PT80494B

PT80494B - Processo para preparar particulas de dimensoes uniformes a partir de compostos organicos insoluveis em agua

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Publication number: PT80494B
Application number: PT80494A
Authority: PT
Original assignee: Sterilization Techn Serv
Priority date: 1984-05-21
Filing date: 1985-05-20
Publication date: 1987-08-19
Also published as: EP0544657A1; AU579166B2; JPH072209B2; WO1992003380A1; EP0169618B1; EP0169618B2; EP0169618A2; AU4501285A; KR930701346A; EP0169618A3; EP0544657A4; CA1282405C; CA2089075A1; PT80494A; JPS6227032A

Description

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

I

C'

A figura 1 representa um gráfico de energia livre das diversas fases dos compostos usados na presente invenção.

A figura 2 representa um gráfico da relação entre distribuição de tamanho de partículas e intervalo de tempo entre início e terminação da precipitação.

A figura 3 representa um gráfico da velocidade de infusão (ml/min) (de líquido aquoso susceptível de precipitação) como uma função do produto da velocidade deagitação (rpm) e volume total (litros) da solução orgânica, a uma temperatura constante a relação: velocidade da infusão aquosa (ml/min.) = 23 + 0,14 [velocidade de agitação (rpm)x volume da solução orgânica (1)] define os parâmetros da produção das particulas de ester etílico de iodipamida com o diâmetro de um micron, a uma temperatura constante (4s c) e em dimetilsulfóxido/etanol;

A figura 4 representa um gráfico mostrando o tamanho de partículas do ester etílico de iodipamida, como uma função de temperatura a uma percentagem constante da velocidade de infusão de líquido aquoso susceptível de precipitação para [velocidade de agitação (rpm) x volume da solução orgânica];

A figura 5 representa um gráfico que demonstra o efeito sobre o tamanho de partículas da variação da velocidade de infusão do líquido aquoso susceptível de precipitação, a uma temperatura e velocidade de agitação constantes de uma solução de ester etílico de iodipamida; e

A figura 6 é um diagrama esquemático das fases preferidas do método de aordo com a invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

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A presente invenção refere-se à preparação de compostos insolúveis em água como partículas uniformes

de um tamanho predeterminado. As partículas são formadas por

meio de uma precipitação cuidadosamente controlada do composto

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numa fase aquosa, a partir de um solvente orgânico no qual o composto é solúvel.

Os princípios físico-químicos considerados como intervenientes na presente invenção são demonstrados nas figuras 1 e 2. A figura 1 mostra que a energia livre do sis tema é superior quando o composto é dissolvido no solvente orgânico do que quando o composto existe no estado cristalino ou particulado. Durante a precipitação, o composto converter-se-á naturalmente ã forma cristalina - o mais baixo estado de energia livre - a menos que seja retido na forma particulada metaestável, uma condição onde a energia livre é intermediária entre a solução e as fases cristalinas. Quando devidamente praticada, a presente invenção permite a retenção de um composto no estado particulado metaestãvel, precedendo e transformação para o estado cristalino.

A distribuição de tamanho de partículas formadas durante a precipitação pode ser relacionada com o tempo de intervalo entre o começo e a terminação da precipitação. Conforme a figura 2 representa, dá-se um intervalo de tempo muito curto na produção da partícula de tamanho uniforme (A), enquanto se dã um intervalo de tempo muito longo numa distribuição de tamanho de partículas grandes (B). As condições intermédias produzem distribuições de tamanho de partculas intermédias .

Um parâmetro importante para utilização da presente invenção é a solubilidade aquoso do composto. A invenção requer o uso de compostos sólidos orgânicos com uma solubilidade aquosa essencialmente baixa. Verificámos que os compostos com uma solubilidade em ãgua inferior a uma parte em dez mil são idealmente adequados para esta tecnologia. Os compostos que são mais solúveis em ãgua podem ser usados com a presente invenção; contudo quanto mais elevada a solubilidade maior a probabilidade de que algum dos compostos vanha a dissolver-se na fase aquosa e a transformar-se no estado cristalino mais estável. Também a redissolução na fase aquosa pode levar a um aumento da distribuição do tamanho das partículas. Por estas razões, preferem-se compostos com uma solubilidade em ãgua inferior a uma parte em dez mil.

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A fim de preparar partículas com um tamanho uniforme e predeterminado e tendo uma solubilidade inferi or a uma parte por dez mil, prepara-se uma solução do composto orgânico sólido num solvente orgânico adequado. A solução pode ser diluída com um não-solvente que não provoque a precipitação do medicamento ou de outro composto. Também se prepara um líquido aquoso de precipitação, de preferência com um tensoactivo, numa quantidade suficiente para precipitar tanto o medicamento como outro composto, estabilizando a suspensão resultante das partículas do composto contra a agregação. Pode usar-se água só por só como líquido de precipitação quando se utilizam os compostos que não agregam. A solução aquosa é infundida na solução orgânica sob condições cuidadosamente controladas, incluindo: a velocidade de agitação da solução orgânica, a velocidade de infusão da solução aquosa, o volume da solução orgânica e a temperatura das soluções e da suspensão.

