[go: up one dir, main page]

PT85822B - Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina Download PDF

Info

Publication number
PT85822B
PT85822B PT85822A PT8582287A PT85822B PT 85822 B PT85822 B PT 85822B PT 85822 A PT85822 A PT 85822A PT 8582287 A PT8582287 A PT 8582287A PT 85822 B PT85822 B PT 85822B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
alkyl
carbamoyl
compound
Prior art date
Application number
PT85822A
Other languages
English (en)
Other versions
PT85822A (pt
Inventor
Jan W F Wasley
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of PT85822A publication Critical patent/PT85822A/pt
Publication of PT85822B publication Critical patent/PT85822B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE INDOLO-PIRAZINO-BENZODIAZEPINA
em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo Cg-C7, alcinilo C^-C^, cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, alquilo C2 -C7 substítuido por um substituinte seleccionado entre hidroxilo, amino, N-mono-alquil inferior-amino e N,N-di-alquil inferior-amino; ou R^ é alquilo inferior substítuido por um substituinte seleccionado entre cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono-alquil inferior-carbamoilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo e alcanoilo inferior; ou r! é alquilo inferior substítuido por fenilo ou por benzoilo cada um dos referidos radicais fenilo ou benzoílo sendo não substítuidos ou substituídos por até três membros seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquil inferior-tio, halogénio e trifluorometilo; R e R representam hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogénio ou trifluorometilo; e representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxilo, alcoxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo ou formilo, de seus sais e 2-N-óxidos. Estes compostos são úteis como antagonistas dos receptores de serotonina-2.
processo de por exemplo, converter um fórmula (II) preparação consiste em se tratar, com um agente de redução capaz de grupo oxo num grupo metileno um composto de (II) em que está presente
6 8 por R e R , ou R e pelo menos um grupo oxo representado π9 „10 „11 „12 „13
R , ou R eR , ou R eR
invento está relacionado com derivados de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2H,10H-indolo/~2,1-c 7pirazino/l,2-a 7/ 1,4_7benzodiazepina, úteis como antagonistas dos receptores de serotonina-2 e como agentes terapêuticos para o tratamento de perturbações responsáveis por isso, processos para a preparação dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e métodos de tratamento de síndromas, estados e doenças em mamíferos que respondam ao efeito de tal antagonista dos receptores de serotonina através da administração dos referidos compostos ou de uma composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos.
O invento está relacionado com derivados de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2H,10H-indolo/-2,l-c_7pirazino/”l,2-a 7/”l,4 7benzodiazepina da fórmula I
(I) em que é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo C^-C^ ligado num carbono saturado, alcinilo C^-C^ ligado num carbono saturado, cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, alquilo C2-C^ substituído por um substituinte seleccionado entre hidroxilo, amino, N-mono-alquil inferior-amino e N,N-di-alquil inferior-amino em que os referidos substítuintes são separados do átomo de azoto do anel pelo menos por 2 átomos de carbono; ou é alquilo inferior substituído por um substituinte seleccionado entre cicloalquilo com um anel de3 a 7
elementos, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo , carbamoílo, N-mono-alquil inferior-carbamoílo, N,N-di-alquil inferior-carbamoílo e alcanoilo inferior; ou R1 é alquilo substituído por fenilo ou benzoílo, cada um dos referidos radicais fenilo ou benzoílo sendo não substituídos ou substítui| dos por até três membros seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquil inferior-tio, halogenio e
3 trifluorometilo; R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogenio ou trifluorometilo; e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoílo ou formilo; sais, particularmente seus sais farmacêuticamente aceitáveis; e os 2-N-óxidos dos referidos compostos em que R^ tem o significado atribuído atrás mas não representa hidrogénio.
São preferidos os compostos com a fórmula I em que representa hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo C_-C_ ligado num átomo de carbono saturado ou alquilo ' 2 3
C2-C7 substituído por hidroxilo; R e R representam independetemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogénio ou trifluorometilo; R^ representa hidrogénio,alI quilo inferior, hidroximetilo, carboxilo, alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoílo ou N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoílo; seus sais farmacêuticamente aceitáveis; e 2-N-óxidos dos referidos compostos em que R é como definido atrás mas não representa hidrogénio.
São ainda preferidos os compostos da fórmula I em que R representa hidrogénio ou alquilo infe2 z rior; R representa hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou trifluorometilo; R representa hidrogénio, alquilo infe- rior, alcoxilo inferior, halogénio ou trifluorometilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroximetilo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, ou N-mono- ou
ou N,N-di-alquil inferior-carbamoílo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
São particularmente preferidos os compostos da fórmula I em que Rx representa hidrogénio ou alquilo inferior; R representa hidrogénio ou halogénio; R representa hidrogénio, alcoxilo inferior ou halogénio; R4 representa carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo ou N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoílo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Uma outra execução particularmente preferida está relacionada com os compostos com a fórmula I em 1 z2 que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R repre3.
senta hidrogénio ou halogénio; R representa hidrogénio, al,4 coxilo inferior ou halogénio; R representa alcoxi mferior-carbonilo ou carbamoílo; e seus sais farmacêuticamente acei táveis.
Os compostos mais preferidos da fórmu1 2 la I são aqueles em que R representa alquilo inferior; R e 3 ,4 ...
R representam hidrogénio; R representa alcoxi mferior-carbonilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
No contexto do presente pedido o termo inferior designa radicais tendo até 7 inclusivé, de preferência até 4 inclusivé, átomos de carbono. Em termos tais como alcoxi inferior-carbonilo o termo inferior aplica-se apenas à porção alcoxilo.
Alquilo inferior é de preferência alquilo ci“C4r com vantagem metilo ou propilo. Alcenilo C^-C^ e alcinilo C^-C^ ligados num átomo de carbono saturado são por exemplo alilo e propargilo, respectivamente.
Cicloalquilo com um anel de 3 a 7 ele-6-
mentos (tal como R^) é por exemplo ciclo-hexilo.
Alquilo C2-C7 substituído por um substituinte seleccionado entre hidroxilo, amino, N-mono-alquil inferior-amino e N,N-di-alquil-inferior-amino em que os referidos substítuintes são separados do átomo de azoto do anel por pelo menos 2 átomos de carbono (como em R^) é por exemplo 2-(hidroxi, amino, metilamino ou dimetilamino)-etilo .
Alquilo inferior substituído por um substituinte seleccionado entre cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono-alquil inferior-carbamoílo, N,N-di-alquil inferior-carbamoílo e alcanoílo e alcanoílo inferior (como em RL) é por exemplo (ciclo-hexil, carboxi , metoxicarbonil, carbamoíl, N-metil-carbamoíl, Ν,Ν-dimetilcarbamoíl ou acetil)metilo.
Alquilo inferior substituído por fenilo ou por banzoilo cada um dos referidos radicais fenilo ou benzoilo sendo não substituído ou substituído por até três membros seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquil inferior-tio, halogénio e trifluorometilo (como em R1) é por exemplo benzilo, benzoil-metilo, p-metil-benzilo, p-metoxi-benzoilo, p-metiltio-benzilo, p-cloro-benzilo, p-trifluorometil-benzilo, (p-metil-benzoil)-metilo, (p-metoxi -benzoil ) -metilo , (p-metiltio-benzoil)-metilo, (p-cloro-benzoil)-metilo ou (p-trifluorometil-benzoil)-metilo.
34
Alquilo inferior (como em R , R ou R ) z 23 é por exemplo metilo. Alcoxilo inferior (como em R ou R ) é por exemplo metoxilo.
Halogénio (como em R ou R é por exemplo bromo ou iodo, de preferência cloro.
-Ί-
ζ Hidroxialquilo inferior (como em R ) e de preferência hidroximetilo. Alcoxi inferior-carbonilo (co4 Z Λ mo em R ) e de preferencia metoxicarbonilo. N-mono-alquil inferior-carbamoílo (como em R^) é de preferência N-metilcarbamoílo. N,N-di-alquil inferior-carbamoílo (como em R^) } é de preferência Ν,Ν-dimetilcarbamoílo.
Os compostos da fórmula I são capazes de formar sais de adição ácida, de preferência sais de adição ácida farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácidos minerais I fortes, por exemplo hidro-hálico, e.g. ácido clorídrico ou bromídrico; ácido sulfúrico, fosfórico ou nitrico; ácidos carboxílicos ou sulfónicos, alifáticos ou aromáticos, e.g. ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucónico, cítrico, maleico, fumárico, pirúvico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, salicílico, 4-amino-salicílico, pamóico, nicotínico, metanossulfónico, e'tanossulf ónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, naftalenossulfónico, sulfanilico e ciclo-hexilsulfâmico;
ou ácido ascórbico; ou aminoácidos, como sejam arginina e lisina.
