PT85873B - Processo para a preparacao de derivados de aralquil-4h-1,2,4-triazois - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ΑΡΛΙ^υΐΣ.-4Η-1,2,

4-TRIAZOIS

em que Ph representa fenilo substituido por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, alk representa alcilideno inferior, representa hidrogénio ou alquilo inferior e Rg representa carbamoílo eventualmente substituido por alquilo inferior ou alcanollo inferior j e dos seus sais e, eventual mente, dos seus tautómeros o dos sais destes· Os compostos de fórmula I possuem acção anti-espasmódica e podem ser utili sados como compostos, farmaceuticamente activos, em especial, inteirados em medicamentos com acção anti-epiléptica· processo de preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se eliminar Xj ® X₂ úe um composto de fórmula II

em que X^ e Zg são grupos elimináveis com formação de uma ligação adicional, · um dos radicais R* e R^ representa ph-alk e outro representa Rp· presente invento refere-se & um processo para a preparação de novos preparados farmacêuticos com acção anti-convulsiva, contendo como composto activo um derivado de aralquil-4H-l,2,4-triazol, em especial uma 5-fenil-alquil inferior-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida de formula

(I) em que Ph representa fenilo substituído por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, alk representa alcilideno inferior, representa hidrogénio ou alquilo inferior e Rg representa carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou acanoilo inferior, ou se refere a um processo para a preparação de um dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, se refere à utilização dos referi dos compostos de fórmula I ou dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, para a confecção de preparados farmacêuticos com acção anticonvulsiva e se refere a um processo para o tratamento de convulsões de génese vária, caracterizado por se administrar um dos referidos compostos de fórmula I ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, bem como se refere a um processo de novae 5-fenil-alquil inferior-4H-l,2,4~triazol-3-carboxamidas do fórmula I, em que ph representa fenilo subs. tituido por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluoromoti-

lo, alk significa alcilideno inferior, Rj representa hidrogénio ou alquilo inferior e Bg representa earbamoílo, eventu almente substituído por alquilo inferior ou alcanoilo inferi-* or, com a condição de que em compostos de fórmula I, em que I representa metilo, Bg representa N,N-dietilearbamoílo e alk representa metileno, Ph seja distinto de fenilo substituído por clorona posição para, por ex·, para a preparação de 5-feail-alquil inferior-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamidas de fórmula I, em que Ph é distinto de fenilo monossubstituido por halogénio, em especial por cloro, se Bg representar N,N-*di-Cj~C^-alquilcarbamollo, em que ambos os grupos N-alI quilo são idênticos ou diferentes, ou para a preparação dos seus sais, ou, eventualmente, para a preparação dos seus tautómeros ou dos sais destes.

radical fenilo Ph contém, por ex., um número máximo de 3, em especial, 1 ou 2, dos referidos substituintes, de preferência, 1 substituinte alquilo inferior, trifluorometilo ou halogénio, ou 2 ou 3 substituintes halogénio, e ainda 1 sibstituinte alquilo inferior e 1 substituinte halogénio ou 1 substituinte trifluorometilo e 1 substituinte halogénio, sendo que, de preferência, pelo meno ι um dos substituintes alquilo inferior e/ou halogénio se encontra ligado na posição orto ou um radical trifluorometilo se encontra ligado na posição meta. Exemplos desses radicais são, entre outros: ο,-halofenilo, m-trifluorometilfenilo,

2,6- e 2,5- e ainda 2,3- e 2,4-di-halofenilo, bem como o-alquil inferior-fenilo.

Carbeollo H₂, eventualnente eubstituido por alquilo inferior ou alcanoilo inferior, é, por ex., earbamoílo ou, em segundo lugar, N-alquil inferior-, Ν,Ν-dialnUil inferior- ou N-alcanoll inferior-carbamoílo.

Se representar hidrogénio, os co* postos de fórmula I poderão estar presentes sob a forma de ta tómeros· Neste caso, os correspondentes compostos 4H-1,2,4-triazois de fórmula

Ph-alk__/

II

-N (Ia) podem estar em equilíbrio com os seus tautómeros lH-l,2,4-tria zois de fórmulas

Ph-alk.

(Ic)/

Tanto quanto se sabe, parece que os correspondentes compostos apresentem, predominantemente, a estrutura da fórmula Ia·

Além disso, os compostos de fórmula I e, eventualmente, os seus tautómeros, podem existir sob a forna de estereoisómeros. Se, por ex·, o grupo alcilideno inferior alk ou um grupo alquilo inferior (como substituiu te de Eh. ou num grupo carbamoílo Hg substituído) apresentar um atomo de carbono quiral, os compostos de fórmula I poderão estar presentes sob a forma de enantiómeros puros ou misturas enantiómeras, tal como racematos, ou, caso existir nos grupos atrás referidos ainda pelo menos um centro quiral adicional, então poderão os compostos estar presentes também sob a forma de diastereoisómeros, misturas diastereoisómeras ou misturas de racematos·

Sais de compostos de fórmula I ou, eventualmente, dos seus tautómeros, são sobretudo os corres, pondentes sais de adição de ácidos, de preferência, sais de adição de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis· Estes formam-se, por ex·, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por ex·, ácido súlfúrico, um dos ácidos fosfóricos ou um ácido halldrico, com ácidos carbaxllicos fortes, tais como ácidos carboxllicos de alcanos inferiores, por ex·, ácido acético, ou ácidos dicarboxllicos, eventualmente insaturados, por ex·, ácido málico, ácido maleico ou ácido fumárico, ou ácidos hidroxi-carboxllicos, por ex», ácido tartárico ou ácido cítrico, ou com ácidos sulfónicos orgânicos, como ácidos sulfónicos de alcanos inferiores ou ácidos benzenossulfúocos, eventualmente substituídos, por ex., ácido metano- ou ^-tolueno-sulfúnicos.

Estão incluídos ainda sais inapropria dos para uso farmacêutico, dado que estes podem utilizar-se, por ex·, para o isolamento ou a purificação dos compostos li vres de fórmula I ou, eventualmente, dos seus tautómeros e/ ou sais, farmacêuticamente aceitáveis·

-7 Na presente memória descritiva, os grupos e compostos orgânicos designados pelo termo 'inferior*, significam aqueles grupos e compostos orgânicos que- na falta de menção em contrário- contêm, de preferência, um número mâximi de 7 átomos de carbono e, em especial, um número máximo de 4 átomos de carbono·

Alquilo inferior representa, por ex., C^-alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo ou terc.-butilo, mas pode também representar um grupo C^-C^-alquilo, isto é, um grupo pentilo, hexilo ou heptilo·

Halogénio significa, por ex·, halogénio com um número atómico máximo de 35, tal como flúor, cloro ou, em segundo lugar, significa bromo·

Alcilideno inferior representa, por ex., C₁-C₄-alcilideno, em especial, 1,1-G^-C^-alcilideno, tal como metileno ou etilideno, e ainda 1,1-propilideno ou l,l-butilideno_t mas poderá também ser 2,2-G^-C^-alcilideno, tal como 2,2-propilideno (isopropilideno) ou 2,2-butilideno.

N-alquil inferior-carbamoílo represen ta, por ex., N-O^-C^-alquil-, em especial, N-C^-C^-alquil carbamollo, tal como N-metil-, N-etil-, N-(n-propil)-, M-isopropil-, N-(n-butil)-, N-isobutil-, N-sec.-butil- ou N-terc·-butil-carbamollo·

Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo representa, por ex·, N,N-di-C^-C^-alquilcarbamoílo, onde os dois grupos N-alquilo podem ser idênticos ou diferentes, tal como Jf,N-dimetil-, Ν,Ν-dietil-, N,Ν-diisopropil- ou Ιϊ-butil

-M-metil-carbamoílo·

H-alcanoll inferior-carbamoílo e, por ex., N-Cg-C^-alcanoíl-, em especial R-Og-O^-alcanoíl-carbamoílo, tal como N^acetil-, N-propionil- ou N-butiril-carbamoílo, mas poderá também ser N-formilcarbamollo por ou S-C^-alcanoílcarbamoílo, tal como H-pivalollcarbamoilo·

Os compostos de formula I e, eventualmente, os seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em especial, uma acção anticonvulsiva acentuada, que se pode demonstrar, por ex·, no ratipho, com base num nítido antagonismo ao metrazol, numa gama de dosagem a partir de cerca de 10 mg/kg·, £·£·, bem como no ratinho e na ratazana, com base numa acentuada acção protectora contra as convulsões provocadas por electrochoques, a partir de uma gama de dosagem de cerca de 4 mg/kg, £·ο. For conseguinte, os compostos de fórmula 1, e, eventualmente, os seus tautómeros e/ ou sais, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados com vantagem no tratamento da epilepsia. Assim, eles podem ser empregados soba forma de compostos activos para medicamentos anticonvulsivos, por ex·, anti-epilepsia· 0 presente invento poderá igualmente abranger o fabrico industrial das referidas substâncias activas.

presente invento refere-se a um pro cesso para o fabrico de preparados farmacêuticos, em especial, preparados com acção anticonvuldiva (anti-espasmódica) e a um peocesso de tratamento medico, caracterizado por se escolher como composto activo um composto de fórmula I, em que Ph representa fenilo mono-, di ou tri-substituido por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, alk representa alcilideno inferior, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior e Rg representa carbamollo, N-alquilo inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquilo inferior-carbamoílo ou N-al- 9 -

canollo inferior-carbamoílo, de preferência, se escolher um composto de formula I, em que Ph representa pelo menos um dos substituintes alquilo inferior e/ou halogénio na posição orto ou apresenta um substituinte trifluorometilo na posição meta, ou, eventualmente, se escolher um dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, bem como se re fere a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, em que Ph representa fenilo mono-, di- ou tri-substituido por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, alk denota alcilideno inferior, Rj representa hidrogénio ou alquilo inferior e Rg representa carbamollo, N-alquil inferior-carbamollo, Ν,Ν-dialquilo inferior-carbamollo ou N-alcanoilo inferior-carbamoílo, de preferência, para a prepara ção de um composto de fórmula I, em que Ph apresenta pelo me nos um dos substituintes alquilo inferior e/ou halogénio, na posição orto ou apresenta um sustituinte trifluorometilo na posição meta, com a condição de que num composto de fórmula I, em que R^ representa metilo, Rg representa K,N-dietilcar bamoílo e alk representa metileno, Ph seja diferente de feni mo substituído por cloro na posição para, por ex», de um composto de fórmula I, em que Ph e distinto de fenilo monossubstituido por halogénio, em especial, por cloro, se Rg representar N,N-di-C^-C^-alquilcarbamoílo, em que os dois gru pos K-alquilo são idênticos ou diferentes, ou para a prepara ção dos seus sais e, eventualmente, dos seus tautómeros ou dos sais destes· presente invento refere-se a, prin cipalmente a um processo para o fabrico de preparados farmaceu ticos, em especial, preparados farmacêuticos com acção anti Cwnvulsiva, e a um processo de tratamento médico, caracterizado por se escolher como composto activo um composto de fórmula I, em que Ph representa fenilo mono-substituido por Cj-C^-alquilo, halogénio ou trifluorometilo, ou fenilo di-substituido por halogénio, halogénio e C^-C^-alquilo ou ha*

