PT832063E

PT832063E - Derivados da vitamina d com substituintes no carbono 25 seus processos de fabrico produtos intermedios e sua utilizacao para a producao de medicamentos

Info

Publication number: PT832063E
Application number: PT96915001T
Authority: PT
Inventors: Gunter Neef; Gerald Kirsch; Katica Schwarz; Ruth Thieroff-Ekerdt; Herbert Wiesinger; Martin Haberey; Andreas Steinmeyer; Andreas Menrad
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-06-14
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 2000-06-30
Also published as: WO1997000242A1; AU707942B2; EP0832063A1; NO975852D0; AU5693096A; ES2144239T3; IL118366A0; US6376480B1; NO975852L; US6372731B1; ATE189888T1; DK0832063T3; TW351714B; NZ307549A; ZA965098B; CZ291915B6; HUP9801059A2; DE59604498D1; HUP9801059A3; EP0832063B1

Description

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DESCRIÇÃO

“DERIVADOS DA VITAMINA D COM SUBSTITUINTES NO CARBONO 25, SEUS PROCESSOS DE FABRICO, PRODUTOS INTERMÉDIOS E SUA UTILIZAÇÃO PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ” A presente invenção refere-se a derivados da vitamina D com substituintes no carbono 25 da fórmula geral I.

Yi significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo oxialcanoilo com 1 a 12 átomos de C ou um grupo oxiarilo, Y2 um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo com 1 a 12 átomos de C ou um grupo arilo,

Ri e R2 um átomo de hidrogénio cada um, ou em conjunto um grupo metileno exocíclico, R3 e R4 independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou de flúor, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, conjuntamente um grupo metileno ou conjuntamente com 0 átomo de carbono quaternário 20 um anel carbocíclico de 3-7 membros, saturado ou não saturado, A e B conjuntamente um grupo ceto ou A um grupo OR’ e B um átomo de hidrogénio, ou B um grupo OR’ e A um átomo de hidrogénio, em que R’ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo saturado, de cadeia liniar ou ramificada,com até 9 átomos de carbono, ou um grupo aroilo, Rõ e Ré simultaneamente cada um, um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou de flúor, um grupo trifluormetilo, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada com até 4 átomos de carbono ou R5 e Ré conjuntamente com 0 átomo de carbono 25 um anel carbocíclico de 3-7 membros, saturado ou não saturado e, Z um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada com até 12 átomos de carbono, que também pode ter uma estrutura carbocíclica ou heterocíclica parcial e pode ter em quaisquer posições grupos cetónicos, grupos hidroxi (na posição α ou β), que por sua vez podem ser eterificados ou esterificados, grupos amino, átomos de halogéneo ou que podem ter uma unidade de éster de ácido carboxílico ou carboxamido e que é acoplado ao átomo de carbono 25 através de um grupo carbonilo, de um grupo hidroximetileno ou de uma unidade de etenodiilo (-CH=CH-, geometria E ou Z), bem como aos processos para o seu fabrico, aos produtos intermédios para estes processos, às preparações farmacêuticas que contêm estes compostos bem como à sua utilização para 0 fabrico de medicamentos.

Os grupos alcanoílo ou oxialcanoiloxi possíveis para os radicais Yi e Y2 com 1 a 12 átomos de C derivam sobretudo de ácidos carbocílicos saturados. Estes radicais podem ser cíclicos, acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos. Os radicais preferenciais derivam de ácidos alcanocarboxílicos em Ci- a C9-, sobretudo C2- a C5-, como por exemplo acetil(oxi), propionil(oxi), butriril(oxi).

Como grupos aril(oxi) são preferidos os grupos benzoil(oxi) e benzoil(oxi) substituídos.

Para R3 e R4 são válidas as seguintes combinações preferenciais: R3=H, R4=metiIo ou R3=metilo, R4=H; R3=F, R4=metilo ou R3=metilo, R4=F; R3, R^metilo; R3 e R4 em conjunto formam um grupo metileno ou conjuntamente com 0 átomo de carbono terciário 20 formam um anel ciclopropilo.

Para A e B aplicam-se as seguintes combinações preferenciais: A=OH, B=H ou A=H, B=OH, bem como A e B formam um grupo carbonilo.

Para R5 e Ré aplicam-se as seguintes combinações preferenciais: /w

R5. Ré= metilo ou etilo; R5 e formara conjuntamente com 0 átomo de carbono 25 um anel ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Os casos Rs. R$= metilo bem como R5 e R^ que formam conjuntamente com o átomo de carbono 25 um anel ciclpropilo, são preferenciais.

Para Z aplicam-se as seguintes preferências: Z= -C(0)-R9 ou Z= -CH(OH)-R9 (a- ou β-hidroxi), onde R9 é um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada, com até 12 átomos de carbono. Também pode ser carbocíclico ou heterocíclico, ou pode apresentar tais estruturas parciais ou também pode ser perfluorado.

Para Rç aplicam-se especialmenet as seguintes preferências:

Rg= metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, fenilo, furanilo, piridinilo, trifluormetilo, perfluoretilo, perfluorpropilo, períluorbutilo, perfluorpentilo ou perfluor-hexilo.

Para Z aplica-se a seguinte preferência: o Z= “ * com Ri2= C|-Cio-alquilo ou alcooxi (de cadeia linear, ramificada, saturada ou não saturada, cíclica).

De acordo com a presente invenção são preferidos os seguintes compostos: {52,7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)- 25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol {52,7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)- 25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol {52,7E. 22E)-(lS, 3R,24R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-te-traeno-1,3,24-triol 4

(52, 7£,22£^-(/SJ£,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19).22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S.3R,24R)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,1O-secocoiesta-5.7,10( 19).22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7£, 22^)-(75,5£,24£y-25-(l-oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R)-25-( 1 -oxobutil) -26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S,3R, 24S)-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52', 7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-( l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (52,7^2^)-(75, J£,24£)-25-(l-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S, 3R,24S)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)-2S-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(IS, 3R, 24S)-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (52,7E, 22E)-(IS,3R,24R)-25-( 1 -oxononil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-( 1 -oxononil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-benzoíl-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-benzoil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7£,22£)-(/S,j/?,24i?)-25-(2-íliranilcarbornl)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S,3R, 24.S)-25-(2-íiiranilcarboml)-26,27-ciclo-9,1 O^secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 5 (5Ζ, 7Ε, 22Ε)-(IS, 3R, 247?)-25-(2.2-dimetil-l-oxopropilo)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£ 22^-(75,3£,24S)-25-(2.2-dimetil-l-oxopropilo)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z, 7£22£)-(7iS',i7?,247?)-25-(2-piridinilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£^-C75',5£,24<Sj-25-(2-piridinilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E,22E, 25(E)]-(1S, 3R,24R)-25-( 1 -oxo-2-hexenil)-26,27-ciclo-9,l 0-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25(E)]-(lS, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-2-h.exenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£, 22E)-(1S, 3R, 24R)-25-( 1 -oxo-2-hexinil}-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-{\-oxo-2-hexinil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (3Z, 7£,22£)-(75,5/?,24£)-25-(ciclopropilcarboniI)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(ciclopropiIcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l ,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25 (E)J-(1S, 3R,24R)-25-(3 -etoxi-3-oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25(E)J-(1S, 3R, 24S)-25-(3-etoxi-3-oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E,22E,25(E)J-(1S, 3R,24R)-25-[3-( 1,1 -dimetiletoxi)-3-oxo-1 -propenil]-26,27-ciclo- 9.10- secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25(E)]-(lS, 3R,24S)-25-[3-( 1,1 -dimetiletoxi)-3-oxo-1 -propenil]-26,27-ciclo- 9.10- secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5ZJE.22E, 25(£)7-(iS,i£24/?)-25-(3-propoxi-3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z,7E,22E, 25(E)J-(1S, i£245)-25-(3-propoxi-3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta- 5,7,10(19) ,22-tetraeno-1,3,24-triol 6

[5Ζ, 7Ε,22Ε,25(E)]-(1S, 3£,24£,)-25-(3-butoxi-3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E,25(E)]-(1S, J/?,245/j-25-(3ibutoxi--3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-tric 1 (5Z, 7E,22E)-[1S,3R,24S,25 (S)J)-25-( l-hidroxi-2,2,3,3,4,·4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£j-/7£ J£,24£, 25(£)/)-25-( l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-[1S,3R.24R,25(S)])-25-(l-hidroxi-2,l,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)~[1S, 3R, 24R,25(R)7-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27- ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-[IS, 3R,24S, 25(S) /-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-[1S,3R,24S,25(R)7-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-[IS,3R,24R,.25(S)/-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19 ),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-[1S,3R,24R.,25(R)/-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£',22£/)-^7lS',Ji?,24i?J-25-(trifluoracetil)-26.27-ciclo-9,10-secocolesta- 5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(lS, 3R,24$-25-(trifluoracetiI)-26.27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£)-(75,3/?,24/?)-25-(perfluoretilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(1S, 3R,247?5)-25-(perfluoretilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z. 7E. 22E)-(1S, 3R, 247?)-25-(perfluorpropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z. 7£,22£)-(75,3i?,24S7-25-(perfluorpropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol

7

(5Ζ, 7E,22E)-(1S, 3R,24£>25-(perfluorbutilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-trioI (5Z, 7£22£)-(/SJ£,24S)-25-(perfluorbutilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£J-(7S,J£,24£)-25-(perfluorpentilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£)-(7S,3£,24S/)-25-(perfluorpentilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z,7£,22£^-(7£,J£,24£J-25-(perfluorhexilcarboiiil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£íl-('75,,i/?,2457-25-(perfluorhexilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(]S,3R,24R)-25-acetil-20-metil-25,27-ciclo-9,\0-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(1 S,3R,24$-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£)-(7iS')3£,24£/)-20-metil-25-(l-oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-20-metil-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£)-(7S,3£,24£)-20-metil-25-(l-oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,24S)~20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol ('JZ,7£,22£)-('/5,,3i?,24£J-20-metil-25-(l-oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£)-(75,3£,24iS)-20-metil-25-(l-oxopentil)-26,27-cicIo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E. 22E)-(1S, 3R, 2¥£J-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E. 22E)-(IS, 3R, 24S)-2Q-mQÚl-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 8

Α$Α (5Ζ, 7Ε, 22Ε)-(IS, 3R,24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24S)-20-metil-25-(-l -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,1O-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z, 7£, 22E)-(IS, 3R, 24£)-20-metil-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-9,1O-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£22£)-(7S,3£24Sj-20-metil-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E.22E)-(lS,3R,24R)-20-mQÚl-25-(l-oxonom\)-26,27-c\clo-9,l0-secoco\esta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R,24S)-20-metil-25-( 1 -oxononil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R, 24R)-25-aceú\-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trien- 1.3.24- triol (7E,22E)-(1R, 3R, 245J-25-acetil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,^7,22-trieno- 1.3.24- triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 24R)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 24S)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R, 5£,24,S)-25-(l-oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E. 22E)-(1 R, 3R, 24S) -25-(1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R. 3R, 24R) -25-(1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1.3,24-triol (7£,22£>(7Í?Ji?,2^-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol 9

(7Ε, 22E)-(IR, 3R, 24R)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)- 25-( 1 -oxooctil)-26,27-c:iclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-I,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-19-nòr-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R, 3R,24R)-25-( 1 -oxononil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-25-( 1 -oxononil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 2-7^-25-acetil-20-metil-26,2'7-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 245j-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24^-20-metil-25-(l-oxopropil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(R,3R, 245)-20-metil-25-(l-oxopropil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22 -trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(R, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)- 20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l ,3,24-triol (7E, 22E)-(1R. 3R,24R)-20-metil-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l ,3,24-triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 245)-20-metil-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R. 3R,24R)-20-msú\-2S-{ 1 -oxo-hexi.l)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)(1R, 3R, 2-^5J-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol 10

m (7Ε, 22E)-(JR, 3R,24R)- 20-metil-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l ,3,24-triol (7E,22E)-(IR, 3R, 24S)-20-meú\-25-( 1 oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-20-metil-25-(l -oxoocti’l)-26,27-cicIo-19-nor-9,1O-secocolesta-

5.7.22- trieno-l,3,24-triol N (7E, 22E)-(1R.3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxonon:il)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R, 3R, 24S)-20-metil-25-(l-oxononil)-26,27-ciclo- 19-nor-9,l 0-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[lS,3R,25(R)]-l,3-di-hidToxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3AA,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolestà-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-on (5Z,7E,22E)-[lS,3R,25(S)]-\,3-di-hidTOxi~25-(l-hidToxi-2X3,3AA,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-on (5Z, 7£,222^-[/iS,5i?,25(^]-l,3-di-hidroxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-on ^Z7£I22£;-[;5’,5^)25fS;]-l,3-di-hidroxi-25T(l-hidioxi-2A3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-on ('JZ, 7£',22£^-('J5,2¥^)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno- 3.24- diol (5Z, 7E,22E)-(3S,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno- 3.24- diol (5Z, 7E,22E)-(3S, 24R)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S, 24S)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-c:iclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S, 24R)- 25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E 22E)-(3S, 24S)-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3.24-diol

II (5Ζ, 7Ε, 22E)-(3S,24R)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,1O-secocoIesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S, 24S)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E,22E)-(3S,24R)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z. 7E, 22E)-(3S, 24S)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S,24R)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E,22E)-(3S,24S)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S, 24R)-25-{\-oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z. 7E, 22E)-(3S, 24S)- 25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z 7E, 22E)-(3S, 24R)-25-( 1 -oxononil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E,22E)-(3SJ4S)-25-{\-oxomn\\)-2621-áz\o-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-dioI (5Z, 7E,22E)-(1S, 3R, 24i?)-25-hidroximetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3/?,24£9-25-hidroximetil-26,27-cíclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E,25(E)]-(IS,3R, 24R)-25-(3-oxo-1 -heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(E)]-(JS,3R,24S)-25-(3-oxo-l-heptcm\)-26,27~cic\o-9,\0-SQCOcolQsta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z.7E.22E. 25 (E,E)]-(1S.3R. 24R)-25-(l-oxo-2A-hexadienil)-26,27-ciclo-9A0-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Ζ, 7Ε, 22Ε, 25(Ε, Ε) ]-(lS, 3R, 24S) -25-(1 -oxo-2,4-hexadienil)-26.27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol

As vitaminas D2 e D3 naturais (comparar com a fórmula geral da Vitamina D) são por si só biologicamente inactivas e só transformadas em metabolitos biologicamente activos após hidroxilação do átomo de C25 no fígado e no átomo de Cl no rim [la,25-dihidroxivitamina Dsícalcitriol) ou -D2]. O efeito dos metabolitos activos consiste na regulação da concentração de cálcio e fósforo no soro; contrariam a redução da concentração de cálcio no soro, por aumento da absorção de cálcio a nível intestinal e por estimulação, sob certas condições, da mobilização do cálcio ósseo.

Rc

Ergocalciferol: Ra=Rb=H, Rc=CH;,

Ligação dupla C-22/23 Vitamina D2

Colecalciferol: Ra=Rb=Rc=H Vitamina D3 25-hidroxicoIecalciferol: Ra=Rc=H, Rb=OH 1 α-hidroxicolecalciferol: Ra=OH, Rb=Rc=H 1 a, 25-di-hidroxicolecalciferol: Ra=Rb=OH, Rc=H Calcitriol

Para além do acentuado efeito sobre 0 metabolismo do cálcio e do fósforo, os metabolitos activos de vitamina D2 e D3 e os seus derivados sintéticos têm um efeito inibidor da proliferação e um efeito estimulador sobre a diferenciação das células cancerosas e também das células normais, como por exemplo células da derme. Além disso, foi descoberto um efeito acentuado sobre as células do sistema imunitário (inibição da proliferação e da síntese da interleuquina 2 dos linfócitos, aumento da citotoxicidade e da fagocitose in vitro dos monócitos), que se manifesta por um efeito imunomodulador. Finalmente, devido ao seu efeito estimulador sobre as células que contribuem para a formação óssea, apresentam um aumento da formação óssea em ratos normais e com osteosporose [R. Bouillon et al. "Short term course of l,25(OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts". Cale. Tissue Int. 49, 168-173(1991)].

Todos os efeitos são regulados através da ligação ao receptor da vitamina D. Devido a esta ligação, a actividade é regulada por genes específicos.

Por aplicação dos metabólitos biologicamente activos das vitaminas D2 e D3 é provocado um efeito tóxico sobre 0 metabolismo do cálcio (hipercalcémia).

Através de manipulações estruturais da cadeia lateral, as qualidades terapeuticamente úteis podem ser separadas da actividade hipercalcémica indesejada. Uma variação estrutural apropriada é a introdução de derivados 24-hidroxi.

Os derivados Ια-colecalciferóis hidroxilados na posição 24 constam já da DE 25 26 981. Possuem uma toxicidade menor que o correspondente, Ια-colecalciferol não-hidroxilado. Além disso, os derivados 24-hidroxi são descritos nos seguintes pedidos de patente: DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 91/12238.

