PT86826B - Processo para a preparacao de sais de adicao de acido cristalinos de cefeme e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória Descritiva objectivo da presente invenção são um antibiótico de como o processo para sais de adição de ácido cristalizados de fórmula Ia ou Ib e os seus hidratos, bem a preparação destes compostos

Na fórmula geral I

X representa um anião de um ácido monobásicw

2Y representa um anião de um ácido dibásico, podendo X e Y ser ura anião orgânico ou inorgânico.

- 2Oomo anião inorgânico X ou Y representara por exemplo Cl”, Br, l“, F, NO^-, CIO^^-, SCN^- , HSO^, especialmente aniões fisiologicamente compatíveis como por exemplo Cl”, Br“, HSO^* e SO^ ~ . Como anião orgânico X^- representa o anião de um ácido alifático monocarboxílico, dicarboxílico ou tricarboxílico, por exemplo CHqCC^^-, CF^COg”, CCl^COg”, especialmente 0 anião de um ácido fisiologicamente aceitável, como por exemplo 0 anião monomaleato HOOCCH = CHC0₂.

Para a aplicação parentérica é bastante apropriado 0 sulfato, que se distingue por uma tendência muito fraca de incorporação do dissolvente orgânico na rede cristalina. 0 diiodidrato é bastante apropriado para isolamento da betaina de fórmula II a partir dos preparados reactivos.

Os processos para a preparação dos sais de adição de ácido de fórmula Ia e Ib são caracterizados pelo facto de 1) se fazer reagir uma cefeme-betaina de fórmula II

— com um ácido monobásico de fórmula Illa ou um ácido dibásico de fórmula Illb

H⁺x Illa

2Η⁺Ϊ² Illb em que

X e Y possuem os significados anteriormente indicados, ou

2) se fazer reagir uma cefeme-betaina de fórmula II com ácidos de fórmula Illa ou Illb produzidos in situ, sendo estes ácidos produzidos a partir dos correspondentes sais de ) fórmula IVa e IVb

2X ou 2X₂ IVa

Z₂Y ou ZY IVb nas quais Z representa um catião de um metal monovalente ou bivalente, por exemplo Na , K , Ag , Mg , ou um ião amónio, por adição de um ácido forte, como por exemplo os ácidos minerais HC1, H₂SO^, ou

3) se preparar um sal de fórmula I solúvel em água, por exemplo um dicloridrato ou sulfato, segundo o processo 1, e se fazer reagir este com sais de fórmula IVa ou IVb nas b - 2- i quais X e Y representam o anião de um sal dificilmente solúvel em água, por exemplo I^-.

A preparação da betaina de fórmula II, que serve de base aos sais de fórmula geral I de acordo com a invenção, é descrita na patente europeia nQ 0064740 (exemplo 51).

De acordo com o processo 1 mistura-se uma solução do composto II em água ou numa mistura formada por água e um dissolvente orgânico miscível com água, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahi. drofurano ou acetonitrilo, com um ácido monobásico ou dibási‘ co de fórmulas Illa ou Illb. Os ácidos H⁺X“ e 2H⁺ Y²“ podem

ser adicionados em substância ou em solução, por exemplo em solução em água ou em dissolventes orgânicos miscíveis com água anteriormente citados, ou numa mistura formada por água e destes dissolventes.

A formação dos sais de fórmula Ia e lb é realizada a temperaturas compreendidas entre -20 e +80°C, de preferência entre -5 e +30°C. A cristalização dos sais é realizada espontaneamente por repouso, mediante agitação ou depois de inoculação ou por precipitação com um dissolvente, como acetona ou etanol.

Os ácidos de fórmula III tem que ser utilizados em quantidade pelo menos dupla da equimolecular, mas pode-se também utilizar um excesso.

Depois da adição do ácido III forma-se primeiro uma solução que pode ser filtrada, podendo em muitos casos ser vantajoso clarificar a solução com carvão aotivado antes da filtração.

processo pode também ser realizado dissolvendo em primeiro lugar o ácido III e adicionando-lhe directamente ou dissolvida em água o cefeme base II.

composto de partida de fórmula II pode também ser libertado em solução aquosa a partir de um seu sal, por tratamento com um permutador iónico básico, por exemplo o permutador sólido Amberlite IRA 93, ou o permutador líquido Amberlite LA-2, e ser em seguida transformado num sal de adição de ácido como anteriormente.