logénio e trifluorometilo, sendo que G^-O^-alquilo representa, por ex·, metilo, e halogénio tem um número atómico máximo de 35, ®, independentemente um do outro, representa, por ex., flúor ou, em segundo lugar , representa cloro, ' alk representa 1,1- ou 2,2-0,-CL-alcilideno, tal como metile no ou etilideno, R^ representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, e Kg representa carbamollo, N-Oj-C^-alquilcarbamollo, tal como N-metil- ou N-etil-carbamoílo N,N-di-G^-C^-alquilcarbamollo, tal como N,Ν-dimetilcarbamoílo, ou N-Cg-Crf-alcanoílocarbamoílo, tal como N-acetilcarbamollo, de preferência um composto de formula I, em que Ph * apresenta pelo menos um dos substituintes alquilo inferior e/ou halogénio na posição orto ou um substituinte trifluorome tilo na posição meta, ou, eventualmente, se escolher um dos tautõmeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, bem como se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, em que Ph representa fenilo mono-substituido por C^-C^-alquilo, halogénio ou trifluorometilo, ou fenilo dissubstituido por halogénio, halogénio e C^-C^-alquilo ou halogénio, bem como trifluorometilo, sendo que C^-C^-alquilo representa, por ex., metilo e halogénio tem um número atómico máximo de 35» ®, independetemente um do outro, reI presenta, por ex», flúor ou, em segundo lugar, alk representa 1,1- ou 2,2-0j-C4-alcilideno, tal como metileno ou eti lideno, R^ representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, e Rg representa carbamollo, N-O^-C^-alquil carbamollo, tal como N-metil- ou N-etilpcarbamollo, N,NI -di-Cj-G^-alquilcarbamoílo, tal como N,N-dimetilcarbamollo, ou N-Õg-C^-alcanoilcarbamollo, tal como N-acetilcarbamollo, de preferencia, para a preparação de um composto de fórmula I, em que Ph apresenta pelo menos um dos substituintes alqui lo inferior e/ou halogénio na posição orto ou um substituinte trifluorometilo na posição meta, com a condição de que num composto de fórmula I, em que R^ representa metilo, Rg re- 11 presenta Ν,Ν-dietil-carbamollo e alk representa metileno, Ph seja distinto de fenilo substituído por cloro na posição para» por ex., um composto de fórmula I, em que Ph é diferente de fenilo mono-substituido por halogénio, em especial porcloro, se Rg representar N,N-di-C^-C^-alquilcarbamoílo, onde os dois grupos N-alquilo são idêncitos ou diferentes, ou dos seus sais bem como, eventualmente, dos seus tautómeros ou dos seus sais·

De preferência, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de preparados farmacêuticos, em especial, preparados com acção anticonvulsiva, e a um processo de tratamento médico, caracterizados po se escolher como substância activa, um composto de fórmula I, em que Ph representa £-Cj-C^-alquilfenilo, m-trifluorometilfenilo, -ο,-halof enilo ou 2,5- ou 2,6-, e ainda 2,3ou 2,5-dihalofenilo, onde C^-G^-alquilo significa, por ex., metilo, e halogénio tem um número atómico máximo de 35, o, independentemente um do outro, poderá representar, por ex., flúor ou, em segundo lugar, cloro, alk representa 1,1-C^-C^-alcilideno, tal como metileno, ou etilideno, R^ representa hidrogénio ou Cj-O^-alquilo, tal como metilo ou etilo, e Rg representa carbamoílo ou, em segundo ligar, representa N-Cj-C^-alquilcarbamollo, tal como H-metil- ou N-etil-carbamoílo, Jf,K-di-Oj-C^-alquilcarbamoílo, tal como K,N-dimetilcarbamoílo, ou K-Cg-C^-alcanoílcarbamoílo, tal como N-acetjl carbamoílo, ou se escolher os seus tautómeros e/ou sais, faç macêuticamente aceitáveis, e se refere ainda a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, em que Ph representa o-Oj-C^-alquilfenilo, m-trifluorometilfenilo, £-halofenilo ou 2,5-, 2,6-, 2,3- ou 2,4-dihalofenilo, sendo que Cj-C^-alquilo representa, por ex., metilo, e halogénio tem um número atómico máximo de 25, e, independentemente, um do outro, significa flúor ou, em segundo lugar,

representa cloro, alk representa 1,1-C^-C^-alcilideno, tal como metileno ou etilideno, R^ representa hidrogénio ou 0^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, e Rg representa carbamoilo ou, em segundo ligar, representa N-Cj-C^-alquilcarbamoilo, tal como N-etil- ou N-metilcarbamoílo, Ν,Ν-di-C^-C^-alquilcarbamoilo, tal como Ν,Ν-dimetilcarbamoilo, ou R-Cg-C^-alcanoilcarbamoilo, tal como N-acetilcarbamoilo, ca a condição de que num composto de formula I, em qur R^ representa metilo, Rg significa Η,Ν-dietilcarbamoilo e alk representa metileno, Rh seja distinto de fenilo substituido p<r cloro na posição rara, por ex., um composto de fórmula I, em que Rh é diferente de fenilo monossubstituido por halogénio em especial, substituido por cloro, se Rg representar N,N-di-Cj-C^-alquilcarbamoilo, onde os dois grupos R-alquilo são idênticos ou diferentes, ou para a preparação dos seus sis, e, eventualmente, dos seus tautómeros ou seus sais·

Em especial, o presente invento refere-se a um processo para o fabrico de preparados farmacêuticos, em especial, preparados farmacêuticos com acção anticonvulsisnante, e a um processo de tratamento médico, caracterizados por se escolher como substância activa um composto de fórmula I, em que Rh representa m-trifluorometilfenilo, ο,-fluorofenilo ou 2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, R^ significa C^-O^-alquilo, tal como metilo ou etilo, e Rg representa carbamoilo, ou se escolher um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, e se refere a um pr£ cesso para a preparação de um composto de fórmula I, em que Rh representa m-trifluorometilfenilo, ο,-fluorofenilo ou 2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, R^ representa G^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, e Rg representa carbamoilo, ou para a preparação dos seus sais·

presente invento refere-se a, em primeiro lugar a um processo para o fabrico de preparados far macêuticos, nomeadamente preparados farmacêuticos com acçao anticonvuldiva, e a um processo de tratamento médico, carac I terizados por se escolher como substância activa um composto de formula I, em que Ph representa m-trifluorometilfenilo ou

2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, R^ representa Cj-O^-alquilo, tal como metilo, e Rg representa carbamollo, ou se escolher um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, e se refere a um processo para a preparação de um composto de férmula I, em que Ph representa m-trifluorometilfeί nilo ou 2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, Rj representa Cj-C^-alquilo, tal como metilo, e Rg representa carbamollo, ou para a preparação dos seus sais.

Nomeadamente, o presente invento refere-se a um processo para o fabrico de preparados farmacêuti cos, em especial, preparados farmacêuticos com acção anticcn vulsiva, e a um processo de tratamento médico, caracterizados por se escolher como substância activa um dos novos compcs tos de fórmula I, mencionados nos exemplos práticos, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou um dos seus sais, I farmacêuticamente aceitáveis, bem como se refere a um proces, so para a preparação dos novos compostos de fórmula 1, referidos nos exemplos práticos, ou dos seus sais e, eventualmente, dos seus tautómeros ou dos sais destes»

I 0 processo do presente invento para a preparação dos novos compostos de fórmula I, ou, eventual^ mente, dos seus tautómeros e/ou sais, fundamenta-se em métodos de síntese já conhecidos.

Assim, por ex., o processo é caracterizado por

a) se eliminar X^ ô Xg dô um composto de fórmula

N-------N em que X^ e Xg significam grupos elimináveis sob formação de uma ligação adicional, e um dos dois radicais Ra e R& representa um grupo Ph-alk e o outro radical representa um radical Rg, ^ou’ eventualmente, se eliminar X^ e Xg de um dos seus tautómeros e/ou sais, ou

b) num composto de fórmula

em que Rg representa um grupo convertlvel num radical Rg, ou num dos seus tautómeros e/ou sais, se converter Sg em Rg, ou

c) para a preparação de um composto de formula I, em que R^ e distinto de hidrogénio, e Rg representa em especial R,N-dialquil inferior-carbamoílo, se introduzir num composto de fórmula

(IV) ou num dos seus sais, o radical de fórmula Ph-alk (Fe-alc), ou

d) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio, se substituir R*j por hidrogénio num composto de fórmula

em que R*^ representa um grupo substituível por hidrogénio, ou num dos seus sais, ou

e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que Rg significa Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, se converter all em alk num composto de fórmula

(VI), em que alk* representa um radical convertível num grupo alk ou, eventualmente, num dos seus tautómeros e/ou sais, e se separar nos componentes individuais uma mistura uma isómera obtida segundo o presente processo, e se isolar o isómero de fórmula I, e, caso se desejar, se transformar um composto, obtido segundo o processo do presente invento ou por outros processos, num outro compusto de fórmula I, se resol ver uma mistura estereoisómera obtida nos estereoisómeros individuais e se isolar o estereoisómero desejado, se transformar num sal um composto libre obtido, de fórmula I, e/ou se transformar um sal obtido no composto livre de fórmula I ou no num outro sal.

As reacções, descritas atras e adian te nas respectivas variantes, bem como a preparação de novos compostos de partida ou produtos intermediários, realizam-se analogamente às vias de reacção e formação de compostos de partifa conhecidos ou produtos intermédios conhecidos. Mesmo sem qualquer indicação expressa neste sentido, trabalha-se nas condiçães usuais, reaccionais, tais como, nas condições normais de temperatura e pressão, bem como utilizando os meios auxiliares usuais, tais como catalisadores, agentes de condensação e solvolisantes e/ou solventes ou diluentes apropriados, ou misturas destes meios auxiliares, e, eventualmente, numa atmosfera de um gás inerte, num reactor fechado e/ou em condições anidras·

Nos compostos de formula II que se utilizam para a variante a) do processo· X^ representa, por ex., hidrogénio e Zg é um grupo de salda nucleofugo. Grupos de saída nucleéfugos X₂ são, por ex., grupos mercapto ou hidroxi, eventualmente eterifiçados ou esterifiçados, e ainda grupos amino, amónio e sulfónio. Hidroxi eterifiçado é, por ex., alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi, ou fenilo-alcoxi inferior, eventualmente substituído, tal como benziloxi, eventualmente substituído.

Hidroxi esterificado significa em especial hidroxi esterificado por um ácido mineral ou um ácido sulfónico orgânico, sobretudo halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como alcano inferior-sulfoniloxi, eventualmente substituído por halogénio, por ex·, metano- ou trifluorometano-sulfoniloxi, cicloalcanossulfoniloxi, por ex·, ciclohexanossulfonilixo, ou benzenossulfoniloxi, eventualmente substituído por alquilo inferior ou halogénio, por ex., benzeno-, ^-bromofenil- ou jj-tolueno-sulfoniloxi, e ainda alcanolloxi inferior, por ex., acetoxi ou pivaloiloxi.

