,5 e 300 mg e a posologia diária, utilizável em tera. peutica humana, estã compreendida entre 0,5 e 900 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção e não a limitam de modo nenhum.

Os pontos de fusão indicados são medidos de acordo com a técnica de Micro-Kofler. Os espectros de infra-vermelhos são

obtidos com soluções dos compostos em Nujol, Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (R. Μ. N.) são registados a 60 MHz.

EXEMPLO 1

2-(2,3-Di hi dro-2-oxo-3-fenil-5-benzofurani1)-acetami da

A uma mistura de 16 g de ãcido mandélico e 15 g de 4-hidroxi-fenilacetamida J. Am. Chem. Soc,, p, 2633, (1946) adj_ ciona-se 190ml de uma solução de acido sulfurico a 80%. Aquece-se o meio reaccional a 80°C muito rapidamente e hidrolisa-se ime diatamente com 600 g de gelo. Extrai-se a fase aquosa com 3 vezes 200 ml de clorofórmio, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulf£ to sódio anidro e concentra-se sob vazio. Recristaliza-se o composto bruto obtido em clorofórmio.

Rendimento: 20% Ponto de fusão: 162°C.

As constantes físicas e espectrais deste composto estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 2

N-Benzi 1-2-(2,3-di hi dro-2-oxo-3~feni1-5-benzofurani1)-acetami da

Estãdio A

N-benzi1-4-hi droxi-feni1acetami da

Aquece-se uma mistura de 80 g de éster metílico do ãcido

4-hidroxi-feni1acético e de 51,6 g de benzilamina a 180°C durante 8 horas Deixa-se o meio reaccional voltar ã temperatura ambiente e filtra-se os cristais que se lavam com etanol e depois com éter etílico.

Rendimento: 55%

Ponto de fusão: 149-150°C

ESTÁDIO B

A uma nova mistura de 53,4 g da amida obtida antes e de

26,2 g de acido mandélico, adiciona-se 200 ml deácido sulfurico a 85%. Aquece-se o mais rapidamente possível o meio reaccional até 120°C com agitação. Hidrolisa-se com uma mistura de gelo e acetato de etilo (50:50 v/v). Lava-se a fase orgânica com uma solti çao saturada de hidrogenocarbonato de sodio e depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob vazio. Obtém-se deste modo 36 g de um composto solido bruto que se recristaliza em uma mistura de etanol/agua.

Rendimento: 15%

Ponto de fusão: 164°C.

EXEMPLO 3

2- (2,3-Di hi dro-2-oxo-3-feni 1 -5 -benzofurani 1 )-1-4-5-tri fl uorometi1-2-pi ri di ni1)-pi perazi ni 17-1-oxo-etano

-11ESTÃDIO A

Aci do 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fem“I-5-benzofuranil)-acético

Em um balão mistura-se 75 g de acido mandelico e 75g de ãcido 4-hidroxi-feni1acético. Adiciona-se 800 ml de acido sulfíirico a 80% e aquece-se o mais rapidamente possível o meio rea£ cional até 90°C com agitação, Hidrolisa-se sobre 2 Kg de gelo , extrai-se a fase aquosa com 3 vezes 500 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se sobre sulfato de sodio anidro e concentra-se sob vazio. Obtém-se deste modo 117gde um óleo amarelo que se purifica mediante cromatografia sobre 1200 g de sílica de 70-230 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de metanol (98,5/1,5 v/v). ApÕs evaporação do dissolvente, obtém-se o composto puro.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 136°C.

Espectro RMN do protão do composto em solução em DMSO-dg:

12,5 a 13 ppm,m,lH permutável; 7,1 a 7,7 ppm, m, 8H; 5,4 ppm, £, 1H; 3,6 ppm, s_, 2H.

ESTÁDIO B

Cloreto de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-benzofuranil)-acetilo.

A uma solução de 67 g do ãcido obtido anteriormente em 600 ml de benzeno anidro agitada e aquecida a 70°C, adiciona-se, gota a gota, 36,3 ml de cloreto de tionilo bidestilado. Aquece-se, em seguida, o meio reaccional a refluxo durante 2 horas,

evapora-se o dissolvente sob vazio e retoma-se o Óleo residual vezes com 150 ml de benzeno anidro, que se evapora em seguida sob vazio. Lava-se o composto cristalizado em éter de petróleo e filtra-se.