Nas investigações de diversos parâmetros para ajustar o tamanho de partículas, foram descobertas três ligações utilizáveis: (1) diluindo a solução com mais quan tidade de não-solvente produzem-se partículas grandes e diluindo com menos quantidade de não-solvente, produzem-se partículas menores; (2) temperaturas mais elevadas do solução durante a precipitação produzem partículas maiores e temperaturas do solu ção durante a precipitação produzem partículas menores; e (3) a uma dada velocidade de agitação da solução orgânica, as velocidades de infusão mais rapidas da solução aquosa produzem partículas menores, ao passo que as velocidades de infusão mais lentas produzem partículas maiores.

Quando a precipitação termina, as partículas de tamanho uniforme são seperadas do líquido e levadas para remoção do solvente orgânico. Em muitos casos, as partículas devem ser rapidamente seperadas do líquido a fim de evitar a transformação para uma forma cristalina.

Os compostos que são usados na presente

invenção são substâncias sólidas orgânicas, incluindo compostos

organometálicos, que tem uma solubilidade em ãgua inferior preferivelmente a uma parte por dez mil. De outro modo, o composto

específico e a sua finalidade são menos importantes para a ma

9

neira como a invenção funciona.

A primeira fase consiste em preparar uma solução do composto que interessa num solvente orgânico adequado para esse composto. Tal facto pode ocorrer quando o com posto é sintetizado como um sólido dissolvido, ou pode ser feito dissolvendo-se simplemente o composto no solvente escolhido.

0 solvente é escolhido para se adequar ao composto. Por exemplo, a dimetilformamida (DMF) é um solvente para o ester etílico de iotalamato (IEE) e para o ester etílico de iosefamato (IFE), sendo o dimetilsulfóxido (DMSO) um solvente para o ester etílico de iodipamida (IDE) e IEE. Qualquer solvente satisfatório para o composto, que seja miscivel com água, pode ser usado.

A fase seguinte consiste em diluir a so lução com um não-solvente que não cause a precipitação do composto- 0 não-solvente origina uma maior dispersão das moléculas dissolvidas do composto na fase líquida. Uma maior diluição da solução com não-solvente dã origem a particulas maiores e uma menor diluição da solução com não-solvente produz partículas menores.

0 não-solvente não deve precipitar o composto quando é adicionado à solução. Os não-solventes nos quais o composto é ligeiramente mais solúvel que em água são os preferidos. Os álcoois alifáticos inferiores, tais como o etanol, são não-solventes eficazes para as soluções de IDE e IEE em DMSO. Para os esteres etílicos de ãcido triiodobenzoico, as proporções de não-solvente para solvente a uma percentagem de 2 ou mais podem produzir partículas com o tamanho de 1 a 3 microns (dependendo de outros parâmetros); e as percentagens inferiores a 2 podem produzir partículas sub-micron, pelo menos conforme aplicadas ãs soluções DMSO diluídas com etanol.

Para precipitar o composto para fora da solução num tamanho de partícula pretendido, prepara-se uma solução aquosa de um tensoactivo em quantidade suficiente para efectuar a precipitação completa do composto e para estabilizar a suspensão resultante das partículas do composto contra a agregação. 0 tensoactivo proporciona a estabilização contra a agregação e a água ê o agente precipitanta. A presença de ten10

Ί.

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soactivo extra é aconselhável para assegurar a estabilização, de maneira que as partículas precipitadas suspensas no líquido não se aglomerem, formando partículas de um tamanho demasiadamente grande. Embora os tensoactivos sejam usados em muitos casos, alguns compostos parecem formar partículas estáveis, substancialmente não-agregadas sem o uso de tensoactivos. São exemplos desses compostos não-agregados certos complexos de heparina.

Pensa-se que as partículas com uma carga de superfície relativamente alta são menos susceptíveis de carecer de tensoactivo na solução aquosa de precipitação. A car ga de superfície de uma partícula é por vezes designada como o seu potencial zeta, uma medida de carga que diminui com a distância. Pode haver um potencial zeta limite além do qual nao ê necessário qualquer tensoactivo, mas abaixo do qual o tensoactivo se torna necessário para evitar que as partículas da precipitação se aglomerem. 0 potencial zeta estã directamente relacionado com a polaridade ou carga líquida de um composto orgânico. Assim, a necessidade de tensoactivo na solução de precipitação aquosa pode ser prevista a partir da extensão da carga ou polaridade do composto orgânico usado no processo da presente invenção. Por exemplo, os complexos de heparina têm uma carga muito elevada e formam partículas estáveis não-agregadas, quando precipitados com ãgua.

De um modo geral, tal teoria é suficiente, não obstanta os métodos empíricos; isto é, uma precipitação pode ser realizada primeiro com água e, se se verificar a agregação, então é de indicar uma precipitação na presença do tensoactivo. Os tensoactivos são escolhidos pela sua compatibilidade com o composto e pela sua capacidade de estabilizar uma suspensão de partículas do composto. Prefere-se uma solução de 5% polivinilpirrolidona (C-30), 0,1% polivinilpirrolidona (C—15) ou 0,1% albumina de soro humano. Também se podem usar 0,1% Pluronic F-68 [Poloxamer 188, um poli(oxietilenoco-oxipropileno)polímero], 0,33% gelatina, 0,33% gelatina mais 0,6% Hetamido, 033% gelatina mais 0,002% propilenoglicol e 0,33% gelatina mais 2% sucrose ou outros tensoactivos conhecidos pelos técnicos da especialidade.