Em WO 94/07853 estão finalmente descritos derivados do ácido 25 carboxilico, hidroxilados no C24, do calcitriol, que apresentam um espectro de efeito mais favorável do que calcitriol. Por outro lado, a capacidade para provocar uma hipercalcémia é claramente diminuída, mantendo-se os efeitos inibidores da proliferação e os efeitos estimuladores da diferenciação.

Contrariamente a estes compostos estruturalmente análogos, as substâncias conforme a invenção destacam-se por demonstrarem um efeito mais forte sobre a diferenciação celular, não aumentando o efeito sobre 0 metabolismo do cálcio. A actividade da vitamina D, das substâncias conforme a invenção, é determinada mediante um teste sobre 0 receptor do calcitriol, realizado pela utilização de uma proteína receptora específica do intestino de porcos jovens. A proteína de ligação contendo o receptor é incubada, num tubo de ensaio, com Ή-calcitriol (5xlO'10 mol/1) num volume de reacção de 0,270 ml, na ausência e na presença das substâncias de ensaio, durante duas horas, a 4 °C. A separação do calcitriol livre e ligado ao receptor é efectuada por absorção, utilizando carvão-dextrano. Deste modo, são adicionados 250 μΐ de uma suspensão de carvão-dextrano a cada tubo de ensaio e 14 14 «f

l;/ ,0 (/ p incubados a 4 °C, durante 20 min. Seguidamente, as amostras são centrifugadas a 10000 x g durante 5 minutos, a 4 °C. O sobrenadante é decantado e medido num contador β, após atingido o equilíbrio ao fim de 1 hora, em. Picofluor 15 ™.

As curvas de competição obtidas com as diferentes concentrações da substância de ensaio, da substância de referência (calcitriol não marcado), em concentração constante e da substância padrão (3H-calcitriol), são comparadas e é definido um factor de competição (FC). FC é estabelecido pela relação das concentrações das respectivas substâncias de ensaio e da substância de referência, necessárias para una competição de 50%: FC = concentração da substância de ensaio em competição de 50% concentração da substância de referência em competição de 50%

Conforme a invenção o que os compostos têm em comum é uma afinidade considerável para o receptor do calcitriol.

Para determinar o efeito hipercalcémico agudo dos diferentes derivados do calcitriol é efectuado o seguinte ensaio: A acção do controlo(solução de base), a substância de referência (l,25(OH)2-D3=calcitriol) e a substância de ensaio, são testadas após administração subcutânea única, respectivamente, a grupos de 10 ratos (140-170 g) machos, sãos. Durante o tempo do ensaio, os ratos são mantidos em gaiolas especiais para determinação da excreção de água e substâncias minerais. A urina é recolhida em 2 fracções (0-16 h e 16-22 h). Uma administração oral de cálcio (0,1 mM cálcio em 6,5% alfa-hidroxipropilcelulose, 5 ml/animal) substitui na hora 16 a falta de ingestão de cálcio, pela sua eliminação na alimentação. No fim do ensaio os animais são sacrificados, por decapitação, e sangrados para a determinação dos valores de cálcio sérico. Para o teste primário de triagem, in vivo, é testada uma única substância padrão (200 μg/kg). Para as substâncias seleccionadas o resultado é assegurado mediante a elaboração de uma relação dose-efeito. 0 efeito hipercalcémico é demonstrado pelos níveis aumentados de cálcio sérico, comparativamente com os do controlo.

As diferenças estatisticamente significativas entre os grupos das substâncias e dos controlos, bem como entre a substância de ensaio e a de referência são asseguradas por métodos estatísticos apropriados. O resultado é indicado como uma relação de dose (RD = factor dose da substância de ensaio/dose da substância de referência, para efeitos comparativos). O efeito estimulador da diferenciação de análogos do calcitriol, é igualmente definido quantitativamente.

Está descrito na literatura (Mangelsdorf, D.J. et al., J. Cell Biol. 98: 391-398 (1984)), que o tratamento com calcitriol de células humanas atacadas de leucemia (linha celular de promielócitos HL 60) in vitro, induz a diferenciação das células para macrófagos. Células HL 60 são cultivados num meio de cultura tecidular (RPMI 10% de soro de feto de vitela) a 37 °C, numa atmosfera de ar com 5% de CO2.

Para o teste da substância as células são centrifugadas e uma concentração de 2,0 x IO3 células/ml é colocada num meio de cultura tecidular sem fenolftaleína. As substâncias de ensaio são dissolvidas em etanol e diluídas até à concentração desejada com meio de cultura tecidular sem fenolftaleína. As diluições são misturadas com a suspensão celular numa relação de 1:10 e 100 μΐ de cada suspensão celular contendo esta substância são pipetados para um aro de uma placa de 96 buracos. Para o controlo mistura-se uma suspensão celular misturada analogamente com o solvente.

Após incubação durante 96 horas, a 37 °C, em atmosfera de 5% de CO?, são pipetados para cada aro de uma placa com 96 buracos sobre a suspensão celular, 100 μΐ de uma solução NBT-TPA (azul de nitrotetrazólio (NBT), com uma concentração final na 16

preparação de 1 mg/ml, miristato de 13-acetatotetradecanoilforbol (TPA), com uma concentração final na preparação de 2 x 10'7 mol/1).

Através de incubação durante 2 horas, a 37 °C, em atmosfera de ar com 5% de CO2, devido à libertação de radicais de oxigénic intracelular, estimulada pelo TPA, nas células diferenciadas para macrófagos, 0 NBT é reduzido a formasano insolúvel.

Para terminar a reacção, os aros da placa com 96 buracos são aspirados e as células, através da adição de metanol, são fixadas no fundo da placa e secas após a fixação. Para dissolução dos cristais de formasano intracelulares formados, são pipetados para cada aro 100 μΐ de hidróxido de cálcio (2 mol/1) e 100 μΐ de sulfóxido de dimetilo e são expostos aos ultra-sons durante 1 minuto. A concentração de formasano é medida espectrofotometricamente a um comprimento de onda de 650 nm.

Como medida para a indução da diferenciação das células HL 60 para macrófagos é considerada a concentração de formasano formado. O resultado é indicado como uma relação de dose (RD = factor dose da substância ensaio/dose da substância de referência, para efeitos comparativos semi-maximais).

Os resultados do teste do receptor de calcitriol, bem como a determinação da relação das doses na indução da diferenciação de células HL 60 e da relação das doses relativas à hipercalcémia são seguidamente resumidos (cuadro 1 ):

Composto de teste escolhidas: (5Z,7£,22£)-( lS,3£,24/?)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-trioI 7b (5Z,7£,22£M 15,3i?,24/?)-25-(l-oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 8b (5Z,7£,22£)-( I.S,3 £,24£)-25-benzoil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol 10b (5Z,7£.22£)-(15,3i?,24/?)-25-(ciclopropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol 12b 17 (5Z,7£,22£)-(lS,3^,24/?)-25-(2,2-dimetil-l-oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta- 5,7,10( 19),22 -tetraeno-1,3,24-triol 15b (5Z,7£,22£)-( lS,3£,24i?)-25-( 1 -oxo-2=hexinil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol 19b (5Z,1 E,22E)-( l£,3./?,24S)-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 33a (5Z,7£,22£)-(lS,3/?,24-/?)-25-acetil-20-metil-2<5,27-ciclo-9,10-secocolesta- · 5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 33b (5Z,7£,22£)-(15,3/?,24iS)-20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 35a (5Z,7£,22£)-( 1 £,3/?,24£)-20-πΐ6ΐΐ1-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 35b (7£,22£)-(15,3/?,24i?)-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol 55b (7E.22E)-(\S,3R,2$S)-25-d&eú\-20-mQÚ\-26,27-cic\o-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol 81a (7£,22£)-(l£,3£,24R)-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol 81b

Composto de comparação: Calcitriol 18

Quadro 1

Factorde competição FC Relação das doses relativa Composto para a ligação do receptor á indução da diferenciação de células HL 60 7b 1 0,5 8b 2 0,9 10b 2 6 12b 2 0,2 15b 6 1,1 19b 2 1.5 33a 4 0,5 33b 4 0.4 35a 7 0,3 35b 2 0,2 55b 4,5 0,2 81a 10 0,2 81b 'y J 0,1 Calcitriol 1 1

Os compostos indicados demonstram, para além da afinidade para o receptor da vitamina D, que é comparável à do calcitriol, também uma actividade mais forte de diferenciação celular.

Por outro lado, a indução da hipercalcémia acontece apenas em doses muito superiores ao calcitriol (p.ex. para as relações das doses 7b = 300, 8b = 100,15b = 300, 19b > 300, calcitriol RD = 1).

Devido à característica da reduzida capacidade de provocarem hipercalcémia, as substâncias conforme a invenção são principalmente indicadas para a produção de medicamentos, para o tratamento de doenças que são caracterizadas pôr uma hiperproliferação e falta de diferenciação celular. Aqui incluem-se, por exemplo, doenças da pele (psoriase, Pituriasis subia pilasis, acne, ictiose), bem como doenças cancerosas e pré-cancerosas (por exemplo, tumores intestinais, carcinoma da mama, tumores pulmonares, carcinoma da · próstata, leucemias, linfomas de células T, melanomas, carcinoma de células beta, carcinoma escamoso, queratoses actínicas, displasias cérvicas, metástases de qualquer espécie).

As substâncias conforme a invenção são também apropriadas para o tratamento e profilaxia de doenças caracterizadas por uma perturbação do equilíbrio do sistema imunológico. Aqui incluem-se eczemas e doenças do circuito formonal atópicas, bem como doenças auto-imunes, como por exemplo a esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo I, miastenia grave, lúpus eritematoso, esclerodermia, doenças de pele bulbosas (pênfígo, penfigóide), também na rejeição de transplantes autogéneos, alógenos ou xenógenos e na SIDA. Em todas estas doenças, os novos compostos da fórmula geral I podem ser vantajosamente combinados com outras substâncias com efeito imunossupressor como a ciclosporina A, o FK 506, a rapamicina e anticorpos anti-CD 4.

Da mesma forma, estas substâncias são apropriadas para o tratamento do hiperparatiroidismo secundário e da osteodistrofia renal devido à propriedade do calcitrioleno reduzir a síntese da paratormona.

Devido á presença do conceptor de vitamina D nas células produtoras de insulina do pâncreas, estas substâncias são apropriadas, por aumentarem a secreção de insulina, para o tratamento da diabetes mellitus tipo II.

Além disso, foi inesperadamente descoberto que a aplicação tópica dos compostos conforme a invenção na pele de ratos, ratinhos e cobaias, pode induzir um aumento do eritema e um aumento da espessura da epiderme. O aumento do eritema é determinado mediante o aumento da vermelhidão da superfície da pele, quantificável com um aparelho de medição da cor. O valor da vermelhidão aumenta tipicamente 1,5 vezes, após três aplicações da substância (dose 0,003%) em intervalos de 24 horas. O aumento da espessura da epiderme é quantificado num preparado histológico e aumenta 20

tipicamente 2,5 vezes. A quantidade de células da epiderme proliferantes (células na fase S do ciclo celular) é determinada pelo fluxo citométrico e aumenta tipicamente pelo factoró.

Estas características dos derivados do ácido 25 carboxílico, conforme a invenção da série da vitamina D, parecem apropriadas para a utilização terapêutica na pele atrófica, como surge no envelhecimento natural da pele, devido à maior exposição à luz ou atrofia da pele induzida por medicamentos através do tratamento com glucocorticóides. Além disso, é de supor que a cura de feridas pode ser acelerada através da aplicação tópica com os novos compostos.

Em populações celulares do folículo capilar, que contribuem decisivamente para o crescimento do cabelo ou regulação do ciclo capilar, foram encontradas proteínas receptoras da vitamina D3 (Stumpf, W.E. et al. Cell Tissue Res. 238: 489-496; Milde, P. et al., J. Invest. 97: 230-239, 1991). Além disso, resultados in vitro demonstram uma influência inibidora da proliferação e estimuladora da diferenciação do l,25-(OH)2-D3. em queratinócitos do folículo capilar.

Através de observações clínicas é conhecido que o raquitismo resistente à vitamina D3 está ligado à alopécia, que aparece precocemente na infância. Resultados experimentais indicam que o local de ligação de vitamina D3 do VDR sofre mutação nesta doença, i.e., apresenta-se defeituoso. (Kristjansson, K, et al., J. Clin. Invest. 92: 12-16, 1993). Queratinócitos, que foram isolados dos folículos capilares destes doentes, não reagem in vitro à adição de l,25-(OH)2-D3 (Arase, S. et al., J. Dermatol. Science 2: 353-360, 1991).

Destes resultados é possível deduzir um papel decisivo do 1,25 D3 sobre a regulação do crescimento do cabelo.

Por isso, estes análogos são especialmente indicados para a produção de medicamentos para o tratamento de doenças, que estão ligadas a uma perturbação do crescimento do cabelo (alopécia androgenética, alopécia areata/totalis, alopécia induzida por quimioterapia), ou como adjuvantes do crescimento fisiológico do cabelo. A osteoporose senil e pós-menopáusica é caracterizada por um aumento do consumo da massa óssea com um balanço negativo geral. Devido à diminuição da massa óssea, sobretudo dos ossos trabeculares, ocorrem mais fracturas de ossos. Devido ao efeito estimulante do calcitriol, tanto sobre a quantidade como também sobre a condução da síntese de células formadoras dos ossos (osteoblastos), as substâncias de acordo com a invenção são apropriadas para o tratamento e profilaxia da osteoporose senil e pós-menopáusica (EP 0 634 173 Al),’da osteoporose induzida por esteróides, bem como para a cura acelerada de plásticas articulares. Para o tratamento das diferentes formas da osteoporose, podem ser vantajosamente combinadas com estradiol ou com outros * derivados estrogénicos.

Finalmente, foi possível demonstrar, que o calcitriol aumenta a síntese de um factor de crescimento das células nervosas (nerve growth factor) [M.S. Saporito et al. Brain Res. 633, 189-196 (1994)]. Por isso, os compostos conforme a invenção também são apropriados para o tratamento de doenças degenerativas do sistema nervoso periférico e central, como por exemplo a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica.

Além disso, foi demonstrado, que determinados compostos da fórmula geral I antagonizam surpreendentemente o efeito do calcitriol nas células HL 60. Na série dos derivados de 2 5-alquilo os compostos demonstram uma actividade agonista estimuladora da diferenciação das células HL 60 significativamente mais fraca, com o aumento do comprimento da cadeia no grupo carbonilo, mas mantendo a boa afinidade do receptor (quadro 2).

Compostos de ensaio com efeito antagonista seleccionados: (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(l-oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 6b (5Z.7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-25-(l-oxohexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 9b [5Z, 7£,22£,2.5(£)]-(75,3^.24^)-25-( l-oxo-2-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5.7.10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 18b 22 22 É i, [.52; 7E, 22E, 25(E)]-(1S, 3R,24R)-25-(3-etoxi-3-oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 24b [5Z,7£,22£,25f£)]-(75,3/?,24/?)-25-[3-(l,l-dimetiletoxi)-3-oxo-l-propenil]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 26b (5Z,7£, 22£)-( 15,37?, 24S)-20-metil-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 43a (5Z,7£, 22£)-( 15,37?, 247?)-20-metil-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 43b (7 E, 22 £)-( 17?, 37?, 24R)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol 58b (7 E, 22E)-( 17?, 37?, 24R)-25-( 1 -oxohexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol 61b (7£22/í)-(17?, 37?,24S)-25-(l -oxoheptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol 64a (7 E, 22 £)-( 172,37?, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxohexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol 87b

Composto de comparação: calcitriol

Quadro 2

Factor-de competição FC Relação das doses relativa Composto para a ligação do receptor á indução da diferenciação de células HL 60 6b 2 58 9b λ J >180 18b 2 330 24b 4 > 1000 26b 4 > 1000 43a 48 > 1000 43b 33 > 1000 58b J 160 61b 3 > 1000 64a 3,5 120 87b n J 116 Calcitriol 1 1

Os compostos 6b, 9b, 18b. 24b. 26b. 43a. 43b. 58b. 61b. 64a e 87b antagonizam o efeito do calcitriol nas células HL 60. Esta característica permanece com o aumento do comprimento da cadeia na porção Z da fórmula geral I.

Tais compostos, que antagonizam o efeito do calcitriol, podem ser utilizados no tratamento das hipercalcémias, como por exemplo na hipervitaminose D ou intoxicação com calcitriol e substâncias com efeito similar ao calcitriol, ou no caso da síntese do calcitriol extrarrenal elevada, em doenças granulomatosas (sarcoidose, tuberculose). Além disso, são aplicáveis nas hipercalcémias paraneoplásicas (por exemplo nas metástases osteolíticas e tumores com síntese elevada de peptídeos relacionados com a paratormona) bem como na hipecalcémia do hiperparatiroidismo. '

Os antagonistas do calcitriol também são aplicados no controlo da fertilidade. O receptor da Vitamina D foi experimentado no aparelho reprodutor de animais fêmeas e machos. Sabe-se que a fertilidade feminina e masculina de animais com défice de vitamina D é diminuída. Através da substituição a curto prazo do calcitriol, a capacidade reprodutora pode ser aumentada. Por isso, os antagonistas do calcitriol têm a capacidade de influenciar a fertilidade feminina e masculina.