Compostos acídicos da fórmula I, e.g.
em que R^ representa carboxilo ou em que é carboxi-alquilo inferior, são capazes de formar sais de metais ou de amónio, de preferência sais farmacêuticamente aceitáveis de amónio ou de metais não tóxicos, por exemplo sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos, por exemplo sãis de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amónia ou aminas orgânicas adequadas - alifáticas, cicloalifáticos, cicloalifáticalifáticas ou aralifáticas primárias, secundárias ou terciárias mono-, di- ou poliaminas e também bases heterocíclicas sendo especialmente adequadas para a formação de sais - como sejam alquil inferior-aminas, por exemplo trietilamina, hidroxi-alquil inferior-amina, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina, 2-hidroxietildietilamina ou tris-(2-hidroxietil)-amina, ésteres alifáticos básicos de ácidos carboxílicos , por exemplo ácido 4-aminobenzóico, éster 2-dietilaminoetílico, alquileno inferior-aminas, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclo-hexilamina ou benzilaminas, por exemplo N,N1-dibenziletilenodiamina e também bases do tipo piridina, por exemplo piridinas, colidina ou quinolina. Os compostos da fórmula I tendo um grupo carboxilo livre podem também estar na forma de sais internos, ou s'eja na forma zuiterióni ca.
Os compostos com a fórmula I tendo mais do que um grupo básico e/ou ácido podem formar poli-sais ou uma parte da molécula pode estar na forma de um sal interno e uma outra parte pode estar na forma de um sal normal.
Exemplos de compostos tendo mais do que um grupo básico são os compostos da fórmula I em que R^ representa alquilo substítuido por amino, N-mono-alquil inferior-amino ou N,N-di-alquil inferior-amino.
Para isolamento ou purificação é também possível usar sais não aceitáveis farmacêuticamente. No entanto, apenas os sais não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis são usados terapêuticamente e estes são portanto os preferidos.
Os compostos do invento são úteis em mamíferos, principalmente como antagonistas dos receptores serotonina-2 e como agentes terapêuticos para o tratamento de perturbações e estados que respondam à acção de um antagonista dos receptores de serotonina-2 incluindo perturbações do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e do sistema gastrointestinal.
As propriedades acima citadas são demons tráveis em testes in vitro e in vivo, usando com vantagem mamíferos, e.g. ratos, cães, macacos ou orgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g. de preferência soluções aquosas e in vivo enteral ou parenteralmente, com vantagem oralmente ou intravenosamente, e.g. dentro de cápsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações -6 -9 cerca de 10 molar e 10 molar. A dosagem m vivo pode variar entre cerca de 0,10 e 30 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 0,50 e 20 mg/kg/dia, com vantagem entre cerca de 1,0 e 10 mg/kg/dia.
Os compostos descritos acima são activos e.g. nos sistemas de testes que se seguem indicativos de antagonismo dos receptores de serotonina-2:
As propriedades de ligação ao receptor de serotonina-2 (também designado receptor de 5-hidroxitriptamino-2 ou 5HT-2) são determinados in vitro medindo a capacidade dos referidos compostos para inibir a ligação especí3 fica de H-cetanserina, em preparações de membranas do córtex frontal/parietal de ratos macho Sprague-Dawley, essêncialmente como descrito por Battaglia et al em Life Sciences 33, 2011 (1983). Os valores de representando a concentração do composto necessária para deslocar 50% de ^H-cetanserina, são determinados por análise log-logit dos resultados de ligação específica.
Os compostos ilustrativos do invento são eficazes ao ensaio de ligação aos receptores de serotonina-2 tendo um valor de ΙΟ,-θ de cerca de 4 nM.
A selectividade para os receptores de 5HT-2 pode ser determinada medindo também a ligação específica a receptores de serotonina-1 (5HT-1), e.g. de acordo com
Middlemiss, D.N. e Fozard, J.R. em Eur. J. Pharmacol. 90, 151 (1980).
In vivo, os compostos de acordo com o presente invento deslocam a ligação de H-espiperona aos receptores de serotonina-2 no cérebro de rato. Os compostos ilustrativos do invento deslocam a ligação de H-espiperona com um valor de Εϋ^θ de cerca de 2 mg/kg i.p.
O antagonismo ou bloqueio de serotonina-2 é demonstrado, in vivo medindo a inibição de contorsão da cabeça induzida por 5-hidroxi-triptofano (o precursor metabólico da serotonina) no rato. O teste de contorsão da cabeça para avaliar o antagonismo dos receptores de serotonina-2 no sistema nervoso central no rato está descrito em Neuropharmacology 16, 663 (1977) e em J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, 133 (1984). 0 teste é efectuado como se segue:
Ratos macho Wistar (120-180 g) jejuam durante 18 horas antes do teste mas têm acesso a água ad libitum. Todos os animais são prétratados com o inibidor de descarboxilase periférica alfa-metil-DOPA hidrazina (carbidopa, 25 mg/kg i.p., 4,0 ml/kg) seguido de 5-hidroxi-triptofano (5-HTP 100 mg/kg s.c., 4,0 ml/kg) 30 minutos mais tarde. Noventa minutos após receberam o 5-HTP, os ratos são colocados individualmente em gaiolas de observação em plexiglass e contadas as contracções da cabeça para cada animal durante um período de observação de 10 minutos. O composto a testar ou veículo é administrado à 0,5 hora a 1,0 ml/kg i.p. ou às 1, 2 ou 4 horas a 10 ml/kg p.o. antes do período de observação. Os valores de Εϋ^θ são determinados por análise probit.
Os compostos ilustrativos do invento são eficazes no teste de contracção da cabeça numa dose de cerca de 3 mg/kg p.o. no rato.
Outros efeitos biológicos dos compostos do invento atribuíveis às propriedades bloqueadoras do receptor de serotonina-2 dos compostos, e.g. efeitos nos sistema nervoso central e cardiovascular, podem ser determinados usando testes em animais bem conhecidos na especialidade.
Por exemplo, os efeitos indicativos de propriedades ansiolíticas podem ser observadas no modelo convencional de conflito de Cook-Davidson no rato; um aumento de resposta à punição operante é indicativo de um efeito anti-ansiedade. As propriedades anti-hipertensoras podem ser demonstradas no rato hipertensívo espontâneo. Os efeitos anti trombóticos podem ser demonstrados pela inibição da agregação de plaquetas induzida pela serotonina.
As propriedades vantajosas atrás referidas tornam os compostos do invento úteis em mamíferos, especialmente como antagonistas dos receptores de serotonina-2, para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central como seja ansiedade, depressão e mania, para o tratamento de desordens gastrointestinais tais como úlceras e para o tratamento de desordens cardiovasculares como sejam hipertensão e trombose.
Os compostos do presente invento que inibem a função serotonérgica nos receptores centrais de serotonina-2 são considerados comoparticularmente úteis como agentes ansiolíticos para o tratamento de ansiedade, particularmente como tal pois provoca pouca ou nenhuma calma ou indução de resposta em doses ansióliticamente eficazes.
Os compostos da fórmula I, os 2-N-óxidos e seus sais são produzidos usando os seguintes processos:
a) Um composto da fórmula II
(II) em que R e R têm os significados atribuídos atrás; R e ✓ 56
R representam cada um hidrogénio ou R e R em conjunto representam oxo; R tem o significado, de R e representa de preferência hidrogénio, alquilo inferior, alquilo C2~C^ substituído por hidroxilo, amino ou mono- ou di-alquil inferior-amino, alcenilo C^-C^, alcinilo C3-C7 ou alquilo inferior substituido por cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos 89 ou facultativamente substituido por fenilo; R e R repre- sentam cada um hidrogénio, ou R e R em conjunto representam oxo; Rx e Rx representam separadamente hidrogénio ou R e R em conjunto representam oxo; R e R tam cada um hidrogénio ou R oxo; e R tem o significado de senta de preferência hidrogénio, ser substituido por hidroxilo ou com a condição de estar presente ' 5 6 8 9 presentado por R e R , R e R , em conjunto representam oxo; R e R represen12 „13 .
e R em conjunto representam R* atribuído atrás e reprealquilo inferior que pode alcoxi inferior-carbonilo; pelo ménos um grupo oxo re„10 „11 „12 „13
R e R ou R e R ;
ser tratado com um agente redutor adeguado capaz de converter o(s) referido(s) grupo(s) oxo num grupo metileno; ou
b) um composto com a fórmula III
(III) em que R representa um grupo deslocável nucleofílico X e
7 7
R representa o grupo -CHz-Cí^-NHR rm que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo C2~C7 substituido por hidroxilo o qual pode estar protegido por um grupo protector de hidroxilo, alquilo C^-C^ substituído por amino ou mono-alquil inferior-amino cada um dos quais é protegido por um grupo protector de amino, alquilo C„-C_ substituído por
Ί di-alquil inferior-amino ou R representa alcenilo alcinilo C--C- ou cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elemen3 < ,15 tos; ou um composto da fórmula III em que R representa o
716 grupo -NH-R onde R é como definido atrás e R representa o grupo -CH^-CH^-X onde X representa um grupo deslocável Z Z z15 nucleófilico; ou um composto com a fórmula III em que R
Ί representa o grupo -N(R )-CH„-CH„-X onde os substítuintes têm os significados mencionados atrás e R representa hidrogénio ou um seu derivado reactivo; e os outros substituintes têm o significado atribuído atrás; é intramolecularmente ciclizado e os grupos protectores presentes são removidos;
ou
c) um composto com a fórmula IV
(IV)
em que X representa um grupo deslocável nucleofílico e os outros substituintes têm os significados atribuídos atrás ou um seu derivado reactivo, é intramolecularmente ciclizado; e, caso se pretenda, um composto obtido por um dos processos a) a c) é convertido num outro composto de acordo com o invento, por e.g. esterificação, amidação, descarboxila4 4 ção ou redução do carboxilo livre de R , ou conversão do R com carboxilo esterificado ou amidado num carboxilo livre ou conversão de um composto com a fórmula I em que R1 é hidrogénio num composto com a fórmula I em que R1 tem os significados atribuídos atrás excepto hidrogénio, ou conversão de um composto com a fórmula I em que R1 tem os significados dados atrás excepto hidrogénio no 2-N-óxido ou conversão do 2-N-óxido de um composto com a fórmula I no correspondente composto da fórmula I; e/ou um sal resultante é convertido no composto livre ou num outro sal e/ou um composto livre resultante tendo um grupo formador de sal é convertido num sal.