De acordo com o processo 2 adiciona-se à solução do composto II o sal de fórmula.IVa ou IVb numa quantidade pelo menos dupla da e quimolecular até um excesso de 10 vezes, e p8e-se na forma livre o ácido H⁺X“ ou 2H⁺Y~” original por adição de um ácido mineral forte, como por exemplo

HC1 ou H₂SO₄.

Deste modo preparam-se os corresponden· tes sais dificilmente solúveis com ácidos, por exemplo com Hl ou HSCN, produzidos in situ.

De acordo com o processo 3 adiciona-se à solução de um sal Ia ou Ib em água um sal de fórmula IVa ou IVb cujo anião de origem forma com o composto II um sal de adição de ácido dificilmente solúvel, por exemplo o diiodidrato ou dihidroperclorato do composto II. A marcha da reacção e a cristalização são realizados como foi descrito para o processo 1.

Os compostos de fórmulas Ia e Ib obtidos de acordo com os processos anteriores são isolados por exemplo por filtração ou centrifugação, e são secos preferi velmente oom auxílio de um agente desidratante, como por exemplo ácido sulfúrico concentrado ou pentóxido de fósforo, à pressão normal ou em vácuo. Neste caso o composto de fórmula I precipita com hidrato ou anidro, consoante as condições da secagem.

Os compostos de fórmula geral I obtidos de acordo com a invenção revelam uma boa eficácia antibacteriana que é de salientar, tanto contra gérmenes bacterianos gram-positivos como também gram-negativos.

Inesperadamente os compostos de fórmula I são também bastante eficazes contra bactérias que formam penicilinase e cefalosporinase. Como adicionalmente exi bem ainda propriedades farmacológicas e toxicológicas favoráveis, representam importantes produtos qumioterapeuticos.

A invenção refere-se também, por conseguinte, a composições farmacêuticas para o tratamento de infecções microbianas em mamíferos (tanto no homem como tam5

bem nos animais) que são caracterizados pelo facto de conterem um ou mais compostos de acordo com a invenção, especialmente os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Os produtos de acordo com a invenção podem também ser aplicados em combinação com outras substâncias activas, por exemplo da série das penicilinas, cefalosporinas ou aminoglicósidos.

Os compostos de fórmula geral I podem ser administrados pelas vias subscutânea, intramuscular, intraarterial ou intravenosa, e nos animais também por via intratraqueal ou local, como por exemplo no úbere de animais produtores de leite.

As composições farmacêuticas que contém como substância activa um ou mais compostos de fórmula geral I podem ser preparadas misturando-se os compostos de fórmula I com uma ou mais substâncias veiculares ou diluentes farmacologicamente compatíveis, como por exemplo substâncias tampão, e dando às misturas uma forma de composição apropriada para aplicação parentérica.

Como diluentes indicam-se por exemplo poliglicois, etanol e água. As substâncias tampão são por exemplo compostos orgânicos como por exemplo N’,N'-dibenziletilenodiamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucimina, N-benzilfenetilamina, dietilamina, tris-(hidroximetilo -aminometano, ou compostos inorgânicos, como por exemplo também de fosfato, bicarbonato de sódio, ou carbonato de sódio. Para a aplicação parentérica interessam de preferência suspensões ou soluções em água, com ou sem substâncias tampão.

As doses apropriadas de compostos de fórmula geral I, no caso da administração ao homem, situam-se a cerca de 0,4 até 20 g/dia, de preferência de 0,5 até 4 g/dia para um adulto com cerca de 60 kg de peso corporal.

^— Podem ser administradas uma só dose ou em geral doses múltiplas, podendo a dose individual da substância activa conter uma quantidade de cerca de 50 até

1000 mg, de preferência de cerca de 1200 a 500 mg.

No caso de uma administração a animais interessam em principio todos os mamíferos, tendo em vista a sua importância principalmente como animais domésticos e animais úteis. As doses variam para as espécies particulares de animais e podem, por exemplo, estar compreendidas entre cerca de 2,5 e 150 mg, de preferência entre cerca de I 5 e 50 mg / kg de peso corporal do animal.

