PT80124B

PT80124B - Process for preparing sustained release pharmaceutical capsules

Info

Publication number: PT80124B
Application number: PT80124A
Authority: PT
Inventors: Sanyasi Raju Kalidindi; Robert Peter Giannini; James Lawrence Gaskill; Emanuel Joseph Russo
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1984-03-21
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1986-11-14
Also published as: EP0156592A3; FI854573L; GB2157169A; ZA851891B; FI854573A0; EP0156592A2; WO1985004100A1; KR850700212A; DK529885A; HUT38262A; JPS61501511A; ES541394A0; FI854573A7; PT80124A; GR850625B; DK529885D0; AU4064285A; ES8700935A1; GB8506656D0

Description

Descrição do invento

Este invento proporciona uma forma de dosagem unitária para administração dum agente terapêutico, que não exige as características processuais caras de compre^ são e granulação dos comprimidos da técnica anterior, ou as características de restrição do controlo da densidade das

5

cápsulas da técnica anterior, mas que proporciona substancialmente a mesma libertação lenta do medicamento, até agora obtida com comprimidos feitos por compressão. A forma de dosagem unitária deste invento proporciona a libertação conU nuada do medicamento, independentemente do pH gastrointestina

I e é, por isso, igualmente eficaz, não só no estomago, mas tam

bém no intestino. Por "independente", não se pretende dizer que não há mudança na velocidade de dissolução, com a mudança do pH, mas sim que qualquer mudança é tão insubstancial que a libertação do medicamento não é significativamente alterada.

Essencialmente, foi descoberto que as composições farmacêuticas formuladas com hidroxipropiImeti1 celulose de peso molecular relativamente alto (> 50.000),que até agora tem sido utilizada na produção de formas de dosagem unitária comprimidas, tais como comprimidos, pastilhas bucais, supositórios, etc., podem ser empregues sem compressão, em cápsulas de gelatina endurecida, sem perda de efeito de libertação continuada, observado em comprimidos.

Embora a literatura farmacêutica tenha bem documentado a necessidade de comprimir as formulações do medicamento contendo hidroxipropilmetllcelulose, para proporcionar uma barreira superficial exterior para a libertação do

medicamento, ou de controlo da densidade duma formulação de medicamento encapsulada, combinada com hidroxipropilmetilcelulose, para proporcionar flutuabi1 idade e suspender a cápsula no estomago, os requerentes descobriram que nenhuma destas restricções preparativas são necessárias para proporcionar ume cápsula de dosagem unitária de libertação continuada,para administração. As formulações empregues neste invento não são feitas de modo a assegurar a flutuabi1 idade nos fluidos gástricos e são igualmente eficazes quando administradas quer desta maneira, quer para serem retidas no bolo alimentar para passarem para o intestino delgado. Não é exigida nenhuma atenção ou limitação especial, como para a porosidade interna,

-6relativamente âs formulações deste invento.

Assim, de acordo com este invento, proporciona-se uma forma de dosagem unitária farmacêutica de libertação continuada, independente do pH, gastrointestinal,

I compreendendo uma cápsula de gelatina endurecida que contem

uma mistura pulverulenta dum medicamento terapeuticamente activo, desde de cerca de 10 a cerca de 60 por cento por peso. de pelo menos uma hidroxipropilmetilcelulose com um conteúdo de metoxi de 16 a 24 por cento, por peso, um conteúdo de hisroxipropilo de 4 a 32 por cento, por peso, e uma média simples do peso molecular de pelo menos de 60.000; e dum seu adjuvante farmacologicamente funcional, farmaceuticamente aceitável.

As hidroxipropilmetilceluloses empregues na produção das cápsulas de libertação continuada são comercialmente adquiríveis. Essencialmente, quaisquer hidroxipropi lmeti lceluloses (HPMC) possuindo as caracteristicas de Methocel K4M, K15 M e K100 M são aplicáveis, individualmente e em mistura. Cada um destes materiais hidrofílicos têm um conteúdo de metoxi de cerca de 16 a cerca de 24 por cento, por peso, um conteúdo de hidroxipropilo de cerca de 4

| a cerca de 32 por cento, por peso e uma média simples do peso

molecular de pelo menos 50.000.

A proporção de hidroxipropilmetilcelulose para o peso total de cápsula pode variar entre cerca de 10 e cerca de 60 por cento, para proporcionar taxas de libertação

| do medicamento durante um periodo de 6 a cerca de 12 horas.

Embora as taxas de libertação obtidas com as cápsulas de gelatina endurecida contendo formulações do medicamento e hidroxi propilmetilcelulose, de acordo com este invento, diferiram um pouco em função do medicamento específico em combinação, o efeito de libertação continuada é rapidamente alcançado. A modificação da taxa de libertação pode ser alcançada por alteração da relação de hidroxipropilmetilcelulose para medica>Õrtúga’i

•7mento, dentro dos limites indicados anteriormente. Geralmente, um aumento do conteúdo de hidroxipropilmetilcelulose prolongada a taxa de libertação dum dado medicamento, como pode ser verificado pelos dados experimentais apresentados, infra . Obtem-se uma taxa de libertação Óptima,quando se alcança uma dissolução quase total do agente terapêutico com uma taxa substancialmente uniforme, durante um período desde 6 a 12 horas e de preferencia em cerca de oito horas.

Qualquer agente terapêutico adequado para administração oral pode ser formulado em conformidade com esta memória descritiva e encapsulado, para proporcionar uma c ápsula de dosagem unitária de libertação continuada. Deste modo, podem-se formular prontamente tranquilizantes, análgésicas, antihipertensivos e medicamentos semelhantes, para utilização na forma de cápsulas de libertação continuada.

Adicionalmente ao agente terapêutico e hidroxipropilmetilcelulose podem-se empregar nas formulações outros aditivos convencionais tais como enchimentos e ligantes (celulose microcristalina, lactose, dihidrato de fosfato de dicálcio, ets); lubrificantes (estearato de magnésio, ácido esteárico, etc); agentes deslizantes (dióxido de silício coloidal, talco, etc); gomas hidrofílicas(metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etc.) desintegrantes (amido, glicolato de amido de sódio, etc); preservativos (benzoato de metilparahidroxi, ácido benzóico, etc); antioxidantes (ácido ascórbico, bissulfito de sódio, etc); e corantes (tintas certificadas), para enchimento das cápsulas de gelatina endurecida, sem variar duma forma sensível a taxa de libertação continuada do medicamento, alcançada com o material hidroxipropilmetilcelulose de alto peso molecular indicado.

As composições farmacêuticas deste invento são preparadas por combinação e misturação dos ingredientes e enchimento das cápsulas de gelati endurecida, com eles,

PfRjX/U

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χ, ί

-8manualmente ou máquina. Quando a granulometria de qualquer um dos componentes da composição, ou da mistura na sua totaH dade, tem um valor total que provoca a diminuição da produção duma mistura homogénea ou quase homogénea no processamento subsequente, ou do rendimento desejado da forma de dosagem acabada (p.e. dissolução, estabilidade, uniformidade, variação de peso etc); esse componente, ou toda a mistura, deve ser moído para qualquer valor de granulometria, antes duma mistura final ou enchimento das cápsulas.

Os exemplos seguintes ilustram várias formulações especificas para enchimento de cápsulas de gelatina endurecida, para produzir doses de libertação continuada dos agentes terapêuticos indicados. Para fins de ilustração, os medicamentos utilizados são:

Oxazepam 7-cloro-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Ciramadol 1-cis-2-( 06 -dimetilamino-m-hidroxibenzilo)ciclohexanol

Guanabenzo (E)-/"(2,6-diclorobenzilideno)amino7guanidina; e

Lorazepan 7-cloro-5-(o-clorofeni1 o)-1,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

-9

Exemplo 1

Hidroxipropilmetilcelulose e 10 por cento

mg

Oxazepam USP 30,00

Hidroxípropilmetilcelulose 2208 USP 37,50

Celulose Microcristalina NF 94,00

Lactose USP Hidratada 206,75

Dióxido de sílicio Coloidal NF 3,75

Estearato de magnésio NF 3,00

TOTAL 375,00

Exemplo 2

Hidroxipropilmetilcelulose a 20 por cento

mg

Oxazepan USP 30,00 Hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 75,00 Celulose Microcristalina NF 94,00 Lactose USP hidratada 169,25 Dióxido de sílicio Coloidal 3,75 Estearato de magnésio NF 3,00

TOTAL

375,00

Exemplo 3

Hidroxipropilmetilcelulose a 30 por cento

mg

Oxazepan USP 30,00

Hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 112,00

Celulose Microcristalina NF 94,00

Lactose USP hidratada 131,75

Dióxido de sílicio Coloidal NF 3,75

Estearato de magnésio NF 3,00

TOTAL 374,50

Exemplo 4

Hidroxipropilmetilcelulose a 25 por cento

mg

Cloridrato de Ciramadol 68,80

Hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 112,50

Celulose Microcristalina NF 110,26

Lactose USP hidratada 152,27

Dióxido de sílicio Coloidal NF 4,50

Estearato de magnésio NF 1,67

TOTAL 450,00

Exemplo 5

HidroxipropilmetiIcelulose a 60 por cento

mg

Acetato de Guanabenzo 20,20

HidroxipropilmetiIcelulose 2208 USP 90,00

Lactose USP hidratada 39,05

Estearato de magnésio NF 0,75

TOTAL 150,00

Exemplo 6

Hidroxipropilmetilcelulose a 40 por cento

mg

Lorazepan 2,00

Hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 40,00

Celulose Microcristalina NF 30,00

Lactose USP hidratada 27,50

Estearato de magnésio NF 0,50

TOTAL

100,00

-12Em cada um dos exemplos precedentes, todos os ingredientes foram misturados em conjunto, num mistu

( D ) ~

rador Twin-Shell ^{k 7} (Corpos-duplos), durante 10 minutos, foram moídos num moínho de Fitz e misturados outra vez durante 10 minutos no mesmo misturador. A mistura foi en| tão metida em cápsulas de gelatina endurecida, utilizando

uma máquina de enchimento de cápsulas Zanasi LZ64.

As formulações anteriores proporcionam libertação continuada durante 6-12 horas in vitro.conforme mostrado no Quadro I. 0 estudo da taxa de dissolução, utilizado para obtenção dos dados indicados no Quadro I, foi levado a cabo num aparelho semelhante àquele descrito como Aparelho 2, na Farmacopeia XX dos E.U., página 959 (1980), pe lo método aí descrito, a 50 r.p.m. ou a 100 r.p.m. 0 meio de dissolução foi 500 ml de HCl 0,lN, para a primeira hora, após o que se adicionaram 500 ml de tampão fosfato, para produzir um pH de 7,4, comparável àquele encontrado no intestino. Empregou-se uma mola helicoidal para afundar as cápsulas e não deixar que elas flutuassem.

Quadro I : Dados de Dissolução para várias cápsulas de

Acção Continuada, contendo uma base como veículo de hidroxipropilmetilcelulose. (% do Medicamento Dissolvido, como uma Média de Seis Cápsulas) .

I

Formulação do

Exemplo N^s	1 hora	2 horas	4 horas	6horas	8 horas	12 horas
1	20	57	90	97	-	-
2	26	56	79	86	88	94
3	15	36	55	69	79	92
4	37	60	82	95	100	-
5	28	47	68	84	93	94
6	20	32	50	67	82	94

Para ilustrar as velocidades de dissolução comparáveis entre comprimidos e as cápsulas deste invento, utilizando-se a mesma formulação, obtiveram-se os seguintes dados, com as formulações apropriadas divulgadas, supra, e com a do Exemplo 7.

Exemplo 7

Hidroxipropilmetilcelulose a 38,6 por cento

Acetato de Guanabenzo 20,2 mg Hidroxipropilmetilcelulose 2208, USP 61,7 mg Estearato de Magnésio, NF 0,55mg Celulose Microcristalina, NF 22,o mg

w κ τ ι

1

-14-

Lactose, USP 45,6 mg

Glicolato de Amido de Sódio, NF 10,0 mg

TOTAL 160,0 mg

Os comprimidos foram preparados de maneira convencional e as cápsulas foram preparadas por enchimento à máquina, como descrito, supra. 0 processo utilizado na obtenção destes dados de velocidade de dissolução foi o mesmo que o divulgado, supra, excepto que o estudo, que empregou guanabenzo, foi realizado em meio muito ácido (HC1 0,1 N), sem adição de tampão e todas as amostras foram mexidas a uma velocidade de pá de 50 RPM.

Quadro II: Dados de Dissolução de comparação entre Comprimidos e Cápsulas, Preparados com a mesma Mistura em Pó ou Granulação. (% Dissolvida como uma Média de Seis Cápsulas e Comprimidos)

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-15-

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Para demonstrar que não há nenhuma proprie dade transmitida às cápsulas deste invento pela máquina de encapsular, os dados apresentados no Quadro III comparam a velocidade de dissolução de cápsulas enchidas manualmente com a de cápsulas contendo as mesmas formulações, mas enchidas com uma máquina de encapsular Zanasi LZ64. As formulações empregues foram aquelas apresentadas nos Exemplos 2 e 6.

Quadro III: Dissolução de Cápsulas Cheias Manualmente e

	Cheias Mecanicamente (% Dissolvida, como uma Média de Seis Cápsulas).
	Oxazepam	(Exemplo 2)	Lorazepam	(Exemplo 6)
Tempo	Enchidas	Enchidas	Enchidas	Enchidas
(horas)	Manualmente	à Máquina	Manualmente	ã Máquina
1	17	26	24	20
2	44	56	37	32
4	68	79	55	50
6	80	86	71	67
8	81	88	88	82
12	84	94	99	94
20	91	98	100	94

-17Destes dados, pode-se verificar que a quantidade preferida duma determinada hidroxipropilmetilcelulose para incorporação genérica em formulações farmacêuticas para encapsulamento é desde cerca de 10 a cerca de 50 por cento, por peso. Para os medicamentos individui ais aqui exemplificados, a quantidade preferida duma hidroxipropilmetilcelulose determinada é desde cerca de 15 a cer_ ca de 40 por cento, por peso, relativamente ao oxazepam; desde cerca de 20 a cerca de 50 por cento, por peso, relatj_ vamente ao lorazepam e desde cerca de 15 a cerca de 50 por cento, por peso, relativamente ao ciramadol.

Deste modo, as vantagens das formas de dosagem em cápsula, sem perda do efeito de libertação continuada de medicamento, presentemente encontrado em comprimji dos, caracterizam claramente os benefícios deste invento.

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18-

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. - Processo para a preparação duma forma de dosagem unitária farmacêutica de libertação continuada independente do pH, gastrointestinal, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem uma cápsula de gelatina endurecida que contêm uma mistura pulverulenta dum medicamento terapeuticamente activo; desde cerca de 10 a cerca de 60 por cento, em peso, de pelo menos uma hidroxipropilmetilcelulose com um conteúdo de metoxilo de 16 a 24 por cento, por peso, um conteúdo de hidroxipropilo de 4 a 32 por cento, por peso, e uma média simples de pesos moleculares de pelo menos 50.000; e um adjuvante para esse fim, não farmacologicamente funcional, farmaceutieamente aceitável, por se misturar os ingredientes atrás mencionados e por se encher, com os mesmos, as referidas cápsulas de gelatina endurecida.
2^a. - Processo para a preparação duma forma de dosagem unitária farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida hidroxipropilmetilcelulose estar presenta numa quantidade desde cerca de 10 a cerca de 50 por cento em peso.
3^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de libertação continuada na forma duma cápsula, de acordo com a reivindicação 1, para administração de oxazepamo, caracterizado por a referida composição farmacêutica compreender uma quantidade farmaceutieamente eficaz de oxazepamo misturada com hidroxipropilmetilcelulose, em que a referida hidroxipro piImetilcelulose tem um conteúdo de metoxilo de cerca de 16-24 por cento, um conteúdo de hidroxipropoxilo de cerca de 4-32 por cento e uma média simples de pesos mo-19

leculares superior a 50.000 e por a referida hidroxipropilmetilcelulose representar cerca de 10 a cerca de 60 por cento do conteúdo da referida cápsula, por se misturar os ingredientes atrás mencionados e por se encher, com os mesmos, as referidas cápsulas de gelatina endure| cida.
4^δ. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica na forma duma cápsula, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida hidroxipropilmetilcelulose representar desde cerca de 15 a cerca de 40 por cento do conteúdo da referida cápsula.
5⁵. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de libertação continuada na forma duma cápsula, de acordo com a reivindicação 1, para administração oral de lorazepano, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade farmacêutica aficaz de lorazepano, misturada com hidroxipropilmetilcelulose, em que a referida hidroxipropilmetilcelulose tem um conteúdo de metoxilo de cerca de 16-24 por cento, um conteúdo de hidroxipropilo de cerca de 4-32 por cento

► e uma média simples de pesos moleculares superiores a

50.000, e por a referida hidroxipropilmetilcelulose representar de cerca de 10 a cerca de 60 por cento, em peso, do conteúdo da referida cápsula, por se misturar os ingredientes atrás mencionados e por se encher, com os mesmos, as referidas cápsulas de gelatina endurecida.
6^ã. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica na forma duma cápsula, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a referida hidroxipropilmetilcelulose representar entre cerca de 20 e cerca de 50 por cento do conteúdo da referida cápsula.

-207^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de libertação continuada na forma duma cápsula de acordo com a reivindicação 1, para administração oral de ciramadol, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ciramadol misturado com hidroxipropilmetilcelulose, em que a referida hidroxipropilmetiIcelulose tem um conteúdo de metoxilo de cerca de 16-24 por cento, um conteúdo de hidroxipropoxilo de cerca de 4-32 por cento e uma média simples de pesos moleculares superior a 50.000 e por a referida hidroxipropilmetilcelulose representa entre cerca de 10 e cerca de 60 por cento, em peso, do conteúdo da referida cápsula, por se misturar os ingredientes atrás mencionados e por se encher, com os mesmos, as referidas cápsulas de gelatina endurecida.
8^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica na forma duma cápsula, de acordo com a reivindicação 7, ccracterizado pela referida hidroxipropilmetilcelulose representar entre cerca de 15 e cerca de 50 por cento do conteúdo da referida cápsula.
9^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de libertação continuada na forma duma cápsula, de acordo com a reivindicação 1, para administração de guanabenzo, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade farmaceuticamente eficaz de guanabenzo misturada com hidroxipropilmetilcelulose, em que a referida hidroxipropilmetilcelulose tem um conteúdo de metoxilo de cerca de 16-24 por cento, um conteúdo de hicboxipropoxilo de cerca de 4-32 por cento e uma média simples de pesos moleculares superior a 50.000 e por a referida hidroxipropilmetilcelulose representar entre cerca de 10 e cerca de 60 por cento,

-21em peso, do conteúdo da referida cápsula, por se misturar

os ingredientes atrás mencionados e por se encher, com

os mesmos, as referidas cápsulas de gelatina endurecida.