Os processos atrás referidos e as operações adicionais são discutidas abaixo mais detalhadamente. 0 processo a) é o preferido.
Processo a): Um agente redutor adequado é de preferência diborano. São ainda exemplos de agentes redutores adequados os hidretos complexos, tais como alano, hidretos de metais alcalinos e alumínio, e.g. hidreto de litio e alumínio, hidreto de tri-tert-butoxialumínio e sódio ou hidreto de bis-(2-metoxi-etoxi)alumínio e sódio. Se Rx representar alcoxi inferior-carbonilo ou carbamoílo, alguns dos agentes redutores acima mencionados, excepto borano, reduzem simultâneamente a porção alcoxi inferior-carbonilo ou a porção carbamoílo .
São preferidos os materiais de partida com a fórmula II em que e em conjunto e e R11 em i
9 12 13 conjunto representam oxo e R , R , R e R representam hidrogénio, os representados pela fórmula IIA
(IIA) z , em que R é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo Cg-C^ ligado num carbono saturado, alcinilo Cg-C7 ligado num carbono saturado, cicloalquilo com 3 a 7 elementos no anel, alquilo C2“C7 substítuido por um substituinte seleccionado entre hidroxilo, amino N-mono-alquil inferior-amino e N,N-di-alquil inferior-amino em que os referidos substituintes são separados do átomo do anel por pelo menos 2 átomos de carbono; ou R é alquilo inferior'substituído por um substituinte seleccionado entre cicloalquilo com 3 a 7 elementos no anel, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo e fenilo não substituído ou substituído por até três membros seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquil inferior-tio, halogénio e trifluorometilo; R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi14 lo, alcoxilo inferior, halogénio ou trifluorometilo; e R representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo ou carbamoílo.
São intermediários preferidos os compostos com a fórmula IIA que podem ser convertidos nas execuções preferidas doinvento, particularmente os compostos com a fórmula IIA em que R representa hidrogénio ou alguilo in-16-
/ , ferior; R representa hidrogénio, alquilo inferior, halogéniò ou trifluorometilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogénio ou trifluorometilo;
t e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi mferior-carbonilo.
Os materiais de partida da fórmula IIA são e.g. preparados por reacção de um éster de alquilo inferior, como seja o éster etílico com a fórmula V
(V) em que os substituintes , R^ e R14 têm o significado atribuído atrás, X representa um grupo fácilmente deslocável, como seja cloro,, com uma amina da fórmula R -NH2 em que R tem o significado dado atrás com a condição de os grupos amino, alquilo inferior-amino e, se necessário, hidroxilo presentes em R serem protegidos por grupos protectores adequados de amino ou de hidroxilo e os referidos grupos protectores serem mais tarde removidos.
Os materiais de partida da fórmula V são manufacturados e.g. por reacção de um composto da fór mula VI
(VI) em que os substituintes têm os significados atribuídos atras com a condição de um grupo hidroxilo presente em R ser, caso se pretenda, protegido por um grupo protector de hidroxilo; com e.g. cloreto de ácido cloroacético com a fórmula C1-CH2“C(=O)-C1 e mais tarde remoção do referido grupo protector, se'existir.
Os materiais de partida com a fórmula VI são produzidos e.g. por redução de um composto com a fórmula VII ,/\ / \„__/\
R2—+- íi V II +-R3 ’V’V \ V* co2c2h5 (VII) em que os substituintes têm os significados atribuídos atrás com e.g. hipofosfitp de sódio (^)7^02) na presença de 5% de paládio em carbono.
Os materiais de partida com a fórmula
VII são produzidos e.g. por ciclização intramolecular de e.g. um composto com a fórmula VIII
(VIII) em que os substituintes têm os significados atribuídos atrás por meio de e.g. oxicloreto fosforoso e pentóxido fosforoso. De preferência a reacção é efectuada usando um material de partida com a fórmula VIII em que é alcoxi inferior-car14 bonilo. 0 referido substituinte R alcoxi inferior-carbonilo pode ser transformado noutros substituintes, e.g. carboxilo, hidroximetilo, etc. num passo posterior.
Os materiais de partida com a fórmula VIII são manufacturados e.g. por reacção de um composto com a fórmula IX
com e.g. cloreto de etiloxalilo na presença de uma base como seja piridina.
Os materiais de partida da fórmula IX são por sua vez preparados por redução do grupo nitro no correspondente composto substituído com nitro, usando e.g. ferro em ácido acético. Os compostos substituídos com nitro são preparados por tratamento de um composto com a fórmula X.
(X) ζ
com e.g. um haleto de R -substítuido-o-nitrobenzilo na presença de uma base forte, e.g. amida de lítio. Os materiais de partida com a fórmula X, e.g. ésteres do ácido indolo-3-carboxílico, são conhecidos.
Como alternativa, um composto com a fórmula IX é primeiro tratado com e.g. cloreto de cloroacetilo para se obter após ciclização com oxicloreto fosforoso/pentóxido fosforoso e redução da ligação C=N, um composto com a fórmula Via.
/\ /
R2—í- II ϊ II +—R3 ‘vy.A/v’ \h2C1 (Via)
A condensação com e.g. cloreto de cloroacetilo seguido de tratamento com um composto da fórmula R -NH9, adequadamente protegido se necessário, dá um interz 10 11 mediário com a fórmula II em que R. e R em conjunto re5 6 8 9 12 13 presentam oxo; R , R , R , R , R e R representam hidro2 3 7 14 génio, R , R , R e R têm o significado anteriormente des-20-
crito.
Como alternativa, um composto com a fórmula Via reage com e.g. cloreto de etiloxalilo seguido de tratamento com um composto com a fórmula R -NE^, adequada) mente protegido conforme as necessidades, para se obter um intermediário com a fórmula II em que R e R em conjunto e r!0 e rH em conjunto representam oxo; R3, R®, R^ e R^3 representam hidrogénio; e R , R , R e R tem o significado anteriormente descrito.
Como alternativa, um composto com a fórmula Via reage com um éster de ácido acético adequadamente protegido em alfa, e.g. bromoacetato de etilo, seguido de tratamento com um composto da fórmula R -NE^, adequadamente protegido conforme necessário, para se obter um intermediário com a fórmula II em que R e R em conjunto representam oxo eR,R,R ,R ,R eR representam hidrogénio; e 2 37 14 z
R , R R e R têm o significado atribuído atrás.
Processo b: A ciclização de acordo com o processo b) pode ser efectuada por aquecimento de uma solução de um composto
I da fórmula III em que o grupo removível X é e.g. cloro num solvente polar anidro, de preferência na presença de uma base inorgânica como seja carbonato de potássio ou uma amina terciária como seja trietilamina.
| Os materiais de partida com a fórmula j
III e.g. em que R representa um grupo removível tal como
7 cloro e R representa o grupo -CE^-CE^-NEiR podem ser preparados por condensação de um composto com a fórmula Via com e.g. l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base forte como seja hidreto de sódio num solvente polar tal como dimetilformamida para se obter um intermediário com a fórmula III em
16 que por exemplo R-1 representa cloro e R representa
-CH2CH2CI e subsequentemente reacção do referido intermediário com uma amina da fórmula R^-Nf^ em condições de alquilação de aminas, num solvente inerte, de preferência na presença de uma 'base tal como trietilamina ou carbonato de potássio e facultativamente um sal iodeto, como seja iodeto de potássio.
Processo c: A ciclização de acordo com o processo c) pode ser efectuada por tratamento de um intermediário com a fórmula IV com uma base anidra forte, como seja amida de lftio.
No contexto dos processos aqui citados, um grupo removível representa de preferência um grupo hidroxilo reactivo esterificado, sendo especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo ou sulfoniloxi alifático ou aromáticamente substituido, por exemplo metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi) .
Os compostos com a fórmula I ou intermediários que lhes deêm origem pode ser convertidos noutros compostos com a fórmula I ou intermediários correspondentes, usando metodologia química conhecida e como aqui ilustrado.
Os compostos do invento, e.g. os da fórmula I em que o substituinte R1 do azoto representa hidrogénio podem ser convertidos nos compostos em que R1 representa outros substituintes que .não sejam hidrogénio, e.g. por a) reacção com um derivado reactivo esterificado, e.g. um haleto, correspondendo ao grupo R1, ou b) reacção com um aldeído, e.g. um alquil inferior-carboxaldeído, na presença de um agente redutor como seja cianoboro-hidreto de sódio para dar um composto com a fórmula I em que R1 representa alquilo inferior; ou c) alquilação redutora com formaldeído e ácido fórmico para dar o composto em que R1 representa metilo.