Mercapto eterifiçado representa, por ex., alquiltio inferior, tal como metil- ou etil-tio, ou feniltio, eventualmente substituído, tal como feniltio ou £-toliltio.

Grupos mercapto esterifiçados são, por ex., grupos alcanolltio inferior, tal como acetiltio·

Grupos amino são, por ex., grupos amino, N-alquil inferior-amino, Ν,Ν-dialquil inferior-amino ou I-alcanoll inferior-amino, e ainda grupos alcileno inferior- ou aza-, oxa- ou tia-alcileno inferior-amino, por ex., dimetilamino ou dietilamino, e ainda pirrolidino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, e também anilino.

Grupos amónio são, por ex·, grupos amónio terciários e quaternários, correspondentes aos referidos grupos amino, tal como trialquil inferior-amino ou piridínio. Grupos sulfónio são, por ex., grupos dialquil inferior-sulfÓnio, tal como dimetilsulfónio·

Em relação aos sais e/ou tautómeros de compostos de fórmula II aplica-se aquilo, por analogia, que foi dito relativamente aos sais e/ou tautómeros de compos. tos de fórmula I·

A eliminação de Χ_Ί e X₉, sob formaçS d. uma ligação adicional (separação de realiza-se de maneira usual, por ex., mediante aquecimento até cerca de 40- cerca de 2002 C, e/ou, no caso de compostos de fórmula II, em que X₂ representa hidroxi eventualmente esterificado por um ácido mineral ou ácido sulfónico orgânico, mediante tratamento com bases ou, no caso de compostos de fórmula II, em que X₂ representa mercapto ou hidroxi, eventualmente eterif içado, mediante tratamento com ácidos· Bases ou ácidos apropriados para este fim são, por ex., os meios ácidos ou básicos, enumerados seguidamente·

- 19 Os compostos de fórmula II preparam-se, de preferência, in situ, por ex., pela ciclização de um composto de fórmula

(lia), em que X£ representa oxo, eventualmenve modificado na sua função, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais; geralmente, o composto de fórmula II, intermédio, continua a reagir sem ser isolado, conforme os preceitos do presente invento·

Oxo (XJp eventualmente modificado na sua função, ê, por ex., oxo, tioxo ou um grupo «N-R^** são, por ex., aqueles, em que Ε_χ·· significa um grupo ou um grupo R| convertlvel em R^ nas condições da reacção, por ex., o grupo acilo, por ex·, imino, N-alquil inferior -amino, N-alcanoíl inferior-imino ou N-benzollimino, eventu almente substituido.

Tautómeros de compostos de fórmula lia são, por ex., aqueles, em que o agrupamento R_a-C(«NR^)-NH está presente sob a forma protómera, isto e, como agrupamento R_a-G(NHR^)«N-. De igual modo, um composto de fórmula lia com um grupo oxo, tioxo ou imino X£ poderá também estar presente na sua forma tautómera, por ex·, como enol, en-tiol ou enamina de fórmula

Η em que Xg representa hidroxi, mercapto ou amino. Em relação aos sais de compostos de fórmulas lia ou Ilb aplica-se, analogamente, aquilo que se disse relativamente aos sais dos compostos de fórmulas I.

A ciclização de compostos de fórmulas lia dos seus tautómeros e/ou sais e, eventualmente, a elimi nação subsequente, in situ. de X^-Xg dos compostos de fórmula II formados, ou dos seus tautómeros e/ou sais, realiza -se de maneira habitual, sito é, em condições neutras, âcidas ou básicas, se necessário, em presença de um agente ácido ou básico, e na presença de um solvente ou diluente inerte, ou de uma mistura destes, à temperatura ambiente ou, de preferência, sob aquecimento, por ex·, numa gama de temperatura entre cerca de 40 e cerca de 20020, de preferência, entre cerca de 60 e cerca de 14020, e/ou numa atmos, fera de um gás inerte, tal como o azoto.

Agentes ácidos apropriados são, por ex·, ácidos minerais ou os seus anidridos ou sais ácidos, por ex·, ácidos halídricos, ácido sulfúrico, hidrogenossul fatos dd metais alcalinos, ácido fosfórico, ácido polifosforico, pentóxido de fsoforo, tricloreto de fósforo, oxicloreto de fsforo ou tribrometo de fósforo, ácidos sulfónicos orgânicos, tal como ácido jj-tolueno-sulfónico ou ácidos carboxílicos ou os seus anidridos ou haletos, tais como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores ou os seus anidridos ou haletos, por ex·, ácido acético, anidrido acético ou acetilcloreto, e ainda soluções de ácidos tamponadas, po ex., tampões de fosfato ou acetato, ou hidrohaletos de bases de azoto, por ex., cloreto de amónio ou piridínio.

Agentes básicos são, por ex., hidró xidos, hidretos, ametos, alcanolatos inferiores”, carbonatos, dialquil inferior-ametos ou alquil inferior-sililametos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, alquilo inferior-aminas, compostos heterociclicos básicos, hidróxidos de amónio, bem como aminas carbocíclicas. Mencionem-se, a título de exmeplo, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, ameto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, carbo nato de sódio, hidróxido de potássio, terc.-butóxido de potássio, carbonato de potássio, diisopropilameto de lítio, bis-(trimetilsilil)-ameto de potássio, hidróxido de cálcio, hidreto de cálcio, di- ou tri-etilamina, piridina, hidróxido de benzil-trimetilamónio, l,5-diaza-biciclo2f4,J,^7non5-eno (DBN), bem como l,5-diazabiciclo/~5í^27undec-5-eno (DBU).

Solventes ou diluentes inertes apropriados são, por ex., halo-alcanos inferiores, éteres cíclicos, hidrocarbonetos aromáticos, Ι,Ν-dialquil inferior-arnidas de ácidos alcanoicos inferiores de ácido fosfórico, sulfóxidos de dialquilo inferiore e aminas cíclicas, e ainda - especialmente quando se realiza a reacção na presença de um alcoolato - os álcoois correspondentes ao alcoolato utilizado, por ex., di-, tri- ou tetraclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, triamiàa de ácido hexametilfosfórico, sul22 fóxido de dimetilo ou N-metilmorfolina, e ainda metanol, etanol ou terc.-butanol.

Os compostos de fórmulas IIa e os seus tautómeros e/ou sais podem obter-se, por ex., pela reacção de compostos correspondentes de fórmulas

(Ild) nucleófugo, em que Z^ representa um grupo de partida Xg,

X£ representa oxo, eventualmente modificado na sua função,

e, com vantagem, podem continuar a reagir, in situ. formando compostos de fórmulas II ou I

Assim, de preferência, obtêm-se com postos de fórmula lia, em que R representa um grupo Ph-alk % representa un radical R₂ e representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência oxo, fazendo reagir entre si compostos correpondentes de fórmulas IIc e Ild, em que Z^ representa um grupo de salda nucleófugo Xg de preferência, alcoxi inferior, XJ> representa oxo, eventu almente modificado na sua função, de preferência oxo, e Zg representa hidrazino, ou os seus tautómeros e/ou sais, de preferência, um dos solventes inertes, atrás referidos, sob aquecimento, por ex., numa gama dd temperaturas entre

cerca de 20 e cerca de 2002C, em especial entre cerca de 40 e cerca de 14020, e, eventualmente, na presença de um dos agentes ácidos ou básicos, atrás referidos, e/ou numa atmos fera de um gás inerte, tal como azoto.

Os compostos de fórmula IIo ( E Ph-alk, Z^ · alcoxi inferior) obtêm-se, por ex., pela reacção de uma amida de um ácido carboxílico de fenilo-aleano, de f-rmula Ph-alk~GONHR^ (Ile) com um agente de alquilação capaz de introduzir alquilo inferior, de preferência, tetrafluoroborato de trialquilo inferior-oxónio, tal como tetrafluoroborato de trietiloxónio, por ex., em diclorometano, ou pela reacção de um nitrilo de fórmula Ph-alk-CN (Ilf) com um álcool, na presença de gás clorídrico anidro e, eventualmente, pela transformação de cloridrato de imínio ob tido na base livre, mediante tratamento com uma base fraca, tal como hidrogenocarbonato de sódio. Os compostos de fórmula Ild (Efc » Rg, XJ * oxo, Zg * hidrazino) são conhecidos ou podem ser preparados análogamente a métodos $á conhecidos.

senta wa grupo H,, representa

Procedendo de forma análoga, é possível obterem-se compostos de fórmula lia, em que R_& repreum radical Ph-alk- e Xg representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência fazendo reagir entre si compostos correspondentes de fórmula IIc e Ild, em que Z^ representa um grupo de saisa nucleófugo Xg, de preferência, halogénio, tal como cloro, Xg representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência oxo, e Zg significa hidrazino, ou eventualmente, os seus tautómeros e/ou saisj de preferência a reacção decorre sob arrefecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -202C e cerca de +15^fflC, em especial entre cerca de -5 e oer ca de +1020, num solvente inerte, na presença de um agente básico e/ou numa atmosfera

de um gás inerte, tal como azoto.

Os compostos de fórmula IIc (R_& Rg 2^ halogénio) são conhecidos ou podem ser preparados aos ) processos conhecidos, por ex., pela reacção de diamidas de ácido oxálico substituídas, eventualmente, por N-alquil inferior, N,N-di-alquil inferior ou N-alcanoíl inferior, com agentes de halogenação, tal como fosgénio ou tribrometo de fsforo.

Os compostos de fórmula Ild (R “ Ph> -alk, X| - oxo, Zg » hidrazino) são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos processos conhecidos.

Compostos de fórmula IIa, em que

R_a representa um grupo R₂, significa um radical Rh-alk e Xg representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência, oxo, podem também obter-se, fazendo reagir primeiro um composto de fórmula R^N-CCZ^j-R^ (IIc·), em que RJ> representa, por ex., alcoxi inferior-carbonilo, tal como etoxi-carbonilo, ou feniloalcoxi inferior-carbonilo, eventualmente substituído, e Z^ representa um grupo de salI da nucleófugo Xg, de preferência, halogénio, tal como cloro, e um composto de fórmula Ild, em que R& representa um radical Ph-alk, Xg representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência oxo, e Z₂ representa hidrasino, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, por ex., nas condições reaccionais atrás descritas, por ex. sob arrefecimento e/ou na presença de um agente básico e, em seguida, no composto obtido, de fórmula R^-O(«NR^)-NHNH-C(«Xp-alk-Ph (lia·) ou num dos seus tautómeros e/ou sais, eventualmente obtido, se procede à salvólise do grupo R|> para se formar o grupo carbamoílo Rg, por ex., pela reacção com amónia, N-mono- ou Ν,Ν-dialquil inferior- ou N-alcanoíl inferior-aminas, com vantagem, sob aquecimento, por ex.,

numa gama de temparturas entre cerca de 30 e cerca de 10020, de preferência entre cerca de 402 e cerca de 8020, na presen ça de um agente desidratante, tal como N,N*-diciclo-hexilcarbodiimida, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal coI mo azoto·

Os compostos de formula IIc· são con hecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos, por ex., de maneira análoga, atrás referida, pela reacção de mono-amidas de ésteres mono-alquilicos de ácido oxálico com agentes de halogenaçao, tal como fosgénio ou > tribrometo de fsforo.