Como o calcitriol demonstra em determinadas condições um efeito imunossupressor, os antagonistas dos receptores do calcitriol também podem ser utilizados como estimulantes imunológicos, p.ex. na resistência diminuída contra as infecções. E conhecido que o calcitriol pode modular o crescimento capilar. Os antagonistas do calcitriol podem por isso ter aplicação terapêutica nos casos indesejados do crescimento capilar, p.ex. no hirsutismo. Já se conhece há muito tempo o papel estimulador da vitamina D sobre a formação das plaquetes arteroscleróticas. Nestas lesões vasculares encontra-se em grande número uma proteína reguladora do calcitriol, a osteopontina, que é suposto ter importância na esclerose vascular. [R. Eisenstein et al. Arch. Path 77, 27-35 (1964), L.A. Fitzpatrick et al. J. Clin. Invest. 94, 1597-1604 (1994)]. Por isso, os antagonistas do calcitriol estão indicados no tratamento e na profilaxia de todas as formas de arterosclerose.

Por fim, os antagonistas do calcitriol, devido à sua propriedade de aumentar as reacções imunológicas não específicas da células monocitárias, estão indicados no tratamento de doenças inflamatórias, sobretudo de natureza crónica, como a artrite reumatóide, a Morbus Crohn, a colite ulcerosa e doenças granulomatosas como a sarcoidose e outras reacções a corpos estranhos. A presente invenção refere-se assim a produtos farmacêuticos que pelo menos contenham um composto segundo a fórmula geral I, em conjunto com um veiculo compatível do ponto de vista farmacêutico.

Os compostos podem ser galenicamente formados como soluções em solventes farmaceuticamente compatíveis ou como emulsões, suspensões ou dispersões em 25

solventes ou veículos farmacêuticos apropriados, ou como pílulas, comprimidos ou cápsulas, que contenham substâncias de suporte sólidas conhecidas. Para uma aplicação tópica os compostos são preferencialmente formados galenicamente como cremes ou pomadas ou outras formas farmacêuticas indicadas para a aplicação tópica. Cada uma destas formulações pode também conter adjuvantes farmaceuticamente compatíveis e atóxicos, como por exemplo estabilizadores, antioxidantes, ligantes, agregantes, corantes, emulgentes ou correctores de sabor. As ligações são aplicadas preferencialmente através de injecção ou infusão intravenosa de soluções estéreis apropriadas, ou como administração orai através do tracto alimentar ou topicamente em forma de cremes, unguentos, loções ou adesivos transdérmicos apropriados, , conforme está descrito em EP-A 0 387 077. A dose diária está situada entre 0,1 pg/doente/dia - 1000 pg (1 mg)/doente/dia, sendo de preferência 1, 0 pg/doente/dia - 500 pg/doente/dia. O fabrico dos derivados da vitamina D da fórmula geral I é feito, conforme a invenção, a partir de um composto da fórmula geral II,

II Y'i em que significa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi protegido e Y'2 um grupo hidroxi protector.

Os grupos protectores preferenciais são grupos sililo sibstituidos por alquilo, arilo ou alquiloarilo mistos, por ex. os grupos trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc.-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS) ou tri-isopropilsililo 26

(TIPS), ou um outro grupo hidroxi protector habitual (veja T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", 2a Edição. John Wiley & Sons, 1991). A'eB' podem significar conjuntamente um grupo ceto ou um dos dois substituentes um grupo hidroxi protegido e o outro um átomo de hidrogénio (p.ex. grupo protector sililo conforme definição acima, grupos tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, metoximetilo, metoxietoximetilo ou trimetilsililetoximetilo). Z’ pode ter um significado análogo a Z ou eventualmente ter substituentes contendo grupos protectores (p.ex. grupos protectores hidroxi segundo definição acima). II é transformado num composto da fórmula geral I, através de separação simultânea ou sucessiva dos grupos protectores hidroxi e eventualmente através da esterificação parcial, sucessiva ou completa dos grupos hidroxi livres.

No caso dos grupos protectores sililo ou do grupo trimetilsililetoximetilo utiliza-se para a sua separação fluoreto de tetrabutilamónio, fluoreto de hidrogénio ou fluoreto de hidrogénio/piridina; no caso dos restantes grupos éter são separados por acção catalítica do ácido, por exemplo ácido p-toluestoslsulfónica, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido clorídrico, ácido acético ácido fosfórico ou um permutador de troca iónica ácido. A esterificação dos grupos hidroxi livres pode ser efectuada segundo os procedimentos habituais, com os correspondentes cloretos, brometos ou anidridos carboxílicos. A separação dos diastereoisómeros (p.ex. referentes a C-24) pode ser efectuada na fase final ou em qualquer outra fase prévia. A produção dos compostos de partida para a fórmula geral II começa, realiza-se conforme os padrões de substituição desejados nas posições 10 e 20, a partir de diferentes compostos iniciais.

Para a produção de compostos da fórmula geral II, em que Ri e R2, conjuntamente, significam um grupo metileno exocíclico, parte-se do aldeído III conhecido (M. Calverley Tetrahedron 43,4609 (1987), WO 87/00834). 27 27

Para Υ'ι e YS são válidas as definições já mencionadas. Outros grupos protectores, como os mencionados na literatura, podem ser obtidos através de outros procedimentos utilizando cloretos de sililo correspondentemente modificados (p.ex. cloreto de terc.-butildifenilsililo em vez de cloreto de terc.-butildimetilsililo). Abdicando das fases correspondentes à 1 α-hidroxilação podem ser obtidos derivados do tipo Y’i=H.

Os compostos da fórmula geral III são agora transformados, analogamente a procedimentos conhecidos, em aldeídos da fórmula geral IV (WO 94/07853).

Para R3 e R4 aplicam-se as definições inicialmente mencionadas.

Para a estruturação da cadeia lateral podem agora ser utilizadas tanto os compostos da fórmula geral III como os compostos da fórmula geral IV. Como exemplo é agora descrita em seguida a reacção dos compostos da fórmula geral III. 28 ί

Analogamente à sequência estabelecida (WO 94/07853) podem assim ser gerados as amidas do ácido carboxílico da fórmula geral V,

em que para Y'i, Y'2, Rs e se aplicam as definições já dadas. Preferencialmente R5 e Ré devem significar cada um, um grupo metilo ou ambos conjuntamente com o átomo de carbono 25 um anel ciclopropilo. R7 e Rg significam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-9 átomos de carbono, em que são principalmente preferidos os grupos metilo e etilo. A redução do grupo ceto, com redutores, como p.ex. NaBH4 ou NaBFVCeCb conduz seguidamente aos álcoois da fórmula geral VI.

Para 0 estabelecimento do sistema de trieno da Vitamina D natural é efectuada uma isomerização de compostos da fórmula geral VI. A irradiação com luz ultravioleta é efectuada com um chamado sensibilizador de triplete. Para este fim e no âmbito da presente invenção é utilizado antraceno. Através da separação das nuvens π da ligação 29 dupla 5,6, o anel A sofre uma rotação de 180° em volta da ligação simples 5,6 e o restabelecimento da ligação dupla 5,6 a estereoisomeria é invertida sobre a ligação dupla 5,6 surgindo os compostos da fórmula geral VII,

OH

VII na qual Y'i, Y'2, R5, Ré, R7 e Rs têm os significados mencionadas. Os álcoois diasteroisoméricos no C-24 podem ser separados cromatograficamente.

Para a estruturação da porção Z', os compostos da fórmula geral VII são feitos reagir em organilos de lítio da fórmula geral VIII L1R9

VIII a baixa temperatura (-100 a 0 °C). Os organilos de lítio podem ser formados sob condições padrão (substituição de halogeno-lítio por halogenoalcanos, metalação dos anéis aromáticos ou heteroaromáticos, substituição do lítio, as definições para o R9 já foram mencionadas). Assim formam-se compostos da fórmula geral II, onde para Y'i, Y2, R5 e Ré se aplicam os significados indicados, Ri e R2 juntos são um grupo metileno exocíclico. Para R3 e R4 dependendo da escolha do aldeído III ou IV assim serão deduzidos os respectivos significados. A' é um grupo hidroxi e B' um átomo de hidrogénio, ou A' é um átomo de hidrogénio e B' um grupo hidroxi e Z-C(0)-R9. Mediante meios oxidantes, como por ex. PCC, PDC, BaMnC>4, MnC>2, condições de Swem, reagente de Dess-Martin, 0 grupo hidroxi na posição 24 (A1 ou B') pode também ser convertido antes da separação dos grupos protectores finais, numa cetona-24 da 30

fórmula geral II, em que A' e B1 formam conjuntamente um grupo cetónico. A posterior separação dos grupos protectores deve ser efectuada sob condições ácidas (p.ex. permutador de iões ácidos, ácido acético, ácido p-toluenossolsulfónico, p-toluenossolsulfato de piridina), porque com a utilização dos habituais reagentes de fluoreto são de recear adições conjugadas dos nucleófilos ao sistema de enona. Em alguns casos, para aumentar o potencial da adição da ligação litio-orgânica VIII, pode fazer-se uma protecção temporária do grupo hidroxi-24 com um grupo protector como em Y’i e Y’2.

Caso sejam definidos para Rg radicais ramificados exigentes quanto à esterificação, efectua-se a reacção do conhecido éster da fórmula geral IX (WO 94/07853) em vez da amida VII com composto lítio-orgânico VIII, obtendo-se o compostos da fórmula geral II.

OH

COOR 10

IX O radical R10 significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 - 9 átomos de carbono.

Basicamente os álcoois diastereoisoméricos (ref. C-24) podem ser separados nas sequências indicadas no início e feitos reagir separadamente.

Para a síntese de outros derivados modificados, o composto da fórmula geral IX, por protecção do grupo 24 hidroxi é convertido num composto da fórmula geral X,

.1

na qual R| i significa um grupo protector instável em meio ácido de definição análoga a Υ'ι ou Y'2 ou um grupo tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, etoxietilo, metoximetilo ou metoxietoximetilo. Por redução da unidade éster da fórmula geral X com um agente-redutor como p.ex. DIBAH, TIBA, LiAlFL», RedAl são obtidos os compostos da fórmula geral XI.

Sob as condições de reacção conhecidas podem agora ser gerados éteres, sulfuretos e aminas, formando-se os compostos da fórmula geral II, na qual pode ser Z-X-R9, X=0, S, NH, N-alquilo, N-acilo.

Para mais variações estruturais, os compostos da fórmula geral XI podem ser convertidas nos aldeídos da fórmula geral XII. 32 32

Esta reacção pode ser efectuada com os reagentes ou os métodos já indicados para a oxidação do grupo hidroxi na posição 24. Além dos organilos de lítio já mencionados na fórmula geral VIII, cuja aplicação conduz aos compostos da fórmula geral II, onde Z'= CH(OH)-R.9, podem ser introduzidos radicais alquilo perfluorados segundo métodos conhecidos na literatura [G.K. Surya Prakash J. Org. Chem. 56, 984 (1991), H.Uno et al. Buli. Chem. Soc. Jpn. 62, 2636 (1989)]. Através da acção catalítica fluoreto de tetrabutilamónio sobre os perfluoralquiltrimetilsilanos, de fácil acesso (síntese a partir dos perfluoralquiliodetos comercializados), ou através da permuta do iodo-lítio dos perfluoralquiliodetos com o complexo metillítio/brometo de lítio, pode ser efectuado um ataque ao grupo carbonilo, em que após tratamento de hidrólito se formam os compostos da fórmula geral XIII,

XIII onde R-9 pode significar radicais alquilo perfluorados de cadeia linear ou ramificada de 1-9 átomos de carbono. Os álcoois diasteroisoméricos são separados cromatograficamente. O composto da fórmula geral XIII pode por um lado ser considerado como um caso especial da fórmula geral II e sofrer o tratamento conforme lá descrito, ou por outro lado ser convertido por oxidação, com um dos meios oxidantes já atrás mencionados (de preferência condições de Swem ou reagente de Dess-Martin), num composto da fórmula geral II, onde Z’= C(0)-R9.

Além disso, o aldeído XII pode ser convertido com reagentes de Wittig, de Wittig-Homer ou de Wadsworth-Emmons do tipo XIV,

O V3(0)Pv^Xb Π,

XIV em que V-Cl-C8-alquilo ou alcoxi (cadeia linear ou ramificada ou cíclica), preferencialmente metilo, metoxi, etilo, etoxi, butilo, butoxi, fenilo, fenoxi e as definições R[2 já foram dadas anteriormente em presença de bases (p.ex. NaH, KH, LDA, butillítio, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS) em compostos da fórmula geral XV,

XV que pode ser considerado como um caso especial da fórmula geral II, para a qual se o

aplica: Z'= A obtenção de compostos da fórmula geral I, para o caso em que R[ e R2 significam átomos de hidrogénio, é efectuada tratando um composto da fórmula geral ΙΓ, 34 ί Μ {

'6 Γ π· em que para Υ'2, R3, R4, R5, Ró, A', B' e Z’ com os significados já acima mencionados, se se trata analogamente às condições descritas para a reacção de II. A produção dos compostos da fórmula geral II' é efectuada por uma via de síntese convergente, em que fragmentos de anéis CD e A são construídos separadamente.

Para a síntese dos fragmentos CD é utilizado o aldeído XVII conhecido na literatura [H.H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W.G. Dauben 30, 677(1989)],

CHO XVII na qual onde P representa um grupo sililo substituí por acilo, alquilo ou arilo, ou tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, metoximetilo, etoxietilo, um grupo acilo (p.ex. acetilo, benzoilo) ou outro grupo protector de álcool (veja T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1991).

Segundo 0 procedimento conhecido (WO 94/07853) podem ser introduzidas em C-20 as modificações, já descritas para a série normal, obtendo-se um composto da fórmula geral XVIII.

35i, I R. '3

xviii

CHO

Para R3 e R4 aplicam-se as definições inicialmente mencionadas.

Para simplificação é descrita a seguir como exemplo a reacção do composto da fórmula geral XVII.

No caso em que R5 e R$ formam conjuntamente com 0 átomo de carbono terciário 25 um anel ciclopropilo, pode ser obtida, como é conhecido, para uma série normal (WO 94/07853) através da reacção aldol com um componente do éster do ácido acetoacético, da fórmula geral XIX,

O O

XIX na qual R significa um grupo alquilo de cadeia linear com 1-6 átomos de carbono, um composto da fórmula geral XX. o

XX

Através dos produtos intermédios XXI, XXII bem como XXIII é obtido o composto da fórmula geral XXIV. 36

As manipulações químicas necessárias à obtenção destes compostos, bem como os significados de P, R7, Rs, R9 e R| 1 já foram descritos noutra parte. Por redução do grupo cetónico com um agente redutor (p.ex. NaBRj, NaBH4/CeCl3. L1AIH4, DIBAH, TIBA, RedAl) têm-se acesso a um composto da fórmula geral XXV, cujo grupo hidroxi é dotado com um grupo protector ácido estável em ácidos, removível por acção de bases (p.ex. Ri4= grupo acetilo, propionilo, pivaloilo, benzoilo), obtendo-se o composto da fórmula geral XXVI . A separação dos grupos hidroxi diastereoisoméricos é efectuada nas fases intermédias apropriadas.

Com a escolha de grupos protectores apropriados (p.ex. P=Et3Si, Rn=THP, R|4=Ac), 0 grupo P pode ser selectivamente separado e por oxidação do grupo hidroxi do composto da fórmula geral XXVII com um agente oxidante (PCC, PDC, BaMn04, condições de Swem, reagente de Dess-Martin) transformado num fragmento CD da fórmula geral XXVIII. 37 Ps

ι'ι t

Os compostos da fórmula geral XXVIII, por reacção com o anião produzido por meio de uma base como o n-butillitio ou LDA, do oxido de fosfina conhecido na literatura da fórmula geral XXIX [H.F. DeLuca et ai. Tetrahedron Lett. 32, 7663, (1991)],

O

na qual Y'2 tem o significado já descrito, são transformados nos correspondentes compostos da fórmula geral XXX.

Sucessivamente ou simultaneamente são agora eliminados os grupos protectores (R14 mediante hidrólise básica, Rn e Y'2 mediante hidrólise ácida ou reagentes de fluoreto) e, conforme desejado, são oxidados um ou ambos os grupos hidroxi da cadeia lateral com

o agente oxidante já várias vezes mencionado, em que se obtem compostos da fórmula geral I, para as quais se aplica: R| e R2 são átomos de hidrogénio, e R5 e Rô formam conjuntamente com o átomo de carbono terciário 25 um anel ciclopropilo. As demais definições já foram mencionadas.

