PT85747B

PT85747B - Processo para a preparacao de uma forma de dosagem farmaceutica, solida, contendo um composto farmaceuticamente activo e agentes aumentadores de peso, de prefrencia sulfato de bario ou oxido ferroso

Info

Publication number: PT85747B
Application number: PT85747A
Authority: PT
Inventors: John Michael Newton; Jane Elizabeth Devereux
Original assignee: London Pharmacy Innovation
Priority date: 1986-09-18
Filing date: 1987-09-17
Publication date: 1991-02-08
Also published as: GB8721186D0; CH674146A5; FR2604090A1; GR3004268T3; DK488287A; IL83897A; FR2604090B1; EP0265061A1; HU202101B; AU7848187A; EP0265061B1; NZ221805A; KR890004686B1; GB2196252B; IT1211484B; GB2196252A; HUT45194A; ATE71293T1; DE3775880D1; PT85747A

Description

presente invento refere-se a um processo de prepara ção de uma forrr.a de dosagem farmacêutica, sólida, oral, adequada para administração oral a humanos e que permitirá a l_i bertação controlada de um ingrediente farmaceuticamente acti vo no estômago, e opcionalmente também no intestino proximal, durante um período prolongado.

As doses de forma de dosagem farmacêutica sólida, oral, compreender;: uma ou mais unidades farmacêuticas e cada uma destas unidades compreende um ingrediente farmaceuticameri te activo e um transportador incluindo um ligante.

Se as unidades são pequenas, p.e., inferiores a 2 mm de tamanho, a forma de dosagem conterá um grande número das unidades. Tipicamente, a forma de dosagem é uma cápsula e as unidades unitárias podem ser pequenas peletes.

Se a unidade é grande, p.e. um comprimido superior a 5 mm de tamanho, a forma de dosagem pode consistir de um só comprimido ou de outra unidade.

A selecção do ligante (incluindo a sua forma de aplica ção) determina a velocidade de libertação do ingrediente acti vo a partir de cada unidade. Por exemplo, se o ligante for prontamente solúvel nos sucos gástricos, a unidade desintegrar-se-á rapidamente aquando da entrada no estômago, dando substancialmente uma libertação imediata de todo o seu ingre diente activo. Se o ligante (que pode ser uma matriz ligante ou, mais frequentemente, um revestimento em torno da unidade) for um ligante de libertação gástrica controlada, não permitirá a desintegração aquando da entrada para o estômago mas, em vez disso, permitirá a permeação a um tempo e veloci dade pré-seleccionados, de ingrediente activo para os sucos gástricos. Isto torna o ingrediente activo disponível dentro do estômago e também dentro do intestino proximal para o qual os fluídos do estômago são expelidos. Se o ligante é um ligante entérico ele impede a libertação do ingrediente activo

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dentro do estômago mas, em vez disso, só permite a sua libe_r tação nas condições de pH mais elevado que se mantém no intestino proximal. Assim, as unidades entéricas não libertam ingrediente activo para o estômago.

Consequentemente, através de selecção adequada do ligante, é possível variar largamente o período e localização durante o qual o ingrediente activo é libertado, mas pode ser difícil ou impossível combinar tanto a libertação prolongada como a utilização óptima do ingrediente activo. Se a libertação for demasiado lenta, então a unidade será eliminada da localização escolhida, ou mesmo do corpo, antes da libertação total do ingrediente activo. Se a libertação é demasiado rápida, é necessário administrar outra forma de dosagem pouco depois da dose anterior, de forma a manter disponibilidade prolonga da do ingrediente activo no ambiente escolhido.

Em adição, as unidades que são rapidamente expelidas do estômago podem ser expelidas do corpo antes de todo o ingrediente activo ter sido libertado, o que também desperdiça o composto activo.

Um problema particular é que é difícil manter uma dis ponibilidade prolongada da droga no estômago ou no intestino , geralmente bastante ra Têm sido feitas tentativas pap.e. , usando capacidade proximal visto que a unidade ou unidades são expelidas a pa_r tir do estômago com comida ou fluido pidamente após a deglutição.

ra prolongar o tempo de permanência gástrica, formas de dosagem que se baseiam no tamanho ou inchar para atrasar a expulsão a partir do estômago, mas tes não são totalmente satisfatórios e podem ter o risco provocar obstruções.

para esde

As dificuldades em conseguir disponibilidade pré-determinada de ingrediente activo dentro do estômago são agra vadas pelo facto do tempo de permanência de uma unidade no es. tômago variar de acordo com o facto do doente estar a ser al_i mentado ou estar em jejum. Por exemplo, há uma tendência pa. ra um comprimido de libertação prclongada passar através do

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Ref: 62/2001/47/L/D estômago muitc mais rapidamente se o doente está em jejum do que se o comprimido é administrado após refeição. Este efei. to pode, portanto, abafar completamente o efeito de libertação controlada que é desejada pela escolha do ligante de libertação controlada apropriado.

Há portanto uma necessidade urgente de proporcionar a_l gum mecanismo inteiramente novo através do qual seja possível proporcionar libertação prolongada de um ingrediente activo dentro do estômago humano.

A densidade dos comprimidos e peletes convencionais é geralmente de cerca de 1,0 a 1,5 g/ml. A maior parte dos com ponentes das peletes ou dos comprimidos têm densidades dentro desta gama ou inferior. Alguns componentes são mais pesados mas na prática são sempre usados com outros componentes mais leves de tal forma que a densidade final das peletes ou dos comprimidos esteja dentro da gama convencional. Por exemplo, óxido de alumínio é incorporado por uma técnica de precipita ção em gel em, por exemplo, G9 1 590 573 mas sempre em quantidades e com componentes tais que os produtos resultantes tenham uma densidade típica relativamente baixa.

Robens no Symposium on the Characterisation of Porous Solids duly 1978, University of Neuchatel descreveu o fabri co das formas de dosagem por precipitação de alumina na presença da droga, impregnação de alumina porosa com a droga, mistura da alumina porosa com a droga e comprimincba alumina com pó da droga e observou o efeito da estrutura microporosa resultante. Mão deu qualquer informação detalhada em relação a como fabricar formas de dosagem sólida e não havia qualquer sugestão de que se deveria usar um ligante de libertação cori trolada. Tanto quanto sabemos, os seus sistemas de alumina porosa não têm sido utilizados e a sua densidade seria, presju mivelmente, muito baixa, devido à sua elevada porosidade.

Durante muitos anos tem-se dado consideração ao efeito da densidade no tempo de passagem de partículas sólidas atra vés do tubo digestivo. Por exemplo, Hoelzel em A velocidade

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-5de passagem de materiais inertes através do tubo digestivo no Am. 0. Physiol, 92, 1930, páginas 466 a 497 mostrou que o tempo de passagem através do tubo digestivo de humanos era de cerca de 25 horas para comida possuindo uma densidade de 0,9 a 1,6 g/ml, cerca de 80 horas para rolamentos de esferas de aço possuindo uma densidade de cerca de 7,7 g/ml e cerca de 82 horas para arame de prata dobrado possuindo uma densidade de 10,53 g/ml.

Elementos uestigiais foram administrados a vacas colo cando no estômago ruminante da vaca um bolus pesado e grande (tendo tipicamente uma dimensão acima de 50 mm) contendo ele^ mentos vestigiais num ligante de libertação controlada. 0 bolus é de um tamanho tal que permanece no estômago durante várias semanas e o ligante é de forma a permitir uma libertação muito lenta do elemento vestigial gradualmente durante este período. Embora isto seja apropriado num sistema digestivo de um ruminante, é claramente inapropriado para o sistema digestivo de humanos no qual haveria grande preocup_a ção na possibilidade de uma unidade farmacêutica administrada oralmente permanecer no sistema digestivo durante mais de alguns dias. Por exemplo haveria grande preocupação com a possibilidade de bloqueamentos ou obstruções se produzirem dentro do sistema digestivo.

efeito da densidade sobre a velocidade do esvaziameji to gástrico de sólidos em partículas não digeríveis em cães possuindo fístulas duodenais crónicas está discutido em Gastroenterology (1985) 89, 805-13. Alguns dos resultados são contraditórios. Eles incluem indicações que partículas de 0,015 mm esvaziam à mesma velocidade que partículas de 1 mm, e que esferas com densidades inferiores a 1, ou com densidades acima de 1, esvaziam mais lentamente que esferas possuin do uma densidade de 1. A densidade mais elevada que é exami. nada é de 2 g/ml. As esferas não têm propriedades de libertação controlada.