Procedendo de maneira análoga, compostos de fórmula lia, em que R_ft representa um grupo Ph-alk, R^ representa um radical Rg e XJ> significa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência, oxo, podem também obter-se, fazendo reagir primziro um composto de fórmula HgN-KS-C(«Xp-R£ (Ild·), ^em que R£ representa eventualmente alcoxi inferior-carbonilo, tal como etoxi-carbonilo, ou fenilo-alcoxi inferior-carbonilo, eventualmente substitui do, e X^ representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência oxo, e um composto de fórmula IIc, em que R representa um radical Ph-alk e Z_ representa um gru po de saida-nucleófugo Xg, de preferência, alcoxi inferior, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, por ex., nas condições reaccionais atrás indicadas, por ex., sob arrefecimento e/ou na presença de um agente básico, e, em seguida, no composto obtido, de x-rmula Phálk-OC-RR^)-NHNH-C(«Xp-R^ (IIa^w) ou num dos seus tautómeros e/ou sais, eventualmente obtidos, se procede à solvolise do grupo R’g para se formar um grupo carbamoílo Rg, por ex., mediante reacção com amónia, N-mono, Ν,Ν-dialquil inferior ou N-alcanoíl inferior-aminas, nas condições reaccionais atrás referidas. Os compostos de fórmula IId‘ são conhecidos ou po- 26 dem ser sintetizados analogamente a métodos conhecidos.

Compostos de fórmula IIa, em gue um dos dois radicais R_& e R& representa um grupo Ph-alk e o outro representa um radical R₂, ^{e X}2 ^{άθηοΪΗ 0X0}» eventualmente modificado na sua função, de preferência oxo, podem também obter-se, fazendo reagir um composto de fórmula Ph-alk-σ(«Χ·)-ΝΗΝΗ0(-Χ··₂)-Ζ₅ (lig), em que X* e X'«₂, independentemente um do outro, representam oxo? eventualmente modi ficado na sua função, de preferência, representam ambos oxo, e representa quer um radical R^, quer um grupo RJ convertível num radical Rg, de preferência, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, tal como etoxi-carbonilo, ou um grupo fenil acoxi inferior-carbonilo, eventualmente substituído, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com amónia ou uma amina R^NH₂, com vantagem na presença de uma gnete básico, tal como piridina, e, eventualmente, se procede à solvolise subsequente de um grupo RJ para se formar o radical R₂, por ex., mediante reacçao com amónia, N-mono-, N,N-dialquil inferior- ou N-alcanoll inferior-aminas, nas condições reaccionais atrás referidas.

Os compostos de fórmula lig podem obter-se análogamente a processos conhecidos, por ex., median te reacção de um composto de fórmula Z^-C(»X*’₂)-NHNH₂ (Ild’· com um composto de fórmula Ph-alk-C(=X*₂)-Z^ (IIc··), em que representa um grupo de saida nucleófugo X₂, de preferência alcoxi inferior.

De acordo com uma forma de realização especialmente preferida da variante a) do processo deste invento, faz-se reagir um composto de fórmula IIc (R_& * Ph-alk

Z^ · alcoxi inferior)’*, numa gama de temperatura entre cerca de 802G e cerca de 1202C, por ex., em N-metilmorfolina ou Ν,Ν-dimetilformamida, com um composto de fórmula Ild

(R. » R_, XI « oxo, Z_o » hidrazino), sendo que o produto primário de fórmula lia U_a - Ph-alk-, B„ - R,, X· · oxo) continua a reagir, com formação do correspondente composto de fórmula II (R_a * Ph-alk-, R& « » hidrogénio, Xg « hidroxi), in si tu. com eliminação (de uma molécula) de água, dando origem ao composto pretendido de fórmula I.

De acordo com as condiçóes da variante b) do processo, grupos Rg convertlveis em radiciais carbamoílo Rg, eventualmente substituídos por N-mono- ou N,N-di-alquil inferior ou N-alcanoll inferior, são grupos R’ solvolizáveis para radicais Rg ou grupos R£ convertiveis §m radicais Bg por oxidação.

De preferência, grupos Rg solvolizáveis para radicais Rg são, por ex., grupos carboxi livres esterifiçados ou presentes sob a forma de um sal ou anidrido, o grupo ciano, ou grupos amidino, eventualmente substituido por alquilo inferior ou alcanoilo inferior.

Grupos carboxi esterifiçados são, por ex., grupos carboxi esterifiçados por um alcanol inferior ou um mercapto de alquilo inferior, isto e, grupos alcoxi inferior- ou alquilo inferior- tio-carbonilo, mas podem também ser esterifiçados com um outro álcool ou mercaptano, por ex., com um fenol, eventualmente substituido.

Grupos carboxi presentes sob a forma de um sal são, por ex., grupos carboxi presentes numa forma de um sal de amónio, derivado de amóniaco ou uma mono- ou di-alquil inferior-amina, e aipda são grupos carboxi presentes sob a forma de um sal de um metal, por ex., sob a forma de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso.

Grupos carboxi presentes sob a forma de anidridos são, por ex., grupos carboxi existentes sob a forma de um haleto, tal como clorocarbonilo, mas podem tam bem ser anidridados com um ácido carboxílico reactivo, e podem significar, por ex., alcoxicarboniloxicarbonilo ou trifluoroacetoxicarbonilo.

Grupos amidino, eventualmente substituídos por alquilo inferior ou alcanoílo inferior, são, por ex., grupos amidino insubstituidos ou substituídos por N-alquil inferior, Ν,Ν-dialquil inferior ou N-alcanoíl inferior.

Em relação, aos sais e/ou tautomeros de compostos de fórmula III aplica-se, analogamente, aquilo que se disse relativamente aos sais e/ou tautomeros de compostos de fórmula I.

A transformação dos referidos grupos R£ em carbamoílo, substituido eventualmente da maneira indicada, realiza-se de forma usual, por ex., mediante solvólise, isto ê, hidrólise ou amonólise ou aminólise (reacção com água ou amoníaco ou uma mono- ou di-alquil inferior-amina).

Mediante hidrólise e possível converter, por ex., grupos amidino insubstituidos ou substituídos por N-mono- ou N,N-di-alquil inferior ou N-alcanoíl inferior (Rp em grupos carbamoílo, eventualmente substituídos por alquilo inferior ou alcanoílo inferior, ou converter ciano RÃ em carbamoílo.

A hidrólise dos referidos grupos amidino realiza-se, por ex., em condições acídicas, por ex», na presença de ácidos minerais, por ex», na presença de âcido clorídrico ou ácido sulfúrico. A hidrólise de ciano ef® tua-se, por ex., na presença de um agente hidrolisante básico, tal como hidróxido de metal alcalino, por ex., sida cáustica ou potassa cáustica» A hidrólise pode ser facilitada através de compostos peroxidados, por ex», peróxido de hidrogénio e realiza-se, por ex», num alcanol inferior, por ex», etanol, utilizado como diluente»

Hediante amonólise ou aminólise é possível converter, por ex», grupos carboxi RJ livres ou esterificados ou presentes sob a forma de um sal ou um anidri do, em carbamoílo insubstituido ou substituído por alquilo inferior. Caso seja necessário, trabalha-se na presença de um agente de condensação, com vantagem num solvente inerte» Agentes de condensação convenientes são, por ex», agentes de condensação básicos, sobretudo amónia ou aminas em excesso, utilizadas para a aminólise, quando se parte de carboxi presente sob a forma de um anidrido ainda carbonatos ou hidró xidos de metais alcalinos, ou bases de azoto orgânicas, ter ciarias, tais como trialquil inferior-aminas ou bases de azoto hetero-aromáticas, terciárias, por ex», trietilamina ou piridina.

Um solvente inerte especialmente apro priado é tolueno, e, na solvólise de grupos carboxi esterificados, também etanol.

Grupos carboxi livres podem ser trans formados em carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior, sob desidratação dos sais de amónio intermédios, por ex., mediante aquecimento ou pela acção de agentes desidratantes, tal como anidridos de ácidos, por ex., pen- 30 tóxido de fsforo, cloreto de acetilo ou compostos similares, ou de carbodiimidas, por ex., NjN^diciclo-hexilcarbodiimida.

Gomo grupo RJ>, convertlvel, por oxi. dação, num grupo carbamoílo Kg eventualmente substituido da maneira atrás indicada, poderá considerar-se o grupo formilo. A sua transformação oxidativa realiza-se segundo o processo usuais. Assim, os aldeídos de fórmula

(Illb) podem ser transformados em compostos correspondentes de fórmula I mediante tratamento com amónia ou uma N-mono- ou N,N-di-alquilo inferior-amina, sob condições oxidantes, por ex na presença de compostos de metais pesados oxidantes, tais como compostos de manganesio-(IV), ferro-(Vl) ou níquel-(IV) ou peróxidos de metais pesados, por ex., peróxido de níquel. Neste caso, tatam-se os compostos de fórmula Illb, por ex., com amoniaco gasoso anidro, sob arrefecimento, numa gama de temperaturas entre cerca de -60 e cerca de + 02C, em especial entre cerca de -30 e cerca de -15^fi0, e na presença de peróxido de níquel, ou se gazer reagir os aldeídos de fórmula Illb com dióxido de manganésio e cianeto de sódio, na presença de amónia ou uma amina de N-alquil inferior ou N,N-dialquil inferior, utilizando-se, sobretudo, isopropanol como solventes e trabalhando sob arrefecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -20 e cerca de +102 C, nomeadamente entre cerca de -5 e cerca de +5^aC·

Os compostos de partida de fórmula I II, em que RJ, significa um dos referidos radiais convertíveis em Rg, podem obter-se segundo vários processos, por ex., eliminando X-^ e Xg de um composto de fórmula

em que X^ e Xg significam grupos elimináveis, com formação de uma ligação adicional, e um dos radicais R_Q e R^ representam um grupo Ph-alk e o outro representa um radical Rg, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, por ex·, da maneira análoga à referida na variante a) do processo·

De preferência, os compostos de fórmula II* preparam-se in situ· por ex., pela ciclização de um composto de fórmula

em que Xg representa oxo, eventualmente modificado na sua função, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, procedendo—se em analogia ao método da variante a) do presente processa

Os compostos de formula II· a podem obter-se, por ex., de maneira análoga à referida na variante a) do processo, em relação a compostos de fórmula lia· ou lia**·

Um outro processo para a preparação dos compostos de partida de fórmula III, em que representa um dos referidos radicais solvolizáveis para Rg, baseia-se na introdução do radical Ph-alk num composto de fórmula

(Illa)

- 53 ou num dos seus sais, procedendo-se de maneira análoga à referida na variante c) do processo.