Como alternativa pode ser separado selectivamente 0 grupo protector P da fórmula geral XXIII, quando se verifica que: P=grupo protector sililo, Rn = grupo protector tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo. Isto pode ser feito p.ex. com fluoreto de tetrabutilamónio, obtendo-se os compostos da fórmula geral XXXI.

OR

XXXI

Com um agente oxidante (PCC, PDC, BaMnC>4, condições de Swem, reagente de Dess-Martin) pode agora ser oxidada o grupo hidroxi livre, obtendo-se compostos da fórmula geral XXXII,

OR

O XXXII que são transformadas com 0 anião produzido por meio de uma base (n-butillítio, sal de lítio de di-isopropilamida) do óxido de fosfina XXIX, em compostos da fórmula geral XXXIII. 39

CONR7R, XXXIII

Analogamente aos compostos na cadeia normal (p.ex. VII) é agora efectuada a construção do radical Z', em que se obtêm compostos da fórmula geral XXXIV.

Z' XXXIV

Estes podem ser consideradas como um caso especial da fórmula geral ΙΓ, em que todas as variáveis já foram descritos anteriormente. A continuação do tratamento dos compostos da fórmula geral ΙΓ já foi igualmente descrita.

Para o caso em que R5 e Rô não formam conjuntamente com o átomo de carbono terciário 25 um anel ciclopropilo, mas devem prevalecer as definições inicialmente indicadas, a construção da cadeia lateral é efectuada através de uma via de síntese algo modificada. A parte CD conhecida da fórmula geral XXXV (WO 94/07853) pode ser transformada analogamente à cadeia normal, em derivados das fórmulas gerais XXXVI e XXXVII, 40 40

em que todas as variáveis têm as definições já mencionadas. Os diastereoisómeros podem ser separados em fases intermédias apropriadas.

Mediante reacção directa dos organilos de lítio da fórmula geral VIII (L1R9) com compostos das fórmulas gerais XXXVI e XXXVII podem agora ser gerados compostos da fórmula geral XXXVIII e como atrás mencionado, transformados no compostos da fórmula geral ΙΓ.

Os álcoois dos diastereoisómeros (rei. C-24) podem ser separados no inicio e efito reagir em separado.

Em princípio a introdução de cadeias laterais correspondentemente substituídas ou dos seus precursores pode ser efectuada também em aldeídos das fórmulas gerais III ou IV ou dos seus isómeros 5Z utilizando métodos de síntese estabelecidos.

Os seguintes exemplos servem para uma melhor explicação da invenção.

Exemplo 1 (5Z,7E,22E)-(\S, 3 J?,24i?)-25-(l-Oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7.10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (6b) 41 a) Dissolve-se uma alíquota de 5,0 g de ácido (5E,7E,22E)-( 15,3/?)-l,3-bis[[dimetil( 1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24-oxo-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-car-boxílico 1 (WO 94/07853) e 1,01 g de N-hidroxissuccinimida em 21 ml de cloreto de metileno e mistura-se a 0 °C com 1,87 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida. Após 1,5 h, adicionam-se 2,04 ml de uma solução aquosa a 40% de dimetilamina e agita-se durante mais 30 min. a 0 °C. Após 3 h à temperatura ambiente a mistura de reacção é cromatografada em sílica gel com acetato dietilo/hexano (1:4). Obtêm-se 2,08 g de (5£,7£,22£)-(lS,3tf)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-N,N-dimetil-24-oxo-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carboxamida 2, sob a forma de uma massa incolor. b) Dissolvem-se 1,39 g da amida 2 em 3,3 ml de THF e 7,7 ml de metanol e mistura-se com 7,7 ml de uma solução metanólica tricloreto de cério (hidratado) 0,4 molar. A 0 °C são-lhe adicionados, em porções, 210 mg de bor-hidrato de sódio. Agita-se durante 45 min. a 0 °C e seguidamente adiciona-se a uma mistura de gelo/água. Procede-se à extracção com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. O resíduo oleoso (1,32 g) é uma mistura dos diastereoisómeros (5£,7£,22£)-(15,3i?,245)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)-silil]oxi]-N,N-dimetil-24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-caboxamida3a e 24i?-diastereoisómero 3b. c) Dissolvem-se 2,48 g da mistura de epímeros 3a e 3b em 348 ml de tolueno e após a adição de 383 mg de antraceno e 7 gotas de trietilamina, expõe-se durante 19 min. à radiação de uma lâmpada de mercúrio de alta pressão (Heraeus TQ 150), num recipiente de pyrex, sob corrente de azoto. A mistura de reacção concentrada é..levada ao volume com hexano, filtrada e novamente concentrada. O resíduo de 2,82 g é uma mistura de (5E,7E,22E)-(\S,3R,24S)~ 1,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)(silil]oxi]-N,N-dimetil-24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carboxamida 4a e do correspondente diastereoisómero 24R 4b. d) Dissolve-se a mistura de diaestereoisómeros 4a e 4b (2,82 g) em 28 ml THF e adiciona-se gota a gota com 6,53 ml de solução n-butillítio (1,6 M em hexano) a 0 °C. Após 75 min. adiciona-se à solução de reacção uma solução de cloreto de amónio 42

saturada, extrai-se com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Através da cromatografía do resíduo em sílica gel, com acetato de etilo/hexano, na sequência da eluição obtêm-se 0,84 g*de (5ZJE,22E)-(\S,3R,24S)-l,3-bis[[dimetil( 1,1-dimetilétil)silíl]oxi]-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetrae-no-24-ol 5a e 0,64 g de (5Z,7£,22£)-(lS,3£,24£)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiI-etil)(silil]oxi]-25-(l-oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 5b, na forma de óleo. e) Mantém-se durante a noite à temperatura ambiente 0,62 g do epímero 5b em 24,9 ml THF com 1,32 g de fluoreto de tetrabutilamónio (tri-hidratado). Verte-se depois a mistura de reacção sobre uma mistura de gelo/hidrogenocarbonato de sódio/cloreto de sódio. Após extracção com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se. Da cromatografía do resíduo, em gel de sílica, com acetato de etilo/hexano, resultam 125 mg do composto com o título 6b sob a forma de espuma. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s,3H); 0,91 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 3,29 (brd, 1H); 4,08 (m,lH); 4,22 (m,lH); 4,42 (m 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,49 (dd,lH); 6,01 (d, 1H); 6,38'(d, 1H)

Exemplo 2 (5Z,7E,22E)-(1S,3R, 24S) -25-( 1 -Oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (6a)

Faz-se reagir 0 epímero 5a de forma análoga ao procedimento descrito em 1 e) e obtém--se o compostos em título 6a sob a forma de um óleo cristalizado. 'H-NMR. (300 MHz, CDC13): δ= 0,57 ppm (s,3H); 0,90 (t,3H); 1,00 (m,2H);l,Ó5 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 2,16 (t, 2H); 3,25 (brs, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs. 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 3 (5Z,7£,22£)-( l£,3/?,24.fl)-25-Acetil-26;27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetrae-no-l,3,24-triol (7b)

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se, de forma análoga ao exemplo ld)-e), com metillítio, a substância 7b, sob a forma de cristais (ponto de fusão: 138-140°C). 1H-NMR (300 MHz, CDClj): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,0.5 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 3,16 (brd, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 4 (5Z,7E,22£)-(15,3i?,24i?)-25-(l-Oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (8b)

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se, analogamente ao exemplo ld)-e) com propillíltio (obtido a partir de brometo de n-propilo e lítio em éter) o composto em título 8b, sob a forma de espuma. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 3,25 (brs, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 5 (5Z,7 E,22E)-( 15,3/?,24J?)-25-( 1 -Oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (9b) 44

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se analogamente ao exemplo ld)-e), com pentillítio (obtido a partir de brometo de n-pentiloe e lítio em éter) a ligação com o titulo 9b, sob a forma de espuma. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): Ô= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 3,30 (brs, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 6 (10b) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3i?,24i?)-25-Benzoil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se, analogamente ao exemplo ld)-e), com fenillítio, 0 compostos em título 10b. na forma de espuma. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,22 (m, 2H); 2,20 (brd, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,45 (m, 2H): 5,00 (brs, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,45 (m, 3H); 7.75 (d, 2H)

Exemplo 7 {5ZJE,22E)-{ 15',3/?,24/?)-25-(2-Furanilcarbonil)-26,27-cicIo-9,10-secocolesta-5,7,10-(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (11b)

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se, analogamente ao exemplo ld)-e), com 2-furillítio (preparação a partir de furano com n-butillítio em THF) com a adição inversa (-78°C, depois 0 °C, lh), o composto em título 11b. sob a forma de uma substância sólida. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,18 (m, 2H); 3,12 (brd, 1H); 4,22 (m, 2H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,53 (dd, IH); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,50 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,51. (brs, 1H)

Exemplo 8 (5Z,7£,22£)-(liS,3./?,24./?)-25-(Ciclopropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (12b)

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se, analogamente ao exemplo ld)-e).' com ciclopropillítio (obtido a partir de broneto de ciclopropilo e lítio em éter), a ligação com o titulo, sob a forma de espuma. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,83 (m, 2H); 1,05 (m, 10H); 3,48 (brd, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 9 (5Z,7£,22£)-(l<S,3./?,24i?)-25-(2-2-Dirnetil-1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (15b) a) Fazem-se reagir 580 mg de (5Z,7£,22£)-( \S,3R,24R)-1,3·-bis[[dimetil( 1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxilato de etilo 13b (WO 94/07853) em 6,4 ml éter dietílico, a —78 °C, com 2,04 ml de t-butillítio (1,7 M em pentano), gota a gota. Após 1 h, a -78 °C, adiciona-se uma solução de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Da cromatografia do resíduo oleoso, em sílica gel com acetato de étilo/hexano, resultam 220 mg (5Z,7£,22£)-(lS,3£,24£)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-25-(2,2- dimetil-1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-ol 14b, sob a forma de óleo. b) Dissolvem-se 220 mg de 14b em 8,8 ml de THF e deixa-se em repouso, durante a noite à temperatura ambiente, com 467 mg de fluoreto de tetrabutilamónio (tri-hidratado). O tratamento e o isolamento efectuam-se analogamente ao exemplo le) e resulta o composto em título 15b, sob a forma de uma substância sólida. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,80-1,00 (m, 4H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (s, 9H); 3,00 (brs, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 10 (5Z,7£,22£)-( 15,3Λ,24^)-25-( 1 -Oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraeno-1,3,24-triol (16b)

Partindo da mistura de epímeros 4a e 4b obtém-se, analogamente ao exemplo ld)-e), com hexillítio (obtido a partir de 1-brometo de 1-hexilo e lítio em éster), 0 composto em título 16b. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (m, 5H); 1,05 (d, 3H); 2,13 (t, 2H); 3,30 (brd, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d,lH); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 11 (5Z,7£',22£)-(15,3i?,2472)-25-(2-Piridinilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10-(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (17b)

Adiciona-se gota a gota 2,03 ml de 2-bromopiridina em 38 ml de éter dietílico com 13,3 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano), a -78°C. Após 30 min. adicionam-se gota a gota a 47

1,98 g de (5Z,7£,22£)-(lS,3^,24^)-l,3-bis-[[dirnetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carboxilato de etilo 13b (WO 94/07853) em 19 ml de éter dietilico: Após 1,5 h, a -78 °C, completa-se a solução de reacção com solução de cloreto de amónio e seguidamente extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se. Através da cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/hexano, obtêm-se 1,52 g de um óleo incolor, que se dissolvem em 60,2 ml de THF e deixa-se em repouso, durante a noite à temperatura ambiente, com 3,19 g de fluoreto de tetrabutilamónio (tri-hidratado). O tratamento e o isolamento efectuam-se analogamente ao exemplo le). Após recristalização com isopropanol/água, obtém-se o composto em título, com um ponto de fusão entre 120-121°C.

Exemplo 12 [(5Z,7£,22£, 25(£)]-( 1 S,3£,24£)-25-( 1 -Oxo-2-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (18b)

Adicionam-se, gota a gota a 0 °C, 11,5 de ml n-butillítio (1,6 M em hexano) a 3,61 g de (£)-l-iodo-l-pentino [obtido a partir de 1-pentino, DIBAH e iodo conforme J.K. Stille et al. J. Am. Chem. Soc. 109. 2138 (1987), T. Yokoo Synlett 645 (1994)] em 90 ml de hexano. Após 15 min. adiciona-se, gota a gota, a 180 mg de (5Z,7£,22£)-(1S,3£,24£)-Ν,Ν-dimetil-1,3,24-tri-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxamida (obtida a partir da mistura de epimeros 4a e 4b (exemplo lc) através de cromatografia em sílica gel e , tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio (tri-hidratado) em 18 ml de THF. A mistura de reacção é misturada após 3 h a 0 °C em solução de cloreto de amónio arrefecida com gelo. Após extracção com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, faz-se uma cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/hexano e obtém-se o composto em título, sob a forma de espuma incolor. ’Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,05 (d, 5H); 3,45 (brs, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,35 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 5,91 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,98 (d, 1H)

Exemplo 13 (5Z,7£,22£)-(lS,3i?,247?)-25-(l-Oxo-2-hexinil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10-(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (19b)

Adicionam-se gota a gota 5,75 ml de n-butillítio (1.6 M em hexano), a -5 °C, a 0,9 ml de 1-pentino em 45 ml hexano. Após 1 h, adicionam-se gota a gota, a -5°C, 90 mg de (5ZJE, 22E)-(\S, 3/?,24i?)-N,N-dimetil-l,3,24-trihidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carboxamida em 9 ml de THF. Após 3 h a 0 °C, adiciona-se a mistura de reacção a uma solução de cloreto de amónio saturada. Após extracção com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e efectua-se uma cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/hexano, obtém-se o composto em título, sob a forma de uma substância sólida incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 6H); 1,10 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 2,32 (t. 4H); 3,12 (brd, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Exemplo 14 [5Z,7£,22£,25(£)]-(lS,3R,24R)-25-(3-Etoxi-3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (24b) a) Fazem-se reagir 2,02 g de (5Z, 7E,22E)-(IS, 3R,24R)-l, 3-bis[[dimetil(l, 1-dimetiletil)silil]oxi]-24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxilato de etilo 13b (WO 94/07853) em 20 ml DMF, com 761 mg de imidazol e 843 mg de t-cloreto de butildimetilsilil. Deixa-se sob agitação durante a noite à i temperatura ambiente e trabalha-se em meio aquoso (adição de solução de cloreto de / é ê

49 sódio, extracção com acetato de etilo, lavagem da fase orgânica com solução de cloreto de sódio, secagem com sulfato de sódio e concentração). Através de cromatografia em sílica gel, com acetato de etilo/hexano obtém-se 2,12 g de (52,7^,22,5)-(15,3^,24^)-1,3,24-tris[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxilato de etilo 20b. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): ò= 0,05 ppm (s, 18H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 27H); 1,01 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,68 (d, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,08 (brs, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,43 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) b) Dissolvem-se 2,10 g de éter trissilílico 20b em 15 ml THF e a 0 °C adicionam-se gota a gota 12 ml de solução de DIB AH (1M em tolueno). Agita-se 1 h, a 0 °C, e adicionam-se seguidamente 4 ml de água. Filtra-se o precipitado, lava-se com acetato de etilo, a fase orgânica lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Da cromatografia em sílica gel com aceteto de etilo/hexano resultam 1,53 g de (5Z,75,225)-(15,3Λ,245)-l,3,24-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-metanol 21b, sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,06 ppm (s, 18H); 0,54 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 1,05 (d, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,61 (d, 1H); 4,00 (d, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H): 4,86 (brs, 1H); 5,08 (brs, 1H); 5,47 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) c) Fazem-se reagir 1,5 g do álcool 21b dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno com um total de 1,2 g de clorocromato de pirídino, adicionado às porções. Agita-se durante 3 h à temperatura ambiente, dilui-se com éter, filtra-se, concentra-se e cromatografa-se o resíduo, em sílica gel com acetato de etilo/hexano, obtêm-se 570 mg de (5Z,75,225)-(15,35,245)-1,3,24-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-26,27-ciclo- 9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carbaldeído 22b, sob a forma de espuma incolor. 50 β H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,05 ppm (s, 18H); 0,55 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 1,05 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,08 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 {d. 1H); 9,29 (s. 1H) d.) Colocam-se 34 mg de hidrato de sódio (65%) em 5 ml de THF e adicionam-se 216 mg de dietilfosfonoacetato de etilo. Seguidamente, adicionam-se gota a gota 100 mg do aldeído 22b em 5 ml THF e aquece-se durante 1 h, a 50 °C. Após arrefecimento, trabalha-se em meio aquoso conforme em 14a) e efectua-se uma cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/hexano, obtendo-se 100 mg de [5Z,7£,22£,25(£))-(15,35,245)-25-(3-etoxi-3-oxo-l-propenil)-l,3,24-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 23b sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,06 ppm (s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 27H); 1,02 (d, 3H); 1,25 (t, 3H); 3,89 (d, 1H); 4,16 (q, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (d, 1H) e) Dissolvem-se 100 mg do éster 23b em 10 ml de THF, adicionam-se 287 mg de fluoreto de tetrabutilamónio (tri-hidratado) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Conforme em 14a), trabalha-se em meio aquoso e efectua-se uma cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/hexano, obtém-se 39 mg do composto em título 24b. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,91 (d, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,41 (m, lh); 4,97 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6, 37 (d, 1H); 6,93 (d, 1H)