Era surpreendente o facto de os produtos de adição de ácido cristalinos obtidos de acordo com a invenção, exibirem um aumento inesperadamente forte da estabilidade tanto relativamente à betaina como também aos correspondentes sais amorfos. Assim, por exemplo, no sulfato cristalino sujeito a uma carga térmica durante várias semanas a actividade permanece quase inalterável, enquanto que nas outras formas de produtos anteriormente referidos a apresenta um forte declínio. D_evido a estas propriedades inesperadamente boas dos produtos finais as composiçães pre| paradas com os mesmos possuem, em aplicação terapêutica, uma pureza e segurança muito superiores.

Os seguintes exemplos de realização para os compostos de adição de ácido preparados de acordo com a invenção do composto II. Sal interno do hidróxido de 1-/IY(6R, 7R) (Z)-7-/”/^_2-(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino) -acetil7-amino7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo Z~4,2,0/ octa-2~eno-5-il7-metil7-5,6,7,8-tetrahidroquinolínio, servem para uma melhor elucidação da invenção, mas não devem ser tomados como limitativos da mesma,

Ε-χ-emplo 1:.

Sulfato do composto II (processo 1)

U_ma mistura de 8,2 g (0,01 moles) do sal diiodidrato do composto II (exemplo 2a), 15 ml de Amberlite LA-2 (serva 40610) 30 ml de água e 50 ml de acetato de etilo é agitada durante 30 minutos a 20°C. Passados 15 minutos tinha-se dissolvido o sal diiodidrato. Separara-se as fases e a fase aguosa foi lav?da com 50 ml de tolueno. A fase aquosa que contém a betaina II, após adição de 0,6 g de carvão activado, é agitada 15 minutos, é filtrada, é arrefecida a 10°C e acidificada com ácido sulfúrico 6N até pH 1,3. A^icionam-se de imediato, mediante agitação, 60 ml de etanol frio. Depois de um curto tempo começa a cristalização do sulfato. A suspensão é agitada durante 4 horas a 5°C, filtra-se, lava-se o sedimento por duas vezes utilizando de cada vez 15 ml de etanol e se ca-se em vácuo com PgOj- ^abé peso constante.

Rendimento: 5,2 g (80,7%) de cristais incolores, decomposição a 182°C ^C23^H24^N6°5^S2 ^{x H}2^SO4 ^{x H}2° ⁽⁶⁴⁴*⁷⁾ calculado: C 42,8 H 4,4 N 13,1 S 14,9 HgO 2,8 % obtido: C 42,6 H 4,2 N 13,0 S 14,7 HgO 3,1 %

Exemplo 2:

Diiodidratp do composto

a) Isolamento do composto II do preparado, reactivo

22,6 g (0,17 moles) de 5, 6, 7, 8-tetrahidrc guinolina são adicionados gota a gota, mediante agitação a uma solução convenientemente arrefecida a 5°C de 28 g (0,14 moles) de trimetiliodosilano em 200 ml de diclorometano. Incorporam-se imediatamente na solução, sob agitação, 9,1 g (0,02 moles) de ácido 7-/“2- (2-aminotiazol-4-il)-2- (S)-metoximinoacetamido7

cefalosporânico. A mistura é aquecida ao refluxo durante 2 horas, é imediatamente arrefecida a 5°C e hidrolizada por adição gota a gota de 60 ml de uma mistura de ácido iodídrico a 57%, águaietanol (1:4.%). 0 sal diisodidrato precipita na forma de um sedimento amarelo claro. Passadas 4 horas a 0°C filtra-se, lava-se com 100 ml de cloreto de metileno e 100 ml de acetana e seca-se ao ar.

Rendimento: 13 g (79,2%) cristais >o ²⁰⁰ c.

C23H24N6°5S2 x2HI x ^2°	(820,5)
calculado: C 33,7 H 3,7	N 10,2	S	7,8 I	30,9	H20 4,3%
obtido í C 3 2, 5 H 3,6	N 9,8	s	7,3 I	30,5	H20 3,8%
b) Diiodidrato do composto II	(processo	1)

A uma solução de 0,01 moles do composto II preparado de acordo com o exemplo 1 adicionam-se 25 ml de ácido iodídrico IN em solução aquosa. Forma-se imediatamente um sedimento amarelo gue é removido por filtração, lavado com água e seco. 0 composto em todas as suas propriedades, á idêntico ao anteriormente descrito.

c) Diiodidrato do composto II (processo 3)

6,45 g (0,01 moles) do sulfato (exemplo

1) são dissolvidos em 200 ml de água e adiciona-se imediatamente uma solução de 5,5 g (0,035 moles) de iodeto de potássio em 5 ml de água. Depois de um curto período de tempo começa a cristalização do sal diiodidrato amarelo claro. Ao fim de duas horas filtra-se, lava-se o sedimento com água e seca-se. 0 composto, em todas as suas propriedades é idêntico ao anteriormente descrito.

Exemplo 3

Dihidrotiocianato do composto II (processo 2)

- 9 A uma solução cie 1,06 g (2 milimoles) do composto II eO,58 g (6 milimoles) de rodaneto de potássio em 6 ml de água adicionam-se sob agitação 6 ml de HC1. A suspensão cristalina formada é agitada duas horas a 10°C, o sedimento é removido por filtração e lavado duas vezes com água utilizando de cada vez 5 ml. Depois da secagem com Pg°5 em vácuo obtem-se 0,78 g (59¾ do rendimento teórico) de cristais incolores gue se decompõem a 166°c.

^C23^H24^N6°3^S2 ^{x 2IISCN x H}2° <⁶⁶⁴*⁸) calculados C 45, 2 H 4,3 N 16,9 S 19,3 HgO 2,7 % obtidos C 45,0 H 4,4 N 16,5 S 18,3 HgO 1,5 %

Dlhidronitrato do composto II (processo 1)

 solução de 1,06 g (2 milimoles) do composto II em 6 ml de água adicionam-se sob agitação 5 ml de ácido azótico IN. 0 sedimento cristalino formado e isolado por filtração, lavado duas vezes com água gelada, utilizando de cada vez 3 ml ê é seco com ^P ₂ ^O5·

Rendimentos 0,92 g (67% do valor teórico) de cristais incolores, decomposição 5 140°C ^C23^H24^N6°5^S2 ^{x 2HNO}3 ^{x h}2° (⁶⁷²#⁷>

calculados C 41,1 H 4, 2 N 16,7 S 9,5 HgO 2,7 % obtidos C 4o, 9 H 4,1 N 16,6 S 9,3 H₂0 2,7 %

Ex_emplo_.5

Dihidroperclorato do composto II (processo 1)

 solução de 1,06 g (2 milimoles) do composto II em 6 ml de água adicionam-se 5 ml de ácido perclórico IN. 0 sedimento formado é isolado por filtração, é lavado 3 vezes com água utilizando 3 ml de cada vez, e e seco em vácuo com Pg⁰5·

Rendimento: 1,2 g (80%) de cristais incolores, decomposição 160°C °23^H24^N6°5^S2 ^{x 2hc10}4 ^{x H}2° (747,6) calculado: C 37,0 H 3,8 Cl 9,5 N 11,2 S 8,6 HgO 2,4 % obtido; C 36.8 H 3,8 Cl 10,1 N 11,8 S 8,6 H₂0 2,8 %

Exemplo 6

Dihidrotetrafluorborato do composto II (processo 1)

à solução de 1,06 g (2 milirroles) do composto II em 6 ml de água adicionam-se 5 ml de ácido tetrafluorbórico IN. 0 sedimento formado é isolado por filtração depois de uma hora de repouso em banho de gelo, é lavado com 2 ml de água gelada e seco eom P₂0^.

Rendimento: 0,85 g (59%) de cristais incolores, decomposição a 178°C ^C23^H24^N6°5^S2 ^{x 2HBÍ}4 ^{x H}2° (722,3) calculado: C 38,3 H 3,9 F 21,0 N 11,6 S 8,9 H₂0 2,5 % obtido: C 38,5 H 4,1 F 20,3 N 11,4 S 8,6 H₂0 2,8 %

Exemplo 7

Dibromidrato do composto II (processo 1)

À solução de 1,06 g (2 milimoles) do composto II em 6 ml de água adiciona-se 1 ml de ácido bromídrico 4N. 0 sedimento formado é isolado por filtração depois de 4 horas de repouso em banho de gelo, lavado com 1 ml de água gelada e seco com P₂0^.