Os compostos do invento, e.g. os dafórmula I em que é metilo, particularmente aqueles em que representa hidrogénio ou alquilo inferior, podem também ser preparados por reacção dos correspondentes compostos em que R*· representa hidrogénio com um alquil inferior- ou fenil-alquil inferior-haloformato, como seja cloroformato de etilo, para se obter primeiro compostos em que R^ é e.g. alcoxicarbonilo ou fenilalcoxicarbonilo e redução dos referidos derivados acilados com hidretos complexos de metais leves comp sejam hidreto de lítio e alumínio, hidreto de tri-t-butoxi ou bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio.
Compostos em que o substituinte de azoto representa benzilo ou benzilo facultativamente substituído podem ser hidrogenolisados nos correspondentes compostos em que o substituinte de azoto representa hidrogénio, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenólise, e.g. paládio em carvão.
Os compostos insaturados N-substituidos, como os possuidores de um radical alcenilo ou alcinilo,podem também ser hidrogenados com hidrogénio activado catalíticamente para se obter compostos portadores do correspondente radical N-alquilo.
Os compostos substituídos em anéis aromáticos por hidroxilo (fenóis) podem ser convertidos nos compostos substituídos por alcoxilo inferior usando métodos conhecidos para a alquilação de fenóis, tais como reacção de um composto com a fórmula I em que R e/ou R representam hidroxilo na presença de uma base, facultativamente em condições de catálise de transferência de fases com um derivado reactivo esterificado do alcanol inferior, e.g. um seu derivado halo.
A conversão dos compostos em que R e/ou
, 2 3#
R é alcoxi inferior, nos compostos em que R e/ou R é hidroxilo, é efectuada por métodos bem conhecidos, e.g. com um ácido mineral, como seja ácido clorídrico ou, com vantagem, para compostos em que alcoxilo inferior é metoxilo, com e.g. tribrometo de boron em diclorometano, com difenilfosfito de sódio ou lítio em tetra-hidrofurano ou por aquecimento com hidrocloreto de piridina.
Os compostos do invento e correspondentes intermediários, e.g. os compostos da fórmula I ou II
14 em que e.g. o substituinte R ou R representa alcoxi ínferior-carbonilo, podem ser convertidos nos correspondentes ácidos carboxílicos por hidrólise do éster, e.g. com base aquosa, como seja solução de hidróxido de sódio ou de hidróxido de potássio.
Os compostos do invento e correspontes intermediários, e.g. os compostos da fórmula I ou II em que
14
R ou R representa·carboxilo podem ser convertidos nos
14 compostos correspondentes em que R ou R representa hidrogénio através da utilização de um processo de descarboxilação, e-.g. de preferência por tratamento com uma solução de um ácido mineral forte, como seja ácido clorídrico, a temperatura elevada, de preferência durante várias horas.
Os referidos ácidos carboxílicos podem tamóem ser esterifiçados para dar e.g. compostos com a fór4 14 mula I ou II em que R ou R representa alcoxi inferiorI -carbonilo de acordo com processos de esterificação conhecidos, e.g. por tratamento com um derivado reactivo funcional, como seja um haleto de acilo ou um anidrido misto e.g. derivado de um halocarbonato de alquilo inferior como seja cloroformato de etilo, com o álcool adequado.
Os compostos do invento e intermediários correspondentes, e.g. os compostos da fórmula I e II em que
14
R ou R representa alcoxi inferior-carbonilo podem ser
14 convertidos nos compostos em que R ou R representa carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoílo por tratamento com amónia anidra ou a N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-amina num solvente polar como seja o tetra-hidrofurano.
Os compostos do invento e intermediários correspondentes, e.g. os compostos da fórmula I ou II em
14 que R ou R representa formilo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula I ou II em que
14 z
R ou R representa hidrogénio por tratamento com dimetilformamida na presença de oxicloreto fosforoso. Os compostos em que R representa carboxilo podem ser obtidos por oxidação .
Os compostos do invento, e.g. os composz 4 tos da formula I em que R representa metilo podem ser preparados por tratamento de um composto correspondente em que 4
R representa formilo com diborano em tetra-hidrofurano.
As aminas terciárias da fórmula I (em que R4 não representa hidrogénio) podem ser convertidas nos correspondentes 2-N-óxidos, por exemplo com perácidos orgânicos, como sejam os ácidos peralcanóicos inferiores ou perbenzóico, e.g. ácido m-cloroperbenzóico, com vantagem a temperaturas da ordem da temperatura ambiente ou abaixo.
Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos nos compostos do invento como aqui descrito, grupos funcionais presentes, tais como grupos carbonilo (formilo ou ceto), carboxilo, amino e hidroxilo e sulfidrilo, são facultativamente protegidos por grupos protectores convencionais comuns na química orgânica. Grupos carbonilo, carboxilo, amino, hidroxilo e sulfidrilo protegidos são aqueles que podem ser convertidos em condições
suaves nos grupos carbonilo, carboxilo, amino e hidroxilo livres sem que a estrutura molecular seja destruída ou sem que ocorram reacções secundárias indesejáveis.
A finalidade da introdução de grupos protectores é proteger osgrupos funcionais de reacções indesejáveis com componentes da reacção e nas condições usadas para se dar uma transformação química pretendida. A necessidade e escolha de grupos protectores para uma reacção particular é conhecida dos especialistas e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido, da estrutura e estabilidade da molécula de que o substituinte é uma parte e das condições de reacção.
Grupos protectores bem conhecidos que satisfazem estas condições e a sua introdução e remoção estão descritos, por exemplo, em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Grene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1984, e também em The Pepetides, Vol-I, Schroeder e Luebke, Academic Press, London, New York 1965, assim como em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1, George Thiene Verlag, Stuttgart, 1974.
Por exemplo uma amina básica primária ou secundária pode ser protegida na forma de amidas facilmente cliváveis, e.g. como derivados acilados como sejam os derivados de benziloxicarbonilo (carbobenziloxi) ou do t-butiloxicarbonilo ou quaisquer outros grupos N-protectores fácilmente removíveis.
Um grupo carboxilo pode ser protegido na forma de um éster fácilmente clivável, e.g. o éster benzílico, o éster t-butílico e similares como vulgarmente usado .
Um grupo hidroxilo pode ser produzido
na forma de ésteres, e.g. como derivados acilados tais como ésteres de alcanoilo inferior, benziloxicarbonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, ou o grupo hidroxilo pode ser protegido na forma de éter, e.g. éteres de 2-tetra-hidropiranilo ou benzílico.
Num composto protegido resultante com a fórmula I ou intermediário, em que um ou mais dos grupos funcionais estão protegidos, os grupos funcionais protegidos podem ser libertados, de modo conhecido per se, e.g. por meio de solvólise, e.g. hidrólise com ácido ou por meio de redução, e.g. hidrogenólise.
As reacções acima referidas são efectuadas de acordo com métodos convencionais, na presença ou ausência de diluentes, de preferência aqueles que sejam inertes para os reagentes e que sejam seus solventes, catalisadores, agentes de condensação ou outros e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou altas temperaturas, estasde preferência perto do ponto de ebulição dos solventes usados, à pressão atmosférica ou superatmosférica.
invento inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, em que um ptoduto intermediário obtido em qualquer fase deles é usado como material de partida e os restantes passos são efectuados ou o processo é interrompido e continuado em qualquer fase ou em que os materiais de partida são formados nas condições de reacção ou em que os componentes da reacção são usados na forma dos seus sais ou antípodas ópticamente puros. Sempre que se pretende, os processos acima são efectuados após protecção adequada de quaisquer grupos funcionais reactivos que potêncialmente interfiram na reacção como ilustrado atrás nos exemplos aqui descritos.
Com vantagem, nas referidas reacções de vem ser usados os materiais de partida que conduzam à formação dos compostos indicados atrás como sendo preferidos.
invento também está relacionado com novos materiais de partida e processos para a sua produção.
átomo de carbono na posição 16b dos compostos do invento representa um átomo de carbono assimétrico. Os referidos compostos podem portanto existir como racematos ou isómeros ópticos (antípodas).
Ainda, dependendo da natureza dos substituintes envolvidos, os compostos podem ainda existir na forma de isómeros geométricos ou como misturas de racematos ou antípodas ópticos (misturas de diastereómeros).
Todos os isómeros atrás referidos devem ser considerados dentro do âmbito do invento.
No caso de seobterem misturas geométricas ou diastereoméricas dos compostos ou intermediários aci ma referidos, estas podem ser separadas nos isómeros indivi duais por métodos conhecidos, e.g. por destilação, cristali zação e/ou cromatografia fraccionadas.
Os produtos racémicos básicos da fórmula I ou intermediários básicos podem ser resolvidos nos antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, e.g. por cristalização fraccionada dos sais d- ou 1- (tartrato, dibenzoiltartrato, mandelato ou canforsulfonato).
Quaisquer intermediários acídicos podem ser resolvidos por separação de e.g. sais d- e l-(alfa-metilbenzilamina, cinchonidina, cinchonina, quimina, quinidina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estricnina) de quaisquer compostos tendo um grupo acídico formador de sais .
Com vantagem é isolado o mais activo dos antípodas dos compostos deste invento.