Exemplo 15 [(5Z,7£.22£, 25(£)]-( 15,35,245)-25-(3 -Etoxi-3 -oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (24a)

Fazem-se reagir 3,1 g de (5Z,7E,22E)-(lS,3R24S)-l, 3-bis[[dimetil(l, 1-dimetil-etil)siliI]oxi]-24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carbo-xilato de etilo 13a (WO 94/07853) conforme 14a), b), c), d) e e) para obtenção do composto em título 24a. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,56 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,93 (d, 1H); 4,16 (q, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,99 (brs, 1H); 5,31 (brs, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,61 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,93 (d, 1H)

Exemplo 16 [(5Z, 7E,22E, 25(5)1-(15,3/?, 24/?)-25-[3-(l, l-Dimetiletoxi)-3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (26b) a) Analogamente a 14d), o aldeído 22b é feito reagir com o ácido dietilfosfonoacetato de t-butilo, tendo como resultado o [(5Z,7£,22£,25(£)]-(l,S,3./?,24./?)-25-[3-(l,l-dimetiIetiloxi)-3-oxo-l-propenil]-l,3,24-tris-[[dimetil(l,l-dime-tiletil)silil]oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno (25b), sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): Ô= 0,06 ppm (s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 27H); 1,02 (d, 3H); 1,46 (s, 9H); 3,91 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,59 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,81 (d, 1H) b) Analogamente a 14e) obtém-se o composto em título 26b, sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,58 ppm (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,39 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,31 (brs, 1H); 5,52 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,79 (d, 1H)

Exemplo 17 l, fi tf í* í5Z,7£22£)-[lS,3£24S,25(S;]-25-(l-Hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptiI)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5",7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (27aa) e (5Z,7£22£)-[l£3£24£25(£j]-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (27aB)

Colocam-se 60 mg do aldeído 22a [síntese análoga a 22b da partir de 13a em vez de 13b, veja 14a)-c)] com 107 mg de iodeto de perfluor-hexilo em éter dietílico, a -78°C, e adicionam-se gota a gota 0,12 ml do complexo metillítio/brometo de lítio (1,6 M em éter). Após 30 min. a -78 °C, trabalhá-se analogamente a 14a) em meio aquoso e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, com acetato de etilo/hexano. Dissolve-se o produto obtido (22 mg) em 10 ml de THF, faz-se reagir com 60 mg de fluoreto de tetrabuilamónio (tri-hidratado) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Após novo processamento aquoso os álcoois diastereoisoméricos são separados por cromatografia em camada fma, com acetato de etilo/hexano como fase móvel, obtêm-se 0,9 mg do composto em título 27aa e 2,45 mg do composto em título 27ap. sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 27aot 5=0,54 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 3,35 (dd, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,75 (brs, 1H); 4,93 (brs, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,08 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5, 53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H) 27aB 5=0,55 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,36 (d, 1H); 3,76 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 4,16 (m, 1H);.4,36 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,62 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Exemplo 18 (5Z,7£22£)-[l£3£24£,25fô)]-25-(l-Hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (27ba) e (5Z.7£.22£)-[15,3/?.247?,25/K)]-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26.27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (27bB)

Em analogia com 17) fazem-se reagir 50 mg do aldeído 22b e obtêm-se 4,50 mg do composto em título 27ba e 3,15 mg do composto em título 27bB. sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 27aa δ=0,54 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,33 (dd, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (brs, 1H); 4,95 (brs, 1H); 4,99 (d, 1H); 5,07 (dd, 1H); 5,17 (dd, 1H); 5, 51 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H) 27aj3 δ=0,55 ppm (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,98 (s, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,56 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Exemplo 19 (5Z,7E, 22£)-( 1S, 3 R, 24R)-25-Acetil-20-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),-22-tetraeno-l,3,24-triol (33b) e (5ZJE,22E)-(\S,2R,24S)-25-aczú\-20-vneú].-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (33a) a) A partir de 3,4 ml de di-isopropilamina e de 8,7 ml de solução de n-de n-butillítio (2,5 M em hexano) em 250 ml THF, prepara-se a 0°C sob árgon, sal de litio de di-isopropilamida (LDA) e depois arrefece-se a solução a -78°C. Seguidamente, junta—se gota a gota 3,5 g de ácido l-acetilciclopropanocarbonometiléster [D.F. Taber et al. J. Org. Chem. 57, 456 (1992)] e agita-se durante 1 h. Seguidamente, adicionam-se gota a gota 3,2 g de (5ZJE)-(\S,3R)-\,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-20-carbaldeído (WO 93/12081) 28 em 20 ml THF e agita--se durante 2 h, a 0 °C. Após adição da solução de cloreto de amónio saturada, dilui-se a -20 °C com solução de cloreto de sódio saturada, extraí-se com acetato de etilo sob adição de ácido oxálico a 5 %, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A matéria-prima assim obtida ácido (5Z,7E, 22E)-(íS,3R)-l, 3-bis[[dimetiletil)(l,l-dime- til)silil]oxi]-20-metil-24-oxo-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxílico 29 (4,3 g de massa sólida) continua em reacção, sem mais purificações. 54

b) Dissolvem-se 2,23 g de 29, 990 mg de diciclo-hexilcarbodiimida e 552 mg de N-hidroxissuccinimida em 30 ml cloreto de metileno e agita-se durante 2 h sob árgon. Seguidamente, adicionam-se 0,81 ml· de dimetilamina e agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se com solução de cloreto de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se através de sulfato de sódio, remove-se o solvente e lava-se o resíduo. Através de cromatografía em sílica gel com acetato de etilo/hexano, obtêm-se assim 1,5 g de ácido (5Z,1E,22E)-(\S,3R)-1,3-bis[[dimetiletil(l,l-dimetiletil))silil]oxi]-24-oxo-N,N,20-trimetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxílico 30, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0=0,07 ppm (s, 12H); 0,48 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,07 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 7,20 (d, 1H) c) Fazem-se reagir 3,2 g de 30 conforme lb) e obtêm-se por cromatografía, em sílica gel com acetato de etilo/hexano, 2,7 g de (5^,7^/,22£Γ)-( 15^ 31,3-bis[[dirrietiletil( 1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24-hidroxi-N,N,20-trimetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carboxadimetilamida 31, sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros referentes a C-24, sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,07 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,08/1,09 (2x s, 3H); 3,04 (brs, 6H); 4,02 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) d) Preparam-se 300 mg de 31 em 2 ml éter dietílico e junta-se gota a gota, a -78°C sob árgon, 1,03 ml de solução de metillítio (1,3 M em éter dietílico). Agita-se durante 30 min a -78 °C e durante mais 30 min a -30 °C. Depois interronpem-se completamente com solução de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas, juntas com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e remove-se o solvente. Da cromatografía da matéria-prima, em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, resultam 165 mg de (5ZJE,22E)-(\S,3R)-25-aceúl-l3- bis[[dimetiletil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-26,27-ciclo-9,1O-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 32. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ=0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 1,93/1,94 (2x s, 3H); 2,90/2,94 (2x d, OH); 4,04/4,09 (2x t, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 5,29/5,30 (2x dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) e) Tratam-se 160 mg de 32 conforme le) e obtém-se, após cromatografía em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, secessivamente 12 mg de 33b e 21 mg de 33a. sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 33b 5=0,56 ppm (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 3,00 (d, OH); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, lH);6,35(d, 1H) 33a 5=0,57 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,95 (d, OH); 4,13 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Exemplo 20 (5Z,7E, 22E)-(IS, 3R, 24/?)-20-Metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (35b) e (5Z,7£,22E)-{\S,3R.24S>20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (35a) a) Tomam-se 0,9 ml de iodeto de propilo em 20 ml de éter dietílico e juntam-se gota a gota, a -78 °C sob árgon, 8 ml de uma solução de t-butillítio (1,5 M em pentano). Agita-se esta mistura durante 30 min., a -78 °C, e a seguir junta-se gota a gota à solução de 300 mg de 31 em 2 ml éter dietílico, a -78 °C sob árgon. Agita-se durante 3 h, a -78°C e depois interrompe-se a reacção com solução de cloreto de sódio. Seguidamente,

extrai-se com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas, juntas, com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e o remove-se o solvente. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com· acetato de etilo/hexano e obtêm-se 180 mg de (5Z,1E, 22E)-(\S, 3R)-1,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 34, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CD2CI2): δ=0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,02/3,07 (2x d, OH); 4,02/4,05 (2x t, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 5,29(5,30 (2x dd, 1H); 5,78 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) b) Tratam-se 160 mg de 34 conforme le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, sucessivamente 14 mg de 35b e 27 mg de 35a, sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 35b 5=0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,10 (brs, OH); 4,05 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H) 35a 5=0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,06 (brs, OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,81 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,35 (d, IH)

Exemplo 21 (5ZJE, 22E)-(1S, 3 R, 24i?j-20-Metil-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,-10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (37b) e (5ZJE,22E)-(\S,3R,24S)-20-meti\-25-(\- oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (37a) 57

a) Colocam-se 250 mg de 31 em 10 ml de THF, sob árgon, e arrefece-se a -78 °C. A esta temperatura junta-se gota a gota 1 ml de solução de n-butillítio (1,6 M em hexano) e agita-se durante 4 h. Depois interrompe-se a reacção com solução de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio, remove-se o solvente e o resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e obtêm-se 160 mg de (5Z,7£, 22 £)-( 1S, 3 R)-1,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 36, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13):ô=0,05 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 3,27/3,28 (2x d, OH); 4,08 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,19 (brs, 1H); 5,32/5,33 (2 x dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) c) Tratam-se 150 mg de 36 conforme le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, succesivamente 12 mg de 37b e 22 mg de 37a. sob a forma de espumas incolores. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): 37b δ=0,55 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,04 (t, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,31 (dd, - 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H) 37a δ=0,56 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,19 (t, 2H); 2,99 (d, OH); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Exemplo 22 (5Z.7E. 22 £)-( 1S. 3/?,24/?)-20-Metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7.10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (39b) 58 a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 150 mg de 31 com 1-pentillítio (obtido a partir de 1-iodopentano e t-butillítio) e obtêm-se 170 mg de (5Z,7E,22E)-(\S,3R)-\3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-seco-colesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 38, sob a forma de espuma incolor. A separação dos diastereoisómeros efectua-se através de cromatografías repetidas várias vezes em chapas de óxido de alumínio com acetato de etilo/hexano. Assim, obtêm-se 25 mg de (5Z,7E, 22 E)-( 1S, 3 R, 24R)-1,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 38b e 18 mg de (5Z,7E, 22E)-(IS, 3 R, 24S)-1,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 38a sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 38b 5=0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,99 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 3,09 (d, OH); 4,02 (t, 1H); 4,18 (m 1H); 4,39 (m, 1H); 4,83 (brs, 1H); 5,19 (brs, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) 38a 5=0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (s, 18H), 0,99 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 3,03 (d, OH); 4,06 (t, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m 1H); 4,83 (brs, 1H); 5,19 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5.79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6.23 (d, H) b) Tratam-se 24 mg de 38b analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 6 mg de 39b. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 5=0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 3,10 (brs, 0H); 4,03 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,94 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)

Exemplo 23 (5Z,7£, 22E)-(IS,3R, 24S)-20-Metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (39a) η ti

I /?/? 59

Tratam-se 17 mg de 38a analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 5 mg de 39a, sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 5=0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,00 (s, 3H), 1,07 (s, 3H); 3,05 (brs, 0H); 4,07 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Exemplo 24 (5Z,7£. 22 £)-( 15,3 R, 24/?)-20-Metil-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (41b) e (5Z,7£,22E)-(IS,3R,245;-20-metil-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (41a) a) Fazem-se reagir 300 mg de 31 analogamente a 20a) com 1-hexillítio (obtido a partir de 1-iodo-hexano e t-butillitio) e obtêm-se 150 mg de (5Z,7£22£)-(15,3£)-1,3-bis[[dimetil(l, 1 -dimetiletil)silil]oxi]-2 0-metil-2 5-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-seco-colesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 40 juntamente com 230 mg da substância inicial, sob a forma de espumas incolores. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=0,06 ppm; (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,08/1,09 (2x s, 3H); 3,25/3,29 (2x d, OH); 4,06/4,08 (2x t, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 5,32/5,34 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) b) Tratam-se 145 mg de 40 analogamente a le) e obtém-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, sucessivamente 19 mg de 41b e 11 mg de 41a.sob a forma de espumas incolores. 1 H-NMR (300 MHz, CD2C12): 60 Λ / Λ &.

' ·;ί· ÍS 41b δ=0,55 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,10 (d, OH); 4,03 (t, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (brs,lH); 5.29 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d; 1H) 41a δ=0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (brs, OH); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,94 (brs, 1H); 5,28 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Exemplo 25 (5Z,7£,22£Ml£3£24/?j-20-Metil-25-(l-oxooctil)-26,27-cicIo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (43b) e (5Z,7E,22E)-(lSM,24S)-20-mcú\-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (43a) a) Analogamente a 20a), fazem-se reagir 300 mg de 31 com 1 -heptillítio (obtido a partir de 1-iodo-heptano e t-butillítio), obtêm-se 160 mg de (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-\,3-bis[[dimetil( 1,1-dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-9,10-secoco-lesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 42 juntamente com 210 mg da substância inicial, sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,06 ppm; (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 3,21/3,28 (2x d, OH); 4,04/4,07 (2x t, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,31/5,32 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,21 (d, 1H) b) Tratam-se 155 mg de 42 analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, sucessivamente 31 mg de 43b e 25 mg de 43a sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 61 Λλ A, 43b 5=0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH); 4,03 (t, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (brs,lH); 5,29 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d: 1H) 43a 5=0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,04 (brs, OH); 4,07 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)

Exemplo 26 (7 E, 22 E)-( \R.3R, 24/?)-25-Acetil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (55b) a) Fazem-se reagir 6,70 g de (li?(la(S*),3aP,4a,7aa]]-a,7a-dimetilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]-lH-inden-l-acetaldeído 44 [H.H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben et al. Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989), grupo protector trietilsililo em C-4-OH] analogamente a 19a) e obtém-se 11,6 g de ácido [l/?-[la[i?*-(E)], 3aP,4cx7aa]]-l-[4-[7a-metilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]-lH-inden-l-yl]-l-oxo-2-pentenil] ácido ciclopropanocarboxílico 45, sob a forma de óleo amarelo. b) Fazem-se reagir 15 g do produto bruto 45 analogamente a 19b) e obtêm-se 11,9 g de [l#-[la[Z?*-(E)],3aP,4a,7aa]]-N,N-dimetil-l-[4-[7a-metilocta-hidro-4- [(trietil-silil)oxi]-lH-inden-l-il]-l-oxo-2-pentenil] ciclopropanocarboxamida 46, sob a forma de óleo incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=0,52 ppm (q, 6H); 0,92 (s, 3H); 0,93 (t, 9H); 2,95 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 4,01 (s, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,82 (d, 1H) c) Fazem-se reagir 11,6 g 46 analogamente lb) e obtêm-se 8,7 g de [1Λ-[1α(7?*-(E)],3aP,4a,7aa]]-N,N-dimetil-l-[l-hidroxi-4-[7a-metilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]-lH-inden-l-il]-2-pentenil] ciclopropanocarboxamida 47, sob a forma de óleo incolor. 62 62