Rendimento: 95%

ESTÁDIO C

Agita-se a 5°C uma solução de 7,4 g de halogeneto de acetilo obtido no estãdio anterior em 300 ml de benzeno anidro e adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 7,85 g de trietilamina e 4,1 g de diclorohidrato de 4-(5-tri f 1 uorometi 1-2-pi ri dini 1 )-pj_ perazina. Agita-se a temperatura ambiente durante 45 minutos , lava-se a mistura reaccional 2 vezes com 100 ml de agua, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se os 10,5 g de Óleo residual obt£ do mediante cromatografia sobre gel de sílica de 230-400 malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de metanol (99:1 v/v). ApÓs evaporação do dissolvente, obtém-se cristais puros.

Rendimento: 35%

Ponto de fusão: 55°C

As constantes físicas espectrais do 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-benzofuranil)-l-/4-(5-trifluorometil-2-piridinil)-piperazini17-1-oxo-etano estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 4

2-(2,3-Dihidro-2-oxo-3-fenil-5-benzofurani1)-1 - ^4-(3,4-meti 1 enodi oxi-benzi 1)-pi perazi ni 1J-1-oxo-etano

Preparou-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, utilizando no Estádio C a 4-(3,4-metilenodioxi- benzi 1)-piperazina.

Rendimento: 48$ Ponto de fusão: cerca de 70°C (merengue).

EXEMPLO 5

Tartarato de 2-((2,3-dihidro-2-oxo-3-feni1-5-benzofurani1)1 -(4-meti1-pi perazi ni1)-1-oxo-etano

2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-benzofurani1)-1-(4-meti1-piperazini1)-l-oxo-etano foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3 mas utilizando no Estádio C a 4-metil -pi perazi na . Dissolveu-se este último composto em uma solução de ácido d, 1-tartárico para se obter o sal correspondente, e, em seguida, recristalizou-se em éter etílico.

Rendimento: 38$

Ponto de fusão: 108°C.

As constantes físicas espectrais deste sal estão indicadas no Quadro I.

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COMPOSTOS DE FORMULA GERAL

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EXEMPLO 6

2-(2,3-Di hi dro-2-oxo-3-feni1-7-benzofurani1)-l -morfoli no-1-oxo-etano

ESTÁDIO A

2-(2-hídroxi-fenil)-l-morfoli no-l-oxo-etano

A uma solução de 30 de 2,3-dihidro-2-benzofuranona em 100 ml de etanol, adiciona-se, de uma so vez, 27,3 gde morfolina e agita-se o meio reaccional durante 1 hora. Evapora-se o dissolvente sob vazio, retoma-se a goma residual em éter isopr£ pílico a quente e deixa-se o meio reaccional voltar a temperatura ambiente. Filtra-se o composto cristalizado, lava-se com eter isopropílico e seca-se, Obtem-se deste modo 45 g de composto cristalizado branco.

Ponto de fusão: 122°C.

ESTÁDIO B

Mistura-se em um Erlenmeyer 30,5 g do composto obtido no estádio anterior e 23 g de ácido mandelico. Adiciona-se, ã temperatura ambiente, 150 ml de ácido sulfurico a 85% e aquece-se o meio reaccional a 120° C o mais rapidamente possível, com agitação. Mergulha-se imediatamente a mistura reaccional em 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e gelo (50:50 v/v). Decanta-se, reune-se as fases orgânicas, lavam-se com uma sol£ ção saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se a fase or ganica sobre sulfato de sódio anidro, evapora-se o dissolvente sob vazio e recristaliza-se o composto bruto em uma mistura de etanol e agua (60:40 v/v) para se obter cristais brancos.

Rendimento: 22%

Ponto de fusão: 147°C.

As constantes físicas e espetrais deste composto estão indicadas no Quadro II.

EXEMPLOS 7 e 8

Estes compostos foram preparados de acordo com o proce£ so descrito no exemplo 6 mas condensando no Estãdio A a 2-benzofuranona com as aminas adequadas. As constantes físicas espectrais destas amidas estão indicadas no Quadro II.