Tem havido também muitos estudos sobre o efeito da densidade de unidades farmacêuticas sobre o seu tempo de des.

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-6locação através do tracto gastrointestinal humano. No d. Pharm. Pharmac (1978) 50 690-692, Bechgaard e col. relatam que peletes possuindo uma densidade de 1,6 g/ml têm um tempo de deslocação intestinal total significativamente maior que peletes de 1,0 g/ml, em doentes com ileostomia. Os autores interrogam-se se^tempo de deslocação intestinal de peletes em indivíduos com ileostomia é comparável ao de indivíduos saudáveis e comentam que um diâmetro de 1,5 mm tem de ser consi. derado o máximo para uma formulação unitária múltipla verdadeira.

Um trabalho semelhante é relatado por Bechgaard na

U.S. 4 193 995. Nesta patente, as peletes de libertação con trolada gástrica para cápsulas são formadas possuindo densidades diferentes de forma que uma cápsula qualquer contém pe. letes de libertação controlada possuindo uma gama de densid_a des. A densidade mais elevada que é mencionada é de 3,4 g/ /ml. Contudo, só peletes com densidades até 1,6 g/ml são tes. tadas in vivo, novamente em doentes com ileostomia. Os resul tados indicaram que as diferenças de densidade afectam a velo cidade de deslocação das peletes através do intestino. A pa tente propõe que uma só cápsula contém peletes de densidades diferentes e constata que obviamente, uma combinação de uni. dades mais leves e mais pesadas numa dose de unidades múltipias tem o efeitc/dispersar mais as unidades ao longo do tra£ tc gastrointestinal. Pelo menos 25/ em peso das unidades deve ter um peso específico de pelo menos 25_Λ acima do peso específico de outras unidades na composição.

Bechgaard e outros autores têm desde então descrito que aumentando a densidade não aumenta o tempo da deslocação gastrointestinal humana.

No d. Pharm. Pharmac. (1985) 37 718-721 Bechgaard e col. mostram dados de que o seu conhecimento está em contradição directa com os seus dados anteriores acima referidos; eles mostram que não há qualquer diferença significativa no tempo de deslocaçã_o> para doentes com ileostomia, de partículas possuindo uma densidade de 0,9 g/ml e 1,96 g/ml.

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-7No Radionuclide Imaging in Drug Research Croom Helm, Lcndres, (1932) 294-296, Bogentoft e col. descrevem experiências em indivíduos saudáveis voluntárias. Os resultados indi cam que uni aumento na densidade das peletes de 1,24 para 1,81 g/ml diminui o tempo de deslocação.

No Simpósio de Tecnologia de Cápsulas Europeu de 1986 de Viena, Outubro de 1986, Wilson e Washington em Estudos Cin tigráficos do Comportamento de Cápsulas no Tracto Castro Intestinal afirmam que as substâncias multiparticuladas dadas com a comida esvaziam (a partir do estômago) com o líquido e com a comida digerida e que uma vez que o material entrou no intestino delgado a maior parte dos factores físicos, tal co mo a densidade, não parecem ser importantes.

No Pharm. Res. (1986) 5. 208-213 Davis relata numa con clusão a estudos usando peletes de densidades 0,94 g/ml e 1,96 g/ml ou unidades isoladas de densidade 1,2 g/ml que o uso da densidade como um meio de alterar o tempo de permanê_n cia gástrica de formas de dosagem farmacêutica (unidades múltiplas e simples) tem pouco ou nenhum valor. 0 factor princ_i pal determinando o esvaziamento gástrico de unidades simples é a presença de comida. Isto é confirmado por Kaus em Phar. maceutical Research, (1987) 4.(1) 78.

Deve-se ter em conta que estes últimos três artigos foram publicados após a data de prioridade deste invento. De uma forma global a literatura indica claramente que na, e após a data de prioridade deste invento considerou-se que (a) aumentando a densidade de pequenas unidades até 1,96 g/ml não há qualquer aumento previsível no tempo de des. locação gastro-intestinal humano ou no tempo de permanência gástrica humano, (b) o tempo de permanência gástrica humano de comprimidos depende principalmente do facto de serem administrados quer no estado pós prandial quer no estado de jejum, e (c) as unidades pequenas esvaziarão do estômago relativameri te depressa tanto no estado pós prandial como em jejum.

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Na AU-Α-46570/85 e ΕΡ C173210A é discutida a revelação da U.3. 4 193 9Θ5 e é proposto proporcionar uma formulação em peletes na qual as peletes têm uma densidade de 1,4 a 2,4 g/ /ml, um diâmetro de 0,2 a 1,8 mm e um revestimento ou outro ligante que seja resistente ao suco gástrico (i.e., o ligante é um ligante entérico). Afirma-se que as peletes têm de pre ferência uma densidade de 1,5 a 1,8 g/ml. As peletes são administradas de preferência em combinação com ingrediente activo não revestido de forma que o material não revestido esteja disponível imediatamente e que o material entérico re vestido liberte ingrediente activo sé no intestino.

Não haverá libertação do ingrediente activo dentro do estômago a partir do material entérico revestido, e isto é confirmado pelo facto de que os materiais entéricos que são especificamente descritos são todos materiais entéricos que são resistentes aos sucos gástricos. Por exemplo, os graus L e Ξ Eudraait (marca comercial registada) que são recomenda, dos na patente, são materiais que, de acordo com o folheto de dados dc. produtor, são insolúveis e impermeáveis nos sucos gástricos naturais (em contraste com Eudragit RS, o qual é permeável). Esta patente não contribui, portanto, para a necessidade de uma forma melhorada de proporcionar uma libertsi ção prolongada de um ingrediente activo dentro do estômago humano.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que o tempo de permanência gástrica humano de unidades de libertação con trolada gástricas é aumentada pelo aumento da densidade das unidades, desde que a densidade seja suficientemente elevada. Parece que em todos os estudos recentes sobre o efeito da densidade sobre o tempo de deslocação ou de permanência, as unidades farmacêuticas tinham sempre uma densidade que estava demasiado próxima da densidade convencional e, como resultado não se observou aumento do tempo de permanência gástrica.

Uma forma de dosagem farmacêutica sólida, oral, de acordo com o invento, tem uma dimensão mínima de pelo menos

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<* mm e é adequada para administração oral a humanos e compre, ende pelo menos uma unidade de libertação controlada gástrica compreendendo um ingrediente farmaceuticamente activo e um transportador farmaceuticamente aceitável que inclui um ligari te de libertação controlada gástrica que permitirá a liberta ção controlada do ingrediente activo a partir da unidade de libertação controlada enquanto no estômago, e a dita unidade de libertação controlada, ou cada uma das unidades de liberta, ção controlada, tem uma densidade de pelo menos 2 g/ml.

invento inclui também um processo para produzir uma forma de dosagem farmacêutica possuindo uma dimensão mínima de pelo menos 2 mm, combinando um ingrediente f armaceuticameqi te activo com uma quantidade suficiente de um agente aumenta dor do peso para dar à forma de dosagem uma densidade de pelo menos 2 g/ml e com uma quantidade suficiente de um ligante de libertação controlada gástrica para permitir a libertação cojn trolada do ingrediente activo a partir da unidade enquanto a unidade está no estômago humano e, se necessário, combinando várias unidades numa forma de dosagem farmacêutica.