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,54 ppm (q, 6H); 0,89 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 2,62 (brd, OH); 3,04 (brs, 6H); 4,02 (s, 1H); 5,27/5,29 (2x dd, 1H); 5,51/5,54 (2x dd, 1H) d) Agitam-se 5,34 g de £7 em 70 ml de cloreto de metileno, com 3,2 ml de di-hidropirano e 187 mg de p-toluenossulfato de piridínio, sob árgon à temperatura ambiente, durante 3 dias. Seguidamente, adiciona-se solução de cloreto de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, lavam-se as fases orgânicas reunidas, com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e remove-se 0 solvente. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e obtêm-se 4,91 g de [li?-[la[if*-(E)],3aP,4a,7aa]]-N,N-dimetil-l-[4-[7a-metiloctahidro-4-[(trietilsilil)oxi]-1 H-inden-1 -il]-1 -[(tetrahidro-2H-pirano-2-yl)oxi]-2-pentenil] ciclopropanocarboxamida 48, sob a forma de óleo incolor. e) Tratam-se 5,92 g de 48 conforme le) e obtêm-se 2,99 g de [l/?-[la[/?*-(Ε)],33β,4α,73α]]-Ν,1ΝΜϊιη6ίϊ1-1-[4-[4-ΜΓθχϊ-73-ηιβΐΐ1ο^-1^Γθ-1Η-ΰκΐ6η-1-ϊΙ]-l[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-2-pentenil]ciclopropanocarboxamida 49, sob a forma de óleo incolor. f) Dissolvem-se 2,67g de 49 em 130 ml de cloreto de metileno, adicionam-se, em porções, 1,87 g de clorocromato de piridínio e agita-se durante 2 h, sob árgon à temperatura ambiente. Seguidamente é diluído com éster dietílico, filtra-se e remove-se o solvente. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e obtêm-se 2,84 g de [li?-[la[i?*-(E)],3ap,7aa]]-N,N-dimetil-l-[4-[7a-metilocta-hidro-4-oxo-1 H-inden-1 -il]-1 -[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-2-pentenil]ciclopropano-carboxílico 50, sob a forma de óleo incolor. g) Dissolve-se 1,0 g de (3/?-trans)-[2-[3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-ciclo-hexiliden]etil]difenilfosfinóxido 51 [H.F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)] em 10 ml de THF e arrefece-se sob árgon, a -78 °C. Seguidamente, juntam-se gota a gota 2,1 ml de solução de n-butillítio (2,5 M em hexano) e agita-se durante 5 min. Depois adicionam-se 381 mg de 50 em 7 ml de THF e agita-se durante 30 min., a -78 °C. Interrompe-se com solução de tartarato de sódio/potásio. extrai-se com acetato de

A 63 etilo, lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e remove-se o solvente. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, restando 648 mg de (-7£,22E)-(1R,3R)-l,3-bis[[dimetil(l, 1 -dimetiletil)-silil]oxi]-N,N-dimetil-24£-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-25-carboxamida 52, sob a forma de espuma incolor. h) Dissolvem-se 350 mg de 52 em 5 ml de THF e juntam-se gota a gota, a -78 °C sob árgon, 0,64 ml solução de metillítio (1,3 M em éter dietílico). Após 90 min. extingue-se a reacção com solução de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e remove-se o solvente. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, restando 284 mg de (7£, 22E)-(/£, 3£)-25-acetil-1,3-bis([dimetil( 1,1 -dimetiletil)-3ίΗ1]οχϊ]-24ξ-[(ΐεΐΓ3-1^Γθ-2Η-ρΪΓ3η-2-ϊ1)οχί]-26,27-άο1ο-19-ηοΓ-9,10-5βοο-οο1β5ΐ3-5,7,22-trieno 53,sob a forma de espuma incolor. i) Dissolvem-se 279 mg de 53 em 37 ml de cloreto de metileno e tratam-se a -25 °C, sob árgon, com 0,74 ml de solução de cloreto de dimetilaluminio (1 M em hexano). Agita-se durante 10 h a esta temperatura e eventualmente coloca-se a mistura durante a noite no congelador. Depois hidrolisa-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com solução cloreto de sódio, e seca-se com sulfato de sódio, remove-se o solvente e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/hexano. A separação dos álcoois diastereoisómeros (ref. C-24) é efectuada em chapas com óxido de alumínio com acetato de etilo/hexano. Assim, obtêm-se 69 mg de (7£,22E)-(i£,3£,24$-25-acetil-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 54a para além de 36 mg (7£,22E)-(/£,3./?,24£7'25-acetil-l,3-bis[[dimetil-(l,l-dimetiletil)silil]oxi]26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 54b. sob a forma de espumas incolores. H-NMR (300 MHz, CD2C12): 64

54a δ=0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,89 (d, OH); 4,07 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d,lH) 54b 5=0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,95 (d, OH); 4,06 (m, 3H); 5,33 (dd, 1H); 5,46 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d,lH) j) Tratam-se 36 mg de 54b analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 20 mg de 55b. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12/CD30D): 5=0,53 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,47 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6.23 (d,lH)

Exemplo 27 (7 E, 22E)-(\R, 3/?,24S)-25-Acetil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (55a) a) Tratam-se 69 mg de 54a analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 25 mg de 55a. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2/CD3OD): 5=0,53 ppm (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6.23 (d,lH)

Exemplo 28 (7£,22£)-(li?,3/?,24R)-25-(l-Oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (58b) a) Tratam-se 420 mg de 52 analogamente a 21a) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 250 mg de (7£.22E)-(//?,3/?)-l,3-bis 65

[[dimetil( 1,1 ^ΐηΐ6ίίΐ€ίΐ1)5ΪΗ1]οχί]-25-(1-οχορ6ηΙΐΙ)-24ξ-[(ί€ΐΓη-1ιί0Γθ-2Η-ρΪΓ3η-2-ΐ1)οχΐ]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 56, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 232 mg de 56 analogamente a 26i) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, lado a lado, 64 mg de (7E,22E)-(1 R,3R,24S)-l,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 57a e 42 mg de (7E,22E)-(1 R,3R,24R)-l,3-bis [[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 57b, sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 57a 5=0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 3,00 (d, OH); 4,04 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, 1H) 57b 5=0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H);1,01 (d, 3H); 3,05 (d, OH); 4,05 (m, 3H); 5,34 (dd, 1H); 5,44 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, 1H) c) Tratam-se 41 mg de 57b analogamente a le) e obtêm-se 15 mg de 58b. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12/CD30D): 5=0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,27 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

Exemplo 29 (7 E, 22E)-(IR, 3 R, 245)-25-( 1 -Oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (58a)

Tratam-se 62 mg de 57a analogamente a le) e obtêm-se 27 mg de 58a.sob a forma de espuma incolor. 'H-NiVÍR (300 MHz, CD2C12/CD30D): δ=0,51 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 2,23 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,19 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H): 5,50 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)

Exemplo 30 (7 E, 22 £)-( 1R, 3 R, 24R)-25-( 1 -Oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (61b) a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 500 mg de 52 com 1-pentillítio (obtido a partir de 1-iodopentano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia com acetato de etilo/hexano, 321 mg de ÇIE,22E)-(\R,3R)-l,3-bis [[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-25-(1-οχο-1ΐ6ΧΪ1)-24ξ-[(ΙβΐΓ3-1^Γθ-2Η-ρ^η-2-Π)οχϊ]-26,27-αο1ο-19-nor-9,10-secoco-lesta-5,7,22-trieno 59, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 213 mg de 59 analogamente a 26i) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano lado a lado, 81 mg de (7E,22E)-(\R,3R24S)-\,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10- secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 60a e 42 mg de (7E,22E)-{\R,3R24R)-1,3-bis [[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 60b. sob a forma de espumas incolores. 1H-NMR (300 MHz, CD2C12): 60a δ=0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,01 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, 1H) 60b δ=0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 4,02 (t,lH); 4,06 (m, 2H); 5,34 (dd, 1H); 5,44 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, 1H) c) Tratam-se 51 mg de 60b analogamente a le) e obtêm-se 27 mg de 61b. sob a forma de espuma incolor. ’Η-NMR (300 MHz, CD2C12): δ=0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,11 (d, OH); 3,95 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,05 (t, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,46 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)

Exemplo 31 (7 E, 22 £)-( 1R, 3 R, 245)-25-( 1 -Oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (61a)

Tratam-se 63 mg de 60a analogamente a le) e obtêm-se 32 mg de 61a, sob forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 0=0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,04 (d, OH); 3,95 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,13 (t, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)

Exemplo 32 (7 E, 22E)-{ 1R, 3 R, 24R)-25-{ 1 -Oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (64b) a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 500 mg de 52 com 1-hexillítio (obtido a partir de 1-iodo-hexano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia com acetato de etilo/hexano, 255 mg de (7£,22E)-(\R,3R)-1,3-bis[[dimetil-( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(1-οχο-1ΐ6ρΐϋ)-24ξ-[(ΙεΐΓ3-1^Γθ-2Η-ρΐΓηη-2-ΐ1)οχΐ]-26,27-οΐο1ο-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 62, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 190 mg de 62 analogamente a 26i) e após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtém-se lado a lado 53 mg de (‘7E.22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis [[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10- secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 63a e 29 mg de (7E,22E)-( IR,3R, 24R)-1,3-bis [[dimetil 68

(1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secoco-lesta-5,7,22-trieno-24-ol 63b. sob forma de espumas incolores. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): 63a δ=0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,00 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) 63b δ=0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,03 (t, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (dd, 1H); 5,44 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) c) Tratam-se 29 mg de 63b analogamente a le) e obtém-se 17 mg de 64b. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ=0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,08 (t. 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H)

Exemplo 33 (7E,22E)-( 1R, 3 R, 245)-25-( 1 -Oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (64a)

Tratam-se 52 mg de 63a analogamente a le) e obtêm-se 27 mg de 64a. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,08 (d, OH); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,12 (t, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,27 (d, 1H)

Exemplo 34 69 Λ

a : (7 Ε, 22 Ε)-( 1R, 3 R, 24R)-25-( 1 -OxooctiI)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (67b) a) Analogamente a 20a), fazem-se reagir 380 mg de 52 com 1-heptillítio (obtido a partir de 1-iodo-heptano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia com acetato de etilo/hexano, 224 mg de (7E,22E)-( 1 /?, 3/?/-1,3-bis[[dimetil (l,l-dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxooctil)-24c-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 65, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 103 mg de 65 analogamente a 26i) e após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtém-se lado a lado 28 mg de (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10- secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 66a e 24 mg de (7E,22E)-(\R,3R,24R)-l,3-bis [[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 66b, sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 66a 5=0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,01 (d, OH); 4,06 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) 66b 5=0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,02 (t, 1H); 4,06 (m, 2H); 5,35 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) c) Tratam-se 24 mg de 66b analogamente a le) e obtêm-se 10 mg de 67b. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 5=0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,08 (brs, OH); 3,98 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 5,36 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,27 (d, 1H)

Exemplo 35 70 70

(7 Ε, 22 Ε)-( 1 R,3R, 24S)-25-( 1 -Oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (67a)

Tratam-se 38 mg de 66a analogamente a le) e obtêm-se 13 mg de 67a. sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,00 (brs, OH); 3,97 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,11 (t, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,26 (d, 1H)

Exemplo 36 (7£',22£)-(17?,3i?,247?)-25-(l-Oxononil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-triene-1,3,24-triol (70b) a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 375 mg de 52 com 1-octillítio (obtido a partir de 1-iodooctano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia com acetato de etilo/hexano, 212 mg de (7£,22£)-( li?,3i?)-l,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(1-οχοηοηϊΙ)-24ξ-[(ΐεΐΓ3-1^Γθ-2Η-ρΪΓ3η-2-ί1)οχί]-26,27-αο1ο-19-ηοΓ-9,10-3εοο€θ1β8ΐη-5,7,22-trieno 68, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 125 mg de 68 analogamente a 26i) e após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtém-se lado a lado 36 mg de (7 E,22E)-{\R,3R,24S)-\,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxononil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10- secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 69a e 24 mg de (7E,22E)-(\R,3R,24R)-\,3-bis [[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-(l-oxononil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 69b. sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 69a δ=0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3.02 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) 71

69b δ=0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,02 (t, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) c) Tratam-se 36 mg de 69b analogamente a le) e obtêm-se 17 mg de 70b. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ=0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,08 (brs, OH); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,28 (d, 1H)

Exemplo 37 (7 E, 22E)-(IR, 3 R, 245)-25-( 1 -Oxononil)-26,27-ciclo-l 9-nor-9,1O-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (70a)

Tratam-se 24 mg de 69a analogamente a le) e obtêm-se 8 mg de 70a, sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,12 (t, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,28 (d, 1H)

Exemplo 38 (7£,22£)-(lR,3i?,245)-25-Acetil-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (81a) e (7£,22iT)-(li?t3R,24i?)-25-acetil-20-metil-26,27-cicio-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (81b) a) Colocam-se 1,8 g de hidrato de sódio (55% em óleo mineral) em 105 ml THF sob árgon e junta-se, gota a gota, uma solução de 10,8 g de [li?-[la(5*),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]-lH-inden-l-acetaldeído 44 [H.H. Inhoffen et al. 72 * V/.‘ É d # âjijLMâ C/tem. Ber. 91, 780 (1958), C/zew. 5er. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben et al. Tetrahedron Lett._30, 677 (1989), grupo protector trietilsililo em C-4-OH] em 45 ml de THF. Seguidamente, juntam-se, gota a-gota, 6,24 ml de iodometano e agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Deita-se cuidadosamente a mistura de reacção em água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas, juntas, com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, remove-se o solvente e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtendo-se assim 7,52 g de [lS-Oa, 3aP,4a,7aa)]-octa-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]-a,a,7a-trimetil-lH-inden-l-acetaldeído 71. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,57 ppm (q, 6H); 0,97 (t, 9H); 0,98 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 9,68 (s, 1H) b) Fazem-se reagir 7,5 g de 71 analogamente a 19a) e obtêm-se 14,6 g de [1Λ-[ 1 a(£),3aP,4a,7aa]]-l -[4-metil-4-[7a-metilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]-1 H-inden-1 -il]-l-oxo-2-pentenil] ciclopropano-ácido carboxilico 72, sob a forma de óleo amarelado. c) Fazem-se reagir 12,9 g de 72 analogamente a 19b) e obtêm-se 5,8 g de [1Λ-[ 1 a(£),3aP,4a,7aa]]-N,N-dimetil-1 -[4-metil-4-[7a-metilocta-hidro-4-[(trietiIsiIiI)oxi]-lFI-inden-l-il]-l-oxo-2-pentenil]ciclopropano carboxamida 73, sob a forma de óleo incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,54 ppm (q, 6H); 0,92 (t, 9H); 0,93 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 2,99 (s, 3H), 4,01 (m, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (d, 1H) d) Fazem-se reagir 1,02 g de 73 analogamente a lb) e obtêm-se 743 mg de [1/?-[la(£),3aP,4a,7aa]]-N,N-dimetil-l-[l-hidroxi-4-metil-4-[7a-metilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxij-l H-inden-l-il]-2-pentenil]ciclopropano carboxamida 74, sob a forma de óleo incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=0,54 ppm (q, 6H); 0,92 (t, 9H); 0,94 (s, 3H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05, 1,06 (2 x s, 3H); 3,03 (br s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,22 (d, 1H); 5,89(d, 1H) i 73

e) Tratam-se 1,01 g de 74 analogamente a 26d) e obtêm-se 938 mg de [17?-[ 1 a(£),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimetil-1 -[4-metil-4-[7a-metilocta-hidro-4-[(trietilsilil)oxi]- 1 H-inden-1 -il]-l -[(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)oxi]-2-pentenil]ciclopropano carboxamida 75, sob a forma de óleo incolor. ’ f) Tratam-se 1,64 g de 75 analogamente a le) e obtêm-se 1,08 g de [17?-[ 1 a(£),3 aP,4a,7aa]]-N,N-dimetil-1 -[4-(4-hidroxi-7a-metilocta-hidro-1 H-inden-1 -il)-4-metil-l-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-2-pentenil]ciclopropano carboxamida 76, sob a forma de óleo incolor. g) Tratam-se 1,07 g de 76 analogamente a 26f) e obtêm-se 920 mg de [17?-[ 1 a(£),3ap,7aa]]-N,N-dimetil-1 -[4-metil-4-(7a-metilocta-hidro-4-oxo-l H-inden-1 -il)-l-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-2-pentenil]ciclopropano carboxamida 77, sob a forma de espuma incolor. h) Analogamente a 26g) fazem-se reagir 583 mg de 77 com 1,5 g de (37?-trans)-[2-[3,5-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]ciclo-hexiliden]etil]difenilfosfmoxido 51 e obtém-se, após purificação cromatográfica em gel de sílica com hexano/acetato de etilo, 1,02 g de (7E,22E)-( 17?, 37?,)-l,3-bis[[dimetil (l,l-dimetiletil)silil]oxi]-24£-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-N,N-20-trimetil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-25-carboxamida 78, sob a forma de espuma incolor. g) Fazem-se reagir 254 mg de 78 analogamente a 26h) com metillítio e obtêm-se 136 mg de (7£’,22£)-(17?,37?/)-25-acetil-l,3-bis[[dimetil (l,l-dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-24£-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 79, sob a forma de espuma incolor. h) Tratam-se 135 mg de 79 analogamente a 26i) e obtêm-se 51 mg de {7E,22E)~ (17?.37?7-25-acetil-l,3-bis[[dimetil (l,l-dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 80, sob a forma de espuma incolor. 74 74

I ;| ‘H-NMR (300 ΜΗζ, CDC13): δ=0,05 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 1,96/1,97 (2x s, 3H); 3,1 l/3,15.(m, OH); 4,08 (m, 3H); 5,32/5,34 (2x dd, 1H); 5,78 (d; 1H); 5,82 (d, 1H); 6,15 (d, 1H) i) Tratam-se 50 mg 80 analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, sucessivamente 4 mg de 81b e 5 mg de 81a. sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 81b δ=0,55 ppm (s, 3H); 1,02 (s. 3H); 1,08 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,08 (d, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H) 81a δ=0,55 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 2,94 (brs, OH); 3,99 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,12 (d, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H)

Exemplo 39 (7 E, 22E)-(\R, 3 R, 24$-20-Metil-25-(l -Oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (84a) e (7£,22£)-(l/?,3£,24/?)-20-metil-25-(l-oxopentiI)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (84b) a) Fazem-se reagir 250 mg de 78 analogamente a 21a) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 200 mg de (7£,22£)-(l£,3£)-l,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxopentil)-24ç-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 82, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 195 mg de 82 analogamente a 26i) e obtêm-se 89 mg de (7£,22£)-(1R,3R)-l,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxopentil)-26,27-cicio-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 83, sob a forma de espuma incolor. 75 0.

‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,06 ppm, (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (t,3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/215 (2x t, 2H); 3,23/3,29 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,33/5,34 (2x dd, fH); 5,79 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,16 (d, 1H) c) Tratam-se 85 mg de 83 analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanoi, sucessivamente 12 mg de 84b e 16 mg de 84a, sob a forma de espumas incolores. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): 84b δ=0,55 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,00 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 5,31 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,28 (d, 1H) 84a δ=0,55 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,02 (s/3H); 1,10 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,00 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H)

Exemplo 40 (7E,22E)-( 1R, 3 R, 246)-20-Metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (87a) e (7E,22E)-(\R,3R,24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)- 26.27- ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (87b) a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 250 mg de 78 com 1-pentillítio (obtido a partir de 1-iodopentano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 192 mg de (7£,22£)-(lR,3/?>l,3-bis[[dimetil (1,1-dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxo-hexil)-244-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]- 26.27- ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 85, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 187 mg de 85 analogamente a 26i) e obtêm-se 91 mg de (7E.22E)-(1R, 37?)-1,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 86, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,34/5,35 (2x dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H) c) Tratam-se 91 mg de 86 analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, sucessivamente 12 mg de 87b e 13 mg de 87a na forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 87b δ=0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH); 3,97 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H); 5,78 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,26 (d, 1H) 87a δ=0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 3,96 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,26 (d, 1H)

Exemplo 41 (TE, 22 £)-( 1R, 3 R, 24Sj-20-Metil-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (90a) e (7£',22£)-(lR,3i?,24R)-20-metil-25-(l-oxo-heptil)- 26.27- ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (90^ a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 250 mg de 78 com 1-hexillítio (obtido a partir de 1-iodo-hexano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 174 mg de (7^, 22^Γ)-( 1 3 -1,3 -bis [[dimetíl (1,1-όϊπΐ6ΰΐ6ύ1)8ΐ111]οχϊ]-20-ιηβη1-25-(1-οχο-1ιβρΐϊ1)-24ξ-[(ίεη^-1ΰ0Γθ'2Η-ρΪΓ3η-2-ϊ1)οχϊ]- 26.27- ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 88, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 169 mg de 88 analogamente a 26i) e obtém-se 68 mg de (7£,22£)-(1R, 3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxo-heptil)-26.27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 89, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=0,06 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,33/5,34 (2x dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,17 (d, 1H) c) Tratam-se 66 mg de 89 analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, sucessivamente 8 mg de 90b e 11 mg de 90a. sob a forma de espumas incolores. ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): 90b δ=0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,11 (brs, OH); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H); 5,78 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,26 (d, 1H) 90a δ=0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,06 (d, OH); 3,97 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,26 (d, 1H)

Exemplo 42 (7 E, 22E)-(IR, 3 R, 24^1-20-Metil-25-( 1 -oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3,24-triol (93a) e (7£,22£)-(lR,3i?,24R)-20-metil-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (93b) a) Analogamente a 20a) fazem-se reagir 250 mg de 78 com 1-heptillítio (obtido a partir de 1-iodo-heptano e t-butillítio) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 191 mg de (7£22£)-(l£,3R)-l,3-bis[[dimetil (1,1- dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxooctil)-244-[(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)oxi]-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno 91, sob a forma de espuma incolor. b) Tratam-se 186 mg de 91 analogamente a 26i) e obtêm-se 67 mg de (7£,22£)-(l£3/?,)-l,3-bis[[dimetil (l,l-dimetiletil)silil]oxi]-20-metil-25-(l-oxooctil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-24-ol 92, sob a forma de espuma incolor.

η /« u ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,34/5,35 (2x dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d, 1H) c) Trata-se 65 mg de 92 analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e a separação dos diastereoisómeros por HPLC em fase quiral com hexano/isopropano/etanol, sucessivamente 6 mg de 93b e 8 mg de 93a, sob a forma de espumas incolores. 1 H-NMR (300 MHz, CD2C12): 93b δ=0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,11 (brs, OH); 3,98 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,26 (d, 1H) 93a δ=0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 3,97 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,26 (d, 1H)

Exemplo 43 (5Z, 7E,22E)-[1S, 3R,25(597-1,3-di-hidroxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpen-til)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-on (106a) e (5Z,7E, 22E)-[1S, 3R,25(R)]-\,3-di-hidroxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,·4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-on (106b) a) Dissolvem-se 18,7 g de l-(l-oxoetil)ciclopropano ácido carboxilato metílico 94 [D.F. Taber et a. J. Org. Chem. 57,436 (1992)] em 500 ml de benzeno, adicionam-se 30 ml de etilenoglicol e 500 mg de ácido p-toluenossulfónico e aquece-se sob árgon, com separador de água durante 12 h. Após arrefecimento, lava-se a fase orgânica com solução de hidrogeno-carbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e remove-se o solvente. Destila-se o resíduo sob vácuo, obtêm-se 18,6 g de l-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)ciclopropano ácido carboxilato de metilo 95, sob a forma de óleo incolor (ponto ebulição; 90 °C, 1 mbar) 79 79

1 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=1,02 ppm (m, 2H); 1,16 (m, 2H); 1,61 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,92 (m, 4H) b) Dissolvem-se 24 g de 95 em 700 ml de tolueno, arrefece-se sob árgon até 0 °C e juntam-se gota a gota 620 ml de solução de DIB AH (1,2 M em tolueno). Agita-se durante 2 h a esta temperatura e adicionam-se depois 15 ml de isopropanol e 150 ml de água e deixa-se em agitação durante a noite. Seguidamente filtra-se, lava-se profundamente com tulueno, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e remove-se o solvente. O produto l-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)ciclopropanometanol 96 (óleo amarelado) é feito reagir directamente. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=0,47 ppm (m, 2H); 0,72 (m, 2H); 1,41 (s, 3H); 2,92 (t, OH); 3,53 (d, 2H); 3,97 (m, 4H) c) Dissolvem-se 10 g de 96 em 500 ml de cloreto de metileno a adicionam-se 3,7 g de acetato de sódio (anidro) e 19,3 g de clorocromato de piridínio. Sob árgon agita-se durante 2 h. Dilui-se com 1 1 de éter dietílico e filtra-se a seguir através de Celite. A concentração do solvente, seguida de purificação cromatográfica em gel de sílica com acetato de etilo/hexano obtêm-se 8,1 g de l-(2-metil-l,3-dioxolan-2- il)ciclopropanocarbaldeído 97, óleo incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0=1,16 ppm (m, 4H); 1,57 (s, 3H); 3,97 (m, 4H); 9,49 (s, 1H) d) Colocam-se 1,2 g de 97 e 3,92 ml de iodeto de perfluorbutil em 40 ml de éter dietílico sob árgon e junta-se gota a gota, a -78 °C, o complexo de metillítio/brometo de lítio (1,5 M em éter dietílico). Após 30 min. interrompe-se a reacção com solução de cloreto de sódio e dilui-se com acetato de etilo. A extracção com acetato de etilo, lavagem com solução de cloreto de sódio das fases orgânicas depois de reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, separação do solvente e cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo originam 2,1 g de l-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-a-(l,l,2,2.3,3,4,4,4,-nonafluorbutil)ciclopropanometanol 98, sob a forma de óleo incolor. ..3 80 £ Η Ή-NMR (300 ΜΗζ, CDC13): δ=0,80 ppm, (m, 1H); 0,97 (m, 1H); 1,22 (m, 2H); 1,38 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 3,98 (s, 4H) -- e) Dissolvem-se 3,2 g de 98 em 50 ml de cloreto metileno/metanol 1:1 e adicionam-se 750 mg de ácido p-tuluenossulfónico. Agitar-se sob árgon durante 2 h à temperatura ambiente. Adiciona-se solução de cloreto de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com solução de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. O resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtendo-se assim 2,7 g de l-[l-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)ciclopropil]etanona 99, sob a forma de óleo incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=1,24 ppm (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,95 (s, 3H); 3,80 (ddd, 1H); 5,01 (d, OH) f) Dissolvem-se 7,5 g de (5£,7£j-(l£,3£)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil)oxi]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-20-carbaldeído 100 [M.J. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987)] em 200 ml de tulueno, adicionam-se 2 g de antraceno e 0,5 ml de trietilamina e expõem-se durante 30 min. à radiação de uma lâmpada de mercúrio de alta pressão, em recipiente de pyrex, sob corrente de azoto. Filtra-se, concentra-se e o resíduo é cromatografado em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtendo-se 7,1 g áe(5ZJ E)-(\S, 3 R)-1,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetil-etil)silil)oxi]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-20-carbaldeído 101. sob forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0=0,05 ppm (m, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (1H); 9,58 (d, 1H) g) Preparam-se a partir de 5,0 ml de d-isopropilamina e 12 ml de solução de n-butillítio (2,5 M em hexano) em 60 ml de THF sob árgon, sal de lítio de di-isopropilamida e juntam-se gota a gota 4 g de 99 em 10 ml THF. Após 30 min., a esta temperatura, adicionam-se gota a gota 3,5 g de 101 em 5 ml THF e agita-se durante 81

mais 2 h. Extingue-se a reacção com solução de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Da cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano resultam 2,9 g de f5Z,7£)-^5,3i?>l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetil-etil)silil)oxi]-22-hidroxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-24-ona 102. sob a forma de espuma incolor. h) Agita-se durante 2 h uma mistura de 1,3 g de 102, 3,8 ml de trietilamina, 2,1 ml de anidrido acético e uma pequena alíquota de DMAP em 50 ml de cloreto de metileno, sob árgon à temperatura ambiente. Seguidamente, adiciona-se uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se durante 30 min. Extrai-se com acetato de etilo, éster acético, lava-se a fase orgânica com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, concentra-se e da cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano resultam 850 mg de (5Ζ. 7E)-(7S,5/?)-22-(acetiloxi)-25-[l-(acetiloxi)-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil]-l,3-bis[[di-metil( 1,1 -dimetiletil)silil)oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19)-trieno-24-ona 103. i) Misturam-se reagir 850 mg de 103 com 5 ml de tolueno e com 8 ml de diazabicicloundecano (DBU). Agita-se 1 h a 40 °C, depois dilui-se com éster acético e lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído, bem como com solução de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de sódio. Seca-se com sulfato de sódio, concentra-se e da cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano resultam 460 mg de (5Z, 7£,22£j-/75',Ji?y-25-[l-(acetiloxi)-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil]-l,3-bis[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil)oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19)22-tetraeno-24-ona 104. j) Dissolvem-se 110 mg de 104 em 5 ml de metanol, adicionam-se 83 mg de carbonato de potássio e agita-se 1 h à temperatura ambiente, sob árgon. Depois adiciona-se solução de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, concentra-se e cromatografa-se em gel de sílica com acetato de etilo/hexano e obtêm-se 39 mg de (5Z,7E,22E)- 82 Ο

(JS,3R)-l,3-bis[[dimetil (1,1 -dimetiIetil)silil)oxi]-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nona-fluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)22-tetraeno-24-ona 105, sob a forma de espuma incolor. k) Agita-se durante a noite uma mistura de 35 mg de 105 e 350 mg do permutador iónico Dowex (ácido, pré-tratado com ácido clorídrico e metanol) em 10 ml de cloreto de metileno/metanol (1:9) sob árgon. Filtra-se, lava-se profundamente com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio, concentra-se e cromatografa-se em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, obtêm-se sucessivamente 12 mg de 106a e 9 mg de 106b. sob a forma de espumas incolores. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 106a δ=0,58 ppm (s, 3H); 1,08 (d, 3H); 3,63 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, IH); 4,97 (s, 1H); 5,19 (d, OH); 5,30 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (1H); 6,92 (dd, 1H) 106b 0=0,50 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,63 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,18 (d, OH); 5,30 (m, 1H); 5,89 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (1H); 6,97 (dd, 1H)

Exemplo 44 (5Z,7E,22E)-(3S, 24R)-25-( 1 -Oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (113b) a) Submetem-se 5 g de (5£,7£)-(35)-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-20-carbaldeído 107 [Preparação veja M. J. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), renúncia às fases para funcionalização de la] ao procedimento descrito em 43f) e obtêm-se, após cromatografia em gel sílica com acetato de etilo/hexano, 4,2 g de (5Z,7£)-(3£)-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-20-carbaldeído 108, sob a forma de espuma incolor. H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=0,08 ppm (s, 6H); 0,60 (s, 3H); 0,89 (d, 9H); 1,14 (d, 3H); 3,83 (m, 1H); 4,78 (s, 1H); 5,01 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 9,59 (s, 1H) .83

b) Analogamente a 19a) fazem-se reagir 4,2 g de 108 e obtêm-se 5,3 g da matéria-prima ácido (5Z,7£,22£)-(3S)-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil)oxi]-24-oxo-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-ácido carbono 109, sob a forma de óleo amarelado. c) Analogamente 19b) fazem-se reagir 2,5 g de 109 e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 1,5 g de (5Z.7£,22£)-(3S)-N,N-dimetil-3-[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-24-oxo-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-25-carboxamida 110, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=0,06 ppm (s, 6H); 0,55 (s, 3H); 0,87 (d, 9H); 1,07 (d, 3H); 2,94 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 4,75 (s, 1H); 4,99 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,18 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H) d) Fazem-se reagir 3,16 g de 110 analogamente lb) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 2,06 g de (5Z,7£,22£)-(3S)-N,N-dimetil-3-[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-24-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta- 5,7,10(19),22-tetraeno-25-ácido carboxamida 111. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5=0,05 ppm (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (d, 9H); 1,02 (d, 3H); 3,04 (brs, 6H); 3,80 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,77 (s, 1H); 5,00 (s, 1H); 5,30/5,32 (2x dd, 1H); 5,55/5,57 (2x dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) e) Fazem-se reagir 200 mg de Π1 analogamente 21a) com n-butillítio e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 132 mg da mistura de diastereoisómeros referente a C-24, que é separada, mediante cromatografia repetida em chapas de óxido de alumínio com acetato de etilo/hexano, 60 mg de (5Z,7£,22£)-(3S, 24i5i)-3-[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-seco-colesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ol 112a e 42 mg de (5Z,7£22£)-(3S,24£)-3-[[dimetil (1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraen-24-ol 112b. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 112a δ=0,04 ppm (s, 6H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (d, 9H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,20 (d, OH); 3,81 (m, 1H); 4,10(t, 1H); 4,72 (s, 1H); 4,99 (s, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) 112b 6=0,04 ppm (s, 6H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (d, 9H); 0,86 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,04 (d, OH); 3,81 (m, 1H); 4,03 (t, 1H); 4,72 (s, 1H); 4,99 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,44 (dd, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,14 (d, 1H) f) Tratam-se 42 mg de 112b analogamente a le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 18 mg de 113b. 'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 6=0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,10 (brs, OH); 3,88 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,79 (s, 1H); 5,03 (s,‘ 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

Exemplo 45 (5 Z, 7 E, 22 E)-(3S, 245)-25-( 1 -Oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (113a)

Tratam-se 60 mg de 112a analogamente le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 22 mg de 113a. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 6=0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 3,88 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,78 (s, 1H); 5,03 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

Exemplo 46 [5ZJE, 22 E. 25 (E) ]-{\S,2R, 245)-25-[3-(l, 1 -Dimetiletoxi)-3-oxo-1 -propenil]-24-metoxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3-diol (114a) e [5ZJE,- 85

22 Ε, 25(Ε) ]-(\S,2R, 24£)-25-[3-( 1,1 -dimetiletoxi)-3-oxo-1 -propenil]-24-metoxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3-diol (114b)

Dissolvem-se 260 mg de 25b (veja 16a) em 20 ml de cloreto de metileno/metanol (1:9), adicionam-se 2 g de permutador de iões Dowex-WX8 (ácido) e agita-se sob árgon à temperatura ambiente, durante 3 dias. Seguidamente, filtra-se, concentra-se e cromatografa-se em gel de sílica com acetato de etilo/hexano. O resíduo é separado por HPLC em fase quiral com hexano/isopropanol/etanol, e obtêm-se 6 mg de 114a para além de 5 mg de 114b. sob a forma de espumas incolores. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 114a: δ=0,57 ppm (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (s, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,52 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,79 (d, 1H) 114b: δ=0,57 ppm (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,48 (s, 9H); 3,28 (s, 3H); 3,38 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 5,00 (s, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,79 (d, 1H)