Finalmente, os compostos do invento são obtidos na forma livre ou como um seu sal. Por exemplo qualquer amino livre resultante da fórmula I pode ser convertido nos correspondentes sais de adiçãò de ácido, de preferência com a utilização de um ácido farmacêuticamente aceitável ou de uma preparação de permuta aniónica ou os sais resultantes podem ser convertidos nas correspondentes bases livres, por exemplo com a utilização de uma base mais forte, como seja um hidróxido de metal ou de amónio, ou qualquer sal básico, e.g. um hidróxido ou carbonato de metal alcalino ou preparação de permuta iónica.
Face à estreita relação entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que se refira um composto neste contexto, também está inclui do o sal correspondente, desde que tal seja possível ou apro priado nas circunstâncias.
Os compostos do invento, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou incluir outros solventes usados para a cristalização.
presente invento está ainda relacionado com a utilização em mamíferos dos compostos com a fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou composições farmacêuticas que os incluam, como inibidores da função serotonérgica, particularmente como bloqueadores de serotonina-2 (antagonistas da serotonina nos receptores de serotonina-2), para o tratamento de desordens que respondam ao bloqueio dos receptores de serotonina-2, nomeadamente desordens
psicotrópicas, tais como ansiedade, depressão ou mania, desordens gastrointestinais tais como úlceras e perturbações cardiovasculares tais como hipertensão.
Mais específicamente, o invento está relacionado com um método de inibição do efeito da serotonina nos receptores centrais de serotonina-2 e vantajosamente com um método de tratamento de perturbações psicotrópicas em mamíferos, e.g. que respondam ao bloqueio de serotonina-2, particularmente ansiedade, usando uma quantidade eficaz de um composto do invento, e.g. da fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável como substância farmacológicamente activas, de preferência na forma de composições farmacêuticas.
A dosagem de composto activo administrada depende da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso do corpo, idade e estado individual e da forma de administração.
Uma dosagem unitária para um mamífero com cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 1 e 50 mg do ingrediente activo.
O presente invento também está relacionado com a utilização dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente composições farmacêuticas tendo actividade moduladora dos receptores de serotonina, particularmente actividade bloqueadora de serotonina-2 .
As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as adequadas à administração enteral,como seja oral ou rectal, transdermal e parenteral em mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de doenças que respondam ao antagonismo de serotonina nos receptores de se-30-
rotonina-2, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmacêuticamente aceitáveis.
| Os compostos farmacológicamente activos do invento são úteis na produção de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz deles conjuntamente ou misturado com excipientes ou veículos adequados a aplicação enteral ou parenteral. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo junI tamente com a) diluentes, e.g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g. sílica, talco, ácido esteárico, os seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para os comprimidos também c) ligantes, e.g. silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; caso se pretenda, d) desintegrantes, e.g. amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal sódico ou misturas efervescentes; e/ou e) adsorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. As composições injectáveis são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas e os supositórios são, com vantagem,preI parados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conterem adjuvantes, tais como agentes de preservação, de estabilização, molhantes ou emulsionantes, promotores de solubilização, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampão. Em adi| ção, as composições podem também conter outras substâncias de valor terapêutico. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente e contêm de preferência cerca de 1 a 50% do ingrediente activo.
As formulações adequadas para aplicação transdernal incluem uma quantidade eficaz de um composto com
a fórmula I com veículo. Com vantagem os veículos incluem solventes absorvíveis farmacêuticamente aceitáveis para assegurar a passagem através da pele do hospedeiro. Característicamente os sistemas transdérmicos são na forma de um penso compreendendo.um elemento de protecção, um reservatório contendo o composto, facultativamente com veículos, facultativamente uma barreira de controle da velocidade de libertação do composto para a pele do hospedeiro núma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para segurar o dispositivo à pele.
Os exemplos que se seguem têm a finalidade de ilustrar o invento e não devem ser encarados como limitações dele. As temperaturas são dadas em graus Centígrados. Se não fór mencionado, todas as evaporações são efectuadas a pressão reduzida, de preferência entre cerca de 2 e 13 KPa. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é determinada, e.g. por métodos analíticos, como sejam microanálise e caracteristicas espectroscópicas (e.g. MS, IR, NMR).
Exemplo 1: Uma mistura de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-1,4-dioxo-2H,10H-indolo/~l, 2-a7/l, 4 j3enzodiazepino-16-carboxilato de metilo (1,48 kg) e tetra-hidrofurano (52 1) é aquecida até refluxo em atmosfera de azoto e então adiciona-se, ao longo de uma hora, uma solução de diborano em tetra-hidrofurano (1M, 9,47 1). A mistura de reacção é mantida em refluxo durante 20 horas após o que é tratada sequêncialmente com metanol (4 1) (adição lenta e cautelosa) e com uma solução de ácido clorídrico em metanol (7,5N, 1,6 1). A mistura é agitada, sujeita a refluxo durante 2 horas e evaporada in vacuo e o sólido resultante obtido é triturado com acetona (4 1) durante 1 hora, colhido, lavado com acetona
-32(4x500 ml) e seco (18 horas, 50°C/65 Pa) para dar hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/~l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 272-273°C. Este sal é suspenso em diclorometano e adiciona-se uma quantidade suficiente de hidróxido de amónio I (28%) em água para libertar a base livre. A mistura básica éagitada durante 45 minutos, a fase aquosa é removida e rejeitada e a fase orgânica lavada com água. O diclorometano é evaporado in vacuo e a espuma residual dissolvida em 2-propanol fervente. A solução é filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel, depois arrefecida durante a noite para estabilização total. O sólido obtido é purificado por recristalização apar'tir de 2-propanol. A solução fica a arrefecer gradualmente com agitação durante a noite. Colhem-se os cristais resultantes por filtração, lavam-se com 2-propanol e secam-se (16 horas, 80°C/400 Pa) para dar 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7~ pirazino/-l,2-a7-/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, p.f. 157-159°C, o composto com a fórmula I em que é metilo, R e R são hidrogénio e R é metoxicarbonilo.
O sal hidrocloreto prepara-se como se segue: Combinam-se metanol (20 1) e 2,37 kg de 1,3,4,16bI -tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/ l,2-a7/1,47benzodiazepino-16-carboxilato, aquece-se até refluxo e trata-se a mistura com uma solução de ácido clorídrico em metanol (7,6 N, 870 ml). A mistura de reacção é mantida em refluxo durante 10 minutos e depois arrefecida gradualmente | até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. A suspensão é filtrada e o hidrocloreto sólido é lavado com metanol (2x500 ml) e seco (18 horas, 80°C/ 13 Pa). O composto obtido é adicionado a água fervente (31 1) e a mistura agitada a refluxo até a solubilização estar completa (20 minutos. Para-se então o aquecimento e a mistura é agitada durante a noite a 15°C, arrefecida até 5°C, filtrada e o sólido colhido é lavado com água ( 11). Secá-se o produto (6ho-33-
ras, 80°C/400 Pa); 30 horas, 100°C/13 Pa) passa-se através de um filtro de 40 mesh e seca-se mais (15 horas, 110°C/ /13 Pa) paradar hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazino/l,2-a7/ 1,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, p.f. 275-277°C.
O material de partida prepara-se como se segue: Uma solução de cloreto de tricloroacetilo (5,60 kg) em diclorometano (3,5 1) é adicionada durante um período de
5,5 horas a uma mistura fria (5-10°C), em agitação, de indolo (3,50 kg) e piridina (2,53 kg) em diclorometano (15 1). A mistura de reacção é agitada durante 48 horas e filtrada para se colher o sólido bruto. O filtrado é concentrado para 5 1 e filtra-se uma segunda colheita de sólido bruto. Ambas as colheitas são combinadas e trituradas com etanol/água 1:1 (18 1). Após secagem (18 horas, 80°C/133 Pa) obtem-se
3-tricloroacetil-lH-indolo, p.f. 231-234°C (dec.).
Adiciona-se cuidadosamente em porções, esferas de sódio (0,106 kg) a metanol em agitação (20,0 1) numa atmosfera de azoto. Após completada a reacção, a solução é arrefecida até 25°C e adiciona-se em porções 3-tricloroacetil-lH-indolo (5,94 kg), durante um período de 35 minutos. A mistura é agitada durante 2 horas, arrefecida até 10°C, altura em que se adiciona água arrefecida em gelo (20 1). O produto cristalino é isolado por filtração, lavado com metanol/água 1:1 (2 1) e seco (12 horas, 60°C/400 Pa; 36 horas, 25°C/13 Pa) para dar l-H-indolo-3-carboxilato de metilo, pf 146-148°C.
Adiciona-se aos poucos amida de lítio (0,416 kg) a uma solução em agitação de lH-indolo-3-carboxilato de metilo (3,17 kg) em dimetilsulfóxido (27 1) a uma temperatura inicial de 20°C, numa atmosfera de azoto e com arrefecimento externo. Isto é agitado durante 1 hora e depois adiciona-se cloreto de 2-nitrobenzilo (3,10 kg) em 2 porções
-34dentro de 1 hora. Uma vez completa a adição, a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e depois vertida sobre água arrefecida em gelo (80 1) e com forte agitação permanente. Colhe-se o precipitado por filtração, tritura-se com 2-propanol (12 1) em refluxo durante 1 hora, filtra-se e seca-se o ar durante a noite obtendo-se l-(2-nitrobenzil)-lH-indolo-3-carboxilato de metilo; p.f. 129-132°C.