A forma de dosagem farmacêutica tem de possuir uma di. mensão superior a cerca de 2 mm visto que dosagens inferiores a esta são inconvenientes e ineficazes. Por exemplo, uma pje lete individual da U.S. 4 193 985 não constitui uma forma de dosagem farmacêutica. Se a unidade de libertação controlada dentro da forma de dosagem for relativamente grande, por exem pio um comprimido, então, a forma de dosagem pode conter, e frequentemente consiste de uma só unidade de libertação cori trolada. Frequentemente, contudo, a forma de dosagem compre ende uma variedade das ditas unidades de libertação controLa da, em cujo caso, substancialmente todas as ditas unidades de libertação controlada na forma de dosagem têm de possuir a densidade definida.

Para que ocorra um aumento útil no tempo de permanência gástrica humana, é essencial que a densidade seja superi or a cerca de 2 g/ml. 0 valor preciso em que grandes aumentos do tempo de permanência se tornam evidentes, pode variar

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até um certa ponto de indivíduo para indivíduo e pode depender também, por exemplo, do tamanho da forma de dosagem. De uma maneira geral, o tempo de permanência aumenta com o aumento da densidade acima de cerca de 2 g/ml e assim, embora valores de pelo menos cerca de 2,1 ou de preferência pelo me nos de cerca de 2,3 g/ml possam dar um aumento útil no tempo de permanência, conseguem-se melhores resultados na maior parte dos indivíduos quando a densidade está acima de cerca de 2,5, e preferivelmente acima de cerca de 2,7 g/ml. Por exemplo, densidades dentro da gama de cerca de 2,8 a cerca de 3 g/ml dão frequentemente uma combinação particularmente conveniente de tempo de permanência e outras propriedades. A densidade pode ir até cerca de 4 g/ml ou mais, p.e., até cer ca de 6 g/ml, mas é geralmente desnecessário ser superior a cerca de 3,5 g/ml.

Quando a unidade farmacêutica é um comprimido relativamente grande, (p.e., possuindo uma dimensão superior a 5 e geralmente superior a 10 mm), pensou-se que o tempo de descaj? ga a partir do estômago era grandemente influenciado pelo fa_ç to do comprimido ser administrado em jejum ou com comida, sej} do a descarga muito mais rápida quando administrado em jejum. Através do invento, a utilização de um comprimido relativameri te grande da elevada densidade especificada resulta numa de_s carga atrasada quando administrado com comida, e, especialmejo te, quando administrado durante o jejum. Assim, quando a uni dade é um comprimido relativamente grande, o invento pode re sultar no facto do tempo de permanência ser menos dependente do facto do comprimido ser administrado com comida ou durante o jejum.

Quando a forma de dosagem contém uma variedade de uni dades relativamente pequenas, e se estas unidades são de deri sidade convencional e com um tamanho de pelete convencional, p.e., 1 a 1,4 mm, pensa-se, convencionalmente, que elas esv.a ziam de uma forma substancialmente contínua do estômago, p.e., como se fossem um fluído. Verificamos, contudo, que o início do esvaziamento, o meio-tempo de esvaziamento (i.e.,otempo ao

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fim do qual metade das peletes foram esvaziadas) e o esvaziai mento completo podem todos ser aumentados significativamente através do invento, substancialmente independentemente do fajç to da forma de dosagem ser ingerida com comida ou em jejum. Além disso, o aumento é obtido mesmo se o doente toma bebidas ou pequenas refeições, e a expulsão das unidades, frequentemente sé está completa quando o indivíduo antecipa ou está a comer uma refeição completa. Por exemplo, o início e o meio-tempo do esvaziamento gástrico são frequentemente aumentados em pelo menos 30 minutos e frequentemente em mais de 1 hora ou, expresso como uma percentagem do tempo correspondente pa, ra peletes de densidade convencional, em pelo menos 10% e frequentemente em pelo menos 20% e frequentemente até 70% ou mesmo até 100^.

Estes aumentos em percentagem aplicam-se também ao tempo ao fim do qual □ esvaziamento gástrico de unidades pequenas ou grandes no invento está completo e, tipicamente, este tempo é de pelo menos cerca de 1/2 hora a 1 hora mais longo que o tempo para unidades correspondentes de densidade convencional. 0 aumento no tempo de permanência é frequente mente até cerca de 1 1/2 ou 2 ou mesmo 3 horas. Por exemplo, o tempo de esvaziamento gástrico final para tais unidades es. tá, convencionalmente, frequentemente dentro da gama de cerca de 2 1/2 horas (quando em jejum) a cerca de 3 1/2 horas (quan do alimentado) e, segundo o invento, cada um destes valores pode ser facilmente aumentado através de um valor de cerca de 1 a cerca de 2 horas.

Consequentemente, o invento pode resultar num tempo de permanência gástrico significativamente aumentado e o teni po de permanência gástrico pode ser menos influenciado pelo facto da forma de dosagem ser administrada com comida ou em jejum.

ingrediente activo é libertado a partir de cada uma das ditas unidades de libertação controlada dentro do estôma go a uma velocidade e tempo que podem ser pré-seleccionados e controlados através da escolha apropriada do ligante de li

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-12bertação controlada, da forma geralmente conhecida. Por exem pio, 2 libertação pode ocorrer no estômago só após um tempo de permanência pré-determinado. Alternativamente pode ocorrer libertação 22 longo da maior parte ou de toda a permanê_n cia no estômago.

jualquer ingrediente activo que não seja absorvido dentro do estômago passa com fluídos a partir do estômago pa. ra a porção superior do intestino delgado, e a absorção do ingrediente activo pode ocorrer aí e possivelmente também nas porções subsequentes do tubo digestivo. De forma semelhante, após a unidade ter sido expelida do estômago, a libertação de ingrediente activo pode ocorrer no intestino. Assim, segundo 0 invente, é possível prolongar a disponibilidade de ingredi. ente activo dentro do estômago humano desde, p.e., 3 horas até 5 ou mesmo 6 horas, e prolongar a sua disponibilidade na porção inicial do intestino delgado.

Como cada unidade pode ter formato, tamanho e composi. ção como os convencionais, a sua utilização não coloca problernse toxicológicos e parece não haver qualquer risco de que a unidade possa ficar presa nc tracto gastro-intestinal. Isto é portanto, uma vantagem significante sobre as composições com exclusão de tamanho. A expulsão total do corpo pode ser esperada dentro dos tempos convencionais, p.e., 1 a 5 dias.

Um aumento de tempo de permanência no estômago, e assim 0 período de disponibilidade aumentada do ingrediente aç. tivo dentro do estômago (ou dentro do estômago e na porção inicial co intestino delgado), significa que se pode reduzir 0 número de vezes que uma forma de dosagem tem de ser administrada a um indivíduo de forma a conseguir uma disponibili. dade substancialmente uniforme, do ingrediente activo. Por exemplo, uma ferma de dosagem que actualmente tem de ser administrada quatro ou mais vezes por dia, necessita ser administrada, segundo 0 invento, só duas ou três vezes por dia, e uma forma que necessita ser administrada três ou mais vezes por dia, pode agora ser administrada só duas vezes (ou

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-13mesmo uma vez) por dia.

A forma de dosagem tem de possuir um tamanho e formato tal que possa ser administrada oralmente a humanos e ainda tem de ter uma dimensão mínima superior a cerca de 2 mm de forma que possa ser facilmente manuseada e possa conter ingrediente activo suficiente para ser útil.

peso de cada forma de dosagem está geralmente abaixo de cerca de 3 g, tipicamente dentro da gama de cerca de 0,3 gu 0,5 até cerca de 2 g, por exemplo até 1,5 g. A quantidade de ingrediente activo em cada forma de dosagem é geralmente inferior a cerca de 1 g e frequentemente inferior a 0,25 g. Pode ter um valor tão baixo como 0,0001 g, por exem pio se for uma prostaglandina ou outro material que é activo a dosagens muito baixas, mas é frequentemente de pelo menos cerca de 0,01, e geralmente pelo menos cerca de 0,1 g.