Exemplo 47 (5Z,7£, 22E)-(\S, 3£,24£)-25-Hidroximetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-trioi (115b)

Tratam-se 100 mg de 21b (veja 14b) analogamente le) e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 36 mg de 115b, sob a forma de espuma incolor. 'H-NMR (300 MHz,' CDC13): δ=0,57 ppm (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 3,32 (dd, 3H); 3,84 (br s, OH); 3,88 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,47 (dd, 1H); 5,57 (dd, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,38 (d, 1H) 86

Exemplo 48 [5Z,7£, 22E, 25(E)]-{\S, 3R, 24/?)-25-(3-Oxo-l-heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (117b) a) Fazem-se reagir 70 mg do aldeído 22b analogamente a 14d) com (2-oxo-hexil)-fosfanato de dimetilo (P. Mathey Tetrahedron 34, 649 (1978)] e hidreto de sódio e obtêm-se, após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 59 mg de [5Z, 7 E, 22 E, 25 (E) ]-(1S, 3R, 24R)-25-(3-oxo-1 -heptenil)-1,3,24-tris-[[dimetiI( 1,1 -dimetil-etil)silil]oxi]-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 116b, sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5=0,06ppm (s, 18H); 0,55 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 0,92 (t, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,50 (t, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,47 (dd, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,93 (d, 1H) b) Tratam-se 45 mg de 116b analogamente a le) e obtêm-se após cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano, 12 mg de 117b. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5=0,58 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 1,07 (d, 3H); 2,50 (t, 2H); 3,94 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,22 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,60 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,08 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,89 (d, 1H)

Exemplo 49 [5Z.7£, 22 E, 25 (E, E)J-(1S, 3R, 24/?>25-(l-Oxo-2,4-hexadienil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (118b) 5,94 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano) são adicionados gota a gota, a 0 °C, a 1,46 ml de di-isopropilamina em 67 ml de THF sob corrente de azoto. Após 15 min, a mistura de reacção é arrefecida a -78°C e adícionam-se, gota a gota, 540 mg de 7b (veja 3) em /jí 87

2,2 ml de THF. Após aquecimento a 0°C, a mistura de reacção é introduzida gota a gota com agitação numa solução de cloreto de amónio saturada, extraí-se com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano fornece 65 mg de 118b. sob a forma de espuma incolor. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5=0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m 2H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 1,88 (d, 3H); 3,50 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 5,92 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,18 (m, 1H); 6.38 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H) 88 yr·

/> ο

1 X..Si^ ο

2a. 2h *7 *

89

90

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93fl

áfl R=Hex 42 R=Hept

52aR=Bu 37b R=R.· 22a R=Pent i2íi R=Pent 41â R=Hex 4U2 R=Hex 42a R=Hept 43h R=Hept 94 ã a X ι*

0

22 R=Pent £2 R=Hex 65 R=Hcoi áS R=Oct 95

â

55aR=Me 58a R=Bu âla R*Pcnc 64a R=Hex 67a R=Hept 22âR=Ocr 5ãkR=Me 521íR=Bu 61b R=P:nt 64b R=Hex 62h R=Hcpt ?0b R=Oci 96

97

SlA R=Me MâR=Bu 87 a R=Pem 20a R=Hk 93a R=Hcpt ÍIÍR=Mc Mb R=Bu 87b R=Pent 90b R*Hex 22b R=Hept

98

99

100

ΙΟΙ

I I I a

I18b

Lisboa, 2 1 HAR. 2800

/3-!- II, U

Américo da Silva Carvalho ΑβΒΠ<3 OÍ;;Ieí dC R-Castilfio, 201 "3/ £ - 10¾ LISBOA Telefs. 365 1339 - 385 4613

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de Vitamina D com substituintes em C-25 da fórmula geral I,

em que Yi significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo oxialcanoilo com 1 a 12 átomos de C ou um grupo aroiloxi, Y2 um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo com 1 a 12 átomos de C ou um grupo aroilo, Ri e R.2 um átomo de hidrogénio respectivamente, ou em conjunto um grupo metileno exocíclico, R.3 e R4 independentemente um do outro um átomos de hidrogénio, um átomo de cloro ou de flúor, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, conjuntamente um grupo metileno ou conjuntamente com o átomo de carbono quaternário 20 um anel carbocíclico de 3-7 membros, saturado ou não saturado, A e B conjuntamente um grupo ceto ou A um grupo OR’ e B um átomo de hidrogénio, ou B um grupo OR’ e A um átomo de hidrogénio, em que R’ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo saturado, de cadeia linear ou ramificada com até 9 átomos de carbono, ou um grupo aroilo, Rs e Ré simultânea e respectivamente, um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou de flúor, um grupo trifluormetilo, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada com até 4 átomos de carbono ou R5 e Ré conjuntamente com o átomo de carbono 25 um anel carbocíclico de 3-7 membros. saturado ou não saturado e, Z um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado com até 12 átomos de carbono, que também pode ter uma estrutura ou uma estrutura parcial carbocíclica ou heterocíclica e pode ter em quaisquer posições grupos cetónicos, grupos hidroxi que por sua vez podem ser eterificados ou esterificados, ou pode possuir grupos amino, átomos de halogéneo ou unidades de éster de ácido carboxílico ou carboxamida e está acoplado ao átomo de carbono 25 por meio de um grupo carbonilo, um grupo hidroximetileno ou de uma unidade de etenodi-ilo.
2. Derivados da Vitamina D de acordo com a reivindicação 1, (5Z, 7E, 22E)-(1S,3R, 24R)-25-{ 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24£)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol {5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S,3R, 24S)- 25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,24R)-25-(\-oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol {5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(1S, 3R,24R)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (JZ, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 5i?,24/?/)-25-(l-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,^7,10(19), 22-tetraeno-l,3,24-triol (52,7Ε, 22E)-(1S, 3R,24S)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,24R)-25-( 1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-( 1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52 7E,22E)-(JS,3R,24R)-25-(\-oxo-nonil)-26,27-cicIo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S, 3R,24J?>25-benzoil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52 7E,22E)-(1S,3R,2¥$-25-benzoil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S, 3R, 2^-25-(2-furanilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-25-(2-furanilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (52,7E, 22E)-(1S, 3R,27i?)-25-(2,2-dimetil-l-oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E,22E)-(1S, 3R,24S)-25-(2,2--dimetil-l-oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z.7£',22£)-('i1S',5/?,2^i?j-25-(2-piridinilcarboml)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7E, 22E)-(IS, J/?,24S)-25-(2-piridinilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [52,7E, 22E,25(E)]-(lS, 3R, 24R)-25-( 1 -oxo-2-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [52,7E, 22E, 25(E)J-(JS, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-2-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (52,7E. 22E)-(1S, 3R,24R)-25-( 1 -oxo-2-hexinil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol 4

{5Ζ, 7Ε. 22E)-(IS, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-2-hexinil)-26,27-ciclo-9,1O-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(1S,3i?,2^-25-(ciclopropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R,2¥5)-25-(ciclopropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E,22E,25(E)]-(lS, i^24^-25-(3-etoxi-3-oxo-l-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25 (E)J-(1S, 3R, 24S)-25-(3 -etoxi-3-oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol [5Z, 7£,22£,J/?,24/?7-25-[3-(l,l-dimetiletoxi)-3-oxo-l-propenil]-26,27-ciclo- 9.10- secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol [5Z, 7E,22E, 25(E)]-(lS,3R, 24S)-25-[3-( 1,1 -dimetiletoxi)-3-oxo-1 -propenil]-26,27-ciclo- 9.10- secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E,25(E)]-(lS, 3R, 24R)-25-(3-propoxi-3-oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25 (E)]-(lS, 3R, 24S) -2 5 -(3 -propoxi-3 -oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol [5Z, 7E, 22E,25(E)]-(lS,3R, 24R)- 25-(3-butoxi-3-oxo-l -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-l ,3,24-triol [5Z, 7E, 22E, 25(E)J-(1S, 3R, 24Sj-25-(3-butoxi-3-oxo-1 -propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(JS, 3R, 24S, 25(S) 7-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentiI)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R, 24S, 25(R)]-25-{\ -hidroxi-2,2,3,3,·4,·4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z.7E,22E)-(1S, 3R, 24R, 25(S)J-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z. 7£·.2J(/?J7-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-[1S.3R,24S,25(S)]-25-(\-hidroxi-2,2,3,3,·4,^4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26.27-ciclo-9,10-secocoIesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 5 /5Z,7£,22£J-//S,2£(24S.2W/-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-[1S, 3R, 24R, 25(S)/-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-[1S, 3R, 24R,25(R)/-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor- heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z, 7E.22E)-(1S, 3£,24£,)-25-(trifluoracetil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta- 5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£7-^5,3i?,245)-25-(trifluoracetil)-26.27-ciclo-9,10-secocolesta-5.7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£7-(7S,J./?,24./?)-25-(perfluoretilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£,22£J-(7£3J?,24.S)-25-(perfluoretilcarboml)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Ζ, 7£,22£)-(7£,3£,24£,)-25-(perfliiorpropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25 -(perfluorpropilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S, 3R, 24/?)-25-(perfluorbutilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (52,7£,22£j-(7£,5£2£S)-25-(perfluorbutilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S,3R,24£)-25-(perfluorpentilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,24S)-25-(perfluorpentilcarbonil)-26,27-ciclo-9,l 0-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z. 7£.22£^-(7£,2£,24£)-25-(perfluorhexilcarbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7£.22£)-(7£,J£,24S)-25-(perfluorhexilc2irbonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z. 7E, 22E)-(1S, 3R, 24£)-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 6

(5Ζ, 7£22£^-(/S, JZ24£J-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5.7,10(19),22-tetraeno-l ,3,24-triol (5Z 7E, 22E)-(1S, 3R, 2^>20-metil-25--(-l -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24S)-20-metil-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S,3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z,7£,22£J-(7SJ£2¥S;-20-metil-25-(l-oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z 7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R. 24S)-20-metil-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,245>20-metil-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,24R)-20-metil-25-(l -oxo-heptil)-26,27-cicIo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24$-20-metil-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R,24R)- 20-metil-25-( 1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 245^-20-metil-25-( 1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z. 7E. 22E)-(1 S, 3R, 24S,)-20-metil-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 2¥i?7-25-aeetil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1.3,24-triol 7

(7£, 22^-(7/?,3./?,2¥$-25-acetil-26,27-cicIo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-( 1R.3R, 24R)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R, 24R)-25-( l-oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)- 25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno- 1,3,24-triol (7E, 22E)-(1 R, 3R, 24S)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R, 24R)-25-( l-oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R,24S)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(l-oxo-octil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(l R, 3R,24S)-25-( 1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R,3R, 24R)-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-l 9-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E.22E)-(1 R,3R,24S)-25-(\-oxo-noml)-26,27-ciclo-l9-noT-9,\0-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E.22E)-(1R, 3/2,2^/?7-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7,22-trieno-l,3.24-triol 8

(7Ε, 22E)-(IR, 3R, 24Sp-25-acetil-20-metil-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta-5,7,22-trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)- 20-metil-25-( 1 *oxopropiI)-26,27-cicIo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24$-20-metil-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-l 9-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R,24R)-20-metil-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7 Er 22E)-(IR, 3R,24S)-20-metil-25-{ 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)-2Q-meú\-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-20-metil-25-( I -oxopentil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(1R, 3R, 24S)-20-metil-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7£22£,)-(7i?,3/?,24/?,)-20-rnetil-25-(l-oxo-heptil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R, 24S/)-20-metil-25-(l-oxo-heptil)-26,27-çiclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-19-nòr-9,1O-secocolesta-5,7,22 -trieno-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R,24S)~ 2 0-metil-2 5 -(1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (7E, 22E)-(IR, 3R, 24R)-20-metil-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-19-nor-9,1O-secocolesta- 5.7.22- trieno-l,3,24-triol (/7£,22£j-^y?,ii?,2¥5J-20-metil-25-(l-oxo-nonil)-26,27-ciclo-19-nor-9,10-secocolesta- 5.7.22- trieno-1,3,24-triol (5Z. 7E.22E)-[1S,3R,25(R)J-1,3-di-hidroxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-24-ona (52,7E,22E)-[1S,3R,25(S)J- l,3-di-hidroxi-25-(l-hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ona (5Z,7E,22E)-[lS,3R,25(R)]-\,3-á\-hiàroíú-25-(\-h[àro\i-2,23,3AA,5,5,6,6,lJ,7-tridecafluor-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ona (52,7E, 22E) -[1S, 3 R, 25(S)]-1,3*di-hidroxi-25-( 1 -hidroxi-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridecafluor-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-24-ona (52 7E, 22E)-(3S, 24R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno- 3.24- diol (5Z, 7E, 22E)-(3S,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno- 3.24- diol (52,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E, 22E)-(3S, 24S)-25-( 1 -oxopropil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E,22E)-(3S, 24R)-25-( 1 -oxobutil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7^,22^)-(35,245,)-25-(1^00^11)-26,27-01010-9,10-56000016513-5,7,10(19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E, 22E)-(3S,24R)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E, 22E)-(3S,24S)-25-( 1 -oxopentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E, 22E)-(3S,24R)-25-( 1 -oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocoIesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52 7E,22E)-(3S,24S)-25-(l-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E,22E)-(3S,24R)-25-{\-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,^7,10(19),22-tetraeno-3,24-diol (52,7E,22E)-(3S,24S)-25-( 1 -oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (JZ. 7£’,22£j-(i5,,2^-25-(l-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-teΐΓaeno-3,24-diol 10 (5Ζ, 7Ε. 22E)-(3S, 24S)-25-(1 -oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-3,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S,24R)-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-trieno-1,24-diol (5Z, 7E, 22E)-(3S, 24S)-25-( 1 -oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-trieno-l,24-diol [5Z, 7E, 22E, 25(E)]-(l S,3R,24R)-25-(3-oxo-1 -heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol [.5Z, 7£,22£,2J(£)]-(lS,3R,24S)-25-(3-oxo-l-heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19) ,22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z7£,22£,25(£,£;]-(lS,3R,24R)-25-(l-oxo-2,4-hexadienil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol [5Z, 7E,22E,25(E,£)]-(lS,3R,24S)-25-(l-oxo-2,4-hexadienil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10( 19),22-tetraeno-1,3,24-triol
3. Derivados da Vitamina D, nomeadamente (5Z, 7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -hidroximetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(IS,3R,245)-25-hidroximetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol.
4. Processo para a produção dos derivados da Vitamina D da fórmula geral I, de acordo com as reivindicações 1 e 2, no qual se faz reagir um composto da fórmula geral II, 11

'5 τ π em que Υ’ι significa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi protegido e Y’2 um grupo protector de hidroxi, A’ e B’ em conjunto um grupo ceto ou eventualmente um dos dois substituintes, um grupo hidroxi protegido e o outro um átomo de hidrogénio, Z’ tem significado análogo a Z ou eventualmente substituintes tendo grupos protectores, por separação simultânea ou sucessiva dos grupos protectores de hidroxi e eventualmente por esterificação parcial, sucessiva ou completa dos grupos hidroxi livres de modo a obter-se um composto da fórmula geral I.
5. Produtos intermédios da fórmula geral XII PR,,

>CHO ‘6 ΧΠ na qual Y’i, Y*2, Rj e Rft têm os significados mencionados na reivindicação 3, e Rn significa um grupo protector instável analogamente ácido Y’i ou Y’2 ou o grupo tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, etoxietilo, metoximetio ou metoxietoximetilo.
6. Utilização dos derivados da Vitamina D da fórmula geral I para a produção de medicamentos.
7. Utilização dos derivados da Vitamina D da fórmula geral I para a produção de meios para a terapia de doenças da pele hiperproliferativas, doenças cancerosas, pré-cancerosas, doenças autoimunológicas, reacções de rejeição de transplantes autogénios, alogénios ou xenogénios, SIDA, cura atrófica da pele ou de feridas, hiperparatiroidismo secundário, osteodistrofia renal, osteoporose senil ou pós-menopáusica ou de doenças degenerativas do sistema nervoso periférico ou central.
8. Utilização dos derivados da Vitamina D da fórmula geral I, para a produção de agentes para terapia de hipercalcemias, doenças granulomatosas, hipercalcemias paraneoplásicas e hipercalcemia no hiperparatiroidismo.
9. Utilização dos derivados da Vitamina D da fórmula geral I, para a produção de agentes para o controlo da fertilidade ou como estimuladores imunológicos, para o tratamento do hirsutismo, para o tratamento e profilaxia da arterosclerose ou para o tratamento de doenças inflamatórias. Lisboa, 2 1 MAR. ZOQO