Compostos de fórmula III, obteníveis de acordo com o processo do presente invento, em que RJ representa carboxi esterificado ou ciano, podem ser transfor mados, seguidamente, mediante hidrólise, por ex., mediante tratamento com hidróxido de sódio ou de potássio, em solução aquoso-etanólina, para se obterem os correspondentee ácidos carboxílicos (III; HJ, - carboxi), os quais, numa etapa reaccional adicional, por ex., mediante cloreto de tionilo, em tolueno/piridina, ou pentacloreto de fósforo, em tetráhidrofurano, ou por meio de oxicloreto de fáforo, podem ser transformados nos cloretos de ácidos (111; RJ · clorocarbonilo). Os nitrilos obtidos em primeiro lugar (III; RJ « ciano) podem ser transformados nas correspondentes amidinas (III; RJ * amidino, eventualmente substituido por alquilo inferior), pela reacção com um ácido mineral, por ex., com ácido clorídrico ou ácido bromldrico ou ácido sulfúrico, e um álcool, por ex., um alcanol inferior ou álcool benzílico e fazendo reagir seguidamente o imino-eter formado com amóniaco ou uma mono- ou di-alquil inferior-amina.

De acordo com uma forma de realização preferida para a preparação de compostos de fórmula III, em que RJ representa carboxi esterificado, fazem-se reagir compostos de fórmulas

(Illd) —alk-Ph

HgN-HN

(Ille) em tolueno; o produto primário formado de fórmulas lia* (X£ oxo) é transformado in situ, com eliminação de água, no desejado produto intermédio de fórmula III (RI carboxi esterifiçado), sem purificação adicional, do produto primá rio lia·, mediante aquecimento durante várias horas, em xileno em ebulição, com formação intermediária do correspon dente composto de fórmula II· (R_c · carboxi esterifiçado Rg R_d- Ph-alk, - hidrogénio, Xg - hidroxi).

Os compostos de partida de fórmula III, em que R£ representa formilo, isto é, aldeídos de fórmula Illb, podem também ser obtidos por oxidação de correspondentes álcoois primários de fórmula III (Rg « hidroximetilo), sendo que a reacção decorre nas condições reaccionais usuais e com utilização de sistemas oxidantes habitualmente empregados para este fim, tais como sulfóxido de dimetilo/cloreto de oxalilo, trióxido de cromo, dicromato de sódio/água, clorocromato de piridlnio, permanganat.0 de potássio, dióxido de manganésio, trióxido de bismuto, peróxido de níquel, nitrato de ceramónio, tetra-acetato de chumbo/piridina ou N-clorossuccinimida, ou com utilização de oxigénio, por ex·, em presença de catalisadores convenientes, tais como óxidos de metais, por ex., óxido de alumlnio, dióxido de silício ou óxido de ferro-(III), ou

- 35 mediante catalisadores de desidrogenação, tais como óxido de cobre ou cromito de cobre. Caso se utilizar peróxido de níquel ou dióxido de manganésio como agentex oxidante, não é preciso isolar o aldeído intermédio, podendo continuar a reagir, in situ, com amónia ou com a amina correspondente. Os correspondentes álcoois primários (III; RJ · hidroximetilo) podem obter-se, por ex., pela reacção de triazois de fórmula

(IIIC) com formaldeído ou equivalentes de formaldeido, tal como •paraformaldeído. na presença de um composto básico.

Agentes básicos são sobretudo bases metalorgânicas, tais como compostos de metal alcalino alquilo inferior ou fenilo, por ex·, metil- ou butil-lítio ou fenil-sódio, que se utilizam sob arrefecimento, por ex·, numa gama de temperaturas entre cerca de -100 e cerca de +102 C, em especial entre cerca de -802 e cerca de -202C, numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto, e/ou na presença de um solvente inerte, tal como tetrahidrofurano ou

1,2-dimetoxi-etano. De acordo com uma forma de realização preferida, introduz-se formaldeido gasoso na mistura reaccional básica. De igual modo, os álcoois primários (III;

RJ, · hidroximetilo) podem ser preparados a partir dos corres, podentes compostos de fórmula II··

Segundo uma via alternativa de sínI tese, o triazol de fórmula IIIc pode ser desprotonado da maneira indicada e, mediante reacção com H,K-dialquil inferior-formamidas, por ex., Ν,Ν-dimetilformamida, pode ser transformado directamente no aldeído de fórmula Illb·

Os triazóis de fórmula IIIc podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um composto de fórI mula Hal-C-(«NRj)-H (Illf), em que Hal representa halogénio, tal como cloro, de maneira análoga, à referida na varianta

a) do processo, em relação a compostos de fórmula IIc, com um composto de fórmula Ild (R& « Ph-alk, Xg » oxo, Zg « hidrazino)·

A introdução do radical de fórmula Ph-alk num composto de fórmula IV, segundo a variante c) do processo, para cujos sais se aplica, analogamente, a afirmação feita relativamente aos sais dos compostos de fórmula I, realiza-se, por ex., mediante reacção com um éster reacI tivo de um correspondente fenilo-alcanol inferior, substituído na porção fenilo·

Ésteres reactivos de fenil-alcanóis inferiores, substituídos na parte de fenilo, apresentam, > por ex., a fórmula Ph-alk-Z^ (IVa), em que hidroxi esterifiçado, reactivo Z^ constitui, de preferência, hidroxi esterificado com um ácido mineral ou um ácido sulfónico orgânico, tal como um ácido halídrico ou com um ácido sulfónico alifático, ou aromático, por ex., cloro, bromo ou iodo ou metano-, etano- benzeno- ou jo-tolueno-sulfoniloxi.

-3? k reacção realiza-se, por ex., em condições básicas, tal como na presença de um agente de con densação básico, por ex., um agente de condensação do gênero referido na variante a) do processo, de preferência, num dos solventes ou diluentes ali indicados, se necessário, sob aquecimento e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto.

Os compostos de fórmula IV são conhecidos ou podem ser preparados em analogia com métodos conheci dos, por ex., mediante reacção de formilhidrazina com um composto de fórmula IIc, em que R representa um radical R_o e Z_x significa un grupo de salda nucleófugo X», de preferfacia, halogénio, tal como cloro, adoptando-se as condições reaccionais usuais, por ex., as descritas na variante a) do processo.

Grupos R|, que, segundo a variante d) do processo, podem ser substituídos por hidrogénio, são, por ex., grupos acilo, por ex., grupos acilo derivados de um ácido carboxílico ou sulfónico orgânico.

Acilo derivado de um ácido carboxílico orgânico é, por ex., o radical de um ácido carboxílico alifático ou mono- cíclicoaromaúido, tal como alcanoílo inferior ou benzoílo, eventualmente substituído, e ainda piridoílo. Acilo derivado de um ácido sulfónico orgânico é, por ex., alcano inferior-sulfonilo.

Em relação aos sais dos compostos de fórmula V aplica-se, analogamente, a afirmação feita relativamente aos sais dos compostos, de fórmula I.

Para a substituição do grupo acilo R| por hidrogénio podem empregar-se os sistemas redutores usuais e as condições reaccionais normais, por ex., dibora-_to, aluminio-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio/ cloreto de cobalto-)II), boro-hidreto de sódio/ácido trifluoroacético ou tri-halo-silanos, por ex., triclorossilano.

Podem obter-se os compostos de partida de formula V em analogia ao processo de eliminação descrito na variante a) do processo. Assim, por ex», pode fazer-se reagir um composto de fórmula

I II (Va) em que X··^ representa um grupo »N-R| (R*j « acilo) e Z^ representa um grupo de salda nucleófufo Xg , por ex., tal como se indica na variante a) do processo, e um composto de fórmula Ild, em que R^ representa um radical Rg, X*g representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência oxo, e Zg representa hidrazino, ou, eventualmente um dos seus tautómeros e/ou sais; assim, o produto primário de fórmula Ph-alk-C(»NR|)-NHHHC(»O)-Rgj (Vb), sob formação intermédia de um composto de fórmula

(Vc) em que X^ representa hidrogénio e Xg representa hidroxi, con tinua a reagir, in situ. com eliminação de agua, dando origem ao correspondente composto de fórmula V, pretendido.

Em analogia com o processo de síntese descrito na variante a) do processo, os compostos de partida de fórmula Va podem obter-se, por ex., pela reacção de amidas de ácidos fenil-alcano-carboxílicos, N-substituidas de maneira correspondente, de fórmula Ph-alk-C(»O)JNHK·^ (Vd), com um tetrafluoroborato de trialquilo inferior-oxónio, tal como tetrafluoroborato de trietiloxónio.

Nos compostos utilizados de acordo com a variante e) do processo, de fórmula VI, para cujos sais e/ou tautómeros se aplica, análogamente, a afirmação feita relativamente aos sais e/ou tautómeros dos compostos de fórmula I, um radical alk· convertível num grupo alk ê sobretudo um radical alfa-hidroxi-alcilideno inferior -alc··-(OH)-, em que alk** representa um grupo alcilideno inferior, que poderá ter o significado definido para o grupo alk presente nos compostos de fórmula I, e, além disso, no âtomo de carbono que liga ambos os sistemas cíclicos, está substituído por hidroxi.

. Os correspondentes compostos de fórmu la

OH

N-------N (Via) em que R₂ representa N,N-dialquil xnferior-carbamoílo, tal como Ν,Ν-dimetilcarbanioílo, são reduzidos a compostos de for mula I mediante redução do grupo hidroxi-alcilideno inferior. Para a redução utilizam-se os sistemas redutores usuais e adoptam-se as condiçães reaccionais ususias, por ex., cromito de cobre, paládio-em-carvão, alumlnio-hidreto de 11tio/cloreto de alumínio, iodo/água/faforo vermelho ou hidrogénio na presenka de catalisadores, tal como platina. Adoptam-se também processos redutores em duas fases, por ex., transformação do álcool num sulfonato, por ex., &-toluenosulfonato, e redução do sulfonato, in situ. por ex., com alumlnio-hidreto de lítio, em tetrahidrofurano.

Os compostos de partida de fórmula Via podem obter-se, porex., fazendo reagir um composto de fórmula IV, em que R₂ representa Ν,Ν-dxalquil inferior-carba moílo, tal como Ν,Ν-dxmetilcarbamoxlo, na presença de um agente básico, por ex., do genero indicado na variante a) do processo, com um aldeído de fórmula Ph-CHO (VTb), adoptando-se os parâmetros reaccionais habituais.

Compostos de fórmula I, obteníveis segundo o presente processo ou por outros processos, podem ser transformados em outros compostos de fórmula I, convertendo uma ou várias variáveis de fórmula geral I em outras variáveis.