EXEMPLO 7 bl,N-dimeti 1-2-( 2,3-dihi dro--2-oxo-3-fenil- 7-benzofuranil)-acetami da

Rendimento: 18%

Ponto de fusão: 134°c.

EXEMPLO 8

2-(2_>3-Dihidro-2-oxo-3-fenil-7-benzofuranil)-acetamida

Rendimento: 30%

Ponto de fusão: 218°C.

EXEMPLO 9

2-(5-Cloro-2,3-di hi dro-2-oxo-3-feni1-7-benzofuranil )-acetami da

Preparou-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 6 mas utilizando no Estádio A a 5-cloro-2,3-dihidro-2-benzofuranona e o amoníaco.

Rendimento: 45%

Ponto de fusão: 162°C.

As constantes físicas espectrais deste composto estão indicadas no Quadro II.

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-20Estudo Farmacológico

EXEMPLO 10

Hipoxia aguda no murganho

Murganhos CD1 (Charles River) do sexo masculino, tendo recebido 30 minutos antes por via intraperitoneal o composto a ensaiar ou um composto de referência, são submetidos a uma hipo xia aguda do tipo hipobãrico. Para tal, são colocados em um recinto em que a pressão atmosférica se pode baixar rapidamente (em 30 segundos) ate um valor de 150 mbars, o que provoca a mor te de todos os animais, cerca de 15 segundos apos a obtenção dejj ta pressão hipóxica.

A sobrevivência do cérebro ê apreciada pela medida do tempo de aparecimento do ultimo suspiro respiratório.

tempo de sobrevivência de um lote tratado e comparado ao de um lote testemunha que apenas recebeu o dissolvente.

A percentagem de aumento do tempo de sobrevivência depois do tratamento dos animais com os compostos de acordo com a presente invenção estã indicada no Quadro III. Os resultados signi. ficativos estão sublinhados ( p<0,05).

Como o Quadro III demonstra, os compostos de acordo com a presente invenção exercem um efeito antihipõxico potente muito superior ao dos compostos de referência. Com efeito, na dose de 100 mg/Kg, o meclofenoxato, o piritinol e o piracetam apenas aumentam o tempo de sobrevivência cerebral dos animais em 22%, 27% e 11%, respectivamente. A protecção só e significativa p_a ra o piritinol.

Na mesma dose, os compostos de acordo com a presente i£ venção têm um efeito protector, muito mais potente do que este ultimo composto. 0 aumento do tempo de sobrevivência ê por exemplo de 170% para o composto do exemplo 1, 133% para o compo£ to do exemplo 4, 111% para o composto do exemplo 5,

QUADRO III

Percentagem de aumento do tempo de sobrevivência

COMPOSTOS	3	DOSES 10	mg/Kg(I.P.) 30	100
Meclofenoxato			+ 4	+ 22
Pi ri ti nol			+ 13	+ 27
Pi racetam				+ 11
Ex. 1	+24		+46	+170
Ex. 3			+36	+ 57
Ex. 4	+43	+49	+ 54	+ 133
Ex. 5				+ 111
Ex. 8				+ 13
Ex. 9				+ 23

EXEMPLO 11

Hipoxia aguda no rato

Ratos Fischer 344 (Charles River), do sexo masculino, tejn do recebido 30 minutos antes o composto a ensaiar ou um composto de referência, são submetidos a uma deficiente chegada de oxigénio, sendo para tal colocados em um recinto normobãrico no qual a composição da mistura gasosa circulante pode ser trocada com precisão. Enquanto os ratos testemunhas respiram uma mistura gasosa contendo 21% de oxigénio e 79% de azoto, os ratos hipoxiados re£ piram durante 2 minutos uma mistura de 3% de oxigénio e 97% de azoto.

Uma vez terminado o período de hipoxia, os animais são rapidamente sacrificados por imersão total em azoto líquido. 0 cérebro congelado é colhido e os compostos energéticos (ATP, ADP, AMP) são extraídos e doseados de acordo com o método de luminescência da luciferina.

A carga energética tecidular (EC) ê calculada de acordo com a formula de ATKINSON.