11

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Para precipitar as partículas compostas nos tamanhos desejados, a solução aquosa e a solução orgânica são combinadas sob condições controladas de temperatura, percen tagem de velocidade de infusão para velocidade de agitação e proporção de não-solvente para solvente na solução dispersa.

Ά precipitação do composto verifica-se exotermicamente, aquecendo a solução orgânica e a suspensão resultanta. A temperatura da solução e a suspensão resultanta são controladas para se obter o tamanho de pertícula do precipitado que se pretender. As temperaturas mais elevadas da solução durante a percipitação produzem partículas maiores e as temperaturas mais baixas da solução durante a precipitação produzem partículas menores.

Também as velocidades mais rápidas de infusão a uma velocidade de agitação constante produzem partículas menores e as velocidades de infusão mais lentas produzem partículas maiores.

As figuras três e cinco representam os efeitos no tamanho de partícula da parâmetros diversos durante a precipitação do IDE, a partir de uma solução de DMSO diluida com uma parte de solução para 2 partes de etanol, usando uma so lução aquosa de polivinilpirrolidona a 5%, a diferentes velocidades de infusão e temperaturas.

A fig. 3 mostra que, â medida que aumentam o volume e a velocidade de agitação do composto orgânico ester etílico de iodipamida e dimetilsulfóxido/solução de etanol, a velocidade de infusão da solução aquosa tensoactiva deve ser aumentada proporcionalmente, conforme definido por: velocidade de infusão (ml/min.) = 23 + 0,14 [volume (litros) x velocidade de agitação (r.p.m.)]a fim de se produzirem partículas com o diâmetro de 1 micron a 4s C.

A figura 4 mostra que a uma percentagem constante da velocidade de infusão para [velocidade de agitação x volume], a temperatura aumentada da precipitação produz partículas maiores.

A figura 5 liga 3 pontos desde a linha de temperatura a 20o c da figura 3 para a velocidade de infusão do líquido de precipitação na solução orgânica para aproximar a

12

4.

curva pela qual se formam maiores partículas a partir de velocidades de injecção mais lentas, mostrando que a uma proporção constante de temperatura para [velocidade de agitação x volume], o tamanho de partícula está inversamente relacionado com a velocidade de infusão do liquido de precipitação.

Quando as figuras 3 a 5 são consideradas em conjunto, mostram claramente que temperaturas mais elevadas e velocidades de mistura mais lentas produzem partículas maiores, e temperaturas mais baixas e velocidades de mistura mais rápidas produzem partículas menores. Outro parâmetro que pode ser verificado, afectando o tamanho de partícula, é a quan tidade de diluição da solução antes da precipitação se verificar.

Quando a precipitação termina, a solução extra tensoactiva aquosa pode ser adicionada para melhor estabelizar as partículas suspensas contra a aglomeração. A solução extra pode ser adicionada a uma velocidade rãpida, dado que essencialmente todo o composto se encontra agora precipitado em partículas de um tamanho uniforme. As partículas precipitadas são prontamente separadas dos solventes orgânicos para evitar a redissolução e a reprecipitação de partículas de tamanhos não desejáveis. A centrifugação é um dos métodos preferidos para executar a separação. Também podem ser usados outros métodos, incluindo filtração através de membrana, esmose inversa e outros conhecidos dos técnicos da especialidade, a fim de serem removidas substâncias indesejáveis. Imediatamente, depois de separadas do líquido orgânico, as particulas são lavadas ou enxaguadas com solução salina normal, a fim de ser removido o solvente e o excesso de tensoactivo.

0 processo da presente invenção é ilustrado pelos exemplos que se seguem, os quais contudo não limitam a invenção, conforme de descreve anteriormente e nas reivindicações .

Os exemplos de 1 a 19 são apresentados no Quadro I. 0 composto sólido orgânico foi dissolvido no solvente orgânico e depois diluido (excepto onde se indicou) pelo não-solvente. 0 líquido aquoso de precipitação foi depois infundido por meio de uma agulha, a uma dada velocidade, na solu13

[ί]

ção, â temperatura adequada e enquanto se agitava a uma determinada velocidade de agitação. 0 tamanho das partículas obtidas é mostrado para cada exemplo.

14

Quadro Ia

1

t-i

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i

Exemplo

1

Exemplo

2

1. composto orgânico sólido

10 mg de 2,2' ,4,4'-tetrahidroxibenzofenona

1,4 mg de composto de nitrocelulose RS (1/4 seg)

2. solvente orgânico 0,2 ml de dimetil-· o,2 ml de dimetilsulfóxido sulfóxido

3. não-solvente

0,2 ml de etanol (99%)

4. líquido aquoso de 5 ml de albumina de 5 ml de albumina precipitação soro humano (0,1%) de soro humano

(0,1%)

5. velocidade de in- 2,5 fusão (ml/min.) de líquido de precipitação

6. velocidade de agi- 200 tação (rev./min.)

da solução

400

7. temperatura da solução

202 C

20 2 C

8. diâmetro da partícula

0,5 micron

15

Quadro lb

Exemplo 3	Exemplo 4
1.	composto sólido orgânico	7 mg de nitrocelulose RS (1/4 seg)	10 mg de progesterona
2.	solvente orgânico	0,4 ml de dimetilsulfóxido	0,2 ml de dimetilsulfóxido
3.	não-solvente	o,o1 ml de isopropanol	0,2 ml de etanol (99%)
4.	líquido aquoso de precipitação	5 ml de albumina de soro humano (0,1%)	5 ml de albumina de soro humano (0,1%)
5.	velocidade de infusão (ml/min.) de líquido de precipitação	2,5	2,5 (através de uma agulha ns 18)
6.	velocidade de agitação (rev./min.) da solução	200	200
7.	temperatura da solução	202 C	20o c
8.	diâmetro de partícula	0,5 micron	1 micron

16

Quadro lc
	Exemplo 5	Exemplo 6
1. composto sólido orgânico	5240 mg de iosefamato de ester etílico	10 g de iotalamato de ester etílico
2. solvente orgânico	60 ml de dimetilsulfõxido	32 ml de dimetilsulfóxido
3. não solvente	20 ml de etanol (99%)	-
4. líquido aquoso de precipitação	400 ml de polivinilpirrolidona C-15 (5%)	800 ml de polivinilpirrolidona C-15 (5%)
5. velocidade de infusão (ml/min) do líquido de precipitação	3	300
6. velocidade de agitação (rev./min) da solução	200	300
7. temperatura da solução	20° C	0-2°c inicial 40o c final
8. diâmetro de partícula	1,0 micron	1,0 micron

- 17 -

Quadro Id

Exemplo

7

Exemplo

8

1. composto sólido orgânico

100 mg de ester etílico de ácido beta-2,3,6 triod-3-di metil-formamidino-fenilpropiónico

100 mg de ester etílico de ácido be ta-2,3,6-triod-3dimetil-formamidino-fenilpropiónico

I

Ϊ

B

í

2. solvente orgânico

2,0 ml de dimetilsulfóxido

3. não solvente

2,5 ml de etanol (99%)

4. líquido aquoso de	25 ml de Poloxamer	25	ml de albumina
precipitação	188 um poli (exieti	de	soro humano
	leno-co-oxipropileno)polímero (Pluronic F-68) (0,1%)	(0	,1%)

5. velocidade de in- 750 750

fusão (ml/min.)de líquido de precipitação

6. velocidade de a- 650 650

gitação (rev-/min)

da solução

7. temperatura da 1Oe C 10e C

solução

8- diâmetro de par- 0,1 micron tícula

0,1 micron

18

1

Quadro le

Exemplo

9

Exemplo

10

1. composto sólido orgânico

100 mg de ester etílico de ácido beta -2,3,6-triod-3~ -dimetil-formamidino-piõnico

120 mg de ester de iodipamida-etilo

2. solvente orgânico 2,0 ml de dimetil- 2,0 ml de dimetils'lfóxido sulfóxido

3. não-solvente

2,5 ml de etanol (99%)

4. líquido de precipitação aquoso

ιί

25 ml de polivinil- 5 ml de polivinilpirrolidona C-15 pirrolidona C-15

(0,1%) (0,1%)

5. velocidade de infusão (ml/min) de líquido de precipitação

750

300

6. velocidade de agi- 650 tação (rev./min.)

da solução

7. temperatura de solução 102 C

80

42 C

8. diâmetro de parti- 0,1 micron cuia

0,1 micron

19

Br^1-

Quadro If

Exemplo

11

Exemplo

12

1. composto orgânico sólido

1200 mg de ester de 120 mg de ester de iodipamida-etilo iodipamida-etilo

2. solvente orgânico 20 ml de dimetil- 2,0 ml de dimetilsulfóxido sulfóxido

3. não-solvente

25 ml de etanol (99%)

2,5 ml de etanol (99%)

4. líquido aquoso de 50 ml de polivinil- 5,0 ml de poliviprecipitação pirrolidona C-15 nilpirrolidona

(0,1%) C-15 (0,1%)

5. velocidade de infusão (ml/min.)de líquido de precipitação

6. velocidade de agitação (rev./min) da solução

7. temperatura da solução

19

120

102 c

200

102 C

8. diâmetro de partícula

1,5 micron

1,0 micron

20

1. composto sólido

Quadro Ig

Exemplo

13

Exemplo

14

120 mg de ester de iodipamida-etilo

10 mg de derivado de isopropilpirrolizina (NSC-278214)

2. solvenet orgânico 2,0 ml de dimetil- 0,4 ml de dimetilsulfóxido sulfóxido

3. não-solvente

2,5 ml de etanol (99%)

4. líquido aquoso de precipitação

25 ml de poli(oxie- 5 ml de albumina tileno co-oxipropil de soro humano no) polímero, Polo- (0,1%) xamer 188 (Pluronic

F-65) (0,1%)

5. velocidade de infusão (ml/min., do líquido de precipitação

750

20

6. velocidade de agitação (rev./min) da solução

700

300

7. temperatura da solução

8. diâmetro da partícula

0s C

172 C

0,1 micron

0,5 micron

21

Quadro Ih

Exemplo

15

composto sólido orgânico

Exemplo

16

10 mg de derivado de isopropilpirrolizina (NSC-278214)

2. solvente orgânico 0,4 ml de N,N'-dirae- 0,4 ml de dimetiltilacetamida sulfóxido

3. não-solvente

4. líquido aquoso de 20 ml de albumina precipitação de soro humano

(0,1%)

0,2 ml de etanol (99%)

20 ml de albumina de soro humano

(0,1%)

5. velocidade de infusão (ml/min.) do líquido de precipitação

6. velocidade de agitação (rev./min) da solução

38

50

100

200

7. temperatura da solução

0o c

0o C

8. diâmetro de partícula

0,5 micron

0,1 micron

22

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	Exemplo 17	Exemplo 18
1. composto sólido orgânico	1,5 mg de 1,2 diaminociclohexano malinato de platina (II)	10 mg de N-(trifluoroacetil)adriomicina 14 valerato
2. solvente orgânico	0,05 ml de fenol	0,2 ml de dimetilsulf'oxido
3. não-solvente	0,45 ml de m-aminofenol e 0,25 ml de etanol (99%)	0,2 ml de etanol (99%)
4. líquido aquoso de precipitação	5 ml de albumina de soro gumano (0,1%)	5 ml de albumina de soro humano (0,1%)
5. velocidade de infusão (ml/min.) de líquido de precipitação	5	2,5
6. velocidade de agitação (rev./min.) da solução	200	200
7. temperatura da solução	20° C	20° C
8. diâmetro de partícula	0,1 micron	1,0 micron

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	Exemplo 19	Exemplo 20
1. composto orgânico	200 mg de complexo de heparina-benzalcloreto de cónio	10 mg de composto orgânico * (vide lista)
2. solvente orgânico	10 ml de isopropanol	0,2 ml de dimetilsulfóxido
3. não-solvente	-	0,2 ml de etanol (99%)
4. líquido aquoso de precipitação	200 ml de ãgua	5 ml de albumina de soro humano (0,1%)
5. velocidade de infusão (ml/min) do líquido de precipitação	3,7	2,5
6. velocidade de agitação (rev./min) da solução	300	250
7. temperatura da solução	20° C	20° C
8. diâmetro de partícula	0,5 microns	1,0 micron

- 24 -

*

noretisterona,

ácido acetilsalicílico,

varfarina,

complexo de heparina-cloreto de amónio tridodecilmetílico,

sulfametoxazol,

cefalexina,

acetato de prednisolona,

diazepam,

clonazepam,

metidona,

naloxone,

disulfiram,

mercaptopurina,

digitoxina,

primaguina,

mefloquina,

atropina,

escopolamina,

tiazida,

furosemida,

propanelol,

metilmetacrilate,

polimetilmetacrilate,

5-fluorodeoxiuridina,

arabinosidecitosina,

aciclovir,

levonorgestrel

25

ΐ

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Os exemplos 1 a 19 mostram como o processo pode ser usado para e preparação de dispersões aquosas de uma grande variedade de compostos que têm uma baixa solubilidade aquosa e para os quais o tamanho de partícula pode ser controlado com considerável precisão e antecedência. As condições variariam de composto para composto, de acordo com a presente invenção, a fim de melhorar ao máximo os resultados. Tal circunstância pode em alguns casos compreender a modificação química do composto, a fim de se conseguir a desejada solubilidade.

Tendo em conta os exemplos apresentados anteriormente, é razoável para os técnicos da especialidade que numerosos compostos se venham a comportar de igual maneira.

0 exemplo 20 é também apresentado no Quadro I. Este exemplo deve ser executado da mesma maneira que os exemplos 1 a 19 e produzirá partículas dos compostos indicados no âmbito da presente invenção.

Os exemplos 21 a 28 são apresentados no Quadro II. Em cada exemplo, a quantidade determinada de ester de iodipamida-etilo foi dissolvido no respectivo volume de dimetilsulfóxido, depois diluido com o respectivo volume de etanol. O líquido aquoso de precipitação foi preparado a partir de polivilpirrolidona, depois infundido à velocidade de infusão determinada, por meio de uma agulha com um determinado calibre, na solução, enquanto esta é agitada a uma determinada velocidade de agitação. A precipitação foi efectuada em determinado vaso, a uma determinada temperatura. Após a precipitação, adicionou-se uma certa quantidade de solução salina para melaor estabilizar a dispersão. Em cada exemplo, o diâmetro médio de partícula era de cerca de 1,0 micron e substancialmente uniforme.

26

Quadro lia

Parâmetros para a precipitação de partículas de ester de iodipamida-etilo

I»

	Exemplo 21	Exemplo 22	Exemplo 23
Substância	0,5 g	1 g	2 g
ester de iodipamida-etilo (60 mg/ml)	10 ml	20 ml	40 ml
etanol (99%,	12,5 ml	25 ml	50 ml
polivinilpirrolidona	25 ml	50 ml	100 ml
0,9 % de solução salina	15 ml	30 ml	60 ml
velocidade de agitação	125 rpm	190 rpm	300 rpm
temperatura	42 c	4° C	4θ C
velocidade de infusão	11 ml/min	19 ml/min	30 ml/min
tamanho da agulha de infusão	19 g	19g	19g
comprimento S.B.	1,5"(3,2 cm)	1 ,5"(3,2 cm)	1,5" (3,2 cm)
diâmetro do recipiente	2,38"(5,09 cm)	2,38"(5,o9 cm)	2,38"(5,09cm)
recipiente	250 ml	250 ml	250 ml
	garrafa de	garrafa de	garrafa de
	polipropileno	polipropileno	polipropileno

27 Quadro Ilb

S,

í

1

ti

Parâmetros para	a precipitação	de partículas	de ester de iodi-
	pamida-etilo
	Exemplo	Exemplo	Exemplo
	24	25	26
Substância	3,5 g	5 g	10 g
ester de iodi-	7o ml	100 ml	200 ml
pamida-etilo
(60 mg/ml)
—	---—-——	——————----	————----—--------
etanol (99%)	87,5 ml	125 ml	250 ml
polivinilpirro-	175 ml	250 ml	500 ml
lidona
	---—------------	----—----------	--------------—
0,9 % de solu-	105 ml	150 ml	300 ml
ção salina
velocidade da	330 rpm	200 rpm	300 rpm
agitação
temperatura	-		-
velocidade	45 ml/min	60 ml/min	85 ml/min
de.infusão
tamanho da	19 g	18 g	18 g
agulha de
infusão
comprimento	1,88" (4,1 cm)	2,75"(5,9cm)	2,75"(5,9 cm )
S.B.
diâmetro do	3,38" (7,2 cm)	5,0"(10,7cm)	5,0" (10,7cm)
recipiente
recipiente	1,000 ml	2,000 ml	2,000 ml
	tubo de	tubo de	tubo de
	vidro	vidro	vidro

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Quadro IIc

Parâmetros para a precipitação de partículas de ester de iodipamida-etilio

	Exemplo 27	Exemplo 28
Substância	20 g	40 g
ester de iodipamida-etilio (60 mg/ml)	400 ml	800 ml
etanol (99%)	500 ml	1,000 ml
polivinilpirrolidona	1,000 ml	2,000 ml
0,9 % de solução salina	600 ml	1,200 ml
velocidade de agitação	175 rpm	210 rpm
temperatura	-	-
velocidade de infusão	120 ml/min	175 ml/min
tamanho de agulha de infusão	16 g	16 g
comprimento S.B.	3,25" (6,9 cm)	3,25" (6,9	cm)
diâmetro do recipiente	8,6"(18,4 cm)	8,6" (18,4	cm)
recipiente	9 L	9 L
	recipiente bellco	recipiente bellco

29

EXEMPLO 29

PREPARAÇAO DE PARTÍCULAS DE ESTER DE IODIPAMIDA-ETILO PARA SEREM ADMINISTRADAS A UM DOENTE.

Podem ser preparadas partículas de ester de iodipamida-etilo (IDE) com tamanho de cera de 1 micron, para serem administradas a um doente. IDE é o ester iodipamida-etilo insolúvel em ãgua, um composto radiopaco solúvel em ãgua usado clinicamente para exames radiogrãficos da vesícula biliar. A síntese de ester de iodipamida-etilo é conhecida na especialidade (por exemplo, esterificação por meio de álcool e ácido ou por meio de uma reacção de Schetten-Bauman).

IDE é apenas minimamente solúvel em á_5

gua (10 M) e pode ser precipitado facilmente a partir de uma mistura de dimetilsulfóxido (DMSO)/solvente de etanol. Contudo, a simples adição de água a esta solução tem como resultado a formação de partículas IDE com contornos extremamente imperfeitos; estas partículas variam de tamanho, de menos de um micron até maiores do que 300 microns de diâmetro. Atendendo ao facto de os contornos imperfeitos das partículas poderem danificar as células vasculares endoteliais e provocar a aglomeração e também â circunstância de partículas grandes poderem dar origem a embolias pulmonares, o processo da presente invenção oferece um método mais sofisticado para controlar o tamanho e a forma das partículas.

Processo para a Precipitação das Partículas . Os processos físicos para modificar e controlar o tamanho das partículas, tais como trituração por meio de esferas, moagem ou sonorização originam preparações com uma vasta gama de diâmetros de partícula. Estes processos são vulgarmente usados para eliminar partículas grandes (com mais de 4-5 microns), que poderiam provocar embolia no leito capilar pulmonar, mas geralmente algumas partículas de tamanho submicron aparecem igualmente; estas partículas, muito paquenas, revelaram-se mais tóxicas do que as partículas com 1-2 microns, possivelmente devido a ligações de proteina melhoradas, causadas pela superfí30

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cie muito maior inerente a partículas de menores diâmetros ou, possivelmente, dada a excessiva absorção por células da medula óssea.