A forma de dosagem pode ser uma saqueta ou outra emba lagem contende uma variedade das ditas unidades e que pode ser esvaziada sebre a comida ou num líquido, papa administra çSg, mas, de preferência a forma de dosagem é tal que possa ser engolida inteira, em cujo caso, tem de ter um tamanho e formato que permitam a sua administração oral, inteira, a hu manos. Tipicamente, portanto, tem uma dimensão máxima até cerca de 25 mm, geralmente dentro da gama de cerca de 5 ou 10 mm até cerca de 25 mm. A sua dimensão mínima é geralmente inferior a cerca de 10 mm, tipicamente cerca de 2 ou 3 mm até cerca de 10 mm.

Por exemplo, a forma de dosagem pode ser uma cápsula, por exemplo uma cápsula substancialmente ovóide ou cilíndrica possuindo um comprimento de cerca de 5 a 25 mm e um diême tro inferior de não mais de cerca de 10 mm. A cápsula pode conter uma só unidade mas contém geralmente uma variedade de unidades, A cápsula pode ser formada, de forma conhecida a partir de gelatina ou outro material que se dissolva ou de outro modo se decomponha para libertar as unidades no estôma go ou antes de chegar ao estômago.

A1ternativamente, a forma de dosagem pode ser um só

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comprimido possuindo uma dimensão máxima de cerca de 5 a 25 mm, frequentemente um diâmetro de cerca de 5 a 15 mm. 0 cojm primido pode consistir de uma só unidade de libertação controlada ou pode ser uma saqueta ou um comprimido desintegrável compreendendo várias das ditas unidades ligadas por um transportador que se desintegra após deglutição, frequentemente dentre do estômago, para libertar as unidades. Embora os comprimidos que têm formas de dosagem farmacêutica, de acordo com o invento, tenham preferivelmente o formato de co.m primido convencional, com um comprimento inferior a metade do diâmetro, pode ser conveniente que tenham formatos invulgares, p.e., cilindres sólidos, cilindros ocos ou argolas. A seleç. ção adequada do formato pode optimizar a velocidade de libejç tação do ingrediente activo durante a permanência prolongada no estômago.

A forma de dosagem está preferivelmente sob a forma de uma cápsula ou de um comprimido desintegrável ou saqueta desintegrável, contendo uma variedade das ditas unidades de libertação controlada. As ditas unidades de libertação controlada têm preferivelmente uma dimensão média de pelo menos cerca de 1 mm e, de preferência, todas as unidades têm uma dimensão média de pelo menos cerca de 1 mm. Se as unidades forem demasiado pequenas então, mesmo que tenham uma densida. de muito elevada, correm o risco de serem esvaziadas do estô mago com o fluído. D tamanho com o qual se conseguem os me lhores resultados úteis pode variar de indivíduo para indivi duo e podem depender, por exemplo, da natureza do esfíncter pilórico do indivíduo. Enquanto alguns indivíduos podem obter um aumento útil no tempo de permanência se as unidades tiverem um tamanho tão mesmo cerca de C,5 pequeno como, por exemplo, mm, cerca de 0,8 ou para a maior parte dos indivíduos são desejáveis dimensães bastante grandes para que se consigam re sultados óptimos. Como exemplo de um tamanho que é demasiado pequeno, observámos que partículas possuindo um tamanho de 5 micra são tratadas pelo estômago como um fluí do, sem se consid£ rar substancialmente a densidade.

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-15Os melhores resultados são conseguidos quando a dita unidade tem uma densidade de pelo menos cerca de 2,5 g/ml, de preferência pelo menos cerca de 2,7 g/ml, e uma dimensão média de pelo menos cerca de 1 mm.

Formas de dosagem preferidas compreendem uma variedade das unidades sob a forma de peletes possuindo uma dimensão mê dia máxima inferior a cerca de 2 mm, de preferência dentro da gama de cerca de 1 a cerca de 1,7 mm, jnais preferivelmente de cerca de 1,2 a cerca de 1,4 mm. A forma de dosagem conterá então um grande número de tais peletes, tipicamente acima de cerca de 50. As peletes podem ter um formato e forma típica de peletes que sãc convencionalmente usadas em cápsulas de drogas com várias unidades, sendo tipicamente em forma de has. te ou, de preferência, substancialmente esféricas.

Alternativamente, a cápsula ou o comprimido desintegrã vel podem conter um número menor de maiores unidades de libe_r tação controlada pesadas, por exemplo, comprimidos possuindo um diâmetro superior a cerca de 2 mm, tipicamente dentro da gama de cerca de 3 a 10 mm. De preferência, tais comprimidos têm um diâmetro de cerca de 3 a 5 ou 6 mm. 0 seu comprimento é geralmente inferior ao seu diâmetro, sendo inferior, por exemplo, a metade do diâmetro e tipicamente dentro da gama de cerca de 1 a 3 mm. Estes pequenos comprimidos podem ser emba. lados dentro de uma cápsula ou de um comprimido desintegrável, por exemplo estando vários dos comprimidos empilhados coaxial, ments uns sobre os outros dentro de uma cápsula ou de um com primido desintegrável. A forma de dosagem sólida pode então conter pelo menos deis destes comprimidos, p.e., dois a dez comprimidos. Uma cápsula ou outra forma de dosagem pode cori ter um ou mais dos comprimidos pesados de libertação controlada e uma variedade de unidades de libertação controlada pe. sadas mais pequenas.

A forma de dosagem pode conter unidades farmacêuticas adicionais à dita unidade ou unidades pesadas de libertação controlada gástrica. Por sxemplo, pode conter unidadss de lj. bertação gástrica controlada contendo um ingrediente farmaceu

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-16ticamente actiuo diferente e que pode ter qualquer densidade escolhida, de preferência (mas não necessariamente) do ualor escolhido no inuento. Assim, a forma de dosagem pode ser destinada a proporcionar um tempo de deslocação gástrico convencional para unidades de libertação controlada gástrica de um ingrediente farmacêutico activo e o tempo de deslocação gástrica prolongado do invento para unidades de libertação gástrica controlada de um ingrediente farmacêutico activo d.i ferBnte.

A forma de dosagem pode, adicionalmente, conter unidades que não estão munidas de um ligante de libertação controlada gástrico. Por exemplo, pode incluir, adicionalmente, unidades entéricas de qualquer densidade desejada, as quais libertam assim o seu ingrediente só no intestino. Pode incluir unidades que não estão munidas de um revestimento gástrico de libertação controlada ou entérico, e que permite as. sim substancialmente uma libertação imediata do ingrediente activo após administração. Estas diversas unidades podem cori ter o mesmo ingrediente activo que as unidades de libertação controlada definidas do invento, ou um ingrediente activo di. ferente. A forma de dosagem pode incluir unidades de libertação gástrica controlada que possuem uma elevada densidade mas que são de dois ou mais tipos diferentes. Por exemplo, os tipos diferentes podem conter ingredientes activos diferentes ou podem ter ligantes de libertação gástrica controla da diferentes. Uma unidade pode conter uma mistura de ingre dientes activos. Se há uma variedade de unidades de liberta ção controlada de qualquer ingrediente farmacêutico activo particular, então, efectivamente, todas essas unidades de li bertação gástrica controlada contendo esse ingrediente activo devem ter a densidade elevada especificada,de forma a assegurar que há disponibilidade prolongada desse ingrediente activo dentro do estômago, e que há utilização máxima do ingrediente activo.