Assim, carbamoílo Rg iiisubstituido, presente em compostos de fórmula I, pode ser transformado em N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoílo, e também N-mono-alquil inferior-carbamoílo Rg pode ser convertido em Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, por ex., mediante tratamento com um ester reactivo de um alcanol inferior, tal como um haleto de alquilo inferior, por ex., brometo ou iodeto de alquilo inferior, sulfonato de alquilo inferior, por ex., metanossulfonato de alquilo inferior ou jj-toluenossulfonato de alquilo inferior, ou um sulfato de dialquilo inferior, por ex., dimetilsulfato, de preferência, em condições básicas, tal como na presença de hidreto de sódio ou de soda cáustica ou potassa cáustica, e de um catalisador e transferência de fases, tal como brometo de tetrabutilamónio ou cloreto de benzil-trimetilamónio.

De igual modo, compostos de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio, podem ser transformados por introdução de um grupo N-alquilo inferior, de maneira análoga, em compostos de fórmula I, em que R^ representa alquilo inferior. Quando se parte de compostos de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio e Rg significa carbamoílo insubstituido, N-alquilação pode também realizar-se por forma a que, adoptando as vondições reaccionais correspondentes, para além da inserção do grupo N-alquilo inferior R^, e no mesmo passo da reacção, se consiga também uma N-alquilação que conduza a N-mono ou N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo R£. Pode-se proceder de maneira análoga quando se parte de

compostos de formula I, em que Rj representa hidrogénio e Rg significa carbamoílo substituído por N-mono-alquilo inferior. Segundo este método de N-alquilação obtêm-se compostos de fórmula I, em que são idênticos todos os grupos N-alquilo inferior, introduzidos na mesma etapa da reacção, além disso”, carbamoílo insubstituído Rg pode ser convertido em N-alcanoíl inferior-carbamoilo, por ex., mediante reacção com um ácido alcanóico inferior, tal como ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico, ou um derivado de um ácido deste tipo, por ex., um haleto do ácido, tal como clore to do ácido, éster ou, em especial, um anidrido, por ex., cloreto de acetilo ou anidrido acético, embora possam ser necessários agentes de condensação mais básicos, tais como alcoolatos ou ameto de metais alcalinos, por ex·, ameto de sódio ou metóxido de sódio, ou ainda agentes de condensação mais ácidos, tais como ácidos minerais, por ex·, ácido sulfúrico.

Os compostos, em que R-, representa hidrogénio, são também substituidos no átomos N por N-alcanoilo inferior, de modo que, terminada a reacção, e lançando mão de uma etapa adicional, por ex., tal como se refe re na variante d) do processo, é necessário separar novamente do átomo o grupo alcanoílo inferior.

Sais de compostos de fórmula I ou, eventualmente, sais dos tautómeros desses compostos, podem ser preparados de maneira conhecida. Assim, obtêm-se, por ex., sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I mediante tratamento com um ácido ou um reagente permutador iõnico, apropriado. Os sais de adição de ácidos podem ser transformados nos compostos livres de maneira usual, por ex. por meio de tratamento com um agente básico conveniente.

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Consoante o género do processo e de acordo com as condições reaccionais adoptadas, os compostos de fórmula I com propriedades halogênicas, em especial, propriedades básicas, poderão obter-se na forma livre ou na forma de sais, o mesmo se aplicando aos seus tautómeros.

Em virtude da estreita relação existente entre os compostos de fórmula I na forma livre e na forma dos seus sais, segue que na presente memória a menção de um composto livre ou de um dos seus sais implica também a existência dos correspondentes sais ou do composto livre, desde que isto seja compatível com o sentido e a conveniência.

Os compostos de fórmulas I, inclusive os sais de compostos halogénicos, podem também obter-se sob a forma dos seus hidratos, ou poderão incluir outros solventes, por ex., solventes empregados para a cristalização de compostos presentes na forma sólida.

Consoante a escolha dos compostos de partida e a natureza dos processos de preparação, os novos compostos de fórmula I, podem estar presentes na forma de um dos isómeros possíveis ou como mistura isómera. Neste caso, e consoante a simetria molecular, por ex., de acordo com o número dos centros de quiralidade, configuração absoluta e relativa dos centros de quiralidade, tal como número de átomos de carbono assimétricos, podem obter-se como isómeros puros, por ex., enantiómeros puros e/ou diastereoisómeros puros, tal como cis-/trans-isômeros puros. Por conseguinte, podem existir como misturas isómeras, por ex., misturas enantiómeras, tais como racematos, misturas diastereoisómeras ou misturas de racematos.

As misturas diastereoisómeras e de racematos obtidas podem ser separadas nos vários comonentes, com base nas diferentes propriedades físico-quimicas dos com ponentes, segundo processos de separação físicos, usuais, por ex., através de destilação, cristalização fraccionada e/ou cromatografia.

Misturas enantiómeras, por ex·, ra cematos, podem ser separadas nos enantiómeros de acordo com métodos conhecidos, por ex., por meio de recristalização a partir de um solvente, ópticamente activo, cromatografia em compostos adsorventes quirais, com o auxilio de microorga nismos apropriados, mediante clivagem mediante enzimas específicas, imobilizadas, mediante a formação de compostos de inclusão (clatratos), por ex., utilizando éteres macrocíclicos quirais (•crown-ethers¹¹), dando-se apenas a complexação de um dos enantiómeros, ou por meio de transformação em sais de diastereoisómeros, por ex., pela reacção de um composto racémico final, básico, com um ácido, ópticamente activo, tal como um ácido carboxílico, por ex., ácido tartárico ou ácido málico, ou ácidos sulfónicos, por ex., ácido canforossulfónico, e separação da mistura diastereoisómera, obtida desta dorma, por ex., combase nos diferentes graus de solubilidade, nos diastereoisómeros individuais, a partir dos quais se pode isolar o enantiómero desejado pela acção de agentes convenientes.

Há vantagem em isolar o estereoisómero mais activo.

presente invento refere-se também aquelas formas de realização do presente processo segundo as quais se parte de um composto obtenível como produto intermédio numa qualquer das fases do processo e se executam

as etapas restantes do processo, ou se utiliza um composto de partida sob a forma de um dos seus derivados ou sais e/ou de um dos seus racematos ou enantiómeio s, ou, em especial, se forma este composto de partida nas condições da reacção·

Os processos para a preparação de novos compostos de partida, especialmente concebidos para a obtenção dos compostos obteníveis segundo o processo do presente invento, em especial os compostos de partida escolhidos preferivelmente e que dão origem aos compostos de fórmula I, assinalados no início desta memória descritiva como sendo compostos preferidos, bem como a sua utilização como produtos intermédios, constituem também objecto do presente invento· presente invento refere-se a também à utilização de compostos de fórmula I e, eventualmente, dos seus tautómeros e/ou sais, farmaceuticamente aceitáveis, em especial sob a forma de substâncias farmacológicamente activas, em primeiro lugar, substâncias com acção anti-espasmódica. Nesta ordem de ideias, estes compostos podem ser utilizados, de preferência, sob a forma de preparados farmacêuticos, no âmbito de um processo para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do corpo humano ou de animais, em especial, sob a forma de preparados anti-espasmódicos, por ex., no tratamento de convulsões de génese várias, por ex·, no tratamento da epilepsia.

De igual modo, o presente invento refere-se a um processo para a obtenção de preparados farmacêuticos, contendo como substância activa um composto de fórmula I ou, eventualmente, um dos seus taotómeros e/ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis. Estes preparados farmacêuticos contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância activa, eventualmente em conjunto com adjuvantes inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmacêuticamente aceitáveis, e que se destinam à administração entérica, por ex., oral, ou parentérica, a animais de sangue quente·

Assim, empregam-se sobretudo prepara dos farmacêuticos na forma de unidades de dosagem, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e ainda ampolas, que contêm a substância activa juntamente cim diluentes, por ex·, lactose, dextrose, sacarose, manitol sorbitol, celulose e/ou glicina, e/ou emolientes, por ex·, sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilunoglicol. Os comprimidos poderão também conter ligantes, por ex», silicato de alumínio e magnésio, amidos, tais como amidos de milho, trigo, arroz ou araruta, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinil pirrolidona e, caso se desejar, desintegrantes, por ex., amidos, ágar-ágar, ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, adsorventes, corantes, aromatizantes e/ou edulcorantes. Além disso, os compostos de fórmula I podem usar-se sob a forma de soluções de infusão ou de preparados, destinados a uma administração parentérica. De preferência, tais soluções são soluções ou suspensões aquosas, isotónicas, que, por ex., no caso de preparados liofilizados que contêm a substância activa isoladamente ou em conjunto com um excipiente, por ex., manitol, podem preparar-se extemporâneamente, pouco antes de serem tomados· Estes preparados farmacêuticos podem estar esterilizados e/ou podem conter adjuvantes, por ex·, conservantes, estabilizantes, humectantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Os novos preparados farmacêuticos que, caso se desejar, ainda podem integrar outras substâncias, farmacológicamente activas, são obtidos me-

diante processos usuais, conhecidos, por ex», mediante processos usuais de misturação, granulação, drageificação, solubilizaçao ou liofilização, e contêm entre cerca de 0,1% e cerca de 100%, em especial entte cerca de 1% e cerca de 50% de substâncias activa, enquanto que liofilizados poderão conter até 100% de substância activa·

A posologia da substância activa pode rá depender de vários factores, tais como modo de aplicação, espécie do anumal de sangue quente, da sua idade e/ou ou do seu estado de saúde. Hum caso normal, as doses diárias, com uma administração por via oral, variam entre cerca de 5 e cerca de 50 mg/kg e, para animais de sangue quente, com um peso corporal de cerca de 70kg, situam-se entre cerca de 0,5 g e cerca de 5»0g> uma dose diária poderá repartir-se por várias doses parciais, iguais.

Os seguintes exemplos práticos servem para melhor explicitar o seguinte invento; no entanto, não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo. As temperaturas vêm referidas em graus centigrados.

EXEMPLO 1

Dissolvem-se 320 mg (1,5 mmoles) de

I l-etoxi-2-(2,6-difluorofenil)-l-(N-metilimino)-etano e 155 mg (1,5 mmoles) de monohidrazida de monoamida de ácido oxálico, numa atmosfera de azoto, em 5 ml de N-metilmorfolina, e aquece-se a mistura resultante, a refluxo, durante 41 ho ras. Após o arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com 20 ml de diclorometano e, em seguida, extrai-se, sob agitação, sucessivamente, duas vezes, com água, duas com

I ácido clorídrico 2N e mais uma vez com água· Reúnem-se as fases aquosas, ácidas, obtidas em último lugar, alcalini zam-se pela adição de amónia concentrada e extraem-se 3 vezes com diclorometano· As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, por evaporação. Após recristalização do procuto em bruto, a partir de etanol, obtêm-se 102 mg (27% da teoria) de 5-(2,5-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida, com ponto de fusão de 189-19OS.

l-Etoxi-2-(2,6-difluorofenil)-l-(N-metilimino)-etano pode

I obter-se, por ex., da seguinte maneira:

75»3 g (0,44 mole) de ácido 2,6-difluorofenilacético são dissolvidos em 96 ml (156,5 g> 1»32 moles) de cloreto de tionilo, a solução resultante e agitai da, durante 1 hora, a 60&C, e, em seguida, aquece-se du rante 2 horas, a refluxo. Em seguida, separa-se, por destilação, o excesso de cloreto de tionilo e submete-se a destilação fraccionada o resíduo; obtêm-se 79»5 g (95% da teoria) de cloreto de 2,6-difluorofenilacetilo.

ml de solução de metilamina ( a 35%, em etanol) são diluídos com 90 ml de diclorometano. Sob arrefecimento, adicionam-se, gota a gota, 9,52 g (50 mmoles) de cloreto de 2,6-difluorofenilacetilo, dissolvidos em 10 ml de diclorometano, de modo tal que a temperatura da mistura reaccional não ultrapasse os 10S0. Continua-se a agitar durante mais 1 hora, a 1020, e extrai-se a mistura reaccional, 3 vezes com água. A fase orgânica é se· ca sobre sulfato de magnésio e concentrada, por evaporação. 0 produto em bruto é redristalizado a partir de diclorometano/éter de petróleo, obtendo-se 8,57g (92,6% da teiria) de metilamida de ácido 2,6-difluorofenilacético, com ponto de fusão de 163-16420.