_{EC =} ATP + 1/2 ADP

ATP + ADP + AMP

Os resultados deste estudo estão indicados no Quadro IV.

A hipoxia conduz, nos animais testemunhas, a uma diminu^ ção da taxa de ATP tecidular (-74,2%) que é acompanhada de um aumento dos compostos mono- e di-fosfatados (AMP, ADP). E isto que traduz a diminuição da carga energética total (-25,3%).

Na dose de 300 mg/Kg, o piracetam apenas exerce uma protecção muito pequena inibindo somente em 3,9% os efeitos da hi-23poxia sobre a taxa de ATP.

Para a iresma dose, o meclofenoxato inibe de 59,7% e de

69,6% os efeitos da hipoxia respectivamente sobre a taxa de ATP e a carga energética. Um tal efeito é observado com uma dose de 30 mg/Kg do composto de acordo com o exemplo 1.

Nas mesmas condições, o piritinol na dose de 100 mg/Kg apenas exerce um efeito muito modesto. A Queda de ATP e inibida em 23% enquanto a da carga energética é inibida em 35%.

Quadro IV

HIPOXIA AGUDA NO RAIO

Ratos testemunhas em normoxia

ATP = 2,373 pmoles/g

EC - 0,959

Ratos testemunhas em hipoxia

ATP = -74,2%

EC « -25,3%

COMPOSTOS	DOSE mg/kg I.P.	% DE HHBIçÃO dos efeitos de epckea
ATP	EC
Meclofenoxato	300	59,7	69,6
Piritinol	030 100	11,1 23,3	16,6 35,2
Piracetam	300	3,9	1,6
Exemplo 1	030	64,S	66

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

EXEMPLO 12

Gelulas doseadas com 20 mg de 2-(2_>3-dihidro-2-oxo-3-fenil-5-•benzofurani 1) - acetami da

2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-feni1-5-benzofurani1)-acetamida,, 20 mg

Amido de milho..............................15mg

Lactose............................. 25mg

Talco................................................... 5mg

Para uma gêlula ηθ 3.

Claims

Reivindicações Processo para a preparação de compostos de fórmula na qual: ou esta em posição 7 e o grupo acetarnido está em posição 5, ou R1 está em posição 5 e o grupo acetarnido estã em posição 7, R representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, R e R_, iguais ou diferentes, representam, cada um, um μ w ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 ãtomos de carbono, benzilo eventualmente substituído por um ãtomo de halogéneo, por um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 3,4-metilenodioxi-benzilo ou, considerados em conjunto com o ãtomo de azoto a que estão ligados formam um radical 4-morfolinilo ou 1-piperazinil(even tualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, benzilo eventualmen te substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 3,4-metilenodioxi-benzilo, ou 2-piridilo eventualmente substituído por um radical alquilo com

1 a 4 átomos de carbono ou um radical trifluorometilo) ,e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: de se condensar o ácido mandélico com um derivado do ãcido hidroxi-fenilacêtico de fórmula geral

II na qual R^ tem o significado definido antes e R₄ representa um radical hidroxilo ou um .radical amino de fórmula geral

-2 7e, quer o símbolo R^ esteja na posição 1 e o radica de fórmula geral -CH₂COR esteja na posição 3, quer símbolo R^ esteja na posição 3 e o radical de fõrmu geral -CI^COR^ esteja na posição 1, para se obter, quer os compostos de fórmula geral I quando o símbolo R^ re senta um radical amino de fórmula geral III quer um ácido de fórmula geral na ^R1 em ch₂cooh significado definido antes, e quer qual tem o esteja na posição 7 e o radical carboximetileno posição 5, quer R^ esteja em posição 5 e o radie carboximetileno esteja na posição 7, que, em_ seguida, se faz reagir com cloreto de tionilo para obter um composto de fórmula geral

CH₂COC1

V na qual R^ tem o significado definido antes e quer R^ se encontre na posição 7 e o radical cloroformilmetileno na posição 5, quer R^ se encontre na posição 5 e o radical cloroformilmetileno na posição 7, que se condensa com uma amina de fórmula geral

VI na qual R£ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de formula geral I, que, eventualmente, em seguida, se pode salificar com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico