PT813865E - Penso com ingrediente activo - Google Patents

Description

'PENSO COM INGREDIENTE ACTIVO' A administração após aplicaçao nitrogiicerina, transdenaal, isto é o fornecimento sistémico derrnal, de medicamentos como estradiol, nicotina, selegilina, piroxicam, valerato de estradiol, noretistosterona, acetato de noretistosterona, levonorgesterel, etc,, para citar apenas alguns exemplos, tem a vantagem em relação à administração orai de a ressorpçao não ocorrer no tracto gastrointestinal, evitando assim a rne tabo 1 iZd ç ão dos medi carne n tos na p rime ira passagem pelo i í ga d O . Atravé s da r n e t a b o 1 i z a ç ã o hepa L-ί ca . po d e iu ocor re r rela 0 o e s de concen traçã o lilUdDd j ctU3b entre a 5 u stânci a ΠΊ ã Θ e os me tabo li tos - U ití a o u t r a v a π t agem da nist ração tra .nsdei :mal é a horaoge neida de do espécu 1 o sangi iinec d a -p US r boio ;~l L p ‘γ ao dos i ng red iente 3 sctivos atra’ ,n ^ S da p ς uma vez que não exis tem i nfluê n ci as C Ο ííl O 0 S t 3. d O ‘3 de enc! 'íime í rito v a rx áv eis do tra cto gastrointes 4- l_d- nal, efeitos d e troca com alirr i8ntos ou limitação ou aceleração da mobilidade i ntestina como acontece no caso da administração perorai. No caso da ocorrência eventual de efeitos secundários causados pelo ingrediente activo, um sistema técnico para fornecimento sistémico de ingrediente activo através da peie (sistema terapêutico transderrnal STT, sistema de aplicação (de droga) transdermal SA(D)T), a seguir designado por penso com ingrediente activo ou penso, pode ser removido da pele, interrompendo assim imediatamente o fornecimento do ingrediente activo. Os sistemas actualmente disponíveis no mercado, por exemplo para estradiol, combinação de estradiol e acetato de noretisterona, nitrogliceriria e escopalamina, ou sistemas que se 1 enc entram em estado de ensaio clínico, como os sistemas )0â L 3 3 tes tosterona, contêm principalmente o ing rediente activo dis solvido numa solução alcoólica. 0 álcool. em contacto di recto durante muito tempo com a pele,, leva em muitos casos a irritações cutâneas ou mesmo a alergias, que obrigam a uma interrupção da terapia. Isto foi a razão para procurar os sistemas abaixo descritos com promotores de ressorpção alternativos ou sistemas sobressaturados (em estado de armazenamento) sem promotores de absorpção. Os sistemas sobressaturados são contudo instáveis. Nestes pensos, o ingrediente ou ingredientes activos podem recristalizar imprevisivelmente, reduzindo-se assim inesperadamente a permeação destes ingredientes activos através da pele. Com isto relacionada está assim uma permeação insuficiente do ingrediente activo através da peie, que pode levar em certas condições a não se conseguir a concentração t^ rspsu l-i ca ne o essa ria no espeou-uo s a n gume o. us pensos sojoressa ruracus sao líietastaveis e por asso, em princípio, instáveis.

Em geral, os promotores .-4 o '•-i t: ressor 0’LíSÍS‘ S0 destaca como ma is conh estrutura da pele de m odo que e: ressorpção químicos, de entre os í e c _l qo a azona, alte sta perda a sua função de barreira natural. Os promotores de ressorpção provocam efeitos de troca com os componentes da pele, de onde resulram em muitos casos irritações da p isso uma necessidade para medicamentos que seouros e estáveis. ele e manifestações urgente de pensos sejam suaves para a alérgicas. Existe por de ingrediente activo pele, cerapeuticarnente

Estado da técnica

De acordo com o estado da técnica, os pensos para administração sistémica de hormonas ocdem dividir-se em três cl 1. Sistemas contendo promotores de absorpção 2. Sistemas sem promotores de absorpção 3. Sistemas contendo polímeros hidrófilos molháveis para estabilização da sobressaturação. 1. Pensos com promotores de absorpção

Os pensos com promotores de absorpção representam de longe o maior grupo, uma vez que na literatura técnica por exemplo o estradiol ou hormonas gestagénicas têm sido descritos como substâncias de difícil permeação. A ΕΓ -A- 0 4 74 64 7 d· escreve a utilizaçí ao de silicato ! de alumí nio hi drata do par a a um p r. tar a força de aderência. C omo S u ÍV -e nte ut ilizs -se um π j licol que se rve como promotor de a bso rpção Os gi icois V] f í-· ara ai .ém da sua pr opriedade de promover a re ssorp 'Ç ão, tê m o ef e X uO s ecu: ndário de s e o ci r a pele. A US- -A-b 023 084 ΓΘ ivinci. ica ;orc ;ge s te rona e e s t r og é ne os em camadas separa Li <d S f õ"< ada um a de 1 as c orn o prc )R'UJ tor de abs o r leçao n-decanol. 0 dec a π o 1 é um i Γ ri tan te da pe ie de acç áo larmacêutica não despi ·-· p y 6 ive 1 i bi um ΟΟ rnp o s t o d e cl 'iei . Γ 0 A o sagr; çíd ã vel. A ΞΡ -A-0 371 436 (= 1 J S 3TJ 07Q p / 0 5) de scr eve a u ti xo s açâ o de ácido oisico, um és te r de á c ido J_ 3 CtiCO cc 'm u .m álc •OO 1 li nea ;r, dipropilenog licol o u N -meti i — x — pirrolidona como promotores de absorpção. A US-A-5 0G6 342 reivindica a utilização de fentanil para além de estradiol com polímeros hidrofóbicos em combinação com promotores de absorpção, como monolaurato de pcopxlenoglicol. A US-A-4 906 475 descreve a utilização de um solvente, como PEG, em combinação com um acelerador de absorpção, como polissorbato 80. O polisscrbato 80 é um! agente tensioactivo que pode destruir o crescimento da pele, podendo por isso provocar lesões cutâneas. A EP-A-0 402 407 (= US SN 160 635) descreve a utilização de um promotor de absorpção combinado de rniristato de isopropilo e 3 \ L· t monoglicérido de laurina. A EP-A-0 430 491 (= AR SN 315 479) reivindica a utilização de promotores de absorpção como ácidos gordos e seus ésteres, bem como glicerina e alquileno-1,2-dióis. A s Tu S - •A- 5 053 2 27 e 5 :·Λ U 59 426 reiv indicam a util: Lzaç :ão de éter m Ο Γι orne ti li co de dieti le noglico 1 is oladame nte ou em combinação c OIu . um i ést er alquilico > J5 1 > 1 4 9 5 ( 5 171 r< ?ivindic a a utilização d e im prom ioto r combine ide j, constituí do por cocoato de sacarose e 1 3 LI rat o de meti lo. A i (JS 1 1 ΚΩ 6 19 9 reivi ndm ca a uti . lização de a mi nas e a mídas tereiá V" "Í as como pro: Tiotores de abso rpcí 5o, A US-A- 4 906 169 refere um penso multieamada com uma camada contendo estradiol e uma camada contendo gestagéneo, contendo ainda um promotor de absorpção.

Os promotores de abs orpçã.o das classes de si ibst âncias ac _L tilei de scritas são nnt i- - - encialment e lesivos para a pei -e, na medida pm qu e para a pe: poiv* açâo dos rr iedicarnentos na pele tem de pertur bar a estrutura d 8 s ia de modo a torná-la perr neável . I 3 to tem c omo CO nsequência em mu. itos casos irrita ções e ate me 3 mo s e n s i di íi s a ça u da peie. c* nropno álcool etílico pode desencadear alergias por contacto intensivo. Nenhum dos pensos descritos contém substâncias para evitar irritações da pele. 2. Pensos sem promotor de absorpção A f later ite japonesa JP -A-02. r-\ Δ Δ y 114 descrer ,re um f ee nso ] no q uai est á c :ontido est radiol e m polivinilpir rolidor ia {r ^ ÍB) n a con c e n t r a ç ã o o e mas 3 a 3 a 17%. A camada de P YP e s á n Θ3 se c aso em cont acto di recto com a pe le numa superfí ci . Θ de 2 40 cm2 . A PYP não é uma c o -L a de contas 3 uO sensível à ] pr essão • Es te dp n r-> V-· W f uti liza ainda para + i_ ]<[ p. r: ,¾ π í :i y, ç. ' X-' 11p Um3 a r θ a i gfp r 1 co: m cola T. . t\ EP- A-0 346 21 1 ( = JP -A-02. 196 714, 02.23 sJ 617, 03. 017 0 18, r· 1 U 1 044 32 6 e 0 3. 044 327) L eivindica a utili açã O d8- um cop oiimero de ac ri 1 ato de 2- e ti l-henilo e N — \ dnil- _2 -pi r r 011 d ona 4

u sem promotor de absorpção. A EP-A-0 272 918 (= tiS SN 945 389) descreve a utilização de uma espuma macroporosa. na qual o ingrediente activo se encontra imobilizado. A EP-A-0 409 383 (= US SN 461 676) descreve ura penso contendo estrogéneos, na gama de concentrações de 0,01 a 1% de um estrogéneo, em combinação com uma vinilpirrolidona insolúvel em agua para retardar a libertação do ingrediente activo para a pele, A US-A-4 994 267 descreve uma mistura de uma borracha sintética ou natural em combinação com copolímero de etileno - acetato de vinilo e acrilato. A AU-A-91.76 582 (= JP SN 90.202 409) descreva a utilização de uma cola de acrilato em combinação com uma película de suporte de poliéster com uma espessura de camada de 0,5 a 4,9 jim e uma capacidade de dilatação de um factor 1 a 5 numa direcção de área perpendicular à outra. Os inventores reivindicara uma absorpção de ingrediente activo suficiente simplesmente pelo efeito mecânico que o pense exerce ao ajustar-se sobre a pele através da película deformável. A EP-A-0 416 842 (= US SN 405 630) descreve expressamente a utilização de copolímeros de acrilato sem promotor de absorpção, nos quais se encontrara contidos os ingredientes activos, de preferência estrogéneos ou noretisterona ou acetato de noretisterona, isoladamente ou em combinação. Estes pensos acima descritos representam simplesmente suportes de medicamentos, que não permitem qualquer controle de ressorpção. A pele não pode ser permeabilizada adequadamente para os ingredientes activos pouco permeáveis acetato de noretisterona e./ou estradiol, de modo que o espéculo sanguíneo que se estabelece é fortemente dependente do tipo e do estado da pele em causa. Tais sistemas dão origem a espéculos sanguíneos muito variáveis e não podem garantir a confiança terapêutica necessária. \ Γ \ι iim principio, as de ti ciências acabadas de descrever são também apresentadas pelos pensos sobressaturados, que se descrevem a s p g ui r, 3. Sistemas sobressaturados A EP-A-0 186 019 reivindica a utilização de um polímero molhável em água por exemplo numa matriz de poliisobutileno, para retardar a cristalização do ingrediente activo que se encontra acima da sua concentração de saturação. Isto destina-se a aumentar a actividade termodinâmica do estradiol e a promover a permeaçào da pele, de medo a poder-se prescindir de um promotor de ressorpçâo. A grande dispersão de valores do espéculo sanguíneo não pode contudo ser evitada deste modo. Também não se tornam aqui quaisquer medidas para reduzir a irritação da pele, que a experiência mostra poderem sempre ocorrer com colas adesivas sensíveis à pressão.

Descrição da invenção A presente invenção tinha assim como objectivo desenvolver um penso para aplicação sistémica de ingredientes activos, que fosse fiável na sua eficácia, suave para a pele e de preparação económica. Os exemplos de ingredientes activos apresentam-se em seguida divididos em 16 grupos. O penso deverá ser constituído por matérias colantes de utilização clínica e outros aditivos usuais da farmacopeia (sem propriedades prejudiciais ou potencialmente prejudiciais para a peie) . O penso deverá ser carregável tanto quanto possível com altas concentrações de ingrediente activo, sem interferir com a sua capacidade de aderência, de modo a produzir homogeneamente elevados espéculos sanguíneos durante um período de tempo tão 6 lonoo quanto possível. Para tal, dissolveram- por exempj i η o redi entes acti\ 'os como 1 /-p-est radiol, noretister- o n a , entre out ros, em colas de acri lato ou de s: ilicone de uti .lização clí nica f ^ - - Ô S u- ti L 'ara- se a capaciaa .de de aderência sob: rg ·0ρ ]_g hum .ana. a lii oe rtai ção dê ir igredient e acti- vo in vi tro de acordo com . o livro ( slínico ame ric ano USP XXII, . a permeaçáo cut ânea in vi t ro através ; A a pele isolada de ratos pelados ou . atr. avés de rpi p rn bran as d e m ateria! colante, r a r ecri s taliz aça io dos ing redi entes activ os incorp ) o r a g o s f bem co mo o teor em água dos pen SOS por me. xo da um proce sso electrométr ico sensível • Ver ific ou-se então que as colas de acrila to sensíveis à pressão r\ p uti iizaçã u o x x m ca f c orno por e k e nvc Ίο um copo lirnero de 3. C Γ ilat o (Dur o-Tak 1ί o3 r da t i r ni a N a t x o n a 1 btarcn ά rπ e mi Cdl, Ο Neu stad t) , ap resen ta na boas p r o priedades c 1 e. so Tubi 11 dí 9. de ρο, ra o est radi ol e a nc cetístsrona, mas a ca] nacidade de a d .erência i ni ciai e a c apacii dade de a U p ρ η o *i p a lo no o prazo deix arn muito a de s eg ar * AS c o 1 a s : de sil: l c o ri e s e nsivei;= 3 a pressão s ã o ro. ais mac _l a o Θ p G 3 S uem u ί rn a a x t a κ sapacxdad le de a derência, A O <zí p : a X ; cí PI e de diss oluçâo pa ra as hormo nas acirna menci onadas é con tud o muito oi o Ί ^ 'oltand c a recristal - "7 ρ v· p p, v-· exemp. lo o estradi .ol de uma sol ução a 2% n unia cola de silicone . / 'Γ;. - -r·;. q Ti n a -c r·. 9 r O ti ti i — H u X , . d a firma Dow Cor ni nq G mbH, D-Mee rbus C h) n Ο Ό eri odo de ΟΘΓca de 2 s e ma n a s à t Θ ΓΠΌ Θ ratura ambii ente. Uma vez que c ing r edience actx vo s o esta dis· poni' vel pa ira a pe rmeaç. ão cutân ea na forma dissolvida, os pensos têm de ser estáveis no que respeita às recristalizações.

Para atingir uma elevada capacidade de difusão do ingrediente activo incorporado, o penso colado sobre a pele deve conferir aos ingredientes activos uma elevada actividade termodinâmica. Isto consegue-se por exemplo, corno já referido, através de uma alta uonceíirraçao oevicia a sO-Lurjilidaoe dos inorsdj_ent.es actjV/os -t Γ polímeros, ucres sistemas > r e s s 3t o r 3 ci o s e s a ;o q o r i 3 3 o f i si .came nte in reis . A recrista iizag. 3 O d O S 1Γ redien tes acti vos não pode ser c :ontrolada, diminuindo po £ isso a acti vidad c. f" e rmodir :âmi ca de forma i ncont rolável d urante o arma tenam ento desses pei Λ 3 0 S Foi por i ccmpletame nte surpreendent e ve r o-u-xz-ar qc ie mi s tu ras d Θ C 013 s d 0 t êcrilat o e / OU silicone sensível .s à ρ r e s são com a- toco í e rol i’i 3 tu ral aprese ntarn uma e κ t r a o rdinária aderên cia inic ia! e 30 longo do tem] ao sobre a p« ele, conferind o ao me smo temp O, 3} aplica^ a n 1 s cl; >re a peie, ui í [!a elevada 3 ctivid ade te rm odinâ: mica aos ing redi .entes activ OS 3 neorporad O; 3 . 0 OL- toco f e rol é conhec í d O cc imo vitamina E pelos ser ’3 e f ei 4- _L 3. ClíL •5COÍC" gico; s, mas n ã c < c o mo resina pa ra. a u. mentar a c apacid a d e CÍô 3 de rên cia de poli m a r1 os. Isto é tanto mais surpreenc 3 ^ nte, d ado que misturas de oieos, iguais, levam ; aderência. orno óleo de silicone, em quantidades uma perda quase total da capacidade de

Ti ) da mistura de polimeros, amí: DOiitae ros incompatíveis um com o uutru na matriz, de cola seca, tormando mis : t u r a de id o lime ros do tipo emulsão turva, enquanto que 0 3 one π t e s i s o 1 adame nte formam matrizes de cola límpidas. Ά 3 Ç λ 3 rn a i-LlZ com ing rediente (s) acti' foi s) é dependente da propi toc 1 O te rol • Com u a ume nto do sol ubí liei ade na ma t r i z £ ;eca, ing p H ien te acti\ r η que se diss a ume n t ar dev ido a o a-tocofe: :ol. doi s t ipo s d e c o 1 entre Si OU í tcc õ fe rol pode issim at ingi def 1 nii da. T “· to te m ΓΓι33 3 Uid-ci ve z rnistura dos polímeros e da mistura destes com a- teor em silicone diminui a mas a quantidade total de ve na matriz de cola volta a jm a variação da composição dos urn dos tipos de cola com o ouse uma solubilidade máxima j ê n c i .a q u e a d u í 8 t da libertação do ingrediente activo para a pele pode ser controlada por este principio. Caso se prescinda do emprego da mistura de polímeros e se utilize apenas o poliacrilato, pode aumentar-se a capacidade de colagem do polímero pouco aderente apenas pelo α-tccoferol. Isto pode ser suficiente, conforme o polímero e o ingrediente activo, para aumentar a capacidade de colagem de modo a poder-se evitar a mistura com silicone.

As composições para penso de acordo com a invenção até agora descritas são sistemas com alto teor em ingrediente activo, que são estáveis durante o armazenamento e que não conduzem a cristalizações. Foi também surpreendente verificar que os pensos acima descritos só atingem o estado de sobressaturação sobre a pele, aumentando a actividade termodinâmica dos ingredientes activos desde a forma de repouso. Neste caso, o grau de sobressaturação depende do teor inicial em água do penso e do teor em α-tocoferol. Além disso, a sob ressatur ação pode ser influenciada por películas de suporte de "densidades" variáveis e, do mesmo modo, a actividade termodinâmica dos ingredientes activos.

Foi completamente inesperado c facto de o teor em ingrediente activo na matriz polimérica ser fortemente dependente do teor residual em água do polímero, na gama de concentrações de permilagem. Para as formas de concretização que se sequem pode servir c estradiol como exemplo de medicamento adequado. Assim, por exemplo, uma matriz constituída por polímero de acrilato (Durotak 1753), contendo 7,5% de α-tocoferol, com um teor em água de 1,2%, dissolver cerca de 2,5% de estradiol, enquanto que cora um teor em água de cerca de 3,9% apenas 1,3% de estradiol é solúvel na matriz assim hidratada. A determinação do teor em 9 t u água cia matriz eiectuou-se por um método electrcmecânico de Karl-Fischer modificado. A solubilidade do estradiol na matriz determinou-se de duas maneiras: 1. Determinação da solubilidade em matriz ''‘seca"'

Uma vez que a determinação de solubilidades de ingredientes activos em solventes de alta viscosidade, como as colas aqui utilizadas, não é possível como em sistemas fluidos, através de uma simples medição de concentrações da fase do solvente que está em equilíbrio com o substrato sólido, prepararam-se matrizes de cola com diferentes teores em ingrediente activo por revestimento de uma película de suporte siliconizada com uma solução de ingrediente activo - cola seguido de evaporação do solvente. Nas matrizes de cola assim preparadas colocaram-se núcleos de cristais de estradiol com um comprimento exactamente definido e mediu-se a alteração das dimensões dos cristais ao longo do tempo. Se durante o tempo de observação não se verificarem quaisquer alterações das dimensões dos cristais é porque a concentração do ingrediente activo na matriz se encontra perto da concentração de saturação. A solubilidade assim determinada para o estradiol é num sistema "seco", isto é com um teor de água < 51, de cerca de 2,5% em peso. 2. Determinação da concentração de estradiol numa matriz completamente hidratada 0 fluxo J de uma substância através de uma membrana com uma espessura de camada definida pode calcular-se através da equação simplificada 1, como 10 Λ- I - (j ^ t , àM DxAxKxCo di h

Esta equação dá o fluxo constante em estado de equilíbrio de uma experiência de difusão. Segundo ela, a quantidade (M) difundida através da membrana por unidade de tempo (t) é directarnente proporcional à concentração no lado dador da membrana (Co) . Os outros parâmetros são o coeficiente de difusão D, a área de difusão A, o coeficiente de partição K entre o dador e a membrana e a espessura da membrana h. A, v a ri áve 1 J calcula-se 3 P: gundc ; o diagrama de difusão da Fi gura 1 a p artir do de 1 i _ve d ci parte ixiiesr cia cliϊγ\γ3 . A - a are a de difusão - e V, - a espessura da membrana - são di r e c t a mente ΓΠ t; Γί 3 li Γ 3 V Θ i.: / pelo que para a determinação da CO ncent r a ç s. o têm ainda de s e r c a1cu1a d os o coeficiente de difusão e o coeficiente de partição.

0 coeficiente de difusão D pode calcular-se de acordo com a prn r'3fi -t '-1 -15 r - tiH 6xí) 11

a partiu do tempo de retardamento e da espessura de camada da membrana, de modo que só resta determinar o coeficiente de partição K. Para o caso em que o compartimento do dador e a membrana são constituídos pelo mesmo material, pode tomar-se aproxiraadamente o coeficiente de partição K = 1. Na prática, pode proceder-se de modo que uma camada de cola saturada, que contém um excesso de ingrediente activo na forma não dissolvida, seja colada sobre uma membrana do mesmo material de espessura de camada conhecida, isenta de ingrediente activo. Em seguida, mede-se numa célula de difusão a transferência do ingrediente activo através da membrana isenta de ingrediente activo em função do tempo. A partir das curvas de difusão típicas daí resultantes podem calcular-se facilmente os parâmetros acima descritos. Uma vez que a membrana se hidratou completamente pelo contacto com o meio aceitador água, a concentração de saturação obtida é a de uma matriz de cola com o teor máximo em água.

Na membrana hidratada, isenta de ingrediente activo no início da experiência, pode dissolver-se um máximo de cerca de 1,3% de estradiol em contacto com a matriz de cola s a tu r ad a. Isto é válido para uma composição d; 3 matriz de 92,5% de Uurotak 1753 e 7,5 % de cote rol. Se se colocar então uma matriz de ingredie nte activo, que absorve no estado 3 e Ο O ' , 5 % de estradio _L f no estado de hidratação

máxima, obtém-se assim uma sobressaturação de cerca de 95% por redução da solubilidade, uma vez que a cristalização é inibida cineticamente peia alta viscosidade da cola. A alta viscosidade da matriz de cola consegue manter estável este estado de sobressaturação durante vários dias. Se se preparar um penso com uma matriz do tipo descrito, a matriz pode hidratar-se após a colagem sobre a pele através do Perspiratzo Insensibilis, tornando-se assim sobressaturada no ingrediente activo. Uma sobressaturação do TTS provoca - 12 r co ITí ϋ •3 eiras ΓΘ I 'e ri . d o - UI :a aument :o da ac tivid ade te rm odi n ârnic p e cor f; 1330 um 3 U ΓΠ Θ !’i t O da e ap a ci dade de di t] 1 3 ã 0 . 7¾ 3 -J· í J L ess aturação { :1o sistei n. a hidrata do a pós ap li C 3 Ç 3 C é assim de segada e me •smo neces sán .3 paus conte ri r a u 3 medi .carnentos de difícil P e rmeação um 3113 3 C tivid ade te rra odin âmíc a. Con : s e g u e - o e 33 31 ΓίΙ f pr escindindo de .'cGSOíuÇaUr Γ3Ζ0Γ CÍ11 LI Π Cl 1U 3 L- ΪΓ 3 V 8 3 Cl 3 peie prumo lu Cf ae sub istáncias de di iicil pu ume 3 O 3 Π , -* 'T — * Na parte dos exemplos mu s tra-se que, cc uno comprova do por s; s 11 ad o s de permea cão cut ânea, a pen rte ação em re. lação 3 ura .sistema com um pro motor de abs or (j ç só. aprese n l. 3 l í 3K3Í 3 de p ermeação ρ elo m en os de igual \r, alor. Por i sso, o 3 i3tema preparado de SCO rdo com a im ,-e; nção tem a - /antage ΓΠ c le, dur ante o est ado de a rmaze n ame n t e se snc 0 n rra r 3 a tu r ad o ou n a proximid ade da concentração ; saturação, 3 0 n d c p O r 13 3 o estável, e só alei ngir a actii 'idade termodi . námica Γ.": _ ais el e v dQ3 a ρ o s a col agem sobre s 1 peie devido a inccr poraçãc ) de água. A i n c orporação de água na m, atriz poc ie nes te caso ser inf luenciada pel 3 variação do teor di pp a-toco ferol, Ass i m f ura a matriz con s tl tuida por 2, b% d« : e stradioif b % de o:- L o c oferol e 92,5 O de cola de a í c r 3__Ldt-> c o n t é m irnecíi. a ta me nte P Ό Π s a preparai IlA 0 cerca de 1 J U Li de á g u a , Uma mat riz e o n 3 i_l Llií.Q3 puL ,5% de estradiol, "7 ' r ' ο ΐ de 1 OL-tocoferol L e S 0 % de cola ri e acrilato , cor : t é m p e 1 i a contrár io, i me diataraente ar j o s a η γρπ a r p ição e Sfc i cacem em identi CS3 í J ο π dições, apena 1,2% de ági _13. A sol Llbilid; sde máxima do e s t radiol numa m at. riz de 92,75 % de cl :1a d Θ dC I nato e o de a-1 o coferol é d e : < cerca de 2,25% com ur na humi dado resid uai de cerca de 2,6 O. 'ô d e á g u a. Ui na mati riz de 90 % de cola de 3 C ÍT. ilato e 7,5% d e α-tocoferc d1 diss :ol\ re cerca de 2,5% H ^ est radiol com i um teor de àcíua ( ie cerca de 1,2%. A O n V uhi.l.idade em matrizes hidr atadas Á pelo contrário,, de 13 Ρ 1

Isto :ponde a um aumento d ( V U -t s a miíi comer cia 1 usua 1 de 4 mg 0 -se no snr iei ro caso uma no S P f í u π d π ca só de 1,92 mg, o da sobre ssa turaçã o e, cora ele, da actividade termodinâmica de cerca de 10%. O a-tocoferol pode assim determinar o grau de sobressaturação ce matrizes r activos Stl'3V6!:' LÍ.3 p0J..e . idratadas e corn isso a difusão de ingredientes h ί H r .q t - Η o ·=,< U mu outra pc DSSibi! Lid a cie p ara i: n flua nci a r a inc orp ό ra V de água na matriz e assim ps rrniti r o c o ii t r o ] -O c io gra Ll d ;obr ess a t. u r a ç ã o con siste na utili2 :aç ao de pelic :ulas de SU|i ί o r te, qr le a pós colagem do Denso sc íbre a D ele i .nflues nciam a o a L1U JÍÇ. a o de água em j a l ios graus A 1 ,-j ί'ataç ão má; p- j_ rn p da •SC£ -i t- a i 1G c a s o a n tenor, ob t ém-se uti _lizando pelic ulas ! oclus iva s. Sn t r e e s tas en contram- se por exem pio as p ;elícu las d e poliés : t e ί DU ί de pol ipr opileno- pol ietileno. Se se ir sedi r a lib ertaç ao d e ac[ L; a ,-j ;sa s te; mas para o exterior a pos < sol .agem 3 q}~) r· 0 a p !0 la i ebe • e r\ "a-3ê j ocr e x emp1o a o o s aplica ção s obre o ante) D L ci Ç U / 1 o a r a u m <n u a L o a de água !_- C .d nsepiderm ί { φ τρτ,-j· T ) de 7,1 g / nr / h t s-1 til i zandí D U rna pel; r cuia cie é s t er de áci .do po! I J X. II L . e r e f t •á 11c o (PR, 19 μω / r um va 1 ^ de TEalL cie o 1 — í - g / rrr / h . Após um. a api .icaçãí s de um ta 1 per ,-J. . - cante cinco hor as, o va lor d. s f E¥L S '.j tí irnedi . atamer ί te af JOS a ren loção do pen so da oe le a c e r c a o. c, .-1 Π ts n w a 50 q , 2 , ' / il . A O 0 le e s t ;á então for temente h idrats ida . Um pí θ Π 3 O que con ten ha po liu ret ano (PU, 40 m) corao pel .í cuia de ceve stimento, recl u z pe ~\ _ -L U C Ο Π t r a rio o valor de i uti L 3 í se rca de C C) g/mV h. A; pOS a remoção o valor sobe ape nas a ce rca d e 11 g, /nt /h. A. £ jele ob un 1 t a.l pen s n a s t á cor responden tement e \ DOLÍCO hidra t ada e m relap ão ao P s t ado normal. H vn 0 m a f r r evesti d a por l ima pe licul .a p ' θ rn te a vel a o - va por de água n d o absorver :á ass im tant a á g i; a co! no uma ί Γί aat i m z co mpli d £ p rp p η -j- p 14 do valor revestida. Assino o grau de sobressaturação afasta-se máximo e a rerni^ecdu diminui.

Na prática, na forma de concretização preferencial da invenção, o polímero de acrilato pode ser um homopoliraero, copolirnero ou terpoiirnero a escoina, constituído per vários derivados do ácido acrílico. Numa tal forma de concretização preferencial o polímero de ácido acrílico constitui cerca de 2 a 951 do peso total de toda a composição tíermal e, de preferencia, cerca de 2 a 9C%. A quantidade de polímero de acrilato depende da quantidade e do tipo do ingrediente activo que se encontra incorporado no ingrediente activo utilizado.

Os polímeros de acrilato desta invenção são polímeros de um ou ruais rnonómeros de ácidos acrílicos e de outros ntonóme ros copolime rizáveis. Além disso, os polímeros de acrilato contêm copolímeros de acriiatos de alquilo e/ou metacrilatos e/ou rnonómeros secundários copolime rizáveis ou rnonómeros com grupos funcionais. Se se variar a composição em cada tipo de monómero que é introduzido, podem alterar-se as propriedades co-adesivas e as propriedades de solubilidade dos polímeros de acrilato daí resultantes. Em geral, o polímero de acrilato é constituído por pelo menos 50% em peso de um monómero de acrilato ou acrilato de alquilo, 0 a 20% de um monómero funcional copolimerizável com acrilato e 0 a 40% de um outro monómero.

Em seguida referem-se rnonómeros de acrilato que se podem empregar com ácido acrílico, ácido metacrílico, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de 2-etil-hexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo e

Cs seguintes monómeros funcionais, copolime ri z ávei s com os acrilatos ou metacrilatos de alquilo acima mencionados, podem empregar-se inclusivamente com ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, anidrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacnlamitía, acrilonitriio, acrilato de dimetiiaminoetiio, metacrilato de dimetiiaminoetiio, acrilato de tert-butilaminoetilo, metacrilato de tert-butilaminoetilo, acrilato de metcxietilo e metacrilato de metoxietilo.

Outros detalhes e exemplos de acrilatos para colas, adequados para a invenção, encontram-se descritos no Satas Handhook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives", 2nd ed., pag. 396-456 (D. Satas, ed. ) , Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

No mercado enccntram-se disponíveis colas de acrilato adequadas, sob a designação Durotak, entre as quais se encontram as colas de poliaccilato.

Os polissi loxanos adequados compreendem as colas de silicone sensíveis à pressão, quô se baseiam em dois c omp o nen te s principais: um polímero ou cola e uma resina endurecivel. A cola de pclissiloxano é preparada habitualmente com urn iigante para a cola, tipicamente um polidiorganossiloxano de alto peso molecular, e com a resina, para através de um solvente orgânico adequado formar uma estrutura de silicato tridimensional. A mistura da resina com o polímero é o factor mais importante para modificar as propriedades físicas da cola de polissiloxano; Sobieski et al. , "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Technology, 2nd ed. , pag. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (198S). rf u u

As colas de silicone sensíveis à pressão adequadas encontram-se disponíveis no mercado sob a designação BIO-PSA X7, exemplos de ingredientes medicamentosos activos que podem estar contidos no penso desta invenção são: 1. Medicamentos de acção sobre a circulação sanguinea, como por exemplo nitratos orgânicos, como dinitrato de isosorbeto de nitcogiicerina; procainamida; tiazida; di-hidropiridinas, como nifedípina ou nicardipina; bioqueadores beta, corno timolcl ou propanolol; inibidores de ACE, corno enalapril, captopril ou lisinopril? ou bioqueadores de alfa-2, como clonidina ou prazosina. 2. Esteroides androgénicos, como testosterona, metiltestosterona ou fluoxiir.esterona, 3. Estroçéneos, como éster de estradiol, propionato de estradiol, 17-p-estradiol, valerato de 17-p-estradiol, estrona, mestranol, estriol, 17-p-etimlestradiol ou dietílestilbestrol. 4. Hormonas progestragénicas, como progesterona, 19- norprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona, melençestrol, ciormadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, 17-a-hidroxiprogesterona, norgestrel e outros. 5. Ingredientes activos com acção sobre o sistema nervoso central, como por exemplo sedativos, hipnóticos, ansinli ti r.ns, anti riepressi vos, analgésicos e anaestétions, ccmo buprenorfina, naloxona, haloperidol, tlutenacina. suventanil ou barbital, lidocaína, mepivacaina, fentanil, nicotina.

6, Agentes para o tratamento de parkinsonismo, corno sais de selegeiina ou base de selegelina, bromocriptina, lisuride e outros, 7 . Ingredientes hidrocortisona, predmsoi ona, flurbiprofeno, activos anti-inflamatórios, como cortisona, dexametasona, triancinolona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, piroxicam, ditlunisal e outros. 8. Anti-histamíniccs, como hidrinato de dirneno, perfenacina, prometacina, terfenadina e outros. S. Ingredientes activos com acção sobre o tracto respiratório, como teotilina ou agonistas p2-adrenérgicos, como albuterol, terbutaiina, fenoterol, salbutamol e outros. 10. Sirapatomiméticos, como dopamina, feniIpropanolamina, fenilefrina e outros. 11. Antimus ca rí ni cos, como atropina, escopolamina, homatropina, benzatropina e outros. 12. Ingredientes activos dermatológicos, como vitamina A, ciclosporina, dexpantenol e outros. 13. Prostaglandinas, como protasglandina El, prostaglandina E2, prostaglandina F2 e análogos. 14. Antiestrogéneos, como tamoxifene, 3-hidroxi- e 4-hid roxi-1 amoxi fe n e. 15. Agentes anti-enxaqueca, como di-hidroe rgotami na e pizoti lina. 16. Antiulce rativos, como misoprostol, omeprazol, emprostil ou ranitidina.

As quantidades absolutas de ingrediente activo contidas no penso determinam o espaço de tempo durante o qual se obtém adequadamente um fornecimento continuo ao organismo. Por isso, é desejável uma carga tão elevada quanto possivel do sistema 18 7= 7= ) .L· , jIj, rne ri co jlxcaçáo cá smana. um íiu rsQi0ntes autivoo; quanc t s mp o ir ara aumentai te s ta L ain""3 c '·. ίησ cedientes • ainda mais a solubilidade dos ingredientes activos árics aditivos no exemplo de um penso contendo dois ac οίνον , es oradio! e acetato de noceias te tona, em U Oinp U C 3 U d O com o a-to coferol, cc solventes de alto ponto de ebuliçã exemplo laurilsulfato de sódi polietileno(20), monomiristato de sacarose (éster de sacarose) ou outras substâncias não tóxicas. Todos os aditivos levaram a UITt 3 recrist; âlizaç :ao mais rápida cios i .ngredient es act: inco rporados. Os ó leos f 3 rrr ί 3 C 0.10 01 C 3 ΠΊ 0 n 18 t1 olerá' /eis, corno e> oiei i ,_.0 f|;-, ácido ole ico, azeite, õleo de soga , en tre o u ti Is em como =r 1 t / ente S como propilenc -glico Ί f q li ce r: poli. etilenogl .1 col ou diet: ilenogliccl, con L d m retarda tempo de reuristaiização dos ingredientes activos,. mas não imoeciir contuao s :açâo (Tabela 1). Para comparação, T 3 Ό 8 _l 3 0 mos t r 3 o efeito do a-tocof s rol sobre a solubilidade. Assim, 1 0¾ de o.-tocof e rol podem estai alizar até 2,51 de estradiol e 10% de acetato de noretiste L ΟI i d n 3 m3 ti ir i z . s t e facto é extraordinariamente surpreendente, uma vez que mesmo bons solventes conhecidos, como o éster oleílico do ácido oleico

>u o dietiler íoglico 1, têm urn e t ei to mu. 1 to in t e r 1 o r. A matriz d e :ol d era cor iStl L-Ul! 8 =i o pr· todos ·_; S ca s os P cr 8 0¾ cie cola d e .cr il ato e 2 ;0% de cola c de si li .cor l e * 0 te or em ing redieri te 3 .ct IV os era de 2, 25% de est ra dl O Ί _L 0 Q i "l h £ de .3 Γ :etatn d e :OC et i s t e r o n 3 Os a- ditivos d U 1J. 1 o nar 3 rn - -se em au anti ciado es de 1 P 5%. O armazenamento etectuou-se à temperatura ambiente de polietileno fechados. 19

Tabela 1 Influência de aditivos recristalização do estradio! e do acetato de noretisterona à temperatura ambiente vários sobre o te iro o de

Aditivo Concentração Tempo de recristalização — — < 3 semanas Scrbitanomonooleato 1% < 3 semanas de polietileno(20) 5% < 1 semana Laurilsulfato de 1% < 3 semanas SòdlO 5% < 1 semana Monomiristato de 1% < 3 semanas sacarose 5% < 2 semanas Éster oleilico do 1% < 4 semanas ácido oleico 5% < 8 semanas Azeite 11 < 3 semanas 51 < 5 semanas óleo de soja 1% < 3 semanas 5% < 5 semanas P ropilenoglicol 1% < 3 semanas r o. < 2 semanas Gli ce ri na í < ó semanas <1 semana PEG 400 1 % •a i semanas 5¾ < i semana Dietilenoglicol Ί 9 < 12 semanas (transcutol) Γ S- < 4 semanas

Exemplo de comparação 1 A permeaçao cutánea in vitro durante 72 horas, medida na pele isolada de ratos nus fêmeas, nos sistemas mais estáveis com 1% de transcutol, descrito como promotor de ressorpção, encontra-se 4-n. claramente acima da de um sistema corrente no mercado, que contém etanol como promotor de resoorpcão (Tabela 2), 0 comportamento de cristalização é contudo insatisfatório, uma vez que não se consegue nenhum pense estável durante o armazenamento. As propriedades de colagem deste penso são boas, mas em casos isolados verificam-se ligeiros vermelhões da pele após a remoção do penso.

Exemplo 1

Na procura de aditivos para evitar os vermelhões de pele, incorporou-se primeiro na matriz de cola α-tocoferol natural (por exemplo coferol, Henkel), que é conhecido em cosmética pela sua função protectora da pele. Verificou-se de maneira completamente surpreendente que por adição de quantidades variáveis de α-tocoferol se conseguia aumentar consideravelmente as concentrações de ingrediente activo na matriz de cola, sem ocorrerem recristalizações durante o periodo de observação (Tabela 3).

Tabela 3 Influência do α-tocoferol sobre o tempo de recristaiização do estradiol e do acetato de noretisterona. Matriz de cola como na Tabela 1.

C o ncentraç6 e s Concentração Duração da Ingrediente activo a-toccferol r e c r i s t a 11 z a c ã o 2,25% / 8,45% 1% < 4 semanas Estradiol / NETA 2,251 / 8,45% 51 > 20 semanas H;3 ή ir 3clx o j- / Nu TA 2,5% / 10% j_ ϋ 'o > 20 semanas Estradiol /NETA NETA = Noretisterona i :

U

Os dados de permeação cutânea in vi iro das composições de 2,8b / 8,45% e 2, 5 / 10%, em cada caso com 5 e 10% de a-tocoferol, encontram-se apresentados na Tabela 4. A Figura 4 mostra o espéculo plasmático de estradiol e a Figura 5 o espéculo plasmático de NETA de pensos com matriz de acordo com a invenção, em comparação com um sistema reservatório corrente no mercado contendo etanol.

Tabela 4 Permeação cutânea in vitro de um penso de matriz com 5% e 10% de α-tocoferol em comparação com um penso corrente no mercado contendo etanol, do tipo reservatório. Matriz de cola corno na Tabela 1. P e n s o Quantidade de ingrediente activo /48h/cnb Estradiol Acetato de noretisterona Matriz 51 9,3 ;!: 15,8 \xq Matriz 10% 10,3 Ug 21,4 ug Reservatório 2,7 |i.g 10,9 μα

Assim, as quantidades de ingrediente activo permeadas através da pele durante 48 horas numa área de 1 cm2, situam-se no caso do penso contendo 5% de α-tocoferol na mesma ordem de grandeza que as do penso contendo transcutol. Aumentando a quantidade de <x-tocofe rol pode aumentar-se a concentração dos ingredientes activos no penso, aumentando assim claramente a permeação cutânea in vitio. Esta comparação mostra que os pensos que contêm α-tocoferol possuem também boas propriedades de permeação. As permeações, para ambos os ingredientes activos, situam-se acima das obtidas com urn sistema de reservatório corrente no mercado contendo etanol. Além disso, o α-tocoferol é 1 w um agente inibidor permite aproximadarne 'ecnstaliidÇdu muito ej uma duplicação da conc ciente, L1 ntração d .nc ;nt ís activos na matriz de col cl .

Exemplo 2 jraposiçao uucocajc ZZó i /,4 g Cote rol F 1300) 10,0 g (126-1753) A 3 rr ^ f - y 41, 3 g

Ce unia

Clonidina D"! s solve Γ3.ΓΠ -se 3 Γιί31 e Γ ias prirm V-. O licula so liCG nizada de modo a ob' pr epa rando- se u m laminado de acordo pe nsos com urna área de 10 cm" (TTS) ÍIíIÍí S 6 g lil d 3 dst e rmin ou — se a o i s o o i 8 n 3aio: "Pa 33 Ί -OL-í -L c over Disk ", agua dí 50 U/min. v 310 L médio de c puatro lib a-se soore uma triz de 96 g/m2, o 1 e preparando 900 'empo [h] 3,6 0,43 0,62

Exemplo 3

Corn posição U Θ J_ egilina 20 α - T ocoferol ! (Coterol F 1300) /0 Dur otak 1753 (126-1753) 60 2'

uma matriz d € 9u q/m proceaeu- JS curau no iuKôrap 1 "1 _L -L . Em s e gn rida rjQ r o rminou-se a di 3solução JL Γί V 2. ! 33 O . Conaiçoes do ens 31 O l Tb r addle over Disk" , ágr a desrain Θ Γ 8 1 X 2 8 d 3 T 3 2 ° C r 900 ml, bU J / liiJ- n, - '"8 J-0 L médio ds qi _13t L" O 11 i3 e r t a ç õ Θ o . Tempo [ h] 0 2 4 6 Lib erta V ^ [ mg / 2 3 cm iTbj 0 14,3 1 8,8 20,5

Além disso, determinou-se a permeaçáo cutânea in vitro. u o n a x ç ο θ 3 do ensaio: Célula de Franz n lodificada, pele de rato, aceitador 0,9% de llaCl e 0,5% de NaW3 em água, valor médio de

Tempo [h] 0 4 8 12 16 20 4 5 Quantidade permeada [μη/2,5 cnó TTS] 7 14 0 252 649 775 890 1570

Exemplo de comparação 1 A perrneação cutânea in vitro durante /2 horas, medida na pele isolada de ratos oelados fêmea, situa-se no caso do sistema mais está vel com 1% de trar '13 Cl itol Η p scrit o como promotor de ress orpç ão, claramente acim. a d a de um sistem3 corrente no me rc ado com ο ρ γ orno to r d e reí 5SO rpç ão e tanoi ( iabela z) . 0 cornp orta m e n t o de cristali zaç ão é con tudo insatis : fatorio, da do que não se consegue obter um pen s o es tável ao arra: azenamento. ítu ρ r op riedades de colagem des te pe: 13 0 são l"i C? mas em cas os isol ados OCO; :rem c o n t udo li g ei t "OS Vv 5 rmeli hões de pele após a remoção dos j

Denso:

Teàb S 13. 2

Permeaçáo catânea in vitro de um penso com 1% de transcutol ern comparação con um penso corrente no mercado, contendo etanol, do tipo reservatório. Matriz de cola como na Tabela 1.

Tipo de penso Quantidade de ingrediente activo/YZh/cm® "Fn t" !Q 3 Γ* Ί í~> "í [Acetato de 1 noretisterona Matriz 13,5 μα | 17,8 lig j Reservatório 3,4 u ; 6, b ug i

Exemplo de aplicação 1

Estradi ol α-Tocoferol Durotak 1753 Bio-PSA X7-4602

Mosturam-se as matérias prima: solução límpida. Aplica-se ( siliconizada ou sobre papel superficial de 100 g/m2, So película transparente de polir laminado cortam-se os pensos (correspondente a 2 mg de (correspondente a 8 mg de ingr n,0 g 5.0 g 75.0 g 18.0 g 3 acima indicadas até se obter uma a solução sobre uma película de modo a obter-se uma densidade ore a matriz seca lamina-se uma iropileno ou poliéster, A partir do prontos com tamanhos entre 10 cm2 ingrediente activo} ou 40 cm2 ediente activo).

Os exemplos mostram que, devido à acção benéfica do a-tocoíerol, se atingem vários et eitos desejados em matrizes de cola: - o a-tocoferol aumenta a capacidade de colagem de matrizes pouco colantes ι· u Κ í '1 α-tocoterc >1 é e 3 .<L Q OÍ'l( j fac tor dl td prct P c Ç o u da p el . e 0 a-toc ;;oí e rc J X aur nenta d 3 r 3 1 uhl lida de de j -1 ] c ; redi p f ·. t~_ p 3 a u t _l ’ ./os en :'l mat r izes e ;n : Q ( raç â O C om o emp reg o d e o. leos usu ai s Q a-toc ; o f e r c ^ "1 __: Dci-L xa o te ΟΓ em á gua das mat ν' η ι__L zes de c ό1 .a 0 a-1 .ocofe c c Ί i_L aui neri t. 3 3 acti VÍ d l a lí e r.e L'iU‘ odin âm X O 3 de X Γ igredi entes G ti‘ vos em 11-:31 hid rat ad as 0 a-1 ocofe ΓΟ 1 poc ie aur íie nta r 3 pe rrr ie a içâo cu t â nea cie X : igredi ente s C ZX~ /03 P1 31 .1 c o per mear = tes, p e r mi ti ndo p or i = >30 prescindir também de promotores de ressorpção potencialmente lesivos para a pele.

Exemplo de aplicação 2

Estradiol 9 c, π α-Tocoferoi 10,0 g Durotak 1753 88,0 g Eio-PSA X7-4602 7,5 g Trabalham-se as matérias primas cora até se obter um laminadc 3. Os taman (para 2 mg de estradiol) e ;u cnt densidade superficial da matriz é πθ Exemplo de aplicação 3 e exemplo de i Estradiol X r D g α-Tocofe rol 7,5 g Du rotak 17 b .3 90,0 g Trabalham-se as matérias primas com< até se obter um laminado . Os tamanh (para 2 mo de estradiol) , 20 cm2 (p no exempio cacau i templo de aoli

mf (para 8 mg de estradiol). A é nestes casos de 100 q/rnp apncaçac pensos são de 10 cm 4 mg de estradiol) e 4í 26 * * Γ y

Lu ÇITÓ ( ρ- O b u'í Q CS Θ 3 t C 3 dl Ο X ,i : CiJIQ ']:! U densidade SUpP rfl íJX 31 da matriz é nestes casos de 80 a/nr. A permeaçâo cutânea in vitzo aoresenta-se na T abeia am comparação com um penso de reservatório de e mat r: Q Γ\ i Ί ' ítradiol corrente no mercado. Concentração u .z do penso;

Penso Quantidade de ingrediente activo/43h/cm2 Estradiol Matriz 2,5% 9,7 Lig Reserva lorio 5,2 Hg disso, dsterminaram -se as variaç oes de espé' culo sanguíneo um penso de matriz c Je acordo com a invenção (20 cm“) e com >enso de reservatório de estradiol corrente no mercado. Este do efectuoLi-se em se is voluntários saudáveis. Num ensaio de matriz ou de reservatório durante quatro dias, as variações de espéculo sanguíneo por meio de RIA (Radioimmunassay) . Os espéculos sanguíneos de estradiol de base antes ca ap li ca ção? qos pensos sulot rsi remi —s*e sos vp 1 o re s daterminados. 1 t L~ 3t3. Π 0 I ito estatístico dos dados (Figura 1}, e m especial d as reas sob as curvas, que dão as qua: ntidades tot ais de estradi ol bsorvidas , não mostrou quaisquer dite r e n. c a s s ignificativ as ntre as duas íorrnalaçõe; 3. 0 penso de matriz de acordo com Q nvençao distinguiu-se contudo ρ o r e s ρ e c t . r o s sanquíne OS la r am e n l e raais regulares e reprodut iveis que, e m c ornparação c cm s pensos de reservatório, , se mantiv eram constan t e s durante to do p e r 1 ol! o lí e a ρ i 1 u a ç a o - A t r avé s Q a comparação dos símbolos -J - igura 1 ό o cí e r e c ο π h e c 0 r -se que os voluntário s com espécul 03 f w ireSbíita.Lalfi θΓΠ b:;!b: 'S OS tlpOS de

Exemplo de aplicação 4 e exempla de comparação de. aplicação 2 2,5 g 1 u f 0 g 10, 0 g até 100 i, IíílTa; 15 o

Estradiol 2,51 Acetato de noretisteronc α-Tocoferol Durotak 1753

Preparam-se pensos de acordo com a invenção, como no exemplo de api±caçao o, o:_m e exce]jçao de os pensos terem um r.amanlio de jj 7 CTff . A libertação in vitro determinou-se de acordo com o exemplo :on trando -se os r '6 3 u 11, adt os ob >tid loa r e ] o r e s e n t a idoí > c jrafica me n .te Figura o Em π 8 Γ - al, a 11 b e rt ação de ingr edi en t e s a c tiv Ό3 7 h 1/2 ] é CC: istar ite e m fl rnca o do ternp O ruT L * No O c iso pre S 0 n te if ÍCOU-S e c :ontu -J u sur; Ό V e e nde Π t Θ mente •-1 ue a J_1 b θ r tacão Π â O é X- 3 Π. t ^ l o te :mpo f veraficando- •=t p 8 íf[ V8 z d 1S S O u ma ; f-‘ t a ç ã o S GO rpn rn> i_ V_ J_ f 0 O i :cic > ri a 1. rn disso, . d ete π inc irarí i-s e va ria ções de espé' cul os sangu ine os a um per iSO de c 7 c imb ina ça o de .a c o zrdo c ’ O. Tf i a i Π' ven Çã c e pa ra um so de cc T71 Iri “i naça< o cc une r 'CÍ al, F jodendo p 1 r o c θ cí 8 r - • 3 8 a execuç ao de rd o com O exern lo de aplic. açã- o 3. A Fiqrr a ; 3 apreser ita o P C ulo pl .asm átic 0 o e radie )1 ! (ponto y para i pen S 0 s de a c o r do a x nve r. ição Θ u L UZ: a a 3 :a pe nso s de i sor nparaç âo) 8 a Fig- α ra 4 ilo plasmátiso de NETA (pontos para pensos de acordo 8. i u v ff i 1 O CÍ 1 28 Jà, \! 4 pode concluir-se que no caso do per se estabelece um espéculo a 50 horas, o que não s Além disso, ve cutânea raassiva no caso do pen nao se aram-se vermelhí aso do penso de so tíe acordo com a invenção constante após cerca de 45 com o penso tíe comparação. 2S de pele e uma irritação comparação.

Exemplo de comparação de aplicação 3 GL - T o c o ter o 1 Acetato de noretisterona Durotak 1753 O O [7. ,-r / -d· o -Cf 45 g

Dissolvem-se as matérias primas como no exemplo 1 e aplicam- sobre uma película siliconizada obter e um; a d e n s i d a 3 Lip Θ l f í Cl 31 d e 8 y , 9 g / nt de mut rio seca. T| ri. ---1 do lamina cortam-se p ensos de 10 cnr (correspondendo 3 1 mg de estradiol ,-j luLj vj ΞΤΑ) , 20 cnf (correspondendo a 4 mg de es tradiol / mg de NETA ) ou 50 crrr (correspondendo a 10 i IlCJ de estradio1 37,5 mg de / ΜΞΤΑj .

Exemplo de comparação de aplicação 4

Acetato de noretisterona D ur o t aκ 1 /5o K-Tocoferol -0,0 g 87.0 g 10.0 g

Dissolveram-se as matérias primas e aplicaram-se sobre uma película siliconizada obtendo-se uma matriz cora uma densidade supe rlicia

1 -J O q/m . Lomo nc ) ídKΘíítp 10 1 ; p íõSp3 ΙΓ-d_SS 3 ρ3 l tί 1 29 claqi um lammadc se cortara censos com tamanho cie 20 ma cie NETA) , .sboa, 26 cie Novembro de 2001 í?6\G!'NTE oficial da propriedade industrial

30

Claims (2)

1. LiiUlo Γ ι Pe n s o de mg redi _ent e acti . vo na torra a de um laminado, C o mpr eende ndo um orte e uma matriz constitui da por um ún i c o poli ITi 6 Γ C cora urn tec em vitamina i E ou nu ra derivado d e vitamir 13 Ξ ; Dí w i íi c o tn ο ρ 91 o ' menos ura ing rediei nte activo pa ra u t L· 3 ta me nto Q3 d Ο Θ Π Ç 3 de Pa rki nson, no qual _ o ·ρ· olinv 9 ΓΟ S 0 trata de um copoli? ne rizado à base de acrilato e acrílico. 2

   o p jolíme ro p base de acrilato é c o n c· ui uUi do por ptíl rg p v··. os 50% e rn Ό 0 s o d e rnonóme ro de ac r úlato de alquilo com preenden- do a o l i lat o de 2-et :il- -hex ilo e, conforme cas O; monorr !.0 Γ o d e ac rilato, c apO-Lalu 0 r i z a d o com ácid Penso de ingrediente activo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ingrediente activo ser um sal de seiegenina. base selegenina, bromocriptína ou lisuride. P e n s o d e ing redi ent« 0 ac tivo de aco o Ό i-l c om as rei 1 ou ~ l c a. ractí 5 ri z :ado por a c o n c e n trac áo do activ O OL j de pel o m θ η o s um dos ing red ient eo acti’ que. por âp 'li ca . C ã O do penso sob: r p a p ! p 1 p <Sf(. conce ntra tção cê sat urac ao go i n g r e die nte activo menos um dos inq] redi .ente ! S âCCÍVí os. /indicações _:ig rediente os ser tal exceda a ou de pelo
2. 4. Penso de ingrediente activo de acordo com a reivindicação d. caracterizado por uma concentração do ingrediente activo ou de pelo menos um dos ingredientes activos que, no estado de armazenamento do penso de ingrediente activo, se aproxime da concentração ae satucaçao. 1 5 peπso de ingrediente activo de acordo com as reivindicaçõ e s 3 ou 4, caracterizatío por a concentração a e a L u c a. ç ã ο ρ 0 n; ap lacaç ã o do penso ser excedida na gama de 5 a 100 e. em especial, de 20 a 80%, igrediente activo de acordo cor ivindic ações anteriores, caracter 1 _ ... -J _L d, clLiO por um te or tami na T / — L·, ti / U u derivado de vitamina E na gama de 0,5 a i especi al de 1 a 100% em peso em ra laçâo a m a t r i z

   Penso de ingrediente activo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por uma área de penso aceitável de até cerca de 200 cm2 em que, através do aguste do teor em vitamina R e/ou em derivado de vitamina Ξ, se aproxima o espéculo sanguíneo em ingrediente activo do e s p é c u 1 o s a n g u i n e o t e r a ρ e u t i c o d e s e g a d o . 5 7 Penso cie ingrediente activo de acordo com reivindicações anteriores, caractenzado por um forma de uma película, com permeabilidade à água de água limitada ou sem esta permeabilidade. Penso de ingrediente activo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por conter como derivado de vitamina E a-tocoferol, acetato de a-tocoferol, succinato de a-tocoferol e/ou nicotinato de a-tocoferol. uma oas suporte na e ao vapor 8 P e n na das