Aperfeiçoou-se um processo de precipitação química para preparar partículas de um determinado tamanho, a fim de serem evitados tais problemas. Adicionando uma solução aquosa de polivinilpirrolidona, a velocidades e temperaturas controladas, a IDE dissolvido num solvente constituído por etanol/dimetilsulfóxido, podem-se obter partículas amorfas, aparentemente esféricas, com uma distribuição de tamanho extremamente restricta. Para e preparação de uma partícula com o diâmetro médio de 1 micron, a gama total de diâmetros de partícula é de =,4 a 2,0 microns, tendo 90 por cento das partículas diâmetros compreendidos entre 0,5 e 1,5 microns, conforme determinado pelo microscópio.

Controlando cuidadosamente os parâmetros de precipitação, podem-se produzir preparações de partículas apresentando diâmetros médios diferentes, mas com uma gama de diâmetros relativamente pequena.

As partículas IDE produzidas usando esta metodologia são estáveis no sangue, com pouca tendência aparente para se aglomerarem. Quando suspensas em sangue, não existe essencialmente tendência para se agragarem partículas IDE de um micron entre si ou com elementos sanguíneos. As partículas IDE têm contornos suaves.

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31

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REIVINDICAÇÕES

- 1ã Processo para preparar partículas de dimensões uniformes a partir de um composto orgânico sólido,insolúvel em água, caracterizado por:

a) se preparar uma solução de um composto orgânico sólido num solvente orgânico miscivel em água, tendo o composto sólido orgânico essencialmente pequena solubilidade aquosa;

b) se introduzir um líquido aquoso de precipitação numa solução orgânica a uma temperatura compreendida entre cerca de -10QC e cerca de 100Q C e a uma velocidade de introdução de cerca de 0,01 ml por minuto a cerca de 1000 ml por minuto, por 50 ml de unidade de volume da solução, de maneira a produzir uma suspensão do composto orgânico sólico, sob a forma de partículas substancialmente não agregadas, com um tamanho uniforme, seleccionado a partir de um diâmetro de partículas até cerca de 10 microns, estando o tamanho de partículas directamente relacionado com a temperatura da solução durante a precipitação e inversamente relacionado com a velocidade da introdução;

c) se separarem as partículas dos líquidos orgânicos lavando-as num líquido aquoso de lavagem.

- 2ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido adicional aquoso de precipitação ser adicionado â suspensão antes das partículas serem separadas .

- 3ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as partículas serem separadas por meio

de centrifugação, filtração através de mebrana ou osmose inversa .

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Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido aquoso de lavagem ser o mesmo gue o líquido aquoso de precipitação.

- 5â Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido aquoso de lavagem ser farmacêuticamente aceitável para ser injeetado num doente.

- 6 ã Processo, de acordo com e reivindicação 1, caracterizado por o líquido aquoso de precipitação ser escolhido no grupo que consiste em ãgua e numa solução aquosa de um sal mineral.

- 7ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido de precipitação aquoso ser uma solução tensoactiva.

- 8â Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido de precipitação ser uma solução tensoactiva escolhida no grupo constituido por 5% polivinilpirrolidona em água 0,1% polivinilpirrolidona em ãgua, 0,1% albumina de soro humano em ãgua, o,1% Pluronic F-68 em ãgua, o,33% gelatina em água, 0,33 gelatina e 0,6% hetamido em água, 0,33% gelatina e 0,02% propilenoglicol em ãgua e 0,33% gelatina e 2% sucrose em ãgua.

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Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o líquido aquoso de precipitação ser introduzido por meio de uma agulha de dimensões padronizadas.

- 10ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o diâmetro médio de partículas ser escolhido na gama de cerca de 0,01 micron e cerca de 0,1 micron.

- 11ã Processo, de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por o tamanho médio de partículas ser escolhi33

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do na gama de cerca de 1 micron e cerca de 4 microns.

- 12ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o diâmetro médio de partículas ser desde cerca de 1 e cerca de 10 microns.

- 13a _

Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto sólido orgânico ter uma solubilidade aquosa inferior a cerca de uma parte por dez mil â temperatura ambiente.

- 14a Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto orgânico sólido ser um composto organometálico.

- 15ã _

Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto orgânico sólido ser seleccionado do grupo constituido por um medicamento antineoplástico, antimicrobiano, antivírico, anticoagulante, antihipertensivo, antihistamínico, antimalárico, contrceptivo, antiepilêtico, depressivo, antidepressivo, esteróide adrenocortical, uma harmona, um antagonista de harmonas, glicosido cardíaco, imunosupres sor, bloquesdor-beta, vitamina insolúvel em água, simpatomiméti co, agente hipoglicémico, agente hiperglicémico, analgésico, tranquilizante e modificador de humor.

- 16â Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto sólido orgânico ser um ester etílico de um derivado de ácido triiodobensóico.

- 17â Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto sólido orgânico ser seleccionado do grupo constituido por ester etílico de iodipamida, ester etílico de iotalameto, ester etílico de iosefamato, 2,2’,4,4'-tetrahidroxibenzofenona, nitrocelulose RS, progesterona, ester etílico de ácido propiónico-beta-2,4,6-triiodo-3-dimetilformamidinofenílico, derivado de isopropilpirrolizina (NSC-278214),

34

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valerato de N-(trifluoroscetil)-Adriamicina-14 e malinato de 1,2-diaminociclohexano-platina (II).