5,55 8 (30 mmoles) de metilamida de ácido 2,6-difluorofenilacetico são dissolvidos em 70 ml de diclorometano e, a solução resultante é misturada com 7j4 g (39 mmoles) de tetrafluoroborato de trietiloxónio e agitada durante 25 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é extraída, sucessivamente, com solução fria de carbonato de sódio 2N, água gelada, e solução fria, saturada, de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, por evaporação. 0 resíduo é misturado com eter e hexano (em mistura)} neste caso não se dissolve o extracto (eduto) que não reagiu antes, sendo separado, por filtração. Concentra-se o filtrado e submete-se a destilação, num tubo hermeticamente fechado. Obtêm-se 4 g )62,6 % da teoria) de l-etoxi-2-(2,6-difluorofenil)-l-(N-metilimino)-etano, com ponto de ebulição de 7°² (a 0,02 mm).

EXEMPLO 2

Procedendo analogamente ao processo do exemplo 1, a respectiva reacção de 520 mg (1,5 amoles) de l-etoxi-2-(2,6-difluorofenil)-l-(N-metilimino)étano e 155 mg (1,5 mmoles) de mono-hidrazida de monoamida de ácido oxálico pode também realizar-se em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida como solvente. Obtêm-se igualmente 102 mg (27% da teoria) de 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-5-carboxamida com ponto de fusão de 186-18920.

EXEMPLO 5

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 1 e 2, pode-se preparar, pela reacção de l-etoxi-2(£-clorofenil)-l-(N-metilimino)-etano /7P°ⁿ^° úe ebuliçãoí 9020 (0,02 mm)J7com monohidrazida de monoamida de ácido oxálico, a 5-(£-clorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-5-carboxamida, com ponto de fusão de 187-187,5² («· partir de etanol).

EXEMPIO 4

Uma mistura de 1,85 g (14 mmoles) de mono-hidrazida de mono-etil amida de ácido oxálico e de 5 g (14 mmoles) de l-etoxi-2-(2,6-difluorofenil)-l-(N-metilimino)-etano é aquecida, sob agitação, atê 200SC, durante 45 minutos (temperatura do banho). Após o arrefecimento, dissolve-se a mistura reaccional em diclorometano. Extrai-se, sob a gitaçao, e sucessivamente, 1 vez com ácido clorídrico semi-concentrado ( 1 parte de ácido clorídrico/ 1 parte de água) e duas vezes com ácido clorídrico 2N. As fases aquosas reunidas são extraídas 2 vezes com diclorometano, mistura-se com carbono activado e filtra-se através de *Hyflc/ O filtrado e alcaninizado pola adição de amónia concentrada e é extraído ($ vezes) com diclorometano. As fases orgânicas reúnidas são lavadas duas vezes com água, secas sobre sulfato de magnésio, concentradas, por evaporação, e cristalizadas a partir de diclorometano/êter. Após recristalização a partir de acetato de etilo/éter obtém-se 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-(N-etil)carboxamida com ponto de fusão de 144-1452.

A monoáidrazida de monoetilamida do ácido oxálico pode preparar-se, por ex., da seguinte maneira:

7»25 g (50 mmoles) de éster monoetíli co de monoetilamida do ácido oxálico são dissolvidos em 70 ml de etanol. Sob arrefecimento, adicionam-se, gota a gota,

2,5 ml (2,6gj 52 mmoles) de hidrato de hidrazina, em 10 ml de etanol, de modo a que a temperatura da mistura reaccional não exceda os 102G. Em seguida, agita-se furante 1 hora, à temperatura ambiente, e filtra-se a mono-hidrazida de mono-etilamida do ácido oxálico (ponto de fusão de 161-1642).

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EXEKPLO 5

Num tubo hermeticamente fechado, de I vidro grosso (•bomb-tube¹) 10 g (56 mmoles) de 5-(2,6-difluo robenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo são agitados, em 100 ml de etanol amoniacal 4,4N, durante 2 horas, a 7020. Em seguida, concen-se a mistura reaccional, por evaporação, para metade do seu volume inicial. Os cristais separados são filtrados, recristalizados a partir de etanol, obtendo-se 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4I -triazol-3-carboxamida com ponto de fusão de 189-1912.

éster etílico do ácido 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxílico pode ser preparado, por ex., da seguinte maneira:

70,4 g (0,41 mole) de ácido 2,6-difluorofenilacético, 700 ml de etanol e 35 ml de ácido sulfú rico concentrado são aquecidos durante 3 horas, a refluxo. Concentra-se seguidamente a mistura reaccional, por evapora ção, dossilve-se em diclorometano e extrai-se a solução por ) agitação, e sucessivamente, com água, solução de carbona- to de sódio 2N e mais uma vez com água. Após a secagem atra vés de sulfato de magnésio, a fase orgânica é concentrada, por evaporação. Dissolve-se 0 residuo em 560 ml de etanol. Após adição de 30 ml (31 gj 0,62 mole) de hidrato de hidraI zina, aquece-se durante 4 dias, ao refluxo. A seguir ao arrefecimento, separa-se os cristais precipitados, por filtração, obtendo-se 56»4 g (74% da teoria) de hidrazida do ácido 2,6-diflurofenilacético, com um ponto de fusão de 177-1782.

Dissolvem-se 18,6 g (142 mmoles) de éster monoetílico de monometilamida do acido oxálico, numa atmosfera de azoto, em 63 ml de triclorometano e faz-se reagir a solução resultante com 59 “1 de uma solução, a I 20%, de fosgénio, em tolueno. Adicionam-se gota a gota,

9,2 ml de piridina, a uma temperatura de 5-10²· Em seguida, agita-se ainda dirante 2 horas, a 02, e faz-se passar uma corrente de azoto, durante a segunda hora desta adição de piridina, através da mistura reaccional. Em seguida, adicionam-se 17»6 g (95 mmoles) de hidrazida de ácido 2,6-difluorofenilacético. A mistura reaccional ê ainda agitada I durante 40 minutos, à temperatura ambiente, é deitada so- bre água gelada, é acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado e extraída 3 vezes com éter.

A fase aquosa, acídica, é alcalinizada pela adição de amónia concentrada e é extraída, por agitaçao, em diclorometano. As fases reunidas de diclorometano são lavadas 2 vezes com água, são secas sobre sulfato de magnésio e são concentradas, por evaporação. 0 resíduo é dissolvido em 160 ml de xileno e a solução resultante é agitada durante 9 horas, ao refluxo. Em seguida, concentraI -se a mistura reaccional, por evaporação, e cromatográfa-se sobre sílica-gel, utilizando acetato de etilo como eluente. 0 eluato obtido é concentrado, por evaporação, e o resíduo cristalino é recristalizado a partir de acetato de etilo/éter. Obtem-se o éster etílico do ácido 5-(2,6-difluo) robenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxilico com ponto de fusão de 127-1282.

EXEMPLO 6

Procedendo de maneira análoga á descrita no exemplo, pode-se preparar os seguintes compostos:

5-( çj-f luorobenzil) -4-met Í1-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (P.F, 83-842) partindo de hidrazida de ácido ο,-fluorofenilacético (P.F. 139-143&), fçs génio e éster monoetílico de monome til amida do ácido oxálico e, partindo do referido, éster, (3-carboxilato de etilo), pode preparar-se 5-(o,-fluorobenzil) -4-metil-4H-l,2,4-triazol -3-carboxamida com ponto de fusão de 165-1662, e partindo de hidrazida de ácido m-trifluorometilfenilacético (ponto de fusão de 102-1042), fosgénio e éster monoetílico de monometilamida do ácido oxálico, obtém-se 4-metil-5-(m-trifluorometilbenzil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (P.F. 64-65^s) e, partindo deste composto, obtém-se

4-metil-5-(m-trifluorometilbenzil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida com ponto de fusão de 167-1682.

EXEMPLO 7

Procedendo de maneira análoga à refe rida no exemplo 5» pode-se preparar 4-etil-5-(2,6-difluorobenzil) -4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (P.F. 120-1212) e, a partir deste, obtém-se 4-etil-4-(2,6-difluorobenzil)-3H-l,2,4-triazol-3-carboxamida com ponto de fusão de 222-2242, partindo de hidrazida de ácido 2,6-difluorofenila cético (P.F. 177-1782), fosgénio e éster monoetílico de monoetilamida do ácido oxálico.

EXEMPLO 8

Procedendo de maneira análoga á refe rida no exemplo 5» o partindo do éster etílico do ácido 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-J-carboxllico (P.F. 127-1282), pode-se preparar também:

utilizando metilamina em vez de amónia, 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-(N-metil)-carboxamida com ponto de fusão de 179-1802, e utilizando dimetilamina em vez de amónia, 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-2-(N,N-dimetil)-carboxamida com ponto de fusão de 124-1262.

EXEMPLO 9

Procedendo de maneira análoga a indj. cada no exemplo 5» e partindo do éster etílico do ácido 5-(o_i-clorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-5-carboxílico, ) obtém-se 5-(o-olorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-J-carboxamida com ponto de fusão de 187-187,5^a· éster etílico do ácido 5-(o,-clorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxílico pode ser prel parado, por ex., da seguinte maneira:

Suspendem-se 14,8 g (80 mmoles) de hidrazida de ácido ja-cloro-fenilacêtico em 230 ml de diclorometano. A 5^aC, adicionam-se, gota a gota, 12 g (80 mmoles) de 2-cloro-2-(N-metilimino)-acetato de etilo /Tetrahedron Lett. 30. 2827 (1979J7· Continua-se a agitar, durante 2 horas, sob arrefecimento com gelo, e, em seguida, durante uma noite, á

temperatura ambiente. Deita-se a mistura reaccional sobre gelo, mistura-se com 50 ml <1® ácido clorídrico 2N e extrai-se duas vezes com diclorometano. As fases reunidas de diclorometano são lavadas com duas vezes com água. Reúnem-se

I todas as fases aquosas, acldicas, alcalinizam-se pela adição de carbonato de sódio sólido e extraem-se 5 vezes com diclorometano. Reúnem-se estas 3 fases orgânicas, lavam-se sucessivamente, com água e solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se, por evaporação. 0 resíduo é dissolvido em 150 ml de xileno e a solução resultante é agitada durante 44 horas, ao reI fluxo. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional por evaporação, e cromatografa-se sobre sílica-gel, utilizando acetato de etilo como eluente. 0 eluato é concentrado, por evaporação, e é recristalizado a partir de éter. Obtém-se o éster etílico do ácido cristalizado a partir de éter. Obtém-se o éster etílico do ácido 5-(&-®lorobenzil)-4-metil-4H -l,2,4-triazol-3-carboxílico com ponto de fusão de 87-882, num rendimento de 12,4 g (55% da teoria).