Rendimento: 0,11 g (75%) de cristais incolores que se decompõem a 188°C ^C23^H24^N6°5^S2 ^{x 2HBr x H}2° (708,5) calculado: 0 39,0 H 4,0 Br 22,6 N 11,9 S 9,1 H₂0 2,6 % obtido: C 38,5 H 3,8 Br 21,8 N 11,6 S 8,9 HgO 2,9 %

^— Exemplo 8

Dicloridrato do composto II (processo 1)

Uma solução de 1,06 g (2 milimoles) do composto II em 6 ml de água é acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH 1,3. Desta solução separa-se depois de algum tempo um sedimento. Passadas 24 horas de repouso a 0°C filtra-se para remover o sedimento que se seca com PgOg.

Rendimento: 0,2 g (16%) de cristais incolores que se decompoem a 190°C.

Adicionam-se às águas mães 20 ml de etanol, concentra-se em vácuo e adicionam-se mais 6 ml de etanol à solução concentrada (3 ml). Decanta-se para remover um pouco de resina. A partir da solução separa-se, após repouso prolongado uma segunda fracção cristalina que é removida por filtração e seca também com PgO^.

Rendimento: 0,3 g (24%), cristais incolores, decomposição > 180°C ^G23^H24^N6°5^S2 ^{x 2hg1 x H}2° (⁶¹9,5) ) calculado: C 44,6 H 4,6 Cl 11,4 N 13,6 S 10,3 HgO 2,9 % obtido: C 44,1 H 4,7 Cl 11,6 N 13,4 S 10,0 H₂0 3,5 %

Exemplo 9

Dihidrogenomaleato do composto II (Processo 1)

A uma solução de 1,006 g (2 mmole) do composto II e 0,58 g (5 mmole) de ácido maleico em 6 ml de água adicionam-sel8 ml de acetona. Piltra-se para remoção de uma ligeira turvação. Desta solução separa-se por cristalização, depois de repousar por uma noite a 0^cC, um pro. duto cristalino. Este é removido por filtração, lavado 3 ve* zes com acetona utilizando 10 ml de cada vez, e seco com

Rendimento: 1,0 g lores, decomposição 135-14O^oC

^p2°5* (63%) cristais inco^C23^H24^N6°5^S2 ^{x C}8^H8°8 ^{x H}2° (79M) calculado: C 46,7 H 4,5 N 10,5 S 8,0 H₂0 2,3 % obtido: C 46,9 H 4,5 N 10,8 S 8,2 H-O 2,2 %

Claims (2)

1. Processo para a preparação de sais de adição de ácido cristalizados de cefeme, de fórmula geral I, e dos seus hidratos em que

   Σ representa um anião de um ácido monobásico, orgânico ou inorgânico (fórmula Ia) e
2. 2Y representa um anião de um ácido dibásico, orgânico ou inorgânico (fórmula Ib/, caracterizado pelo facto de se fazerem reagir

   a) uma cefeme-betaina de fórmula II com um ácido monobásico, orgânico ou inorgânico de fórmula Illa ou com um ácido dibásico, orgânico ou inorgânico, de fórmula Illb

   H⁺X“ Illa

   2H⁺Y²“ Illb em que

   X e Y representam os aniões destes ácidos, ou

   b) uma cefeme-betaina de fórmula II ccra ácidos de fórmula Illa e Illb produzidos in situ, sendo estes ácidos obtidos a partir dos sais correspondentes de fórmulas IVa e IVb

   ZX ou ZX2 IVa

   Z₂Y ou ZY IVb nas quais Z representa um catião metálico monovalente ou bivalente, por adição de um ácido forte, ou

   c) um sal de fórmula I solúvel em água, obtido de acordo com a), com um sal de fórmula IVa ou IVb, nos quais

   2X e Y representam o anião de ura sal dificilmente solúvel em água de um ácido orgânico ou inorgânico, monobásico ou dibásico.

   - 14 2* Processo para a preparação de composições farmacêuticas eficazes contra infecções bacterianas em mamíferos, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um derivado de cefeme de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, eventualmente em mistura com substâncias de suporte, diluentes ou tampões farmaceuticamente correntes, e de se conferir à mistura obtida uma forma apropriada para administração farmacêutica.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 25 de Fevereiro de 1987, sob o ns P 37 06 020.,1.