Combinam-se 1-(2-nitrobenzil)-lH-indolo-3-carboxilato de metilo (4,50 kg), ácido acético glacial (27 1) e água (2,7 1) e aquece-se até 65°C. Adicionam-se limalha de ferro (3,60 kg) em 8 porções durante um período de 3 horas. Após cada uma das adições a mistura é arrefecida até cerca de 80°C. Após completada a adição, a mistura é mantida a 85-90°C durante 2 horas, diluida com água (40 1), filtrada e o sólido colhido é lavado com água (6x4 1), seco ao ar durante a noite, dissolvido em dimetilformamida (32 1) e a solução filtrada para remover material insolúvel. 0 filtrado é adicionado a água (72 1) e a mistura agitada durante 30 minutos, filtrada, lavada com água (10x3 1) e seca (120 horas, 60°C/65 Pa) obtendo-se 1-(2-aminobenzil)-lH-indolo-3-carboxilato de metilo; pf 168-170°C.
) Adiciona-se cloreto de etiloxalilo (2,68 kg) durante um período de 2,5 horas a uma mistura em agitação de 1-(2-aminobenzil)-lH-indolo-3-carboxilato de metilo (5,00 kg), piridina (1,55 kg) e diclorometano (50 1) à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto. A mistura de reac| ção é então agitada durante a noite, lavada com ácido clorídrico 1N (10 1) e água (2x15 1), cada uma das lavagens sendo separada da fase orgânica inferior e rejeitada. A pasta do produto pretendido em diclorometano é evaporada in vacuo para dar um sólido residual que é triturado com 2-propanol (6 1), colhido e seco (8 horas, 70°C/400 Pa; 48 horas, 70°C/ /13 Pa) para dar l-/~2-(etoxicarbonilcarbonilamino)benzil 7-lH-indolo-3-carboxilato de metilo; pf 174-177°C.
ι
Adiciona-se pentóxido fosforoso (1,00 kg) a uma suspensão em agitação de l-/~2-(etoxicarbonilcarbonilamino)benzil 7-lH-indolo-3-carboxilato de metilo (1,00 kg) em oxicloreto fosforoso (6 1) à. temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 30 minutos e depois | aquecida até 100°C durante 1 hora, altura em que a maior parte do solvente é removida por destilação a pressão reduzida. O resíduo oleoso é dissolvido em diclorometano (61) e a solução é cuidadosamente vertida sobre uma mistura em agitação de gelo (20 kg) e água (20 1).
Adiciona-se mais diclorometano (16 1) e a mistura é agitada durante 1 hora. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3x4 1). Os extractos combinados são evaporados in vacuo para dar um sólido que é dissolvido em tolueno a 95°C, a mistura· é agitada durante 3 horas e filtrada quente. O filtrado é evaporado in vacuo e o resíduo sólido triturado com éter dietílico, colhido e seco (16 horas, 25°C/13 Pa) para dar 6H-indolo-/-2,l-c 7/~l,4 7benzodiazepino-12,13-dicarboxilato de 12-etil,13-metilo pf 188-190°C.
Adiciona-se hipofõsfito sódico mono-hii dratado (3,34 kg) em água (16 1) durante um período de 7 horas a uma misturaaquecida (50-55°C), em agitação, de 6H-indolo/~2,l-c_7/~l,4_7benzodiazepino-12,13-dicarboxilato de 12-etil,13-metilo (3,45 kg), 5% de paládio em carbono (50% de humidade, 286 g) e carbonato de potássio'(3,34 kg) em tetra-hidrofurano (23 1) numa atmosfera de azoto. Após completada a adição, a mistura de reacção é deixada arrefecer gradualmente com agitação durante a noite. O termo da reacção é avaliado por cromatografia em camada fina em placas de gel de sílica (85:15 tolueno/acetato de etilo) antes de continuar. Se a redução estiver incompleta, adiciona-se mais carbonato e hipofosfito e a mistura de reacção é deixada a reagir durante mais um período de tempo. As fases são
separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (2x8 1). As fases orgânicas combinadas são filtradas e evaporadas in vacuo para dar um sólido que é triturado com éter dietílico (4 1), filtrado e seco (6 horas, 60°C/400 Pa; 18 horas, 60°C/13 Pa) para dar 11,12-di-hidro-6H-indolo/ 2,1-ç7/“l,47benzodiazepino-12,13-dicarboxilato de 12-etil,13-metilo; p.f. 184-186°C.
Uma mistura de ll,12-di-hidro-6H-indolo/-2,l-c7/”l,47benzodiazepino-12,13-dicarboxilato de 12-etil,13-metilo (3,40 kg) e cloreto de cloroacetilo (1,16 kg) em acetato de etilo (28 1) é sujeita a refluxo durante 5 horas e depois deixada arrefecer em agitação durante a noite. A mistura de reacção é filtrada para se obter um sólido que é lavado com éter dietílico (2x1 1) e seca (18 horas, 80°C/ /400 Pa) para dar 11-(cloroacetil)-11,12-di-hidro-6H-indolo-/~2,l-c7/”l,47benzodiazepino-12,13-dicarboxilato de 12-etil, 13-metilo; pf 231-233°C. Obtem-se uma segunda colheita do referido composto por concentração do filtrado num volume pequeno .
Uma mistura em agitação de 11-(cloroacetil)-11,12-di-hidro-6H-indolo-/-2,l-c7/-l,47benzodiazepino-12,13-dicarboxilato de 12-etil,13-metilo (6,93 kg) em tetra-hidrofurano (46 1) é arrefecida até 5°C e depois borbulha-se monometilamina gasosa (5,00 kg) numa corrente estável abaixo da superfície do solvente. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, sujeita a refluxo durante 3 horas, arrefecida até 20°C e filtrada. O sólido obtido é então lavado num filtro com tetra-hidrofurano (4x1 1) e triturado com água (20 1) durante 1 hora. A suspensão é filtrada e lavada com água (6x4 1). O sólido é seco (18 horas, 100°C/6 Pa) para se obter 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazino/_l,2-a7/”1,47benzodiazepino-16-carboxilato, pf 357°C (decomposição).
Exemplo 2: A uma solução de 1 g de l,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo em 25 ml de etanol adiciona-se 15 ml de solução de hidróxido de potássio 5N e a reacção é deixada à temperatura de refluxo durante 3 horas. Quan| do do arrefecimento o etanol é removido por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso é diluido com 15 ml de água e a solução neutralizada para pH6 com ácido acético. 0 precipitado de l,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/”2,l-c7pirazino/-l,2-a7/l,47benzodiazepino-16-carboxílico é colhido; após cristalização a partir de acetona, pf 280I -284°C.
Exemplo 3: A redução de 1,3,4,16b-tetra-hidro-l,4-dioxo-2-metil-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazino/_l,2-a7/”l,47benzodiazepina com diborano, de modo análogo ao descrito no exemplo 1, dá hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepina, pf 279-280°C.
O material de partida é preparado como
I se segue: Uma mistura de 9,5 g de l,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-1,4-dioxo-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, 95 ml de etanol e 190 ml de hidróxido de sódio 1N é aquecido à temperatura de refluxo com agitação durante 2 horas. O solvente é então | removido sob pressão reduzida para dar o sal sódico do correspondente ácido carboxílico. A este resíduo adiciona-se 95 ml de ácido clorídrico 6N e 190 ml de tetra-hidrofurano e a mistura de reacção é aquecida à.temperatura de refluxo durante 5 horas. Quando do arrefecimento até à temperatura ambiente o solvente é evaporado até secagem sob pressão reduzida e depois extraído com uma mistura de 200 ml de diclorometano e 100 ml de hidróxido de sódio 1N. O extracto de di-38-
clorometano é separado e lavado com 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A solução de diclorometano é então seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 1,3,4,16b-tetra-hidro-1,4-dioxo-2-metil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7piraziI no-/-l, 2-a7/l, 47benzodiazepina que é cristalizada a partir de éter, pf 188-189°C.
Exemplo 4: Ao reagente feito a partir de 0,56 ml de dimetilformamida em 5 ml de diclorometano e 1,03 g de oxicloreto fosforoso adiciona-se uma solução de 1,88 g de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo-/~2,l-c7pirazino/ 1,2-a7/-1,47benzodiazepina em 5 ml de diclorometano, gota a gota, mantendo a temperatura da reacção abaixo de 10°C. A reacção é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 30 minu'tòs. A mistura de reacção é parada com 10 ml de uma solução saturada de acetato de sódio e aguecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Quando do arrefecimento até à temperatura ambiente a reacção é extraída com 3x50 ml de diclorometano. Os extractos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida para dar 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/”2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxàldeído que é convertido no sal hidrocloreto, pf 260-266°C.
Exemplo 5: A uma solução de 5,4 g de l,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/ l,2-a7/ 1,47benzodiazepino-16-carboxilato em 100 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se 1 g de hidreto de alumínio e lítio em pequenas porções durante um período de 10 minutos mantendo a temperatura da reacção abaixo de 25°C. Quando finalizada a adição, a reacção é aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas. Quando do arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura de
reacção é parada pela adição cautelosa, gota a gota, de 0,65 ml de água, depois 0,65 ml de solução de hidróxido de sódio a 15% seguido de 1,95 ml de água. A mistura de reacção é filtrada e o bolo da filtração lavado extensivamente com 100 ml de diclorometano. O filtrado é evaporado até secagem sob pressão reduzida para dar 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-16-hidroximetil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/ 1,2-a7/~l,47benzodiazepina como um óleo que, após cristalização a partir de éter têm pf de 184-189°C.
Exemplo 6: A uma solução de 4,4 g de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-etoxicarbonil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/ 1,2-a7/ 1,47benzodiazepina em 88 ml de etanol adiciona-se 24 ml de solução de hidróxido de potássio a 50%. A mistura de reacção é aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas. O solvente é evaporado até secagem sob pressão reduzida e o resíduo extraído com uma mistura de 350 ml de éter dietílico e 250 ml de água. O extracto de éter é lavado com água separado e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente é evaporado para dar l,3,4,16b-tetra-hidro-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/“l,2-a7/~l,47benzodiazepina que é convertida no sal hidrocloreto, pf 263°C (dec.).
O material de partida é preparado como se segue: A uma solução de 712 mg de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/”l,2-a7/l,47benzodiazepina em 5 ml de tolueno adiciona-se 1,2 g de cloroformato de etilo e a mistura de reacção é aquecida à temperatura de refluxo com agitação durante 8 horas. Quando do arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura de reacção é diluída com 50 ml de éter dietílico e o precipitado resultante colhido por filtração e bem lavado com éter. O filtrado é evaporado até secagem sob pressão reduzida para dar 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-etoxicarbonil-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazi-40-
ηο/~1,2-a7/~l,47benzodiazepina como um óleo que é usado no passo seguinte sem posterior modificação.
I Exemplo 7: A uma solução de 1,4 g de l,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazino/ 1,2-a7/ 1,4/benzodiazepino-16-carboxaldeído em 35 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se 17 ml de diborano 1M em tetra-hidrofurano. A mistura de reacção é aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas. A reacção é então tratado com 10 ml de metanol e3,5 ml de ácido acético e o aquecimento contínua durante mais 1 hora. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em diclorometano e lavado com solução de hidróxido de sódio a 5%. A fase de diclorometano é separada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 1,3,4,16b-tetra-hidro-0,16-dimetil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/“1,2-a7/~l,47benzodiazepina que é convertido no sal hidrocloreto, pf 293-298°C (dec.).
Exemplo 8: Os compostos que se seguem com a fórmula I são preparados usando métodos análogos aos descritos nos exemplos anteriores:
a) hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2H,10H-indolo/~2,1-c7pirazino/-l,2-a7/l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 236-240°C;
b) hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-n-propil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepina, pf 258-260°C (dec.);
c) hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-16-hidroximetil-2-41-
-n-propil-2H,10H-indolo-/”2,l-c7pirazino/. 1, 2-a7/ l,4?benzodiazepina pf 186-190°C,
d) l,3,4,16b-tetra-hidro-2H,10H-indolo/~2,l-c7pitazino/ 1,2 -a7/l,47benzodiazepina-16-carboxamida;
e) 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-dimetilaminoetil-2H,10H-indolo-/”2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepina-16-carboxilato de metilo;
f) 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-n-propil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/-!,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de meti lo pf 258-260°C;
g) hidrocloreto de l,3,4,16b-tetra-hidro-14-metoxi-2-metil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/ l,2-a7/ 1,47benzodiazepina, pf 280°C (dec.);
h) hidrocloreto de l,3,4,16b-tetra-hidro-14-cloro-2-metil-2H,10H-indolo/~2,l-c7pirazino/ l,2-a7/ 1,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 266°C (dec.);
i) hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-14-metoxi-2-metil-2H,10H-indolo-/~2,l-c7pirazino/-l,2-a7/”l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo pf 271°C (dec.);
j) hidrocloreto de l,3,4,16b~tetra-hidro-14-cloro-2-metil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 237°C (dec.);
k) 1,3,4,16b-tetra-hidro-14-cloro-2-metil-2H,10H-indolo/”2,l-c7pirazino/~l,2-a7/-l,47benzodiazepina.
Os materiais de partida que se seguem são preparados e.g. usando métodos análogos aos descritos nos exemplos anteriores:
1) 1,3,4,16b-tetra-hidro-l,4-dioxo-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/~l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 291°C (o material para o composto a);
2) 1,3,4,16b-tetra-hidro-l,4-dioxo-2-n-propil-2H,lOH-indo- ) lo/2,l-c7pitazino/~l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 298-300°C (o material de partida para os compostos b e c);
3) 1,3,4,16b-tetra-hidro-l,4-dioxo-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/~l, 2-a7/~l, 47benzodiazepino-16-carboxamida, pf 292°C (o material de partida para o composto d), que pode ser obtido tratando o material de partida 1 atrás com um excesso de amónia anidra ou como um produto sequndário durante a preparação do material de partida 1 de acordo com o processo geral descrito para o material de partida no exemplo 1, mas usando amónia anidra no último passo;
4) 1,3,4,16b-tetra-hidro-l,4-dioxo-2-dimetilaminoetil-2H,10H-indolo/-2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo, pf 222-224°C (o material de partida para o composto e);
i 5) os materiais de partida 1,4-dioxo para os compostos g, h, i e k a partir dos indolos 5-substítuidos adequados de acordo com o processo descrito no exemplo 1;
6) o material de partida 1,4-dioxo substituído para o comI posto j começando com cloreto de 4-cloro-2-nitrobenzilo de acordo com o processo descrito no exemplo.
Exemplo 9:
a) Preparação de 10 000 comprimidos cada um contendo 10 mg do ingrediente activo, tendo a fórmula que se segue:
Hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,lOH-indo lo/-2,l-c7pirazino/ 1,2-a7/l,47benzodiazepino-16-
carboxilato de metilo 100,00 g
Lactose 2 535,00 g
Amido de milho 125,00 g
Polietilenoglicol 6000 150,00 g
Estearato de magnésio 40,00 g
água purificada q .s.
Processo: Todos os pós são passados através de um crivo com aberturas de 0,6 mm. Depois misturam-se a substância droga, lactose, estearato de magnésio e metade do amido num misturador adequado. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e a suspensão adicionada à solução em ebulição de polietilenoglicol em 260 ml de água. A pasta formada é adicionada aos pós, os quais são granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, partido num crivo com aberturas de 1,2 mm e compactado para dar origem a comprimidos usando punções côncavas com a parte de cima dividida em duas partes iguais.
De modo análogo preparam-se comprimidos contendo 1-50 mg de um dos outros compostos aqui divulgados e exemplificados.
b) Preparação de 1000 cápsulas cada uma contendo 5 mg do ingrediente activo, tendo a fórmula que se segue:
Hidrocloreto de 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/-l,2-a7/~l,47benzodiazepino-16carboxilato de metilo 5,0 g Lactose 212,0 g Amido modificado 80,0 g Estearato de magnésio 3,0 g
Processo: Todos os pós são passados através de um crivo com aberturas de 0,6 mm. Depois a droga é colocada num misturador adequado e primeiro misturado com o estearato de magnésio, depois com a lactose e amido até estar homogéneo. Enchem-se cápsulas de gelatina dura NQ 2 com 300 mg da referida mistura, usando uma máquina de encher cápsulas.
De modo análogo preparam-se cápsulas contendo cerca de 1-50 mg dos outros compostos aqui divulgados e exemplificados.
I

Claims (7)

  1. -45REIVINDICAÇÕES lâ.
    - Processo para a preparação de um composto com a fórmula I (I) em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo C^-C.? ligado num carbono saturado, alcenilo C^-C^ ligado num carbono saturado, cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, alquilo C2-C7 sut,stítuido por um substituinte seleccionado entre hidroxilo, amino, N-mono-alquil inferior-amino e N,N-di-alquil inferior-amino em que os referidos substituintes são separados do átomo de azoto do anel pelo menos por 2 átomos de carbono; ou R^ é alquilo inferior substituído por um substituinte seleccionado entre cicloalquilo com um anel I de 3 a 7 elementos, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono-alquil inferior-carbamoilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo e alcanoilo inferior; ou R^ é alquilo inferior substituído por fenilo ou benzoilo sendo cada um dos referidos radicais fenilo ou benzoilo não substituídos ) ou substituídos por até três membros seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo-inferior, alquil inferior-tio, halo2 3 génio e trifluorometilo; R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogenio ou trifluorometilo; e R representa hidrogénio, alquilo inferior., hidroxi-alquilo inferior, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo ou formilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou do 2-N-óxido de qualquer composto referido em que Rx tem o significado definido atrás masnão representa hidrogénio, caracterizado por:
    a) um composto com a fórmula II
  2. 2 3 Λ em que R e R têm os significados definidos anteriormente; r5 e r6 representam cada um hidrogénio ou e R$ represen7 1 tam em conjunto oxo; R tem o significado de R como anteriormente definido e representa de preferência hidrogénio, alquilo inferior, alquilo C2-C7 substituido por hidroxilo; amino ou mono- ou di-alquil inferior-amino, alcenilo C^-C^, alcinilo ou alqui10 inferior substituido por cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos ou fenilo facultativa8 9 z mente substituido; R e R representam cada um hidrogénio ou r8 e R^ representam em conjunto oxo; R^ e R^^ representam cada um hidrogénio ou R^ e em conjunto representam 12 13 z 12 13 oxo; R e R representam cada um hidrogénio ou R e R 14 4 representam em conjunto oxo; e R tem o significado de R conforme anteriormente definido e representa de preferência hidrogénio, alquilo inferior que pode ser substituido por hidroxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; com a condição de 5 6 8 9 pelo menos um grupo oxo representado por R e R , R e R , 10 11 12 13
    R e R ou R e R estar presente; ser tratado com um agente redutor adequado capaz de converter o(s) referido(s)
    -4Ί- grupo(s) oxo num grupo metileno; ou
    b) um composto com a fórmula III (III) em que R representa um grupo deslocável nucleofilico X e 16 7 7
    R representa o grupo -Cí^-Cf^-NHR em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo C^-C^ substituido por hidroxilo que pode estar protegido por um grupo protector de hidroxilo, alquilo C2~C7 substituido por amino ou mono-alquil inferior-amino cada um dos quais está protegido por um grupo protector de amino, alquilo C9-C7 substituido por di-alquil inferior-ammo ou R representa alcenilo C3-C7, alcinilo C_-C7 ou cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos;
    J , 15 ou um composto com a fórmula III em que R representa 0
    7 7 16 grupo -NH-R7 em gue R é como anteriormente definido e R representa o grupo -Cf^-CF^-X onde X representa um grupo deslocável nucleofilico; ou um composto com a fórmula III 15 7 em que R representa o grupo -N(R )-CH9-CH„-X onde os subsZ Z tituintes têm os significados referidos atrás e R representa hidrogénio ou um seu derivado reactivo; e os outros substituintes têm o significado atribuído atrás; ser ciclizado intramolecularmente e os grupos protectores presentes serem removidos; ou
    c) um composto com a fórmula IV (IV) em que X representa um grupo deslocável nucleofílico e os outros substituintes têm os significados dados atrás ou um seu derivado reactivo, ser ciclizado intramolecularmente; e caso se pretenda, um composto obtido por um dos processos a) a c) ser convertido num outro composto de acordo com o invento e/ou um sal resultante ser convertido nó composto livre ou num outro sal e/ou um composto livre resultante tendo um grupo formador de sais ser convertido num sal.
    2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos com a fórmula I em que R1 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo C_-C7 ligado num átomo de carbono saturado ou alquilo C2~C7 substituido por hidroxilo; R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo in4 z ferior, halogénio ou trifluorometilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroximetilo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo ou N-mono- ou N,N-di-alquil inferior -carbamoilo ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou o 2-N-óxido de qualquer um dos compostos referidos em que R1 é como definido atrás mas não representa hidrogénio .
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivin-49- dicação 2, caracterizado por Rx representar hidrogénio ou
    2 z alquilo inferior; R representar hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou trifluorometilo; R representar hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogénio ou tri4 z fluorometilo; R representar hidrogénio, alquilo inferior, hidroximetilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo ou N-mono ou N,N—di-alquil inferior-carbamoilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4a. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ representar hidrogénio ou alquilo inferior; R representar hidrogénio ou halogénio;
    3 z
    R representar hidrogénio, alcoxilo inferior ou halogénio,
    R representar carboxilo, alcoxi-mferior-carbonilo, carbamoilo ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5â. - Processo de acordo com a reivin1 dicação 2, caracterizado por R representar hidrogénio ou
    2 zz alquilo inferior; R representar hidrogénio ou halogénio;
    3z
    R representar hidrogénio, alcoxilo inferior ou halogénio;
    4z
    R representar alcoxi inferior-carbonilo ou carbamoilo; ou um seu sal farmcêuticamente aceitável.
  6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R representar alquilo inferior, R^ e R^ representarem hidrogénio; R^ representar alcoxi inferior-carbonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
    72. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-meti1-2H,10H-indolo/”2,l-c7pirazino-/ 1,2-a7/~l,47 benzodiazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    8a. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 1,3,4,16b-tetra-hidro-2-metil-2H,10H-indolo/ 2,l-c7pirazino/ 1,2-a7/ 1,47benzodiazepino-16-carboxilato de metilo ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
    92. - Processo para a produção de um composto com a fórmula IIA (IXA)
  7. 7 z z em que R é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo C^-C^ ligado num carbono saturado, alcinilo C^-C^ ligado num carbono saturado, cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, alquilo C^-C^ substítuido por um substítuinte seleccionado entre hidroxilo, amino, N-mono-alquil inferior-amino e N,N-di-alquil inferior-amino em que os referidos substituintes são separados do átomo de azoto do anel por pelo menos 2 áto mos de carbono; ou R é alquilo inferior substituído por um substítuinte seleccionado entre cicloalquilo com um anel de 3 a 7 elementos, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo e
PT85822A 1986-10-01 1987-09-29 Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina PT85822B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/914,028 US4737496A (en) 1986-10-01 1986-10-01 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT85822A PT85822A (pt) 1987-10-01
PT85822B true PT85822B (pt) 1990-07-31

Family

ID=25433828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT85822A PT85822B (pt) 1986-10-01 1987-09-29 Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4737496A (pt)
EP (1) EP0266308B1 (pt)
JP (1) JPS6396187A (pt)
KR (1) KR880005134A (pt)
AT (1) ATE65503T1 (pt)
AU (1) AU605507B2 (pt)
DD (1) DD275050A5 (pt)
DE (1) DE3771652D1 (pt)
DK (1) DK513087A (pt)
ES (1) ES2044971T3 (pt)
FI (1) FI874245A7 (pt)
GR (1) GR3002362T3 (pt)
HU (1) HU198937B (pt)
IL (1) IL84009A (pt)
NO (1) NO166186C (pt)
NZ (1) NZ221975A (pt)
PH (1) PH24754A (pt)
PT (1) PT85822B (pt)
ZA (1) ZA877360B (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3803620A1 (de) * 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4897392A (en) * 1989-07-03 1990-01-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CN103288828A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-6H-吲哚并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓的方法
CN103288830A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓的方法
CN103288831A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-6H-吲哚并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法
CN110437236B (zh) * 2019-08-28 2020-08-18 青岛农业大学 一种吲哚-1,2-并1,4-苯并二氮杂卓类化合物及其合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA784475B (en) * 1977-10-05 1979-07-25 Ciba Geigy Ag Piperazinopyrrolobenzodiazepines
US4316900A (en) * 1977-10-05 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Piperazinopyrrolobenzodiazepines
US4192803A (en) * 1978-09-15 1980-03-11 American Cyanamid Company 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives
US4362666A (en) * 1979-08-22 1982-12-07 Ciba-Geigy Corporation Diazepinopyrrolobenzodiazepines
US4424221A (en) * 1982-09-28 1984-01-03 Ciba-Geigy Corporation Method of treating anxiety
US4529724A (en) * 1983-10-11 1985-07-16 Mcneilab, Inc. 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives
US4587244A (en) * 1984-04-11 1986-05-06 Mcneilab, Inc. Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates
US4547497A (en) * 1984-04-11 1985-10-15 Mcneilab, Inc. Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3771652D1 (de) 1991-08-29
EP0266308A1 (de) 1988-05-04
DD275050A5 (de) 1990-01-10
FI874245A7 (fi) 1988-04-02
PT85822A (pt) 1987-10-01
KR880005134A (ko) 1988-06-28
ES2044971T3 (es) 1994-01-16
NZ221975A (en) 1990-02-26
PH24754A (en) 1990-10-01
GR3002362T3 (en) 1992-12-30
DK513087A (da) 1988-04-02
ZA877360B (en) 1989-06-28
DK513087D0 (da) 1987-09-29
EP0266308B1 (de) 1991-07-24
AU605507B2 (en) 1991-01-17
ATE65503T1 (de) 1991-08-15
NO874111D0 (no) 1987-09-30
HUT47284A (en) 1989-02-28
NO874111L (no) 1988-04-05
AU7909487A (en) 1988-04-14
IL84009A0 (en) 1988-02-29
IL84009A (en) 1992-01-15
NO166186C (no) 1991-06-12
HU198937B (en) 1989-12-28
JPS6396187A (ja) 1988-04-27
FI874245A0 (fi) 1987-09-28
NO166186B (no) 1991-03-04
US4737496A (en) 1988-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5652246A (en) Piperidine compounds
DE69725608T2 (de) Indolin-2-one derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel
RU2102387C1 (ru) Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
IL85668A (en) Benzodiazepine analogues, pharmaceutical preparations containing them and a process for their preparation
SK103293A3 (en) Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives
DD201782A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen
HRP960116A2 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
DD201783A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten zweibasischen iminosaeuren
FR2663336A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0733737A (ja) ３−アミドインドリル誘導体類
JPH11503441A (ja) 新規アリールグリシンアミド誘導体、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬組成物
AU643135B2 (en) 1-(pyrido(3,4.b)-1,4-oxazinyl-4-YL)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments
PT85822B (pt) Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina
PT88543B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina
CA2158952C (en) 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
ES2230685T3 (es) Quinoxalinadionas.
JP4021481B2 (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
EP0338989B1 (en) Heterotetracyclic lactam derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5227496A (en) Pyroglutamic acid derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions comprising same
RU2560729C2 (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
EA001658B1 (ru) Хиноксалиндионы

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19920731