A ou cada uma /unidades de libertação controlada gástrica, independentemente de ser uma unidade relativamen

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-17te grande que pode servir como uma forma de dosagem ou de ser uma de uma variedade de unidades de libertação controlada me nores, compreende um ingrediente farmaceuticamente aotivo se. leccionado (ou uma mistura de tais ingredientes) e um transportador farmaceuticamente aceitável que inclui um ligante de libertação controlada gástrico que permitirá a libertação controlada do ingrediente activo a partir da unidade enquanto dentro do estômago, e opcionalmente isso proporcionará adi. cionalmente libertação subsequente dentro do intestino. 0 H gante de libertação controlada gástrico pode consistir de um ligante matriz que liga os outros componentes da unidade uns aos outros de forma a controlar a libertação mas, preferível, mente, o ligante de libertação controlada gástrico compreende um revestimento em torno da unidade. Pode então ser desnecessário ter qualquer ligante adicional, ou pode haver um ligante de matriz convencional.

Materiais conhecidos para uso como ligante de matriz convencional, são geralmente polímeros. Podem ser polímeros sintéticos mas, geralmente são polímeros naturais ou derivados, por exemplo amido ou, de preferência, celulose ou seus derivados. 0 material preferido é celulose microcristalina, a qual pode incorporar uma pequena quantidade de derivado de celulose tal como carboximetil celulose sódica ou outro poli, mero para auxiliar no processo de manufactura. Geralmente, 0 ligante matriz é relativamente insolúvel em água.

ligante de libertação controlada gástrico, que está presente ou como um revestimento ou como um ligante matriz ou ambos, pode ser seleccionado a partir de qualquer um dos ligantes de libertação controlada convencionais que permitirão a libertação controlada do ingrediente activo na altura e v.e locidade desejadas. Pode, por exemplo, ser formulado de forma a permitir a libertação gradual sé após um tempo de permanêji cia no estômago pré-determinado. Geralmente, contudo, ele é formulado de forma convencional para permitir a libertação gradual, mas substancialmente imediata, p.e., dentro de 15 a 45 minutos após a sua administração para o estômago. Frequejn

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-18temente, o ligante é tal, de forma a permitir que a libertação seja suspensa por pelo menos três horas dentro do estôma go, e pode ser tal, que permita que a libertação continue após a unidade ser expelida do estômago.

Tais ligantes são bem conhecidos e compreendem, gera.1 mente, polímeros acrílicos hidrofóbicos ou derivados da celu lose, polímeros de vinilo e outros derivados de polímeros na turais de elevado peso molecular ou polímeros sintéticos. Os ligantes de libertação controlada gástricos formadores de p_e lícula preferidos são etil celulose ou polímeros de ésteres acrílicos que estão substancialmente isentos de grupos aniónicos e que contém, de preferência, uma pequena porção de grupos catiónicos, p.e., um copolímero de acrilato de etilo e de metacrilato de metilo. Os materiais adequados são bem conhecidos e incluem o produto vendido sob o nome comercial de Eudragit RS 100. De preferência, a libertação é substancialmente independente do pH.

revestimento de libertação prolongada ou outro ligante podem compreender, opcionalmente, outros materiais fajç maceuticamente aceitáveis que melhoram as propriedades do re vestimento ou do ligante, tal como plastificantes, anti-adesivos, substâncias aceleradoras ou retardadoras da difusão, corantes, opacificantes ou materiais de enchimento. Por exem pio, um piastificante que se sabe que trabalha bem com etil celulose é o citrato de acetiltributilo.

Qualquer revestimento de libertação controlada tem ti picamente uma espessura de 10-100 ^m. A película pode ser aplicada vaporizando o ligante dissolvido ou disperso num sistema solvente, sobre um leito móvel das unidades. Os métodos mais largamente usados são os sistemas de leito fluid.i ficado e de revestimento de panela, sendo preferido o método de leito fluidificado.

Como os outros componentes da unidade têm geralmente uma densidade não superior a cerca de 1,5 g/ml, é geralmente necessário incluir na unidade uma quantidade adequada, geral.

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-19mente pelo menos 50% em peso da unidade, de um agente molhari te farmaceuticamente aceitável, o qual é geralmente um compos. to inorgânico, compreendendo por exemplo um sal, óxido ou hi. dróxido de um metal (incluindo misturas tal como ferrum redactum).

agente aumentador do peso está geralmente na forma de partículas. Tem geralmente uma densidade de pelo menos 2,5 g/ml, de preferência de pelo menos 3,0 g/ml, mais preferivelmente de pelo menos 3,5 g/ml, geralmente mais de 4,0 ou por vezes mais de 5,0 g/ml. Geralmente, a densidade é in ferior a 10 g/ml e frequentemente não necessita ser superior a 6,0 g/ml. Exemplos de materiais em partículas adequados estão apresentados no quadro seguinte o qual mostra a densi dade dos pós em g/ml.

Trissilicato de magnésio3,2 z

Oxido de magnésio3,6 z

Oxido de alumínio4,0

Subcarbonato de bismuto6,3

Subnitrato de bismuto4,9 /

Oxido de zinco5,6

Dióxido de titânio 3,9-4,2

Ferrite de cálcio5,1 z

Oxido ferroso5,7

Sulfato de bário4,5 z

Oxido férrico4,5

Os pós mais adequados são sulfato de bário, óxido fé_r rico, ferrum redactum, dióxido de titânio e óxido ou hidróx.i do de alumínio, carbonato de cálcio, fosfato de bário, fosfa to de bismuto, aluminossilicato de cálcio, silicato de zirc_ó nio, fosfato de cálcio, carbéto de silício e carbonato de magnésio. 0 agente aumentador de peso preferido é geralmente sulfato de bário mas outro material muito satisfatório é óxido ferroso ou o ferrum redactum.

A quantidade de agente aumentador de peso é seleccionada para dar a densidade desejada e isto, por sua vez, de66 646 = Ref: 62/2001/47/L/D

-20pende em parte da densidade da empacotamento e assim do tamanho e formato das partículas do agente de peso e dos outros componentes. Frequentemente a quantidade da agente aumentador do peso é superior a 50 ou 60%, geralmente inferior a 90 ou 95%, com base no peso saco da unidade, sendo conseguidos resultados particularmente bons com valores de cerca de 70 ou 75 até 90% em peso.

A quantidade total de ligante de libertação controlada é geralmente de pelo menos cerca de 0,1%, e frequentemente de cerca de 1 a 5% em peso da unidade. Pode ser até ou mesmo acima de 10% mas é geralmente desnecessário que seja superior a 30%. A quantidade total de ligante (ligante de libertação controlada e outro) é geralmente inferior a 50% e geralmente inferior a 30% do peso seco da unidade.

Para que as unidades tenham a densidade elevada desejada, a quantidade de agente aumentador do peso deve ser tão elevada quanto possível e as unidades típicas compreendem ce_r ca de 50 a 90% de agente do peso, cerca de 2 a 30% de ligante (sendo frequentemente a quantidade de ligante de libertação controlada cerca de 0,1 a 10% e a quantidade de outro ligante de 0 a cerca de 30%), cerca de 0,0001 a 45% (geralmente infe rior a 20%) de ingrediente activo, cerca de 0 a 45% (geralmejg te cerca de 0 a 20%) dos outros componentes transportadores.

Quando a unidade de libertação controlada é um compri mido possuindo um diâmetro grande, p.e., acima de 10 mm, é frequentemente desejável que o transportador deva compreender material que dissolverá ou em vez disso reagirá no estôma go de forma a provocar desintegração ou erosão do comprimido dentro do estômago se ele estiver lá retido durante mais de seis horas, p.e., â desintegração deve ocorrer a não menos de seis horas e a não mais de 72 horas após a ingestão. Por exemplo, quando a forma de dosagem está sob a forma de um comprimido possuindo um tamanho de 10 a 25 mm, de preferência 10 a 15 mm, o transportador pode compreender material que seja solúvel nos sucos gástricos.