I EXEMPLO 10

1,4J g (6 mmoles) de 5-(2,6-difluorobenzil)-3-hidroximetil-4-metil-4H-l,2,4-triazol e 5»22 g I (60 mmoles) de dióxido de manganésio são aquecidos, em 40 ml de tolueno, durante 3 horas, num separador de água, e ao refluxo. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional, filtra-se através de ·Η7ί1ο* e concentra-se o filtrado, por evaporação. 0 resíduo é adicionado a 9θ ml de isopropanol, saturado com amónia. A 02, adicionam-se 1,47 g (30 mmoles) de cianeto de sódio e 10,44 g (120 mmoles) de dióxido de manganésio. Agita-se durante 4 horas, a 02, e filtra-se a

- 57 mistura reaccional através de ‘Hyflo’. 0 filtrado é concentrado, por evaporação. Apôs recristalização do resíduo a partir de etanol, obtém-se 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida pura.

Procedendo de maneira análoga à refe rida, por ex., no exemplo 1 ou 4, pode obter-se 5-(2,6-difluorobenzil)-5-hidroximetil-4-metil-4H-l,2,4-triazole pe, la reacção de 2,13 g (10 mmoles) de l-etoxi-2-(2,6-difluorofenil)-l-(N-metilimino)-etano com 0,9 g (10 mmoles) de hidrazida de ácido hidroxiacético.

EXEMPLO 11

Procedendo de maneira análoga à refe, rida nos exemplos 1 a 10, podem preparar-se também os seguintes compostos;

5-(o-clorobeneil)-1,2,4-triazol-3-carboxamida com ponto de fusão de 208-2142,

1—( 2,6-difluorofenil) etil/⁷'-4-meti. -4H-l,2»4-triazol-3-ca3?boxamida, e

5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-(N-acetil)-c arboxamida.

EXEMPLO 12

Podem preparar-se comprimidos, contendo, em cada caso, 50 mg de substância activa, por ex., 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, por ex., da seguinte maneira:

Composição (para 10.000 comprimidos)

Substância activa 500.0 g Lactose 500.0 g Fécula de batata 352.0 g Gelatina 8.0 g Talco 60.0 g Estearato de magnésio 10.0 g Dióxido de silício (altamente disperso) 20.0 g Etanol q.s.

Mistura-se a substância activa com a lactose e 292 g de fécula de batata, humedece-se a mistura com uma solução alcoólica da gelatina e granula-se a mistura através de um crivo. A seguir à secagem, adicionam-se o resto da fécula de batata, o talco, estearato de magnésio e o dioxido de silício, altamente disperso, e transforma-se a massa obtida em compimidos, cada um dos quais tem um peso de 145,0 mg, contendo 5θ,θ mg de substância activa; caso se desejar, os comprimidos podem ser munidos de ranhuras de fraccionamento para facilitar a distribuição da posologia.

Podem preparar-se do seguinte modo, drageias (comprimidos envernizados), contendo, em cada caso, 100 mg de substância activa, por ex., 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida:

EXEMPLO 13

Composição (para 1000 comprimidos):

Substância activa	100.00
Lactose	100.00
Amido de milho	70.00
Talco	8.50
Estearato de cálcio	1.50
Hidroxi-propilmetil-celulose	2.36
Goma-laca	0.64

Misturam-se a substância activa, a lactose e 40 g do amido de milho; humedece-se a mistura obtida com uma pasta (grude) preparado a partir de 15 g de amido de milho e água (sob aquecimento) e granula-se a mistura resuota^te. Seca-se o granulado, juntam-se o resto do amido de milho, o talco e o estearato de cálcio, e combinam-se com o granulado obtido. Transforma-se a mistura em comprimidos (peso individual: 280 mg), que são envernizados com uma solução de hidroxi-propilmetilcelulose e da goma-laca, em diclorometano; pesi final de comprimido envernizado (drageia): 283 mg.

EXEMPLO 14

Procedendo de amenira análoga à refe rida nos exemplos 12 e 15» podem também obter-se preparados farmacêuticos que contêm um outro composto de fórmula I ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, por ex., os preparados segun do os processos referidos nos exemplos práticos 1 a 11.

Claims (18)

1. REI VIHDI 0 ACC.ES:

   IS. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), em que Ph representa fenilo, substituído por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, alk representa alcili deno inferior, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior e Rg representa carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou alcanoílo inferior, com a condição de que um composto de formula I, em que R^ significa metilo, Rg representa SF,N-dietilcarbamoilo e alk representa metileno, pH seja distinto de fenilo substituído por cloro na posição para» ou de um dos seus tautómeros e/ou sias, caracterizado por de fórmula

   a) se eliminar β X, de UB composto (II), ou, eventualmente, de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Xj e Xg, significam grupos elimináveis, sob forma- 62 ção de uma ligação adicional, e um dos R& representa um grupo' Ph-alk e o outro radical K₂, ou dois radicais R„ e a

   radical representa un

   b) num composto de fórmula „_L À „ . (III), ^pwlkl_r em que Rg, significa um grupo convertlvel num radical Rg, ou num dos seus tautómeros e/ou sais, se converter R*g em Rg, ou

   c) para a preparação de um composto de fórmula I, em que Rj é distinto de hidrogénio e Rg repre senta sobretudo Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, se introduzir o radical de fórmula Ph-alk num composto de fórmula (IV) ou num dos seus sais, ou

   d) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio, se substituir R*j por hidrogénio num composto de fórmula, ou num dos seus sais, em que R*^ representa um grupo substituível por hidrogénio, ou l·' ^Ph-^alti>

   m.

   e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que Rg representa Ν,Ν-dialquil inferior-carbamollo, se converter alk· em alk, num composto de fór mula

   Ph-alk’-· ·.-R2 (VI), ou num dos seus tautómeros e/ou sais, em que alk* representa um radical convertivel num grupo alk, e se separar uma mistura isómera obtida segundo 0 processo nos componentes individuais, e se isolar 0 isómero de fórmula I, e, se caso se desejar, se converter um composto obtido segundo 0 processo ou segundo um processo diferente, num outro compojs to de fórmula I, se separar uma mistura estereoisómera obe tida nos estereoisómeros individuais e se isolar 0 estereoisómero desejado, se converter num sal do composto livre de fórmula I, obtido segundo o processo do invento, e/ou se transformar um sal obtido no composto livre de fórmula I ou num outro sal·
2. 2^δ· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Ph representa fenilo mono- di- ou tri-substituido por alquilo inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, alk representa alcilideno inferior R^ representa hidrogénio ou alquilo inferiof e Rg representa carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, Η,Ν-dialquil inferior-carbamoilo ou N-alcanoil inferior-carbamoilo·
3. 3^δ· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula X ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Ph representa fenilo mono-substituido por Cj-C^-alquilo, halogénio ou trifluorometilo, ou representa fenilo dissubstituido por halogénio, por halogénio ou C^-C^-alquilo ou halogénio e trifluorometilo, sendo que halogénio tem um número atómico máximo de 35» alk representa 1,1- ou

   2,2-0^-C^-alcilideno, R^ representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo e Rg representa carbamoilo, alquilcarbamoilo, NjN-di-Cj-C^-alquilcarbamoilo ou N-Cg-C^-alcanoilcarbamoilo.
4. 4&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula I ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Ph, alk, R^ e Rg têm um dos significados indicados numa qualquer das reivindicações 1 a 3, e em que Ph apresenta pelo menos um dos substituintes alquilo inferior e/ou halogénio na posição orto ou apresenta um substituinte trifluorometilo na posição meta.
5. 5^δ· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula I, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Ph representa σ-Ο^-C^-alquil-fenilo, m-trifluorometilfenilo, o-halofenilo ou 2,3-, 2,4-, ou 2,5-, ou 2,6-di-halofenilo”, sendo que halogénio tem um número atómico máximo de 35, alk representa 1,1-C^-O^-alquilideno, R^ representa hidrogénio ou C^-O^-alquilo e Rg significa car bamoilo ou N-C^-^-alquilcarbamoilo, N,N-di-Õ^-C^-alquilcar bamoilo ou N-Cg-Crj-alcanoilcarbamoilo.
6. 6&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou, eventualmente, um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Ph, alk, R·^ e Rg têm um dos significados referidos numa qualquer das reivindicações 1 a 5, e com a con dição adicional de que Ph seja distinto de fenilo mono-substituido por halogénio, em especial, de fenilo mono-substituido por cloro, se Rg significar Ν,Ν-di-Oj-O^-alquilcarbamoilo, onde os dois grupos N-alquilo são idênticos ou diferentes.
7. 7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus sais, em que Ph representa m-trifluorometilfenilo, o-fluorofenilo ou 2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, Rj representa C^-G^-alquilo e B₂ significa oarhanoilo.
8. 8^a· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus sais, em que Ph representa m-trifluorometilfenilo ou 2,6-difluorofenilo, alk significa metileno, Rj representa O^-O^-alquilo e Rg representa carbamoilo.
9. 9&· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida ou um dos seus sais·

   I
10. 10ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(o,-clorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-J-carboxamida ou um dos seus sais· lia. - Processo de acordo com a reiI vindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-(I?-etil)-carboxamida ou um dos seus sais·
11. 12®· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(₍o-fluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida ou um dos seus sais·
12. 13&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-metil-5-(m| -trifluorometilbenzil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida ou um dos seus sais.
13. 14S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-etil-5-(2,6I -difluorobenzil)-4H-l,2,4-triazol-?-carboxamida ou um dos seus sais·
14. 15^δ· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(2,6-dif2uorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-(N-metil)-carboxamida ou um dos seus sais·

    - 67
15. 16δ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(2,6-difluorobenzil) -4-met Í1-4H-1, 2,4-triazol-3-(N ,Ν-dimetil) -carboxami da ou doB seus sais·
16. 17^&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(o,“ClorobenziI -l,2,4-triazol-3-carboxamida ou um dos seus sais.
17. 18S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5“Z”l-(2,6-difluorofenil)-etilT^-metil-4H-l ,2,4-triazol-5-carboxamida ou um dos seus sais.
18. 19&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(2,6-difluorobenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-(N-acetil)-carboxamida ou um dos seus sais.