- I8ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto orgânico sólido ser seleccionado do grupo constituido por noretisterona, ácido acetilsalicílico, varfarina complexo de cloreto de heparintridodecilmetil-amõnio, sulfametoxazole, cefalexina, acetato de prednisolona, diazepam, clonazepam, metidona, naloxona, disulfiram, mercaptopurina, digitoxina, primaguina, mefloquina, atropina, escopolamina, tissida, furosemida, propanelol, metaerilato de metilo, metacrilato de polimetilo, 5-fluorodeoxiuridina, citosina arabinosida, acilovir, levonorgestrel.

- 19â Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico pertencer ao grupo constituido por dimetil-sulfóxido, dimetilformamida, Ν, Ν'-dimetilacetamida , fenol e isopropanol.

- 20ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto sólido orgânico ser um complexo de heparina, o solvente orgânico ser isopropanol e o líquido aquoso de precipitação ser água ou uma solução aquosa de sal mineral .

- 21ã _

Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a fase de se diluir a solução organica com um líquido não solvente, de modo que a percentagem de não-solvente para solvente fique compreendida entre cerca de 100:1 e cerca de 1:100, após a preparação da solução e antes da fase de introdução, estando o tamanho de partículas directamente relacionado com a percentagem de não-solvente para solvente.

- 22 ã Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o líquido não-solvente ser um líquido em que o composto sólido orgânico é ligeiramente mais solúvel do em água.

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- 23a Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o líquido não-solvente ser um álcool alifático inferior.

- 24a _

Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o composto orgânico sólido ser seleccionado do grupo constituído por ester de iodipamida-etilo e ester de iosefamato-etilo, sendo o solvente orgânico dimetil-sulfóxido, o líquido não-solvente etanol, a proporção de etanol para a solução orgânica superior a cerca de 2,0 e o diâmetro médio de partículas superior a 1 micron de diâmetro.

- 25ã Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o composto sólido orgânico ser seleccionado do grupo constituído por ester de iodipamida-etilo e ester de iosefamato-etilo, sendo o solvente orgânico dimetil-sulfõxido, o líquido não-solvente etanol, a proporção de etanol para a solução orgânica inferior a cerca de 2,0 e o diâmetro médio de partículas inferior a cerca de um micron de diâmetro.

- 26ã Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o composto sólido orgânico ser estar de iodipamida-etilo, o solvente orgânico ser dimetil-sulfóxido, o não-solvente etanol, o líquido aquoso de precipitação 5% polivinilpirrolidona em água, a temperatura 4s C e a velocidade da infusão (ml/min.) ser igual a 23 + 0,14 [velocidade de agitação (r.p.m.)] x [volume do solvente orgânico (litros)] e o diâmetro médio de partículas ser cerca de 1 micron de diâmetro.

- 27â Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o diâmetro médio de partículas ser selecci onado entre cerca de 0,01 micron a cerca de 10 microns.

- 28 â Processo, de acordo com reivindicação 1, caracterizado por o diâmetro médio de partículas ser seleccionado entre cerca de 0,01 micron a cerca de 5 microns.

- 36 29ã

Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a distribuição do tamanho de partículas ter um desvio máximo padrão relativo de 50 por centro.

- 30ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução orgânica ser agitada enquanto o líquido de precipitação estã a ser introduzido.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da América em 21 de Maio de 1984, sob o número de série 612,725.

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RESUMO

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"PROCESSO PARA PREPARAR PARTICULAS DE DIMENSÕES UNIFORMES A PARTIR DE COMPOSTOS ORGÂNICOS INSOLÚVEIS EM ÃGUA"

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A invenção refere-se a um processo para preparar partículas de dimensões uniforme a partir de um compos to orgânico sólido, insolúvel em água, que compreende:

a) preparar-se uma solução de um composto orgânico sólido num solvente orgânico miscível em água, tendo o compos to sólido orgânico essencialmente pequena solubilidade aquosa;

b) introduzir-se um líquido aquoso de precipitação numa solução orgânica a uma temperatura compreendida entre cerca de -10° C e cerca de 100Q C e a uma velocidade de introdução de cerca de 0,01 ml por minuto a cerca de 1000 ml por minuto, por 50 ml da unidade de volume da solução, de maneira a produzir uma suspensão de com posto orgânico sólido, sob a forma de partículas substancialmente não agregadas, com um tamanho uniforme, seleccionado a partir de um diâmetro de pertícula até cerca de 10 microns, estando o tamanho de partícula di rectamente relacionado com a temperatura da solução durante a precipitação e inversamente relacionado com a velocidade da introdução;

c) separaram-se as partículas dos líquidos orgânicos, lavando-as num líquido aquoso de lavagem.

V19 H3N3

FIG.1

TEMPO

VELOCIDADE DE AGITACAO (RPM) x VOLUME TOTAL (LITROS)

210

¹—I—·—I——I—I—I—I—I—I—I—r

Tamanho das particulas em funcao de temperatura

9

Diâmetro médio das particulas [microns )

1.0-

-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-r

0 10.0 15.0 20.0 25.0 3 0.0 35.0

Temperatura (°C)

FIG 4

I

w

.,?Λ

Velocidade de mFusâo ^mljmin) do Itquido de precipitoçáo

Diâmetro médio dai particulas (microns)