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-21Como o ligante é geralmente suficientemente permeável ao fluído gástrico, a utilização de um agente aumentador do peso que é solúvel em ácido clorídrico, por exemplo hidróxido de alumínio, sulfato de bário, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou carbonato de magnésio, pode ser uma forma útil de conseguir a desintegração do comprimido após permanência prolongada no estômago.

transportador das unidades pode compreender outros aditivos convencionais tais como lubrificantes, materiais de enchimento, estabilizadores e/ou corantes.

Cada unidade pode compreender uma mistura homogénea ou não-homogénea do ingrediente activo e do agente do peso e de qualquer componente do ligante de matriz. Por exemplo, ca da unidade pode ter um centro de agente de peso coberto por uma capa de ingrediente activo ou vice-versa ou pode ser for, mada de uma mistura do ingrediente activo e do agente aumentador do peso.

As unidades podem ser feitas através de técnicas conhja cidas seleccionadas de acordo com o formato e tamanho das uni dades desejadas. Por exemplo, podem-se fazer comprimidos através de métodos de formação de comprimidos convencionais ou por extrusão de uma pasta dos ingredientes, secando a pas. ta e quebrando-a ou cortando-a em comprimentos adequados à medida que é extrusada ou seca.

Qualquer mistura inicial de agente aumentador do peso e de ingrediente activo é feita, geralmente, misturando fisj. camente os dois ingredientes, mas pode por vezes ser feita por co-precipitação.

Unidades relativamente pequenas, p.e., abaixo de cerca de 2 mm, podem ser feitas através de métodos de peletização convencionais. Por exemplo, as peletes podem ser feitas usando cristais dos agentes activos como centros e depois re vestindo os centros com o material denso e ligante. Alterna tivamente, o material denso e o ligante opcional podem ser formados em centros pesados que são então revestidos com o

646 λ¹'' ¹ Ref: 62/2001/47/L/D . '

-22ingrediente activo e com o ligante.

Outro método de produção de peletes é por precipitação em gel, no qual uma solução ou sol de um composto inorgânico contendo um agente gelificante e o composto terapeuticamente activo e compreendendo um agente aumentador do peso é gelifi cada deixando-a cair para dentro de uma solução precipitante □ u vice versa, ou através da utilização de um agente precipi. tante gasoso. Tais métodos estão melhor descritos na GB 1 59D 573 e no 3. Pharm. Pharmac. (1984) 36 1-6, mas têm de ser modificados (como todos os métodos conhecidos) pela utili zação de uma quantidade suficiente de um agente aumentador do peso escolhido para dar a densidade elevada desejada.

Métodos relacionados nos quais os geles contendo substâncias activas são produzidos por uma transformação sol-gel estão descritos na GB 1 590 574. As peletes de gel incluem geralmente um ligante matriz e depois podem ser formuladas de tal forma que a libertação de ingredientes activos é suficieri temente controlada na ausência de um revestimento, ou pode-se aplicar um revestimento.

Contudo □ método preferido para formar as peletes ou outras unidades é fazer uma mistura do agente aumentador do peso e do ingrediente activo e ligante matriz e depois formar a mistura nas unidades. Geralmente adiciona-se alguma água à mistura para ajudar a peletização. A quantidade óptima de água que é incluída na mistura durante a peletização ou outra etapa de mistura ou deformação depende do liga_n te e do agente aumentador de peso e do ingrediente activo usado. De uma maneira geral está dentro da gama de 5 a 50%, de preferência de 20 a 40%, em peso baseado no peso total de ingredientes secos.

Geralmente as peletes são formadas por extrusão âamassa húmida para formar cilindros. Estes podem ser corta dos em comprimentos certos ou deixados partir em comprimentos ao acaso e secos para dar cilindros possuindo diâmetros tipicamente de cerca de 0,4 a 2 mm, geralmente cerca de 1 a

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mm. 0 comprimento dos cilindros é geralmente superior a cerca 1 mm. Em vez de proporcionar peletes secas sob a forma de cilindros, as peletes são feitas preferivelmente por esferização, isto é, tornando esféricos os cilindros húmidos extrusados. A esferização pode ser efectuada rolando ou colocando dentro de um cilindro rotativo os cilindros húmidos extrusados, mas é efectuada, de preferência como descrito em Pharmacy International Maio de 1985, páginas 119-123, A mistura de material denso, ingrediente activo, água e ligante, é extrusada para formar cilindros de preferência de diâmetro uniforme e com um comprimento adequado, embora não necessariamente uniforme. Os cilindros são então tornados redondos num esferizador, o qual compreende um prato rotativo horizontal possuindo ranhuras na sua superfície superior de_n tro de um cilindro vertical. Os cilindros são deixados no esferizador até estarem arredondados, demorando isto até 15 minutos.

Apés a formação para o feitio desejado, as peletes são secas, geralmente num secador de leito fluidificado usando ar quente. Qualquer revestimento de superfície pode ser aplica do dentro do secador e é geralmente aplicado vaporizando uma solução ou suspensão do material de revestimento sobre a superfície das peletes.

As peletes ou outras unidades podem ser formuladas em cápsulas de um material solúvel de forma conhecida. 0 peso das peletes em cada cápsula dependerá do da densidade usada, e da gama de tamanho tamanho da cápsula, e portanto/número que cada cápsula pode conter.

Por exemplo, peletes de 1,2-1,4 mm de diâmetro com der) sidade de 2,9 g/ml pode dar uma gama de pesos de 0,84 g - 0,9 g dentro de uma cápsula típica.

Embora pensemos que o invento tem uma larga aplicabili dade para a administração de uma larga gama de ingredientes farmacêuticos activos, a importância particular do invento é que ele proporciona, pela primeira vez, uma forma melhorada

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de administrar drogas que são produtos gastro-intestinais e metabólicos, produtos cardio-vasculares, produtos do sangue e da coagulação, produtos do SNC e outros produtos neurológicos, antagonistas e produtos possuindo actividade anti-vi. ral e, em particular, proporciona uma forma muito conveniente de administrar baixas dosagens de prostaglandinas.

invento tem particular valor quando o ingrediente é para ser absorvido no estômago, p.e., para proporcionar tratamento local de perturbações do estômago ou quando o ingrediente é para ser absorvido na porção superior do intestino. Especialmente importantes são aqueles ingredientes absorvidos resultar por transporte activo. 0 invento pode/na redução de irritação local do tubo digestivo e permite o aumento do intervalo entre administrações de dosagens, melhorando assim a aceitação da parte do doente e estabilizando os níveis do plasma. Isto é particularmente importante para drogas com tempos de semi-vida curtos e/ou uma gama terapêutica curta.

Uma classe de drogas úteis são drogas para o tubo digestivo e para produtos metabólicos tais como drogas para evitar ou tratar úlceras pépticas, antiácidos, produtos anti -flatulentes, drogas estomatológicas, produtos gastro-intestinais, anti-espasmódicos ou anti-colinérgicos, anti-eméticos e anti-nauseantes, drogas anti-diarreicas, laxativos, co, lagogos e produtos protectores hepáticos, preparações anti-obesidade, digestivos, drogas anti-diabéticas, drogas anabó licas sistémicas, estimulantes do apetite e outros produtos metabólicos, incluindo suplementos aminoácidos essenciais, drogas rectais e cólicas e outras drogas gastro-intestinais.

Exemplos de drogas anti-úlcera péptica são os antagonistas Η₂, tal como os compostos revelados na GB 2 075 007, especialmente sulfotidina, os compostos revelados na GB 2 023 133, especialmente lamptidina, e os compostos revelados na GB 2 047 238, especialmente loxtidina, bem como cime tidina e ranitidina.

Algumas prostaglandinas têm também propriedades anti66 646

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-25-úlcera e têm particular valor para serem usadas no presente invento. Exemplos de prostaglandinas que podem ser usadas são os compostos descritos na GB 2 097 397, GB 2 127 406, GB 2 174 702 e EP 160 495. Outros tratamentos anti-úlcera péptica incluem oneprazol, carbenoxolano, alcaçuz e sucralfate.

Exemplos de drogas anti-espasmódicas incluem sulfato de atropina, brometo de propantelina, mebeverina e diciclomi na. Exemplos de drogas anti-eméticas/anti-náuseas incluem derivados do indol tal como os compostos revelados na GB 2 153 821, EP 219 193, EP 210 840 e EP 191 562 bem como 1,2, 3,9-tetra-hidra-3-/” (3-metilimidazol-l-ilo) metil_J7-9-metil-4H-carbazol-4-ona, ciclisina, cinarazina, domperidona, proclorperazina e hioscina. Produtos anti-diarreicDS incluem oloridrato de difenoxilato, fosfato de loperamida e de codeí na. 0 cromoglicato de sódio e a sulfasalazina são drogas rectais/cólicas adequadas e a metoclopramida e um colagogo adequado.

Outra classe de preparações para as quais o invento pode ser usado incluem vitaminas, sais minerais e tónicos. As vitaminas que podem ser incluídas são as vitaminas B2, B^₂e Β^, e os minerais incluem ferro, zinco, selénio e outros elementos vestigiais, 0 invento pode também ser usado para produtos de nutrição oral tais como aminoácidos essenciais.

Outra classe de produtos útil no invento são produtos cardiovasculares, incluindo drogas para a terapêutica cardía ca, incluindo produtos anti-arrítmicos, hipotensores (anti-hipertensivos), incluindo de acção central e outros anti-hipertensivos, diuréticos, produtos para vasoterapêutica ce rebral e periférica, incluindo vasoconstritores e vasodilata dores, produtos anti-hemorroidais e antivaricosos, beta-bloqueantes, incluindo beta-bloqueantes cardio selectivos, anta gonistas do cálcio, inibidores-ACE e outras enzimas inibidoras e enzimas estimulantes, e outros produtos cardiovascula res

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-26Produtos anti-arrítmicos adequados incluem amiodarona, flecaínida, verapamil, procaínamida e quinidina. Agentes ajn ti-hipertensivos adequados incluem metildopa e clonidina. Os diuréticos incluem a clorotiazida e a hidroclorotiazida. Os vasodilatadores incluem dinitrato/mononitrato de isossorbido. Os vasoconstrictores cerebrais, por exemplo para o tratamento da enxaqueca, incluem os compostos revelados na GB 2 162 522, especial mente 3-/~ 2-( dimetilamino) etil_J7-N-me til-ΙΗ-indo1-5-metanossulfonamida. Os beta-bloqueantes incluem propanolol, labetolol, oxprenolol, acebutolol e metoprolol. Os antagonis tas do cálcio (bloqueantas) incluem a nifedipina. Dois exenj pios de inibidores-ACE são captopril e enalapil.

Outra classe de drogas para a qual o invento é adequa do são produtos do sangue e da coagulação, incluindo produtos anti-coagulantes e anti-plaquetários, produtos fibrinolíticos, produtos anti-hemorrágicos, produtos anti-anémicos e drogas hipolipidémicas. Os produtos anti-plaquetários incluem dipi. ridamol. Os produtos anti-anémicos incluem sais de ferro e ácido fálico.

invento pode também incluir produtos dermatológicos tais como agentes antifúngicos e anti-acne.

Outra classe de drogas úteis no invento são produtos genito-urinários e hormonas sexuais, incluindo anti-infeccio sos ginecológicos e outros produtos ginecológicos, hormonas sexuais incluindo contraceptivos e produtos urológicos. Outra classe inclui hormonas excluindo as hormonas sexuais, por exemplo corticosteróides sistémicos, drogas para a terapêuti ca da patologia da tiróide e outras hormonas sistémicas.

Outra classe de produtos úteis no invento são os anti bióticos, incluindo antibióticas sistémicos, produtos antifúngicos sistémicos, sulfonamidas sistémicas, e outros agentes anti-infecciosos e, especialments, anti-virais sistémicos .

Os anti-virais podam ser usados para o tratamento de infecçães por retro-vírus em humanos tal como SIDA, ou infec

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-27ções por herpes tal como herpes simplex, herpes zóster ou i_n fecções por citomegalo vírus, bem como no tratamento de vírus relacionados com cancro do colo do útero ou de outros virus causadores de cancro, ou de outras infecções virais. Exemplos de produtos antivirais anti-herpes incluem os compostos descritos na GB 1 523 865, especialmente o aciclovir e o gari ciclovir, e a zidovudina (AZT) e outros compostos descritos na EP 196 185 são exemplos de produtos anti-SIDA.

Outra classe de produtos para serem usados no invento incluem agentes anti-cancerígenos, incluindo agentes alquilajn tes, anti-metabólicos, hormonas anti-cancerígenas, imunomodu. ladores e outros produtos citostáticos.

Agentes anti-parasitários podem também ser usados no invento, p.e., anti— helmínticos.

invento tem também utilidade para produtos musculo-esqueléticos, incluindo preparações anti-reumatismais, rela xantes musculares e antigotosas e enzimas anti-inflamatórias. Exemplos de preparações para o tratamento da gota incluem alo purinol, colchicina e probenecide.

Outra classe de produtos úteis no invento é a dos pro dutos neurológicos, incluindo analgésicos, produtos anti-epi^ léticos, tratamento anti-Parkinsónico, agentes psicolépticos, incluindo neurolépticos, hipnóticos, sedativos e tranquiliza_n tes, e drogas psicoanalépticas, incluindo anti-depressivos, psicoestimulantes, nootropos e vasodilatadores cerebrais.

Analgésicos adequados incluem morfina, codeína, di-hi drocodeína e metadona, bem como indometacina e diclofenacode sódio. Anti-epilépticos adequados incluem carbamazepina, clorazepam e fenobarbital. Preparações anti-Parkinsónicas incluem L-dopa, amantidina, bromocriptina e prociclidina. Drogas psicolépticas adequadas incluem triazolam, diazepam, lorazepam, clorodiazepóxido, clobazam e oxazepam. Psicoanalépticos adequados incluem clorpromazina, sais de litio, haloperidol, amitriptilina, pero-henazina, clomipramina, proma zina e mianserina.

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-28Outra classe de produtos úteis no invento são produtos respiratórios incluindo anti-asmáticos incluindo produtos broncodilatadores e anti-alérgicos. Exemplos de produtos ajn ti-asmáticos adequados são salbutamol, terbutalina, aminofilina e teofilina.

Os antagonistas são outra classe de produtos de utilização particular no invento. Exemplos de antagonistas incluem triprolidina, clorofeniramina, bromofeniramina e outros derivados arilalquilamina tais como os compostos reve. lados na EPA 85 959, especialmente o ácido (E)-3-/~6-/~(E)-3-(1-pírrolidinil)-l-(p-tolil)~l-propenil_7-2-piridil_7acrílico (acrivastina) ; derivados da fenotiazina tais como os compos. tos revelados na EPA 117 302; derivados dibenzoxepina e dibenzocicJo-hepteno tais como os descritos na EPA 214 779; te£ fenadina; e astemizol.

Outras drogas que podem ser usadas no invento são pre paraçães para o tratamento de tosse e constipaçães e produtos sensoriais incluindo produtos anti-glaucoma, produtos oftamo lógicos e produtos otológicos.

Ao longo desta especificação e nos exemplos seguintes, a densidade das unidades farmacêuticas é medida através de um picnómetro de comparação com o ar.

Os exemplos seguintes ilustram o invento:

EXEMPLO 1

Misturas de pós de materiais pesados como indicado e ligante, em cada caso celulose microcristalina contendo 15% de carboximetilcelulose nas quantidades indicadas, foram mis. turadas com água para produzir uma massa. A massa foi extrjj sada para formar cilindros possuindo diâmetros dentro da gama de 1,2-1,4 mm e comprimentos de cerca de 2-15 mm. Os cilindros foram trabalhados num esferizador até as esferas com um diâmetro de cerca de 1,2-1,4 mm serem formadas. As es. feras foram secas num secador de leito fluidificado.

quadro seguinte mostra o metal pesado e as quantida66 646

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des relativas de secagem: Agente aumen. tador do pe-	ingredientes, e a densidade das peletes após
Quantidade p/p baseada no total de pó seco	Quantidade de ligante p/p baseado no total de pó seco	<* Agua na mas. sa extrusada, p/p baseada no p.e so total de pó seco	Densida. de das peletes secas em g/ml
	so
a	ai₂°₃	80	20	25	3,0
b	Mg(Si0₂)₃	80	20	40	2,9
c	BaSO^	80	20	25-27	3,2
d	BaSO^	75	25	28-30	3,0
e	MgO	75	25	36	2,7
f	MgO	80	20	32	2,8
g	Ca₃(P0₄)₂	75	25	40	2,7
h	F θ2θ3	75	25 .	38	3,2
i	^^e2^3	80	20	35	3,4

>

Estas peletes não estavam cobertas e foram depois con. vertidas em peletes de libertação controlada através da apli. cação de um revestimento de libertação controlada de etil ce lulose numa quantidade de 2,5% em peso baseado no peso total das peletes, e que reduziram a densidade das peletes em cerca de 0,1 g/ml.

EXEMPLO 2

São feitas peletes como no exemplo 1 contendo 80% de sulfato de bário, 19,9% de ligante de celulose microcristal_i na, e 0, 1% de riboflavina. A quantidade de água na massa ex. trusada era de 25-27% com base no peso total do agente aume£ tador do peso, ligante e riboflavina. A densidade das pele66 646

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-30tes secas foi de 3,2 g/ml. Quando revestidas com cerca de 2% em peso de revestimento de libertação controlada de etil celulose ou Eudragit RS 100, a densidade é reduzida para cej? ca de 3,1 g/ml. Uma cápsula de gelatina é enchida com um grande número destas peletes para um peso de cerca de 0,85 g.

De forma semelhante, o 0,1% de riboflavina pode ser substituído por qualquer dos outros ingredientes terapêuticos activos acima mencionados e as peletes podem ser contidas em cápsulas ou em saquetas ou podem ser ligadas por amido num comprimido desintegrável.

EXEMPLO 3

Uma mistura 80% de óxido de alumínio, 17% de celulose microcristalina e 0,5% de riboflavina, é granulada com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona (PVP) para dar um cojn teúdo final de 1% de PVP. 0s grânulos são secos e misturados com 1% de estearato de magnésio e compactados para dar compri midos de 200 mg de 10 mm de diâmetro, contendo 1 mg de riboflavina e uma densidade superior a 3,0 g/ml. 0s comprimidos são revestidos com cerca de 6 mg de um revestimento de liber. tação controlada gástrica de etil celulose ou Eudragit RS pja ra dar uma densidade de pelo menos 2,7 g/ml.

I EXEMPLO 4

Comprimidos de 50 mg, possuindo um diâmetro de cerca de 4 mm são feitos a partir da mesma mistura que a do Exemplo 3 e são revestidos como nesse Exemplo. Cada um contém 0,25 mg de riboflavina. Quatro comprimidos desses são embalados numa cápsula de gelatina.

EXEMPLO 5

Para demonstrar a velocidade de deslocação das unidades através do estômago, peletes pesadas de densidade de 2,8 a 2,9 g/ml, produzidas como no Exemplo ld, foram marcadas com 99m-tecnécio e revestidas com etil celulose, sendo a deri

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sidade final das esferas de 2,8 a 2,9 g/ml. Esferas feitas através do mesmo método mas contendo lactose em vez do material pesado, foram marcadas de forma semelhante e revestidas para dar peletes possuindo uma densidade de 1,5 g/ml.

Uma amostra das peletes leves ou pesadas foi dada a voluntários saudáveis que estavam ou em jejum ou tinham rece bido um pequeno almoço ligeiro, e a radioactividade dentro da região do estômago com interesse foi observada usando a técnica de cintigrafia gama usando duas câmaras gama, uma na frente do voluntário e a outra atrás para melhor precisão.

tempo de iniciação do esvaziamento gástrico, o meio -tempo (o tempo ao fim do qual metade das peletes tinham sido esvaziadas) e o tempo total ao fim do qual o esvaziamento gástrico estava efectivamente completo, foi registado e os valores foram ponderadas. Os resultados estão apresentados no Quadro seguinte.

	Leve	Pesado	% de aumento
	(minutos)	(minutos)
Início
Pés prandial	116	199	71
Jejum	101	141	40
Meio-Tempo
Pés prandial	181	269	49
Jejum	125	204	48
F im
Pôs prandial	2 36	288	22
Jejum	152	217	43
Isto claramente	demonstra o	tempo de permanência mui-
to mais prolongado das	peletes pesadas que das	peletes leves

ambas quando em jejum e pós-prandial.

Quando a experiência foi conduzida com peletes possuin do uma densidade de 2,5 g/ml, os valores do início, do meio66 646

Ref: 62/20D1/47/L/D ί

-32-tempo e do final foram sempra inferiores aos mencionados no quadro acima para as peletes pesadas, mas eram superiores aos valores para as peletes leves.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de produção de uma forma de dosagem farmacêutica, sólida, oral, possuindo uma dimensão mínima de pelo menos 2 mm e adequada para administração oral a humanos, caracterizado por se combinar um ingrediente farmacêutico activo com uma quantidade suficiente de um agente de peso para dar à forma de dosagem uma densidade de pelo menos 2,5 g/ml e com uma quantidade suficiente de um ligante de libertação controlada gástrica para permitir libertação controlada do ingrediente activo a partir da unidade enquanto a unidade está no estômago humano e, se necessário, combinar uma variedade das unidades numa forma de dosagem farmacêutica.
2 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, no qual a dita densidade é de pelo menos 2,7 g/ml.
3 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi. cações anteriores, no qual a dita densidade é inferior a 6 g/ ml.
4 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi. cações anteriores, no qual a ou cada uma das ditas unidades de libertação controlada, tem uma dimensão média de pelo menos cerca de 1 mm·
5 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, no qual a forma de dosagem é uma cápsula ou um comprimido desintegrável e compreende uma pluralidade das ditas unidades de libertação controlada.
6 - Processo, de acordo com a reivindicação 5 no qual as ditas unidades têm uma dimensão média de cerca de 1 a cerca de 2 mm.

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Ref: 62/2001/47/L/D
8 - Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7 no qual as ditas unidades são peletes esféricas possuindo um diâ metro médio de cerca de 1 a cerca de 2 mm.
9 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi. caçães anteriores, possuindo uma dimensão máxima de cerca de 5 a cerca de 25 mm e uma dimensão mínima inferior a cerca de 10 mm.
10 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivind.i caçães 1 a 4, em que a forma de dosagem consiste de uma sé unidade de libertação controlada que é um comprimido e que tem uma dimensão máxima de cerca de 5 a cerca de 25 mm e uma dimensão mínima inferior a cerca de 10 mm.
11 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi, cações anteriores, no qual o dito transportador da ou de cada uma das ditas unidades de libertação controlada inclui também cerca de 50% a cerca de 95% em peso, da dita unidade, de um agente de peso farmaceuticamente aceitável possuindo uma deri sidade de pelo menos cerca de 3,0 g/ml.
12 - Processo, de acordo com a reivindicação 11, no qual o agente de peso compreende sulfato de bário ou óxido ferroso.
13 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi. caçães anteriores, no qual o ligante de libertação controlada compreende um revestimento de libertação controlada em torno da dita unidade de libertação controlada ou de cada uma delas.
14 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi. caçães anteriores, no qual o ingrediente activo é selecciona do a partir de produtos do tubo digestivo e metabólicos, pro. dutos cardiovasculares, produtos do sangue e hemostáticos, produtos neurológicos, antagonistas H^, e produtos possuindo actividade anti-viral.
15 - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi.