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PT78106B - Process for preparing (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroymidazo<2,1-b> quinazolinyl)oxyalkylamides - Google Patents

Process for preparing (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroymidazo<2,1-b> quinazolinyl)oxyalkylamides Download PDF

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PT78106B
PT78106B PT78106A PT7810684A PT78106B PT 78106 B PT78106 B PT 78106B PT 78106 A PT78106 A PT 78106A PT 7810684 A PT7810684 A PT 7810684A PT 78106 B PT78106 B PT 78106B
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PT
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quinazolin
tetrahydroimidazo
oxo
carbon atoms
cyclohexyl
Prior art date
Application number
PT78106A
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English (en)
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PT78106A (en
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
Robert Alvarez
John J Bruno
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PT78106A publication Critical patent/PT78106A/pt
Publication of PT78106B publication Critical patent/PT78106B/pt

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Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Estes compostos são inibidores potentes da actividade de AMP ciclico fosfodiesterase das plaquetas humanas. Como consequência, estes compostos ini bem a agregação das plaquetas humanas induzida pelo ADP. Assim, estes compostos são úteis na prevenção ou tratamento de uma variedade de estados relacionados com a agregação de plaquetas e trombose, por exemplo, trombose intravascular, prevenção de trombose coronária, prevenção de casos de isquemica transitória e prevenção de trombose plaquetas e prevenção de trombose, trombocitopenia ou activação das plaquetas associada à utilização de dispositivos prostéticos (válvulas de coração artificiais, etc.).
Sabe-se que o AMP ciclico regula a actividade de numerosas enzimas e medeia a acção de várias hormonas. Estudos demonstraram que a deficiência em AMP ciclico ou o aumento de actividade de uma fosfodies. terase com grande afinidade para o AMP ciclico está associado com uma variedade de estados de doença. Como inibidores da 3’»5*-AMP ciclico fosfodiesterase, os compostos deste tipo são úteis no tratamento ou presença de hipertensão, asma, diabetes, obesidade, problemas de imunidade, inflamações, doenças cardiovasculares, metastases de tumores, cancro e hipertiroidismo.
Uma descrição extensa e mais completa das várias actividades profiláticas e terapêuticas dos
compostos inibidores da AMP ciclico fosfodiesterase pode
ser encontrada nas várias referências seguintes: Amer,
S.M, "Cyclic Nucleotides As Targets For Drug Design",
Advences in Drug Research, Vol 12, 1977, Academic Press, London, pp 1-38; Weinryh, I. et al, J. Pharm.Sci, ρρ155θ-1567, (1972); Amer; S.M. & W.E. Kreighbaum, J, Pharm.Sci. Vol 64, pp 1-37, (1975); e Harris, D.N. et al.,
Enzyme Inhihitors As Drugs, McMillan & Oo., Ed - M. Sandlsr, pp 127-146, (1980).
Os compostos do presente invento tamhém possuem actividade inotrópica. Eles podem fafcalecer a força de contracção miocardial através da qual os ventrículos do coração podem bombear o sangue para a periferia. Oonsequentemente, estes compostos também são úteis no tratamento de ataques do miocárdio.
Os compostos do presente invento são numerados como se segue:
Para o fim desta divulgação os compostos do presente invento são representados como tendo a formulação estrutural única simples representada pela Fórmula I. No entanto, quando R^ é hidrogénio os compostos com a Fórmula I existem em várias formas tautoméricas possíveis estabelecidas pelas seguintes estruturas anelares:
Todos os tautómeros são parte do presente invento.
Os compostos deste invento podem ser preparados como isómeros estruturais em que a cadeia lateral de oxialquilamida é substituída no anel de benzeno em qualquer uma das quatro posições diferentes disponíveis. Este facto é representado graficamente na fórmula genérica desenhando a linha para o anel de benzeno sem estar dirigida para um carbono particular. Em adição, o substituin te Y ou substituintes podem estar presentes em qualquer de um ou mais das restantes posições do anel como indicado pela Fórmula I.
Também dentro do âmbito deste inven to estão os isómeros ópticos dos compostos que têm um centro assimétrico, tal como quando as posições 3 e/ou 4 da estrutura 1,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2,l-b7quinazolin-2-ona estão substituídos com um substituinte que não seja 0 hidrogénio. Em adição A pode ser um substituinte que tem uma actividade óptica tal como quando A é um composto ciclico, por exemplo, (+)- ou (-)-deca-hidroquinolinilo.
Assim, os compostos do presente invento podem ser preparados quer numa forma õpticamente activa quer como misturas racêmicas. A menos que seja especificado, sempre que apropriado, os produtos dos vários passos de síntese aqui descritos serão uma mistura racémica. No entanto, o âmbito do assunto deste invento não está limitado à mistura racémica, mas devendo incluir os isómeros ópticos individuais separados dos compostos divulgados·
Caso se deseje, os compostos presentes podem ser separados nos seus antípodas ópticos por meios de separação convencional, por exemplo, por separação (p.e. cristalização fraccionada) dos sais diastereoméricos formados pela reacção destes compostos com ácidos õpticamente activos.Exemplos de tais ácidos õpticamente activos são as formas õpticamente activas do ácido canfor-10-sulfónico, ácido 2-bromo-canforo-0Ç-sulfónico, ácido canfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido málico, ácido diacetiltartárico, ácido pirrolidino-5-carboxílico e similares. Os sais diastereoméricos puros separados podem ser então cortados por meios convencionais para dar os respectivos isómeros ópticos.
Para o fim deste invento, as fases seguintes devem ser entendidas como tendo o significado atribuído·
Quando se faz referência a "alquilo com 1 a 6 átomos de carbono" significa que há uma cadeia de hidrocarboneto saturados ramificado ou não, num total com aquele numero de átomos de carbono. A frase refere-se especificamente a substituintes tais como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo n-pentilo, n-hexilo e similares. Os termos "alquilo com 1 a 4 átomos de carbono" e “alquilo inferior" são usados
indiscriminadamente e significam metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo e similares.
"Alcoxi inferior" significa o grupo -OR em que R ê alquilo inferior como definido no parágrafo acima.
Um substituinte "hidroxialquilo" contem 1 a 6 átomos de carbono, carbono, hidrogénio e um átomo de oxigénio, i.e. um álcool em que um átomo de carbono terminal ê substituido no azoto de amida, e o grupo hidroxilo é substituido num outro carbono, de preferência o carbono W. Neste caso a cadeia alquilo pode ser ou não ramificada, de preferência não ramificada, está completamente saturada e com excepção do grupo hidroxilo não tem outra substituição. Exemplos de substituintes hidroxialquilo são 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-bidroxipentilo e 6-hidroxi-hexilo. Isto não ê uma lista exaustiva dos substituintes hidroxialquilo que podem ser preparados ou que podem ser usados neste invento. Pretende-se meramente exemplificar e identificar aqueles a que nos referimos na frase acima.
No caso em que o azoto é substituido com um substituinte hidroxialquilo, a função hidroxi pode ser convertida num éster por reacção com um ácido carboxi. lico. Tal ácido pode ser qualquer ácido alifático ramifi cado ou não tendo 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pentanóico, ácido hexanoico ou um isómero destes ácidos que tenha atê 6 átomos de carbono e que esteja completamente saturado. Estes são aqui referidos como "acilatos alifátieos com 1 a 6 átomos de car bono". Em adição o ácido carboxilico pode ser um ácido arilo, exemplificado pelo ácido benzoico e tendo até 7 a 12 átomos de carbono. Os radicais representativos são,
em adição ao ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido 4-fenilbutírico, ácido-fenil-hexa.
nóico e similares. Tais ácidos servem para definir e
exemplificar o termo "acilatos de arilo com 7 a 12 átomos
de carbono".
A frase "não substituido ou substituido" é aqui usada em conjunção com os substituintes cicloalquilo e arilo para indicar que o anel pode ter apenas hidrogénio ou, alternativamente pode ser substituido com um ou mais dos radicais enumerados como especificamente indicados.
"Cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono" refere-se a um anel alifático saturado que contenha 3 a 8 átomos de carbono e que seja substituido directamente no azoto sem quaisquer grupos metileno inter venientes. Tais radicais são, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.
Quando se faz referência a "cicloalquil-alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono" quere-se dizer com isso que os substituintes indicados como cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono no parágrafo precedente estão ligados ao azoto por meio de uma cadeia de carbonos saturada ramificada ou não que pode ter 1 a 4 átomos de carbono. Tais substituintes são, por exemplo, ciclobutilmetilo, 4-ciclobutilbutilo, ciclopentilmetilo,
4-ciclopentilbutilo, ciclo-hexilmetilo, 4-ciclo-hexilbutilo, ciclo-heptilmetilo e 4-ciclo-heptilbutilo, para nomear apenas alguns exemplos.
Em adição, os radicais cicloalquilo
ou cicloalquilo alquilo inferior referidos nos dois parágrafos acima podem ser substituídos com um radical escolhi.
-14
do no grupo constituído pelos grupos alquilo inferior, alco xi inferior, -OH-, -OCORg, halo, -NH2, -N(Rg)2, -NHCORg,
-COOH e -COO(Rg) em que R5 ê alquilo inferior.
"FeniI-alquilo inferior" significa um grupo tendo pelo menos um e até quatro grupos metileno com um grupo W-fenilo. Neste caso a cadeia de carbonos é linear, não ramificada. 0 grupo fenilo pode ser não-subs_ tituido, i.e. conter apenas hidrogénio, ou pode ser substituído com até 5 substituintes com uma única função.
Exemplos de fenil não substituido-alquilo inferior são benzilo, fenetilo, fenilpropilo e fenilbutilo. Exemplos de fenil substituido-alquilo inferior são 4-halofenilalquilo,
2,4-di-halofenilalquilo, 2,4,6-tri-halofeni1 a lqui lo ou 2,3,4,5,6-penta-halo-fenilalquilo em que halo é como se define abaixo.
Em adição o grupo fenilo pode
ser substituido com um ou mais grupos alquilo inferior tais como metilo, etilo, propilo ou similares. Um ou mais grupos alcoxi inferior podem ser substituidos no anel fenilo.
Em adição, o fenilo pode ser substituido com um radical escolhido do constituído por -NH2, -N(Rg)2, -NHCORg,
-COOR e -COORg em que Rg é alquilo inferior.
0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
0 prefixo D- e L- são usados para descrever os isómeros ópticos individuais tendo um centro assimétrico na posição 3 ou 5 na estrutura, 1,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/‘2,1-b7quinazolin-2-ona.
Per-hexi leni lo refere-se a um sub_s
tituinte diciclo-hexi1-2-(2-piperidi1)etano que ê divulgado
na Patente Britânica 1025«578
"Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm as proprie, dades biológicas β eficácia das bases livres e que sejam biológicamente ou de outro modo desejados, formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ãcidos inorgânicos que possam ser usados são, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares. Exemplos de ácidos orgânicos são ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico,acido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandêlico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico e similares.
Os compostos com a Fórmula I na forma de base livre podem ser convertidos nos sais de adição de ácido por tratamento da base com um excesso estequio métrico do ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Tipicamente, a base livre é dissolvida num solvente orgânico polar tal como etanol ou metanol e é-lhe então adicionado o ácido. A temperatura é mantida entre cerca de 0°0 e 100°C. 0 sal de adição de ácido resultante precipita espontâneaaaate ou pode ser tornado insolúvel com um solvente menos polar.
A administração dos compostos activos e respectivos sais aqui descritos pode ser via qualquer um dos meios de administração aceites para agentes que sejam inibidores da AMP ciclico fosfodiesterase. Estes métodos incluem as formas oral, parentérica e de outro modo sistémica ou aerossol.
Dependendo do modo de administração pretendido, as composiçoes usadas podem estar na forma de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida, tal como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões ou similares, de preferência em formas de dosagem unitária para administração singular de doses precisas. As composições incluirão um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto activo com a Fórmula I ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis e adicionalmente podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, et c ·
Para administração oral, forma-se um composto farmacêuticamente aceitável não-tóxica por incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregues, tais como, por exemplo manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glucose, sucrose, magnésio, carbonato e similares com grau de pureza para uso farmacêutico. Tais composições tomam as formas de solução, suspensão, comprimido, cápsula, pó, formulações de libertação controlada e similares. Tais composições podem conter 10-95% de ingrediente activo, de preferência 25~7θ%·
A administração parentérica é normalmente caracterizada pela injecção, subcutânea, intramuscular ou intravenosa. As formulações injectáveis podem ser preparadas segundo formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões, quer como formas sólidas adequadas para solução ou suspensão num líquido antes da injecção, ou como emulsão. Excipientes adequados são, por exemplo, água, salino, dextrose, glicerol, etanol ou similares. Em adição, caso se deseje, as composições farmacêuticas a serem administradas podem também conter quantidades muito pequenas de substâncias auxiliares não-tóxicas tais como agentes molhantes ou emulsionan
tes, agentes de tamponação do pH e similares, como por
exemplo acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato
de trietanolamina, etc.
Uma abordagem mais recente para a administração parentêrica emprega a implantação de um sistema de libertação lenta ou controlada de modo a manter um nível de dosagem constante. Ver, p.e. Patente dos E.U.A, Nfi 5 710 795 e 5773 919.
Para administração sistémica através de supositórios, inclui-se como ligantes e veículos tradicionais, e.g. polietilenoglicóis ou triglicéridos tais supositórios podem ser formados a partir de misturas contendo ingrediente activo na gama de 0,5%-10%, de preferên cia 1-2%.
A quantidade do composto activo administrado estará, concerteza, dependente do indivíduo a ser tratado, da gravidade do estado, do modo de adminis, tração, da opinião do médico que medica e se o tratamento pretendido é inibir a agregação de plaquetas no caso de ataque cardíaco ou inibir o crescimento de tumores. Em qualquer dos casos, será administrada uma quantidade tera pêuticamente eficaz da droga sozinha ou em combinação com os vários excipientes enumerados acima ou de outro modo conhecidos.
As execuções preferidas do presente invento são aqueles compostos em que n é 5 ou 4;
&2 ® ^3 θ*0 ® hidrogénio ou metilo,
ou compostos em que n é ) ou 4, S^, e são hidrogénio, ê alquilo com 196 átomos de carbono, fenilo, benzilo, hidroxialquilo inferior e os seus acilatos ou carba
mqilalqiilo e os seus isómeros ópticos.
As execuções mais preferidas são aqueles compostos em que n é 3 ou 4; R^, ^2 e ®3 s®-° hidrogénio; R^ é hidrogénio ou metilo; e A é uma amida em que 0 azoto é substituido com alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono e os seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou acilatos de arilo com 7 a 12 átomos de carbono, cicloalqui lo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono, fenilo ou fenilo alquilo inferior não substituido ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior; per-hexilenilo: (+)-deca-hidroquinolinilo; moriblinilo; piperidinilo; pirrolindinilo; tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo ou indolinilo, ou compostos em que n é 3 ou 4, Rj, -Hg e R^ são hidrogénio, R^ é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, hidroxialquilo inferior e os seus acilatos ou carbamoilalquilo e A ê uma amida em que o azoto é substituido com alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono e os seus isómeros ópticos.
Preparaçao e Exemplos
Os compostos do presente invento podem ser preparados por vários métodos. Resta divulgação, o processo para preparação dos compostos reivindicados começa com um hidroxi-2-nitrobenzaldeido o qual reage com um W-haloalquiléster o qual serve para introduzir a cadeia lateral alquilo no anel de benzeno. 0 éster é então hidrolisado, convertido no cloreto ácido e tratado com a amina secundária apropriada para formar a amida. Se R^ fõr um grupo que não 0 hidrogénio, esse grupo é introduzido no composto nesta fase por tratamento da amida com um reagente de Grignard apropriado, 0 qual reage com a função aldeído e depois oxidação do álcool resultante para cetona. 0 aldeído ou amida contendo cetona reage então com
um X-aminoácido ou um seu sal seguido de um passo de ciclização empregando um halocianogénio e base. Os sais
de adição de ácido, etc são preparados a partir desta
base conforme necessário ou desejado.
Os compostos do presente invento são preparados pela sequência de reacções esboçadas nos Esquemas de Eeacções seguintes.
Esquema de Reacções A
XOC(ffl2>n^^CHO
hooc(ch2)^^^^chg
•NO,
(5) H)
-20-
A0C(CH„) Ο z η
c^o
\
NO,
(8)
(10)
Y
(I)
(I)
No Esquema de Reacções A, ou fenóis com a Fórmula(l) são conhecidos na especialidade e uma série deles podem ser fácilmente obtidos de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co., Milwaukee,Wisconsin. '
f
Eles são convertidos nos ésteres W-(formilnitrofenil)oxialquílicos através de tratamento do fenol com um éster alquílico W-halo-substituído com a Fórmula (2). De um modo geral a reacção efectua-se misturando um equivalente molar do W-haloalquiléster ou até 20% de excesso, com o composto fenólico original num solvente aprótico dipolar seco numa atmosfera inerte. Os solventes que podem ser usados nesta reacção são, por exemplo dimetilformamida, propileno carbonato, etilenocarbonato, dietilcarbonato, dimetilcarbonato, tetra-hidrofurano e similares. Ê preferida a dimetilformamida. De preferência a reacção efectua-se num solvente pré-seco e em atmosfera inerte seca como seja
uma de azoto
Uma quantidade molar, mas até um excesso de 30%, de uma base fraca é adicionado à solução para se dar a reacção. Esta base fraca pode ser por exemplo um carbonato de metal alcalino ou similares, de preferência carbonato de potássio. A reacção necessita entre cerca de 0,25 a 2 horas entre a temperatura ambiente e 200°C. De preferência a reacção dá-se durante 1 hora a cerca de 100°C.
Os produtos de reacção são isolados por metodologias convencionais conhecidas, de preferência por extracção com solvente para um solvente orgânico compatível. 0 produto com a Fórmula (3) pode ser ainda purificada por destilação ou outros meios apropriados.
A conversão do éster no seu ácido correspondente envolve saponificação usando as condições e reagentes bem conhecidos. Por exemplo uma solução diluída de uma base forte como seja uma base de metal alcalino é adicionada em pequenas porções a uma solução alcoólica do éster e a reacção deixa-se decorrer durante cerca de 10 a 60 minutos a uma temperatura entre D-50°C. Os alcoóis que podem ser usados como solvente para esta reacçao são, por exemplo, metanol, etanol, propanol e isopropanol ou similares se bem que seja preferível usar etanol. A base pode ser, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio e similares mas é preferível e mais conveniente usar hidróxido de sódio. Enquanto que a concentração da base adicionada pode variar entre 1 e 6IJ é preferível começar com uma solução 3N e adicioná-la à mistura de reacção numa propor ção de 1 parte de base para 4 partes de solução de álcool. De preferência a reacção é deixada decorrer durante cerca de 30 minutos à temperatura ambiente após o que a solução
é neutralizada com uma solução concentrada de um ácido forte tal como o ácido clorídrico ou similares e o solvente é evaporado. O produto é então isolado por extracção com um solvente orgânico. A cristalização a partir do solvente orgânico apropriado dá compostos do tipo da formula (4)·
A conversão dos ácidos com a Fórmula (4) no cloreto ácido com a Fórmula (5) é uma reacção conhecida. A reacção efectua-se com agitação numa solução de ácido num solvente não-polar não reactivo como seja o benzeno ou tolueno ou similares à qual foi adicionada uma pequena quantidade de um solvente aprótico dipolar tal como a dimetilformamida ou similares através da adição de um agente formador de haletos ácidos, de preferência um agente formador de um cloreto ácido tal como o cloreto de oxalilo. 0 reagente formador de cloreto ácido deve estar presente num excesso molar de cerca de 25 a 75%, de preferência num excesso de 5θ%, para se dar a conversão estequiométrica do ácido no haleto ácido.
A reacção deixa-se decorrer a uma temperatura entre cerca de 0-45°θ durante um tempo de 15 minutos a 2 horas. As condições de reacção preferidas são cerca de 20°C durante cerca de 1 hora tempo após o qual o ácido suspenso deve estar completamente dissolvido.
Sem posterior isolamento, o solvente em que o cloreto ácido está dissolvido é convertido num solvente polar por evaporação e dissolução repetidas do cloreto ácido num novo solvente polar. Este solvente polar pode ser, por exemplo, um êter como seja o tetra-hidrofurano ou dietiléter, de preferência o tetra-hidrofura no e também de preferência seco.
A conversão do cloreto ácido na amida é efectuado usando as condições de reacção Schotten-Baumann que se caracteriza pela adição gota a gota do cloreto ácido a uma mistura bem agitada e arrefecida de uma amina secundária e de uma base fraca num solvente orgânico aquoso em que o solvente orgânico é o mesmo em que o cloreto ácido está dissolvido. A amina secundária deve estar presente num excesso molar de cerca de 50% enquanto que a base fraca está de preferência presente num excesso molar de cerca de 55%·
As bases fracas que servem para esta reacção são os carbonatos de metais alcalinos e similares, mas particularmente o carbonato de sódio. Durante a adição do cloreto ácido à amina, a mistura de reacção deve ser mantida a uma temperatura de cerca de 0°0. Quando a adição do cloreto ácido está completada pode-se retirar o banho de arrefecimento e a reacção é deixada decorrer entre cerca de 10-45°C, mas de preferência à temperatura ambiente. A reacção é completada dentro de cerca de 15 minutos a 2 horas mais geralmente cerca de 1 hora. A remoção do solvente orgânico deixa uma solução aquosa que é extraída para se obter a amida. Após lavagem apropriada da fase orgânica, á evaporada e a amida cristalizada a partir de um solvente orgânico apropriado ou purificada por cromatografia antes da cristalização.
Um método alternativo para preparação de amidas é catalisar a sua formação por meio de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) em condições anidras e numa atmosfera inerte. 0 cloreto ácido, dissolvido num solvente aprótico dipolar, tal como o éter etílico, é adicionado a uma solução da amina a qual está dissolvida num solvente aprótico dipolar contendo uma base adicional, por exemplo uma trialquil amina ou similares, mas de preferência trietilamina. A amina estará presente num excesso molar ligeiro relativamente ao cloreto ácido. 0 catalisador DMAP está presente na mistura numa quantidade até 10% da quantidade molar relativa ao cloreto ácido. Durante a adição do cloreto ácido, a mistura de reacção é mantida a uma temperatura entre -10 e +10°0. A atmosfera inerte é de preferência dada pela utilização de azoto seco.
Quando completada a adição do cloreta ácido a solução é aquecida atê entre cerca de 15-35°θ, de preferência atê à temperatura ambiente e a reacção continua àquela temperatura durante cerca de 30 minutos a 4 horas, de preferência durante 2 horas. J
Quando R^ é alquilo ou fenilo, aquele radical pode ser introduzido no composto por reacção do aldeido com a Fórmula (6) com um reagente de Grignard ou com um composto de alquil lítio e depois oxidação do álcool secundário resultante na cetona representada pela Fórmula (8).
Reagentes do tipo haleto de alquilag nêsio são fácilmente obteníveis ou podem ser fácilmente preparados a partir do haleto de alquilo e magnésio, um processo bem conhecido na matéria de síntese. A formação do álcool ê efectuada adicionando o aldeido a uma solução etérea arrefecida de reagente de Grignard em que o reagente de Grignard está presente num excesso molar de 10% relativamente ao aldeido. Após completada a adição do aldeido, a reacçao é sujeita a refluxo durante cerca de 1 a 4 horas, de preferência 2 horas. A degradação do deri- ! vado do haleto de magnésio para obter o álcool é efectua I
da adicionando gota a gota um ácido mineral, por exemplo ί
I
uma solução de 25% de ácido sulfúrico. Esta solução é neutralizada com uma base fmca e o álcool isolado na preparação para tratamento com um agente oxidante para regenerar o grupo carbonilo.
Α oxidação de compostos do tipo da Fórmula (7) efectua-se através de um agente de oxidação forte em condições seleccionadas que minimizam a oxidação da amida. Pode ser usado, por exemplo, um complexo trióxi do de crómio-piridina ou similares. De preferência a reacção efectua-se em condições anidras numa atmosfera inerte e num solvente orgânico polar o qual é inerte para o reagente de oxidação, tal como um hidrocarboneto halogenado. As temperaturas de reacção estarão entre cerca de 0 a 100°C durante um período de cerca de 1 a 8 horas.
Um excesso molar de 10% de agente oxidante relativamente ao álcool é suficiente para se dar a oxidação desejada.
Neste caso um agente oxidante prefe rido é o reagente de Collins /J.C. Collins, et al., Tetrahedron Letters, p3363 (1968)7 θ qual emprega um complexo trióxido de crómio-piridina num sistema solvente de hidrocarboneto halogenado. A reacção dá-se em condições anidras numa atmosfera inerte. Os solventes orgânicos preferidos são por exemplo, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono, cloreto de etileno ou similares. A atmos. fera inerte é mantida usando um gás inerte seco, de preferência azoto seco. Geralmente uma temperatura entre cerca de 0 a 5θ°0 durante um período de cerca de 0,5 a 5 horas é normalmente suficiente para se efectuar a reacção. De preferência a reacção dar-se-á em cloreto de metileno seco numa atmosfera de azoto seca durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente.
Os compostos com as Fórmulas (6) e
(8) podem então ser convertidos nos compostos com a Fórmula (9) por reacção do aldeído ou cetona com um éster de umOç-aminoácido. Para os fins deste invento qualquer éster de alquilo inferior de um OÇç-aminoácido natural ou qualquer éster de um ος-aminoácido sintético podem ser usa dos na práctica deste invento. Geralmente a reacção efecfrua-se a uma temperatura entre cerca de 0-50°C, de preferência à temperatura ambiente. Um tempo entre 1 a 8 horas é suficiente para efectuar a reacção apesar de ser preferível 3-4 horas. A reacção é normalmente efectuada num solvente polar tal como um álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou similares no qual o aldeido/cetona e o éster são solúveis. Ê preferível adicionar um agente eliminador da água tal como filtros moleculares para remover a água gerada durante o processo de reacção.
Inicialmente prepara-se uma mistura de reacçao que contem o composto carbonilo, cerca de duas vezes a quantidade molar do éster do -aminoácido como um sal de adição de ácido e o agente eliminador da água. A esta mistura adiciona-se um excesso molar grande de éster do ácido (\-aminocarboxi3icq um excesso de cerca de 6-10 vezes. A solução é geralmente mantida entre cerca de 10 a 3θ°0 durante este processo de adição. Após a adição do éster estar completa adiciona-se-lhe um agente redutor cianoboro-hidreto numa quantidade molar de cerca de metade da do composto carbonilo. A reacção dá-se a uma temperatura entre cerca de 10 a 3θ°0, de preferência à temperatura ambiente durante um período entre cerca de 1 a 6 horas, de preferência 3 a 4 horas.
Se bem que o produto de reacção possa ser isolado para caracterização, etc., isso não é necessário e é melhor remover simplesmente os sólidos precipitados, i.e., os filtros moleculares e os sais de borato, por filtração, evaporar o solvente e dissolver o resíduo num solvente orgânico. Esta solução deve então ser lavada com uma base e salmoura para remover as impure zas após o que o solvente é removido e o resíduo resultan te usado directamente no passo de reacção seguinte.
A redução do grupo nitro é convenientemente efectuada por hidrogenação catalítica. Esta
reacção é feita por métodos convencionais conhecidos.
Gomo aqui é realizada o resíduo da reacção anterior é dissolvido num solvente apropriado como seja por exemplo um álcool simples tal como metanol ou etanol. É preferido um catalisador que seja um metal de transição o qual reduzirá selectivamente o grupo nitro para dar amina sem afectar a amida ou o anel fenilo. Um catalisador preferi, do é o catalisador paládio e de preferência será paládio em carbono tal como o catalisador que se pode obter já pronto que é paládio/carbono a 10%.
Uma pequena quantidade do catalisador paládio/carbono, i.e., entre 0,5 e 1,5 gramas, será normalmente suficiente para efectuar a redução. A mistura de reacção alcoólica é colocada em azoto á temperatura ambiente e deixada decorrer até se ter gasto um equivalen te de hidrogénio. 0 isolamento do produto de hidrogenação é fácilmente conseguido por filtração para remover o cata lisador após o que o produto de reacção pode ser usado directamente no passo seguinte.
A ciclização da amina é conseguida por meio de um haleto de cianogénio, de preferência o brometo. Adiciona-se à solução da reacção anterior um excesso molar de 5 a 10% de haleto de cianogénio. A solução resultante é sujeita a refluxo durante a noite, de preferência durante 16 horas.
A mistura de reacção resultante é então tratada com uma solução de uma base forte durante cerca de 0,5 a 4 horas a uma temperatura entre 0 e 5θ°0.
As bases que podem ser usadas para se efectuar esta reacção são de preferência bases de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares. Elas são usadas a uma concentração entre cerca
de 1 a 6N, de preferência 2N. Uma quantidade molar de base equivalente à do haleto de cianogénio empregue no passo anterior é usada neste passo final de reacção. De preferência deixa-se a reacção decorrer durante cerca de duas horas à temperatura ambiente, tempo durante o qual o produto normalmente precipita como um pó. 0 produto, Fórmula I em que R^ é hidrogénio pode ser ainda isolado e caracterizado por filtração ou centrifugação, seguido de secagem ou recristalização a partir de um solvente orgânico apropriado.
A transformação posterior dos compostos em que R^ = H naqueles em que R^ é alquilo, benzilo etc consegue-se tratando os primeiros com agentes de alquilação e uma base forte como seja o terc-butóxido de potássio ou hiderto de sódio num solvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida.
Quando A na Fórmula I contiver um grupo hidroxialquilo esse grupo pode ser esterificado por tratamento do composto com um anidrido ácido em piridina.
Os isômeros ópticos com a Fórmula
(I) em que R^ é um substituinte outro que não o hidrogénio podem ser preparados seguindo os mesmos processos como descritos atrás excepto que se deve usar um éster do ácido amino carb oxilico õpticamente activo
(E^CHR^COORg) na reacção com um composto carbonilo (6) ou (8).
Os compostos com a Fórmula I na forma de base livre podem ser convertidos nos sais de adição de ácido por tratamento com um excesso estequiométrico do ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Tipicamente, a base livre ê dissolvida num solvente polar orgânico tal como metanol ou metanol adicionando-se-lhe o ácido. A
temperatura é mantida entre 0°C e 100°C. 0 sal de adição 1 de ácidos resultante precipita espontâneamente ou pode I ser recuperado da solução com um solvente menos polar.
Os sais de adição de ácidos dos compostos com a Fórmula I podem ser decompostos na base livre correspondente por tratamento com um excesso estequie métrico de uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, tipicamente na presença de solvente aquoso e a uma temperatura entre 0°0 e 100°C.
A forma de base livre é isolada por meios convencionais como seja a extracção com solvente orgânico. !
j Os sais dos compostos com a Fórmula
I podem ser interconvertidos tomando partido das diferen- ί tes solubilidades dos sais, volatilidades ou acidez dos I
j
ácidos ou por tratamento com a resina de troca iónica ί ί ~ í
adequada. Por exemplo a interconversão pode-se efectuar ! através da reacção de um sal dos compostos com a Fórmula i
I com um ligeiro excesso estequiométrico de um ácido ;
com um pka inferior ao do componente ácido do material de !
. I
partida. Esta conversão dá-se a uma temperatura entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
Uma via alternativa para a prepara 1 ção dos compostos com a Fórmula (I) em que s®-°
hidrogénio é exemplificada pelo esquema de reacção seguinte.
ESQUEMA DE REACÇÃO B
Os compostos com a Fórmula (6) sao preparados como descrito atrás no Esquema de Reacção A.
Os compostos com a Fórmula (11) são preparados por oxidação dos aldeidos correspondentes com um agente oxidante como seja o acetato de prata, os compostos de cloreto de sódio-ácido sulfâmico e trióxido de crómio - piridina ou permanganatos de alquilamónio, por exemplo. Geralmente a reacção efectua-se numa atmosfera inerte num solvente seco contendo azoto, a uma temperatura entre cerca de 0-50°C durante um período de 15 minutos a 3 horas. De preferência a oxidação será efectuada através
de um permanganato de alquilamónio tal como permanganato
de tetra-butilamónio em piridina seca numa atmosfera de
azoto seco. A reacção está completada em cerca de 1 hora
à temperatura ambiente.
A redução do grupo nitro para se obter os compostos de ácido antranílico com a Fórmula(l2) ê feita por hidrogenação catalítica. Esta reacção emprega um catalisador de metal pesado disperso num álcool simples contendo o nitroácido e colocado em hidrogénio à temperatura ambiente atê estar completa a tomada de hidrogénio. Neste caso, ê prefeoível adicionar 10% de paládio em carbono a uma solução etanólica do nitroácido e colocar a mistura em cerca de 65 psi de hidrogénio durante a noite. Como alternativa a hidrogenação pode dar-se através da adição de um ácido mineral como seja o cloreto de hidrogénio, processo este que dá o sal ácido directamente como um sólido higroscópico.
As aminas com a Fórmula (12) são convertidas directamente nos compostos com a Fórmula I por tratamento dos ácidos, dissolvidos num álcool simples, com um excesso molar de 2 a 3 vezes de 2-metiltioidantoína. Geralmente a reacção efectua-se sob refluxo durante 1 a 6 horas. De preferência a reacção decorre em etanol sob refluxo durante cerca de 3 horas.
ESQUEMA DE REACCÃO C
Os compostos com a Fórmula I podem também ser preparados a partir de 7-hidroxi-1,2,3»5-tetra-hidroimidazo /2,l-b7quinazolin-2-ona ou dos seus análogos
6,8 ou 9-hidroxi através da sequência de passos estabeleci da abaixo.
HO
R^ Rn Rg H
(13)
N
(14)
(15)
Formula (I)
Os compostos com a Fórmula 13 são preparados como descrito ua Patente U.S. No. 3.932,407 que aqui é incluída por referência.
A alquilação dos compostos hidroxi ê conseguida através da utilização de W-bromoalcanoatos (10% de excesso molar) num solvente dipolar como seja a dimetilformamida segundo o modo descrito para a preparação dos compostos com a Fórmula 3 uo esquema de reacção A. A hidrólise de ésteres para dar os compostos com a Fórmula 14 efectua-se segundo o processo descrito acima para a
conversão dos compostos com a Fórmula 3 nos da Fórmula 4 no esquema de reacção A.
As amidas são preparadas directamente a partir do ácido por meios de condensação. A reacção do ácido e do agente formador de amidas pode dar-se num solvente aprótico dipolar tal como a dimetilformamida a uma temperatura entre cerca de 0°-40°C. Por exemplo, primeiro o ácido e um excesso molar de 10% de 1-hidroxibenzotriazolo é dissolvido no meio de reacção após o que se adiciona uma dialquilcarbodiimida, de preferência diisopropilcarbodiimida. Após um período de 0,25 a 2 horas, de preferência 1 hora, adiciona-se uma solução de N-metilciclo-hexilamina (20% de excesso molar) e N-metilmorfolina (20% de excesso molar). A agitação durante a noite à temperatura ambiente completa a reacção.
As amidas não substituídas ou primárias com a Fórmula (I) podem ser preparadas através da reacçao de um composto éster (14) com amónia ou outras aminas primárias adequadas quer por saturação de um gás quer usando 5 equivalentes de um líquido num solvente polar a uma temperatura de cerca de 100°C-200°C, por vezes num recipiente com pressão.
As Preparações e Exemplos seguintes são estabelecidas para ilustrar os passos de reacção descritos gráficamente acima.
Preparação 1
A preparação de ésteres do ácido W-((formil-nitrofenil)oxi)-alquílico, Fórmula 3, é aqui descrita.
A uma solução de 5-bidroxi-2-nitrobenzaldeido ( 84,0 g) e 4-bromobutirato de etilo (86 ml) em dimetilformamida seca (500 ml) sob atmosfera de azoto seco adicionou-se carbonato de potássio (76,0 g). A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 1 hora. Esta mistura foi arrefecida e 0 solvente removido por evaporação para dar um xarope castanho escuro. Este resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e carbonato de sodio saturado (500 ml de cada). A fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio adicional (3 x 500 ml) e com salmoura (2 x 500 ml), seca, filtrada e evaporada para dar um xarope castanho escuro. A destilação KugelDQbr (180°C, 0,2 mm) deu 4-((3-formil-4-nitrofenil)oxi)butirato de etilo (95 g) ua forma de um xarope amarelo brilhante que quando deixado em repouso escurece lentamente.
Usando 0 processo acima, mas substituindo 0 aldeído apropriado por 5-hidroxi-2-nitrobenza:l deido e W-bromoalquilato de alquilo por 4-bromobutirato de etilo podem ser preparados, por exemplo, os compostos seguintes:
4-(2-cloro-3-formil-4-nitrofenil)oxibutirato de etilo;
4-(5_formil-4-nitro-5-clorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-cloro-4-nitro-5-formilfenil)oxibutirato de etilo;
4-(3-formil-4-nitro-5-fluorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-fluoro-3-formil-4-nitrofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-metil)-3-formil-4-nitrofenil)oxibutirato de etilo; 4_(2-formil-3-nitro-6-fluorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-formil-3-nitro-4-clorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-formil-3-n.itro-5~fluorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-formil-3-iiitrofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-formil-3-n.itro-5-metilf enil) oxibutir ato de etilo;
4-(2-formil-3-nitro-6-fluorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-nidro-3-formilfenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-nitro-3-formil-5-metilfenil)oxibutirato de etilo;
4-(3-nitro-4-formil-6-fluorofenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-cloro-4-formil-5-nitrofenil)oxibutirato de etilo;
4-(3-nitro-4-formilfenil)oxibutirato de etilo;
4-(3-nitro-4-formil-5-metilfenil)oxibutirato de etilo;
4-(2-nitro-3-formil-6-fluorofenil)oxibutirato de etilo; 4-(2-nitro-3-formil-6-clorofenil)oxibutirato de etilo; 7-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-heptanoato de etilo; 7-(2-cloro-3-formil-4-nitrofenil)-heptaiioato de etilo; 7-(2-metil-3-formil-4-nitrofenil)-heptanoato de etilo; 7-(3-formil-4-nitro-5-clorofenil)-heptanoato de etilo; 7-(2-formil-3-uitrofenil)-heptanoato de etilo;
7-(2-formil-3-nitro-4-fluorofenil)-heptanoato de etilo; 7-(2-metil-3-formil-4-nitrofenil)-heptanoato de etilo; 7-(2-formil-3-nitro-5-clorofenil)-heptanoato de etilo; 7-(2-nitro-3-for]nilfenil)-heptanoato de etilo; 7-(2-nitro-3-formil-4-fluorofenil)-heptanoato de etilo; 7-(2-nitro-3-formil-6-clorofenil )-heptanoato de etilo; 7-(2-nitro-3-formil-5-metilfenil)-heptanoato de etilo; 7-(3-nitro-4-formilfenil)-heptanoato de etilo; 7-(3_uitro-4-formil-5-metilfenil)-heptanoato de etilo;
5-(2-formil-3-nitrofenil)oxipentanoato de etilo;
5-(2-fomiil-3-nitro-4-clorofenil)oxipentanoato de etilo;
5-(2-formil-3-nitro-4-metilfenil)oxipentanoato de etilo;
5-(2-formil-3-nitro-6-metilfenil)oxipentanoato de etilo;
5-(3-formil-4-nitro-5-clorofenil)oxipentanoato de etilo;
5-(2-cloro-3-formil-4-nitrofenil)oxipentanoato de etilo;
5-(3-form.il-4-nitrofenil)oxipentanoato de etilo;
5-(3-nitro-4-formilfenil)oxipentanoato de etilo;
5-(3-nitro-4-forinil-5-metilfenil)oxipentanoato de etilo;
5-(3-nitro-4-formil-6-clorofenil)oxipent anoato de etilo;
5-(3“formil-4-nitro-6-clorofenil)oxipentanoato de etilo;
5-(2-nitro-3-formilfenil)oxipentanoato de etilo;
5-(2-nitro-3-formil-4-metilfenil)oxipentanoato de etilo;
5- (2-nitro-3“formil-6-clorofenil)oxipentanoato de etilo;
6- (2-formil-3-nitrofenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(2-formil-3-nitro-4-clorofenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(2-formil)-3-nitro-6-clorofenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(j-formil-4-nitro-6-clorofenil)oxi-hexanoato de etilo; 6-(3-formil-4-ni tro-5-metilfen.il)oxi-hexanoato de etilo;
6-(2-nitro-3-formilfenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(2-nitro-3-formil-6-fluorofenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(2-nitro-3-formil-5-metilfenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(3-nitro-4-formilfenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(3-nitro-4-formil-6-metilfenil)oxi-hexanoato de etilo;
6-(3-nitro-4-formil-5-clorofenil)oxi-hexanoato de etilo;
2-(2-cloro-3-formil-4-nitrofenil)oxiacetato de etilo;
2-(3-formil-4-nitrofenil)oxiacetato de etilo;
2-(3-formil-4-nitro-5-clorofenil)oxiacetato de etilo;
2-(2-cloro-4-nitro-5-formilfenil)oxiacetato de etilo; e
2-(3-formil-4-nitro-5-fluorofenil)oxiacetato de etilo.
PREPARAÇÃO 2
A hidrólise dos ésteres para dar ácidos com a Fórmula 4 é aqui descrita. Adicionou-se NaOH 3N (100 ml) em pequenas porções a uma solução de 4-(3-formil-4-nitrofenil)-oxibutirato de etilo (65 g) em etanol (400 ml). Após 30 minutos à temperatura ambiente a mistura de reacção foi acidificada com HC1 concentrado e o etanol evaporado. 0 resíduo aquoso foi extraído com acetato de etilo (4 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 ml), secas sobre NagSO^, filtradas e evaporadas para dar um sólido amarelo claro. A trituração com éter deu o ácido 4-(3-for mil-4-nitrofenil)oxibutírico (55 g)» p.f. 109-110°C.
Após o processo acima, os ésteres preparados segundo a Preparação 1 são convertidos no ácido correspondente.
PREPARAÇÃO 3
A conversão dos ácidos com a Fórmula 4 no Esquema de Reacções A em haleto ácido, de preferência cloreto, necessária à formação dos compostos «mida com a Fórmula 6, foi efectuada como se segue:
A uma suspensão de ácido 4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutirico (12,65 g) em benzeno (50 ml) e dimetilformamida (0,5 ml), com agitação, foi adicionado em pequenas porções cloreto de oxalilo (4,40 ml). Quando todo o ácido se encontrava dissolvido a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. A evaporação do solvente
deu um xarope espesso que foi redissolvido em tetra-hidrofurano seco (5θ ml) e reevaporado duas vezes. 0 resíduo
final de cloreto ácido bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 ml) θ usado no passo de reacção seguinte
sem qualquer outra purificação.
Procedendo de modo semelhante, os ácidos preparados segundo a Preparação 2 são convertidos no cloreto ácido correspondente.
Preparação 4
A preparação das amidas representadas pela Fórmula 6 efectua-se através de um dos dois passos seguintes.
A. A uma solução bem agitada de N-metil-N-ciclo-hexilamina (29,5 ml) e carbonato de sédio (28,8 g) em tetra-hidrofurano (25O ml) e água (500 ml) arrefecida a 0°C num banho de gelo adicionou-se gota a gota a solução de cloreto do ácido 4-(3-formil-5-nitrofenil)oxibutirico da Preparação 3 em tetra-hidrofurano. Apés completada a adição do cloreto ácido, retirou-se 0 banho de arrefecimento e a mistura foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A maior parte do tetra-hidrofurano foi removido por evaporação e 0 resíduo aquoso fraccionado entre acetato de etilo e carbonato de sódio saturado (5OO ml de cada). As fases orgânicas combinadas foram lavadas mais carbonato de sódio (2 x 20 ml), água (1 x 100 ml), HC1 1M (2 x 200 ml) e com salmoura (2 x 2OOm0 e secas com sulfato de sódio. 0 acetato de etilo foi evaporado para dar um resíduo que foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, (p.f. 98-100°C).
ΙίΐΦ.ίΤΓΤ/
Β. Uma solução do cloreto do ácido 4-(3-formil-4-nitrofe nil)oxibutirico em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota a uma solução de N-ciclo-hexil-N-metilamina (60 mmol), trietilamina (9,0 ml) e 4-dimetilaminopiridina (θ,6 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) em atmosfera de azoto e arrefecida até 0°0 com um banho de gelo.Após completada a adição do cloreto ácido a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Após remoção do tetra-hidrofurano, o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e HC1 IM (300 ml de cada).A fase organica foi então lavada com HC1 IM (2 x 100 ml), saturada com carbonato de sódio (3 x 100 ml) e salmoura (2 x 100 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o acetato de etilo evaporado. A purificação do resíduo realizou-se como no método A atrás descrito.
Usando qualquer um destes processos e substituindo a amina secundária apropriada e o cloreto ácido pelos descritos, podem ser preparados os seguintes compostos representativos:
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, p.f. 108-110°C;
N-ciclo-hexilmetil-N-hidroxietil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-hexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N,N-dimetil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida; N-etil-N-metil~4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-pentil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-hexil-N-hidroxietil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N,N-di-hexil-4-(3-formil-4-nitrof enil)oxibutiramida;
Ν, N-dipentil-4-( 3-formil-4-nitrof enil) oxibutiramida;
1
N-ciclo-hexil-N-6-hidroxi-hexil-4-(3-formil-4-nitrofenil)· -oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-B-n-h.exil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclopentil-B-metil-4- (3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclopropilmetil-B-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutir amida;
N-ciclo-heptil-B-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutira mida;
N-ciclopentilbutil-B-metil-4-(3-formil-4—nitrofenil)oxibutir amida;
B-ciclopentilmetil-B-metil-4-(3-formil-4—nitrofenil)oxibutir amida;
N-ciclopentil-B-butil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
B-ciclopentil-N-hidroxietil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutir amida;
N-ciclopentilmetil-N-hidroxietil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclopentilbutil-N-hidroxietil-4-(3-formil-4-nitrofenil) oxibutiramida;
B,B-diciclo-hexil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, p.f. 107-108°C;
N-ciclo-hexil-N-4-hidroxi-n-butil-4-(3-formil-4-nitro-5-metilfenil)oxibutiramida;
B-f enil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrof enil)oxibutiramida, p.f. 72-73°0;
N-fenil-N-hexil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-fenil-N-hidroximetil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutir^ mida;
N-fenil-N-6-h.idroxi-hexil-4-( 3-f ormil-4-nitrof enil) oxibutiramida;
N-ciclo-h.exil-N-n-butil-4-( 3-f ormil-4-nitrof enil) oxibutiramida;
N-benzil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, xarope;
N,N-dibenzi1-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, p.f. 76-77°O;
N-difenilmetil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutira mida, p.f. 117-118°C;
morfolini 1-4-( 3-formil-4-nitrofen.il) oxibut ir amida, p.f. 106-107°C;
piperidinil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, p.f. 98-99°C.
pirrolidinil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, p.f. 82-83°C.
N-metilpiperazinil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida;
tetra-hidroquinolinil-4-(3-formil-4-nitrof enil)oxibutiramida, p.f. 95-96°θ>
tetra-hidroisoquinolinil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida; p.f. 99-100°C;
indolinil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida, p.f. 155-156°C5
(+)_d©ca-hidroquinolinil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(2-formil-3-mitro-4-clorofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-formil-3-nitrofenil)oxibutirami da;
N-ciclo-hexil-N-4-hidroxi-n-butil-4-(2-formil-3-nitrofenil) oxibut ir amida;
N-ciclo-hexil-N-n-hexil-4-(2-formil-3-nitrofenil)oxibutira
mida;
N-fenil-N-metil-4-(2-formil-3-nitrofenil)oxibutiramida;
N-benzil-N-metil-4-(2-formil-3-uitrofenil)oxibutiramida;
N,N-dibenzil-4-(2-formil-3-uitrofenil)oxibutiramida;
N, N-diciclo-h.exil-4-(2-formil-3-nitrof enil) oxibutir amida;
(+,)-deca-hidroquinolinil-4-(2-formil-3-uitro-4-clorofenil)-oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(2-nitro-3-formilfenil)oxibut iramida;
N-fenil-N-metil-4-(2-nitro-3-formilfenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-nitro-3-formilfenil)oxibutiramida;
N-benzil-N-metil-4-(2-nitro-3-formilfenil)oxibutiramida;
N,N-dibenzil-4-(2-nitro-3-formilf enil) oxibutir amida;
N,N-diciclo-hexil-4-(2-nitro-3-formilfenil)oxibutiramida;
(+,)-deca-h.idroquinolinil-4-(2-nitro-3-formilf enil) oxibutir amida;
N-difenilmetil-N-metil-4-(2-nitro-3-formilfenil)oxibutira. mida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(3-nitro-4-formilfenil)oxibut ir amida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-($-nitro-4-formilfenil)oxibutiramida;
N-fenil-N-metil-4-(3-nitro-4-formilfenil)oxibutiramida; N-benzil-N-metil-4-(3-nitro-4-formilfenil)oxibutiramida;
N,N-dibenzil-4-(3-nitro-4-formilfenil)oxibutiramida;
N,N-diciclo-hexil-4-(5-nitro-4-formilfenil)oxibutiramida;
(i)-deca-hidroquinolinil-4-(5-hitro-4-formilfenil)oxibutiramida;
N-dif eni lmetil-N-metil-4-(5-:o.itro-4-formilf enil) oxibutiramida;
N-cielo-hexil-N-hidroxietil-7-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-hept anamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroximetil-7-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-hept anamida;
N-ciclo-hexil-N-n-hexil-(3-formil-4-nitrofenil)-7-oxi-heptanamida;
N-benzil-N-metil-7-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-heptanamida;
N ,N-dibenzil-7-( 3-f ormil-4-nitrof enil) oxi-heptanamida;
N-difenilmetil-N-metil-7-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-heptanamida;
(±) -deca-hidroquinolinil-7-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-7-(2-formil-3-nitro-4-clorofenil)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2-formil-3-uitrof enil)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-4-hidroxi-n-butil-7-(2-formil-3-uitrofenil) oxi-hept anamida;
N-fenil-N-metil-7-(2-formil-3-uitrofenil)oxi-heptanamida;
N-benzil-N-metil-7-(2-formil-3-uitrofenil)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-7-(2-nitro-3-formilfenil)oxi-heptanamida;
N-fenil-N-metil-7-(2-nitro-3-formilfeuil)oxi-hq^ anamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2-nitro-5-formilfenil)oxi-hepta-
namicLa;
N ,N-diciclo-hexil-7-( 2-nitro-3-formilf enil) oxi -heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-7-(3-nitro-4-formil)oxif enil) oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-butil-7-(3-iiitro-4-f ormilf enil)oxi-heptanamida ;
N-benzil-N-metil-7-(3-nitro-4-formilfenil)oxi-heptanamida;
N ,N-dibenzil-7-( 3-nitro-4~f ormilf enil) oxi-heptanamida;
(+)-deca-hidroquinolinil-7-(3-nitro-4-formilfenil)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-5“(3-formil-4-nitrofenil)oxipentan amida;
N-ciclo-hexil-N-hidroximetil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxi-pentanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxi pentanamida}
N-ciclo-hexil-N-hexil-5-(3-1ormil-4-nitrofenil)oxi pentan amida;
N-ciclopentil-N-6-hidroxi-hexil-5-C3-lormil-4—nitrofenil) oxi pentanamida;
N-ciclopentil-N-hidroxipropil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxi pentanamida;
N-ciclopentil-N-metil-5-(3“lormil-4-nitrofenil)oxi pentanamida;
N-ciclopentil-N-hexil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxipentanamida;
N-hexil-N-metil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxipentanamida; N-metil-N-metil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxipentanamida; NíN-di-hexil-5-(3-formil-4-nitrofenil)oxipentanamida;
N-f enil-N-metil-5- ( 5-f ormil-4-nitrof enil) oxipent anamida;
N-benzil-N-metil-5-( 3-f ormil-4-nitrof enil) oxipentanamida;
N-ciclo-bexil-N-bidroxietil-5-(2-formil-3-nitro-4-clorof enil)oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(2-formil-3-nitrof enil) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-butil-5-(2-formil-3-nitrofenil)oxipentanamida;
N-ciclo-bexil-N-bidroxietil-5-(2-nitro-3-formilfenil)oxipent anamida;
N-fenil-N-metit3-( 2-nitro-3-f ormilf enil) oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(2-nitro-3-formilfenil)oxipentana mida;
(±)-deca-hidroquinolinil-5-(2-nitro-3-formilfenil)oxipenta namida;
N-difenilmetil-N-metil-5-(2-nitro-3-formilfenil)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-5-(2-nitro-4~formilfenil)oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(5-nitro-4-formilfenil)oxipentanamida;
N-fenil-N-metil-5-(3-&itro-4-formilfenil)oxipentanamida;
(+) -deca-hidroquinolinil-5-(3-nitro-4-formilfenil)oxipentanamida;
N-ciclo-bexil-N-3-bidroxipropil-2-(3-formil-4-nitrofenil) oxiacetamida;
N-ciclo-bexil-N-hidroxipropil-2-(5-formil-4-nitrofenil) oxiacetamida;
N-fenil-N-hidroxipropil-2-(3-formil-4-nitrofenil)oxiaceta mida;
N-ciclo-hexil-N-butil-2-(5-formil-4-nitrofenil)oxiacetamida;
(+)-deca-hidroquinolinil-2-(5-formil-4-nitrofenil)oxiaceta mida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-2-(2-formil-5-nitro-4-clorofeni1)oxiacet amida;
N-ciclo-hexil-N-hidroximetil-2-(2-formil-5-nitrofenil)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-propil-2-(2-formil-5-nitrofenil)oxiacetamida;
N-fenil-N-metil-2-(2-formil-5-nitrofenil)oxiacetamida;
N-benzil-N-hidroxietil-2-(2-formil-5-nitrofenil)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-2-(2-nitro-5-formilfenil)oxiacet amida;
N-fenil-N-hidroxietil-2-(2-nitro-5-formilfenil)oxiacetamida;
N-ciclo-bexil-N-metil-2-(2-nitro-5-formilfenil)oxiacetamida;
N-benzil-N-metil-2-(2-nitro-5-formilfenil)oxiacetamida;
(+)-deca-hidroquinolinil-2-(2-nitrο-5-formilfenil)oxiaceta mida;
N-ciclopentil-N-hidroxipropil-2-(5-nitro-4-formilfenil)-oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-2-(5-nitro-4-formilfenil)oxiacetamida;
N-benzil-N-metil-2-(5-nitro-4-formilfenil)oxiacetamida;
N-ciclo-h.exil-N-hidroxipropil-6-C 5-f ormil-4-nitrof enil) oxihexanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxipropil-6-(3-formil-4-nitrofenil)-oxihexanamida;
N-fenil-N-hidroxipropil-6-(3-formil-4-nitrofenil)oxihexana mida;
N-ciclo-hexil-N-butil-6-(3-formil-4-nitrofenil)oxihexanami. da;
(i)-deca-hidroquinolinil-6-(3-formil-4-nitrofenil)oxihexanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-6-(2-formil-3-nitro-4-clorofenil)oxihexanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxipropil-6-(2-formil-3-nitrofenil)oxi. hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-propil-6-(2-formil-3-uitrofenil)oxihexanamida;
N-fenil-N-metil-6-(2-formil-3-uitrofenil)oxihexanamida;
N-benzil-N-hidroxietil-6-(2-formil-3-uitrofenil)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-6-(2-nitrο-3-f ormilf enil)oxihexanamida;
N-fenil-N-hidroxietil-6-(2-nitro-3-formilfenil)oxihexanamida;
N-ciclO“hexil-N-metil-6-(2-nitro-3-formilfenil)oxihexanamida;
N-benzil-N-metil-6-(2-nitro-3-formilfenil)oxihexanamida;
(<+)-deca-hidroquinolinil-6-(2-nitro-3-f ormilf enil) oxihexanamida;
N-ciclopentil-N-hidroxipropil-6-(3-uitro-4-formilfenil)oxi. hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(3-nitro-4-formilfenil)oxihexanamida; e
N-benzil-N-metil-6-(3-nitro-4-formilfenil)oxihexanamida»
Preparação 5
Os compostos em que E^ é alquilo
são preparados por um processo de dois passos o primeiro
dos quais é como se segue:
A uma solução de reagente de Grignard metilado (120 mmol), obtido através de fontes comerciais ou obtido na altura a partir do haleto correspondente e magnésio elementar, em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução de nitroaldeído (35 g) em tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura resultante foi aquecida até refluxo durante uma hora, depois arrefecida e submetida a têmpera com cloreto de amónio saturado aquoso. A evaporação do tetra-hidrofurano seguido de extracção com acetato de etilo deu N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3-(l-hidroxietil)-4-nitrofenil)oxibutiramida (30 g).
Procedendo de modo idêntico, mas substituindo os reagentes apropriados e uma alquilamida cuja preparação está descrita na Preparação 4, podem ser preparados, por exemplo os alcoóis seguintes:
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3-(1-hidroxi et-l-il)-4-nitrοι enil) oxibut ir amida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3“(l-hidroxibut-l-il)-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(3-(l-hidroxiet-l-il)-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-eiclo-hexil-N-metil-4-(2-(l-hidroxiet-l-il)-3-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(2-(1-hidroxiet-l-il)-3-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-nitro-3-(1-hidroxiet-l-il)feN-ciclo-hexil-lí-hidroxietil-4-(3-(l-hidroxiet-l-il)-4-nitrof eni 1)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-(l-hidroxiet-l-il)-3~nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(2-(l-hidroxiet-l-il)-3-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-nitro-3-(l-hidroxiet-l-il)fenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(2-nitro-3-(l-bidroxiet-l-i 1) f eni1)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-iiidroxietil-4-(3-(l-hidroxipropil)-4-nitrof enil) oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-metil-(3-(l-hidroxiet~l-il)-4-nitrofenil) oxihept anamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-(3-(l--hidroxiet-l-il)-4-nitrofenil)oxiheptanamida;
N-fenil-N-metil-(3-(1-hidroxiet-l-il)-4-nitrofenil)oxiheptanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-3-(3“(l*"l1idroxipropil)-4-nitrof enil) oxipropanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-3-(3-(l"-hidroxiet-l-il)-4-nitrof enil) oxipropanamida;
N-ciclopentil-N-metil-3“(3-(l“hidroxiet-l-il)-4-nitrofenil)oxipropanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(3-(1-hidroxiet-l-il)-4-nitrofeniloxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-6-(3-(l-hidroxipropil)-4-nitrofenil)oxihexanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(3~(l“hidroxiet-l-il)-4-nitrofenil)oxipentanamida; e
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-5-(3-(l-hidroxiet-l-il)-4-nitrof enil)oxipent anamida;
Preparação 6
A oxidação de álcoois secundários
da Preparação 5 é executada através do método seguinte.
Adiciona-se trióxido de crómio anidro, 8 g, a uma solução agitada de 60 ml de piridina seca em 200 ml de diclorometano seco e agitou-se em atmosfera de azoto seca a cerca de 20°C durante 15 minutos.
Uma solução de 27 g de N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(3-(l -hidroxietil)-4-nitrofenil) oxibutiramida em 150 ml de diclorometano seco foi adicionado e a mistura de reacção agitada durante mais 3θ minutos à temperatura ambiente.
A solução foi decantada do resíduo e este lavado com duas vezes 100 ml de éter-dietílico seco. As soluções orgânicas são combinadas, lavadas sucessivamente com duas vezes 200 ml de água e secas sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação do solvente a pressão reduzida dá um resíduo que é cristalizado a partir de acetato de etilo para dar N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-/^3-(etan-l-on)-4-nitrofenil)oxi7-butiramida.
Procedendo de modo semelhante os alcoóis secundários da Preparação 5 podem ser convertidos na cetona correspondente usando os reagentes acima mas substituindo 0 álcool secundário apropriado por N-ciclohexil-R-metil-4-(3-(l-hidroxietil)-4-nitrofenil)oxibutira mida. Os exemplos são:
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3-(butan-l-on)-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(3-(etan-l-on)-4-nitrofenil) oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-(etan-l-on)-3-uitrofenil)oxibutiramida;
ra
N-ciclo-hexii-N-hidroxietil-4-(2-(etan-l-on)-3-nit:rof enil) oxibut ir amida;
N-ciclo-bexil-N-metil-4-(2-nitro-3-(etan-l-on)-fenil)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(2-nitro-3-(etan-l-on)-fenil) oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-4-(3-(propan-l-on)-4-nitrofenil)oxibutiramida;
N-cielo-hexil-N-metil-7-(3-(et an-l-on)-4-nitrof enil)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-7-(5-(etan-l-on)-4-nitrofenil) oxi-he p tanamida;
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-7-(3-fenilmetan-2-on)-4-nitro- ,
i
fenil)oxi-heptanamida; í
N-fenil-N-metil-7-(3-(etan-l-on)-4-nitrofenil)oxi-heptana
mida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(3-(etan-l-on)-4-nitrofenil)oxii
hexanamida; I
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-6-(3-(propan-l-on)-4-nitrof enil) oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(3-(etan-l-on)-4-nitrofenil)oxipentanamida; e
N-ciclo-hexil-N-hidroxietil-5-(5-(etan-l-on)-4-nitrofenil) oxipentanamida;
Preparação 7
Preparação do ácido 5-(N-ciclo-hexil;
-N-metil-4-butiramida)oxi-2-n.itrobenzóico e análogos como
ilustrado pela Formula (11) no Esquema de Reacções B.
A uma solução de 5-(R-ciolo-hexil-N-metil-4-butiramida)oxi-2-nitrobenzaldeido(3,5 g) em piridina seca (20 ml) em atmosfera de azoto foi adicionado pou co a pouco durante 1 hora permanganato de tetra-N-butilamonio sólido. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois vertida sobre acetato de etilo/clo reto de hidrogénio 6M (100 ml de cada). Adicionou-se bissulfito de sódio sólido para descorar a solução e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl IM (3 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml) secas, filtradas e evaporadas para dar um xarope que espumou a vácuo elevado a partir de dicloroetano para dar o ácido 5-(N-ciclo-hexil-N-metil-4-butiramida) oxi-2-nitrobenzoico na forma de sólido amorfo.
Seguindo este processo, todos os aldeídos da Preparação 4 são convertidos no ácido correspondente.
Preparação 8
A redução dos compostos nitroácido da Preparação 7 para dar os seus análogos do ácido antraní lico realiza-se usando os reagentes e condições seguintes.
0 ácido 2-nitro-5-(N-ciclo-hexil-N-metil-4-butiramida)oxibenzoico (78,7 g) foi dissolvido em
etanol absoluto (750 ml) θ hidrogenado a 60 psi sobre 10%
de Pd-C (6 g) durante a noite. 0 catalisador foi removido
por filtração através de uma almofada de Celite e foi vigorosamente lavado com mais etanol (250 ml). Os filtrados combinados foram evaporados para dar nm xarope espesso que cristalizou a partir de hexano/diclorometano para dar o ácido 2-amino-5-(U-ciclo-hexil-B'-metil-butiramida-4-il)oxibenzoico na forma de pé amarelo, p.f.175-176¾
Procedendo de modo idêntico mas substituindo pelo nitroácido apropriado o ácido 2-amino-5-(N-ciclo-hexil-N-metil-butiramida-4-il)oxibenzoico, todos os nitroácidos preparados segundo a Preparação 7 podem ser reduzidos para as aminas correspondentes.
Preparação 9
4-(7-oxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo•/2, l-b7quinazolin-7-il) oxibutirato de etilo
A uma solução de 7-hidroxi-l,2,3,5“ -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-2-ona (2,6 g) feito segundo a Patente U.S. B2 3932 407 e 4-bromobutirato de etilo (1,72 ml) em 100 ml de dimetilformamida adicionou-se 1,86 g de carbonato de potássio. A mistura de reacção foi fechada em atmosfera de azoto e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, vertida sobre 100 ml de água e 0 precipitado resultante colhido por filtração. A recristalização a partir de dimetilformamida-água deu 3,24 g de 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimadazolo /2,l-b7-quinazolin-7-il)oxibutirato de etilo, p.f. 243-244°C.
Preparação 10
Ácido 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-bidroimadazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutirico
A uma suspensão de 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimadazo/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxibutirato de etilo (65 g) em etanol (loOO ml) adicionou-se NaOH 3N (100 ml) em pequenas porções. Após 30 minutos à temperatura ambiente a mistura de reacção foi acidificada com HCl concentrado. 0 precipitado expesso resultante foi coibido por filtração e/ou centrifugação e seco para dar o ácido 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-bidroimadazo/'2,l-b7quinaz£ lin-7-il)oxibutirico (p.f. 300°C) em quantidade apreciável.
Os ésteres preparados segundo a Preparação 9 acima podem todos ser convertidos no seu ácido correspondente pelo método descrito.
Exemnlo 1
N-(7-(N-ciclo-hexil-N-metilbutir-amida)oxi-2-aminob enzil)gli cinato
A uma solução de N-ciclo-bexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida (25 mmol), hidrocloreto do éster etílico de glicina (6,95 g, 5θ mmol)
e filtros moleculares de 3 $. (5,0 g) em metanol (75 ml) adicionou-se éster etílico de glicina (20,6 g, 200 mmol)
r através de uma seringa. Após 5 minutos de agitação da solução à temperatura ambiente, adicionou-se de uma vez só cianoboro-bibrido de sódio (0,95 g, 15 mmol). A mistura de reacçao foi deixada durante 3-4 boras, com agitação à temperatura ambiente. A solução de reacção foi então filtrada para remover os sólidos precipitados e
filtros moleculares e o metanol foi removido por evaporação. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 ml) e foi lavado com hidróxido de sódio 2N (2 x 100 ml) em salmoura (2 x 100 ml). 0 extracto orgânico foi seco, filtrado e evaporado para dar um xarope espesso. Devido à instabilidade do óleo relativamente à destilação, o composto N-(7-(N-ciclo-hexil-N-metilbutiramida)oxi-2-aminobenzil)glicinato de etilo, foi usado directamente no passo de reacção seguinte.
Usando este processo mas substituindo os reagentes referidos atrás por áster alquilico de vji—aminoácido e alquilamida adequados, adiciona-se um grupo éster de ^-aminoácido à função aldeido ou cetona dos compostos preparados de acordo com as Preparações
4 e 6. I
ι
I
Exemplo 2
Preparação de 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida N,N-dissubstituida e compostos relacionados.
A. 0 resíduo xaroposo espesso do Exemplo 1 acima foi dissolvido em etanol absoluto (100 ml) e hidrogenado sobre 10% de Pd-C (1,0 g) até cessar a tomada de hidrogénic aproximadamente 4 horas. 0 catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com etanol absoluto (5θ ml).
B. Os filtrados combinados do parágrafo anterior foram tratados com brometo de cianogenio (3,20 g, 30 mmol) e a solução resultante mantida em refluxo durante 16 horas. Quando do arrefecimento o etanol foi removido e o restduo dissolvido em etanol (100 ml) e tratado com hidróxido de sódio 6N (5 ml, 30 mmol) e agitado durante duas horas à
temperatura ambiente. 0 produto precipitou a partir desta mistura na forma de pó branco a acastanhado. 0 pó foi ainda purificado por filtração e uma lavagem com água e seco, dando N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 243-244°0.
Procedendo de um modo semelhante mas substituindo o N-/P7-(N-ciclo-hexil-N-metirbutiramiàa-4-il)oxi)-2-aminobenzil)metil7glicinato de etilo pelo composto apropriado, preparado segundo a Preparação 7, podem ser preparados por exemplo os seguintes compostos com a Fórmula I:
U-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-betra-hidroimidazo/5,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 185-186°C.
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7 quinazolin-7-il) oxibutiramida;
N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-1,2,3,5-t etra-hidroimidaz o/2,l-b7 -quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 223-224°C
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-5-metil-1,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-3-metil-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5“ ~tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-morfoliniletil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f.
H5-n7°c;
N-ciclo-hexil-U-n-buti1-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 17θ-172°0.
[fi
N-ciclo-heptil-N-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 226-228°C;
N-ciclo-hexil-N-(2-metoxietil)-4-(2-oxo-l,2,3» 5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxibutir amida, p.f. 186-187°C ;
| N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-3-metil-6-cloro-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolixi-7-il) ; oxibutiramida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5 ,l-b7quinazolin-7-il) oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-metil-1,2,3,5-tetra-hidr oimidazo/2, l-b7quinazoliii-7-il) oxibutir amida;
N-ci clo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-4-(2-oxo-l,2,3,etra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7“il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5, l-b7quin.azolin-7-il) oxibutir amida;
N-benzil-N-metil-4-(2-oxol,2,3,5-tetra-hidroimidazo/^,l-b7-quinazolin-7-il) oxibutir amida, p.f. 232-234°C.
N,N-dibenzil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 194-196°C;
N,N-diciclo-hexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/5,l-b7quinozolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 242-244°C;
Morfolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7quina zolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 288-29O°C;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-betra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
Piperidinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-betra-hidroimidazo/2,l-b7-qui nazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 270-278°C;
Pirrolidinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-betra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 278-28O°C; [
per-hexilenil-4-(2-oxo-l,2,3» 5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin.-7-il) oxibutiramida, p.f. 217-218°C; N-ciclooctil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-teti‘a-hidroimidazo/5,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 234-235°0»
N-ciclopentil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2,l-b7quinazolin.-7-il)oxibutiramida, p.f. 262-263°C;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazoli3i-7-il) oxibutir amida;
N-ciclopentilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3»5-tetr a-hidroimidazo/5, l-b7 quin.azolin-7-il) oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-etil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /5,l-b7-quin.azolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 220-221°C;
N-ciclo-hexil-N-isopropil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-^5,l-b7quin.azolin-7-il) oxibutir amida, p.f. 244-246°C;
N-metilpiperazinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2,l-b7-quinazolin-7-il)oxibutiramida;
tetra-hidroquin.olinil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo /5,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 203-204°C;
tetra-hidroisoquinolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliii-7-il) oxibutir amida, p.f. 216-218°C;
indolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-’tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 264-266°C; (.+)-deca-hidroquinoliiiil-4-( 2-oxo-l, 2,3,5-t etra-hidroimiΛ
dazo-/2,l-b7quinazoliu-7-il)oxibutir amida, p.f. 218-220 C;
N-difenilmetil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazolin.-7-il)oxibutiramida, p.f. 232-234°C;
N ,N-dimetil-4-( 2-oxo-9-metil-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-metil-N-hexil-4-(2-oxo-l,2,3,5,-tetra-hidroimidazo/5,l-b7 -quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N N-di-n-hexil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7qúinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-metil-N-hidroxipropil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-bidroimidazo/2, l-b/quin.azolin.-7-il) oxibutiramida;
N-n-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazoliu-7-il)oxibutiramida;
N,N-di-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz£ -/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibutir amida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^2,l-b7quinazolin-7-il) oxibutir amida;
N-fenil-N-u-hexil-4-( 2-oxo-l ,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2,1-67* quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-beuzil-N-etil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il)oxibutiramida;
I
N-benzil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibutir amida;
N-(4-clorobenzil)-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/(2,l-b7quiuazoliu-7-il) oxibutir amida;
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o/2,1 -b7 quiuaz o 1 in-7-i1) oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo~ /2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida, p.f. 256-258°C;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quiuazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5“ -tetra-hidroimidazo/2,l-h/quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil-4-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h/quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-9-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutir amida;
N-beuzil-N-metil-4-( 2-oxo-l ,2,5» 5-t etr a-hidro imidazo/2,1-lA -6-oxoquinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclopeutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclopentilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-6-il)oxibutiramida;
(i)-deca-hidroquiiioliiiil-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra“hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-difenilmetil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo-/2, 1—b/quiuazoliu-6-il)oxibutiramida;
N-metil-N-hidroxipropil-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo-/? , 1—b/ quin.azoliu-6-il) oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-f enil-N-( 2-hidrod. etil) -4-( 2-oxo-l, 2,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-fenil-N-hexil-4-(2-oxol,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin.-6-il) oxibutir amida;
N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-4-(2-oxo-l,2,5» 5-t etra-hidroimidazo/2,l-]2/quinazoliii-6-il) oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-metil-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazolin-8-il)oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-metil-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quiuazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-8-il)oxibutiramida; N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-cloro-l,2,5,5tetra-hidroimidazo/2,l-b7quin.azoliu-8-il) oxibutiramida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-ΐθtra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3 ,5-tetra-hidroimidazo/?,l-b7quinazoliiL-8-il) oxibutir amida; p.f. 113-114°C;
N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-l ,2,3» 5-tetr ahidroimidazo/2, l-b7-7-oxoquinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-( 2-oxo-9-cloro-l ,2,3» 5-'t®'fcra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin.-8-il) oxibutir amida;
N-beuzil-N-metil-4-(2-oxo-l ,2,3»5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-8-il)oxibutiramida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroxmidazo/2,l-b7quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-ciclopentilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
(±)“deca-hidroquiuoli]iil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2 , l-b7 quinazolin-8-il)oxibutiramida;
N-difenilmetil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,1—b/quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-4-(2-oxo~l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quiuazolin-8-il)oxibutiramida;
N-f enil-N-(2-hidroxietil )-4-( 2-oxo-l, 2,3,5~t:etr a-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazoliu-8-il)oxibutiramida;
N-fenil-N-hexil-4-(2-oxo-l,2,3,5~tetra-hidroimidazo/2,l-b7· -quiuazolin-8-il)oxibutiramida;
N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra -hidroimidazo/S, l-b7 quinazolin.-8-il) oxibutiramida;
N-(4-metoxibenzil)—B—etil—4—(2—oxo—1,2,5,5—tetra—hí Ητηττηί — dazo/5 ,l-b7 quin.azolin-8-il) oxibutiramida;
B-ciclo-hexil-B-(6-hidroxi-hexil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-t etr a-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-8-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4~(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxibutiramida;
N-ciclopen.til-N-( 2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o/2,l-b7quinaz olin-9-il)oxibutiramida}
N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-9-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-9-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-B-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo j /2,l-b7-quinazolin-9-il)oxibutiramida, p.f. 11O-111°C;
N-benzil-N-metil-4-(2-oxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/5, l-b7 quinazolin-9-il) oxibutir amida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxi-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h/quinazolin-9-il)oxibutiramida;
N-difeuilmetil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-h/ quinazolin-9-il) oxibutir amida;
B-ciclo-hexil-B-(6-hidroxi-hexil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/ quinazolin-9-il) oxibutir amida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi dazo/2,1-h/ quinazolin-9-il) oxibutir amida;
B-ciclo-hexi1-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi
droimidazo/2,l-h/quinazolin-7-il)oxi-hept anamida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetaa
hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-fenil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/5,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; j
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-5-metil- '
-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, lb7 quinazolin-7-il)oxi-hepta j namida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-3-metil-l,2,3,5-tetrahidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxi-hept anamida;
"" I
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidro imidazo/5,l-b7quinazolin-7-i1)oxi-heptanamida; !
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-3-metil-6-cloro- | -1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hep- | tanamida; i
N-ciclopentilbutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
i
N-ciclo-h.exil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5- ! -tetra-hidroimidazo/^,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; 1
N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo- j -/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida, p.f. 148-150°C; ·
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra~ j -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxi-hept anamida; 1
N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ci clo-hexil-N-(2-hidroxi etil)-7-(2-oxo-6-metoxi-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-benzil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
I
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra^ -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hept anamida; ,
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5- |
-tetra-hidroimidazo(2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; |
N-ciclopentil-N-( 2-hidroxietil)-7-(2-oxo-6-cloro-l ,2,3,5-t etr a-hidr oimidazo/2, l-b7quinazolin-7-il) oxi-heptanamida;
íí (+) -deca-hidroquinolinil-7-(2-oxo-l ,2,3,5-betra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
! N-difenilmetil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo>
it i
-/2,l-h7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; ί
j I
j N-metil-N-n-hexil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo! -/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-n-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi dazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxi-heptanamida; !
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi- j dazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
ι N-fenil-N-n-hexil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-^/5 ,l-h7quinazolin-7-il) oxi-heptanamida;
N-benzil-N-(2-hidroxietil)-?-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroi! midazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
í N-(4-clorobenzil)-N-metil-7-( 2-oxo-l, 2,3,5-‘te’ti,a-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; 1
I
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi ι
dazo/2,l-h7 quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; u i
N-ciclo-hexilhutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-heptanamida;
N-fenil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quinazolin-6-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5- i -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-heptanamida; I
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5- -t etr a-hidr oimidazo/2, l-h7quinazolin-6-il) oxi-heptanamida; ,
N-ciclo-hexil-N-m.etil-7-(2-oxo-9-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroÍ midazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-heptanamida; í
N-benzil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h/
flHTsl
quinazolin-6-il)oxi-heptanamida;
[' N-ciclopentil-N-( 2-bidroxietil) -7-(2-oxo-l ,2,3,5-tetr a-bi, j droimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-heptanamida;
í N-ciclopentilbutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hidr oimidazo/2 ,l-b7qninazolin-6-il)oxi-hept anamida;
r (+.)-deca-hidroquinolinil-7-( 2-oxo-l ,2,3,5-tetr a-hidroimijí dazo/(5, l-b7quinazolin-6-il) oxi-heptanamida;
ί N-ciclo-bexil-N-(6-hidroxi-hexil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-6-il) oxi-heptanamida;
f
N-fenil-N-(2-bidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-bidroimi- : | dazo/2,l-b7quinazolin-6-il) oxi-heptanamida;
N-fenil-N-hexil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7ί! quinazolin-6-il)oxi-heptanamida;
il
’ N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra
< -hidroimidazo/^2,l-b7quinazolin-6-il) oxi-heptanamida;
! N-(4-metoxibenzil)-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroi- : midazo/2, l-b7 quinazolin-6-il) oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5,l-b7-qninazolin-8-il)oxi-heptanamida; !
N-ciolo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida; i
ι
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hi droimidazo/2 ,l-h7qninazolin-8-il) oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-bidroxietil)-7-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5“ -tetra-bidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida;
N-fenil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5,l-b7 -quinazolin-8-il)oxi-heptanamida; !
í
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-7-metil-1,2,3,5-
j -tetra-hidroimidazo/S,l-b7quinazolin-8-il) oxi-heptanamida;
! 1 ί
ί N-benzil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/5,l-h7quinazolin-8-il) oxi-heptanamida; |
1 N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi ; droimidazo^, l-ToZ quinazolin-8-il) oxi-hept anamida;
ιί " í
N-ciclopentilmetil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroi- |
midazo/2,l-h7quinazolin-8-il) oxi-hept anamida; '
" "" i
! N-ciclopentilbutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il) oxi -heptanamida;
(+.)-deca-hidroquinolinil-7-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimida zo^5, l-b7 quinazolin-8-il) oxi-heptanamida;
N-difenilmetil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazoji /2, l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida;
N-fenil-N~(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3>5-tetra-hidroimi! dazo-/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida; !
1' N-fenil-N-hexil-7-(2-oxol,2,3>5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7- | i| quinazolin-8-il)oxi-heptanamida;
ii i
j N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra i i -hidroimidazo/2,l-b7qninazolin-8-il)oxi-heptanamida; |
| N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra- í j -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi droimidazo/2, l-b7quinazolin-9-il) oxi-heptanamida;
li N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil) -7-(2-oxo-l, 2,3,5-t etr a-hi l| droimidazo/2, l-b7 quinazolin-9-il) oxi-heptanamida;
ί í “
• N-fenil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7 t -quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida; |
N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo. |
/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
N-benzil-N-metil-7-( 2-oxi-l ,2,3» 5-t etra-hidroimidazo/2, l-b7 ! quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
í N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxi-6-metil-l»2»3»5jl i
,:í -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-7~(2-oxo-l,2,3,5-tetrai' -hidroimidazo^2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
I N-fenil-N-(2-hidroxietil)-7-(2-oxo-l,2,3»5-tetra-hidroimidazo^2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
( ±) -deca-hidroquinolinil-N-metil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi
ί
droimidazo^2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida;
i N-fenil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7h -quinazolin-7-il)oxiacetamida;
l| N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-5-metil| -1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiaceta
mida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-3-metil-l,2,3,5-tetra- ! -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi acet amida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-V<l1iinazolin-7-il)oxiacetamida; ,
N-ciclo-hexil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo ! /5,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida, p.f. 237-239°C>
N-ciclo-hexil“N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-3-metil-6-cloro-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxiaceta mida;
N-ciclo-pentilbutil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida; í
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-t etr a-hidro imidaa o/2,l-L·/quinaz olin-7-il)oxi acet amida;
ra
(+.)-dec a-hidr o quinolin.il-2-( 2-oxo-l, 2,3,5-t etr a-hid.ro imidazo-/2,1-ϊ>7quinazolin-7-H)oxiacetamida;
N-n-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroi, midazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexilbu.til-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5~tetr a-hidr oimi daz o/2,l-b7quinaz olin-6-i1)oxiac et amida;
ii N-f enil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7h -quinazolin-6-il)oxiacetamida;
i; N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-7-cloro-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin.-6-il) oxiacet amida;
| N-benzil-N-metil-2- ( 2-oxo-l ,2,3,5-t etr a-hidr oimidazo/2, l-b7; ! -quinazolin-6-il)oxiacetamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi! droimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxiacetamida;
I ,
h N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi- ; i droimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il) oxiacetamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxiacetamida; |
N-fenil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-j -quin.azolin-8-il) oxiacetamida; |
; i
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi- ! droimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxiacetamida;
N-ciclopentil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-fè. ,l-b7quinazolin.-8-il) oxiacetamida;
(+)-deca-hidr oquirLOlinil-2-( 2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/5,l-b7quinazolin-8-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo~l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-9-il)oxiacetamida;
i
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi- ί droimidazo/2,l-b7quin.azolin-9-il)oxiacetamida; I
N-fenil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-qu.inazolin-9-il) oxiacetamida; !
N-ciclo-hexil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo- ’ -/2,l-b7quinazolin-9-il)oxiacetamida;
N-benzil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quin.azolin.-9-il) oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quin.azolirt-9-il) oxiacetamida; !
i
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi-ί droimidazo/2,l-b7quinazolirL-7-il)oxi-pentanamida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin.-7-il) oxipentanamida;
N-fenil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3 ^“tetra-hidroimidazo/^,l-b7+ -quinazolin-7-il)oxipentanamida; !
j
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-5-metilí
-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentaι namida;
' I
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-3-metil-l,2,3,5-tetra- !
-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida; I
i
!
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-3-metil-6-cloro-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-7-il) oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida, p.f. 206-208°C;
N-ciclo-pentilbutil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hi- í droimidazo/2, l-b7quinazolin-7-il) oxipentanamida; ,
N-ciclo-hexil-U-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-benzil-N-metil-5-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,1—b7quinaz olin-7-il)oxip entanamida;
N-ciclo-hexilbutil-U-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-'fcetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxipentanamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il)oxipentanamida;
(±) -deca-hidroquinolinil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o/2 , l-h7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-difenilmetil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-metil-N-n-hexil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,1-b7-quinaz olin-7-il)oxip ent anamida;
N-n-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1 -b7 quinaz o lin-7 -il) oxip ent anamida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5,-tetra-hidroimi dazo/2,1-b7 quinazolin-7-il) oxipent anamida;
N-fenil-N-n-hexil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,1 -b7 quinazol in-7 -i 1) oxipent anamid a;
N-benzil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxipentanamida;
N-(4-clorobenzil)-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi dazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxipentanamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentanamida;
N-fenil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-; -quinazolin-6-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5- í -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentanamida; !
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5'1 -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentanamida; i
j! N-ciclo-hexil-N-metil-5- (2-oxo-9-cloro-l ,2,3,5-tetr a-hidro_^ midazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentanamida; '
j N-benzil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/ -quinaz olin-6-il)oxipent anamida ;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi-j droimidazo/2,l-b/quinazolin-6-il)oxipentanamida;
N-ciclopentilbutil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentanamida;
I (+.)-deca-hidroquinolinil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimij dazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi-1 * droimidazo/2,l-b/quinazolin-6-il)oxipentanamida; ;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-6-il)oxipentanamida; j
í
N-fenil-N-hexil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 | quinazolin-6-il)oxipentanamida;
N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-6-il)oxipentanamida;
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3»5-tetra-hidroimid az o/2, l-b7 quinaz o lin-6-i 1) oxip ent anamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5“ -tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-8-il)oxipent anamida;
N-ciclo~hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
ra
I
ί
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexilhutil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-te tra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
;! N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5!j _ , j
:! -tetra-hidroimidazo/2,l-h7qninazolin-8-il)oxipentanamida; [
i i
i N-f enil-N-met il-5-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-h7-t i -quinazolin-8-il) oxipent anamida; }
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5“(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2, l-b7quinazolin-8-i 1) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5~ I -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
i! N-henzil-N-metil-5-( 2-oxo-l, 2,3,5-tetr a-hidroimidazo! -/2,l-b7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
I N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidr oimidaz o/2,1-h7quinaz olin-8-il) oxip ent anamida;
N-oiclopentilmetil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^, l-b7quinazolin-8-il) oxipent anamida;
N-ciclopentilhutil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-te- ; tra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-8-il) oxipent anamida; j
(+.)-deca-hidroquinolinil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimida zo/2,l-h7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-difenilmetil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^ -/2,l-b7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o/2,l-h7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-fenil-N-hexil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7j quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-(4-clorohenzil)-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-5-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxipentanamida;
N-ciclo-pentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxipentanamida;
Π
N-fenil-N-metil-5~(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/ -quinazolin-9-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexilbu.til-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-9-il)oxipentanamida;
N-cielo-hexil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2,l-b/quinazolin-9-il)oxipentanamida; ί
N-benzil-N-metil-5-(2-oxi-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b/ quinazolin-9-il)oxipentanamida; !
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxi-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-9-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra- i -hidroimidazo/2, l-b/quinazolin-9-il) oxipent anamida; *
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,1-b/ qu.inazolin-9-il) oxipent anamida;
(+)-deca-hidroquinolinil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b/qu.inazolin-9-il) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3»5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-fenil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/ -quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-5-metil-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxi-hexa
namida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-3-metil-l,2,3,4-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-3-metil-6-cloro-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hex^ namida;
N-ciclo-hexilbutil-N-( 2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5-t etr a-hicLroimidaz o/2, l-b7 quinaz olin-7-il) oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-?-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-benzil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida, p.f. 208-209°C;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra~hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
(+.)-deca-hidroquinolinil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinaz olin-7-il) oxi-hexanamida;
N-difenilmetil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-metil-N-n-hexil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2, l-b7quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
N-n-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroi- I midazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxi-hexanamida ; í
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-'te'tra“hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-f enil-N-n-hexil-6-(2-oxo-l ,2,3,5-'te'tra-hidroimidazo/2, i-b7 -quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-benzil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-(4-clorobenzil)-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
I
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi j dazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida; '
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra
—~ i
-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il) oxi-hexanamida;
N-fenil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-6-il)oxi-hexanamida; ί
i
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5- ι -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
N-ci clo-hexil-N-(2-hidroxi etil)-4-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
í
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(2-oxo-9-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroiJ midazo^2, l-b7 quinazolin-6-il) oxi-hexanamida; ί
N-benzil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
N-ciclopentilbntil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
(+,)-deca-hidroquinolinil-6-( 2-oxo-l ,2,3,5-t etr a-hidroimidazo/2 , l-b7 quinazolin-6-il) oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o/2,l-b7quinaz olin-6-il)oxi-hexanamida;
N-f enil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
N-fenil-N-hexil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida;
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi4 dazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-hexanamida; |
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-metil-l,2,3,5- ; -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi
droimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida; i
i
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-metoxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-6-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-fenil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-7-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-7-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-benzil-N-metil-6-(2-oxo-l ,2,3, ^-^etva-híóToiHíiáaZQ/Õ., l-b7
-quinazolin-8-il)oxi-hexanamida;
N-ciclopeutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuaz oliu-8-il) oxi-hexauamida;
N-ciclopeutilmetil-N-metil-6-(2-oxo-l ,2,3,5-t etr a-hidr oimidazo/2, l-b7 quinazoliu-8-il) oxi-hexanamida;
N-ciclopentilbutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexauamida;
(±) -deca-hidroquinolinil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^2, l-b7 quiuazoliu-8-il)oxi-hexauamida;
N-difenilmetil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5~t etr a-hidroimidaz£ -/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexauamida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexauamida;
N-fenil-N-hexil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quinazolin-8-il)oxi-hexauamida;
N-(4-clorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-hexauamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxietil) -6-( 2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-8-il) oxi-hexauamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il) oxi-hexanamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazoliu-9-il)oxi-hexauamida;
N-fenil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quinazolin-9-il)oxi-hexauamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetr a-hidr oimidazo/2 ,l-b7quiuazoliu-9-il)oxi-hexauamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-hexanamida;
N-benzil-N-metil-6-(2-oxi-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-tf-quinazolin-9-il)oxi-hexauamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-6-(2-oxi-6-metil-l,2,3,5-te tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-hexanamida;
N-eiclo-hexil-N-(6-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi- i droimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-hexanamida; ι
N-fenil-N_(2-hidroxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-hexanamida; e
(+) -deca-hidroquinolinil-N-metil-4-( 2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidro imidaz o/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-hexanamida.
Exemplo 3
ί
A uma solução de N-ciclo-hexil-N-meI
til-4-(3-formil-4-nitrofenil)oxibutiramida (25 mmol), hidrocloreto do éster metílico de D-serina (7,0 g, 5° mmol) ' e filtros moleculares de 3 (5,0 g) em metanol (75 ml)
adicionou-se éster metílico de D-serina (20,6 g, 200 mmol)., Apés agitação da solução durante 5 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se de uma vez só cianoborohidreto de sódio (0,95 g, 15 mmol). A mistura de reacção foi agitada ! durante 3-4 horas à temperatura ambiente. A solução de !
reacção foi então filtrada para remover os sólidos precipitados e filtros moleculares e o metanol foi removido por evaporação. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 ml) e lavado com hidróxido de sódio 2N (2 x 100 ml) | em salmoura (2 x 100 ml). 0 extracto orgânico foi seco, ! filtrado e evaporado para dar um xarope espesso. 0 resi- ,1 duo xaroposo espesso foi dissolvido em etanol absoluto 1
(100 ml) e hidrogenado sobre 10% de Pd-C (1,0 g) até ter j
cessado a tomada de hidrogénio, aproximadamente 4 horas.
0 catalisador foi removido por filtração através de uma |
l
almofada de Celite e a almofada foi lavada com etanol ab- í soluto (50 ml). Os filtrados combinados do parágrafo anterior foram tratados com brometo de cianogênio (3,20 g,
30 mmol) e a solução resultante mantida em refluxo durante
16 horas. Quando do arrefecimento, o etanol foi removido e o resíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) e tratado com hidróxido de sódio 6N (5 ml, 30 mmol) e agitado duran te 2 horas à temperatura ambiente. 0 produto precipitou a partir desta mistura e foi posteriormente purificado por filtração e lavagem com água e seco, dando N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-hidroximetil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 218-219°C.
Procedendo de um modo semelhante mas substituindo o éster metílico de D-serina por outros ésteres de ácidos aminocqrboxílicos õpticamente activos apropriados podem ser preparados por exemplo os isómeros ópticos com a Fórmula I que se seguem:
N-ci clo-hexil-N-metil-4-(2~oxo-3-b-hidroximetil-l,2,3,5-t e. tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 219-22O°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-metil-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 119-120°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 120-121°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-etil-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 185-186°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-etil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 184-185°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-(l-hidroxietil)-l,2,3,5“
-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida,
p.f. 211-212°0;
B-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-(l-hidroxietil)-l,2,3,5-t etr a-hidroimidazo/2, l-b7quin.azolin.-7-il) oxibutir amida, ' p.f. 210-211°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-isopropil-1,2,3,5-t e- ι ί tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin.-7-il)oxibutiramida, jj p.f. 178-179°C;
lj N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3“b-isopropil-l,2,3,5-tetra í jj -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. [ Í> 176-177°C; '
ij N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-benzil-l,2,3,5-tetra-hi
droimidazo/2,l-b7quinazolin.-7-il)oxibutiramida, p.f.
228-229°C;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-beiizil-l,2,3,5-tetra-hi droimidazo/2,l-b7quinazolin.-7-il) oxibutir amida, p.f. ;
' 228-229°C;
ii
' N-ciclo-hexil-N-metil~4-(2-oxo-3-D-fenil-l,2,3,5-tetra-hiί droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f.
201-202°C;
N-ciclo-hexil-B-metil-4-(2-oxo-3-L-fenil-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quin.azolin-7-il)oxibutiramida, p.f. '
2O1-2O2°C; |
| N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-acetoximetil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-acetoximetil-l,2,3,5- ί
-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; ί
i
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-carbamoilmetil-1,2,3,5-tetrahidroimidazo/2 ,l-b7quin.azolin-7-il) oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-carbamoilmetil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7-quin.azolin-7-il) oxibutir amida;
Exemplo 4
Preparação de N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida
, e compostos relacionados.
Ι
A uma suspensão de ácido 5-(N-ciclo-hexil-N-metil-butiramida-4-il)oxiantranílico (0,05 6,
1,5 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se uma solução eta: nólica de 2-metiltioidantoína (5,4 mmol) recentemente pre! parada. A mistura escura foi aquecida e mantida em refluxo j í durante 5 horas. A mistura de reacção foi então arrefecid^ ' diluida com água e triturada para dar N-ciclo-hexil-N-me- ί
til-4-(2,5-dioxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoi lin-7-il) oxibutiramida, p.f. 200-202°C.
Procedendo de um modo semelhante mas ’
i substituindo o ácido 5-(N-ciclo-hexil-N-metilbutiramida-4| -il)oxiantranílico pelo ácido antranilico apropriado da
i Preparação 9 podem ser preparados por exemplo os compostos
ί !
j seguintes:
!
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,5,5-tetra i -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,5,5“ ' -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; !
f |
N-fenil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo- i -/2,1-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida; I
N-ciclo-hexilmetilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-5-metil-1,2,5,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)- ;
-oxibutiramida;
N-fenil-N-metil-4-(2,5-dioxo-5-metil-l,2,5,5-tetra-hidroimidazo-/2,1-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-6-cloro-l,2,5i5 -t etr a-hidro imidaz o/2,l-b7quinaz olin-7-il)oxibutir amida; '
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-3-etil-6-cloro-l ,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-9-metil-1,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibuti, ramida; !
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-9-oloro-l,2,3,5-tetra-hidr oimidazo/2, l-b7quin.azolin-7-il) oxibutir amida;
N-benzil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N,N-dibenzil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 -quinazolin-7-il) oxibutir amida;
N ,N-diciclo-hexil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2 ,l-b7quinazolin—7-H)oxibutiramida;
Morfolinil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 : quinazolin-7-il)oxibutir amida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5- \ -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; í
Piperidinil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 í quinazolin-7-il)oxibutiramida; ι
Pirrolidinil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/ -quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-6-cloro-l, 2 ^5 -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclopentilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazoliu-7-il)oxi-butiramida;
I
ι
N-metilpiperazini1-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; '
t etra-hidroquinolinil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
t etra-hidroi soquinolinil-4- ( 2,5-dioxo-l ,2,3,5-t etr a-hidroi, midazo/2,1-h/quinazolin-7-il)oxibutir amida;
*S
indolinil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7qui;
"" ““ “"*ί
nazolin-7-il) oxibutiramida; i
(.+) -deca-hidroquinolinil-4-(2,5-dioxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
ι;
N-difenilmetil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi
: dazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibutir amida;
ί N,N-dimetil-4-(2,5-dioxo-9-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo. -/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; !
; N-metil-N-n-hexil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
j N,N-di-n-hexil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
j ‘
j N-n-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
. N,N-di(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
i
H N-fenil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidror h midazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-fenil-N-n-hexil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo- j -/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; !
j N-benzil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazoí -/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutir amida;
J
í N-f enetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; N-benzil-N-(2-hidroxietil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hi- 1
I
droimidazo/2,l-b7qinazolin-7-il) oxibutiramida; j
N-(4-clorobenzil)-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hi- í droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; '
N-(4-metoxibenzil)-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3»5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutir amida;
N-ciclo-hexil-N-(6-hidroxi-hexil)-4-(2,5-dioxo-l,3 3,5-tetr a-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5“^θ- !
tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-6-il)oxibutiramida;
N-ci clo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
N-fenil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
_ - j
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-7-cloro-l,2
-tetra-hidroimidazo72,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida; ί
í
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-diοχο-7-metil- ;
-1,2,3,5-‘t®'tra-hidroimidazo/2, l-b7quirLazolin-6-il) oxibutir amida;
N-cielo-hexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-9-cloro-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida;
) N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-^θΐΓΗ-Μ(1τοίj midazo/2,l-b7quin.azolin-8-il) oxibutir amida;
I ι
íi N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tej tra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazoliu-8-il)oxibutiramida;
| N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-te- '
tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazoliu-9-il)oxibutiramida;
íl N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil) -4-( 2,5-dioxo-l ,2,3,5-; ‘I -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazolin.-8-il) oxibutir amida; !
7 i
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5~dioxo-l,2,3,5- ! b I
; -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazoliu-8-il)oxibutiramida; 1 í “ í
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5- |
-t etra-hidroimidazo/2, l-b7quinazolin.-9-il)oxibutiramida; I
N-n-hexil-N-C2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-1,2,3,5-tetra-hi- ;
i
droimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxibutiramida; ;
N-ciclo-hexilmetil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quiuazoliu-9-il)oxibutiramida; ;
—···
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(6-hidroxi-hexil)-4-(2,5-dioxo-l,2,3£ij -tetra-hidroimidazo/2, l-h7 quinazolin-9-il)oxibutiramida; í
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-te- |
tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; j
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetr a-hidr o imidaz o/2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclopentil-N-metil-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimi. ' dazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida; I
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxi-heptanamida; '
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra; -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-9-il)oxi-heptanamida; |
i
(±)-deca-hidroquinolinil-7-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroi. midazo/2, l-b7 quinazolin-9-il) oxi-heptanamida;
““ _ i
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-te- ί
tra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxipent anamida; N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-ί
I
-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida; j
i
N-ciclo-hexil-N-metil-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclopentil-N-metil-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-te- :
tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il)oxipentan amida;
N-ciclopentil-N-metil-5-(2,5-dioxo-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o/2, l-b7quinazolin-7-il) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-5-(2,5-dioxo-6-cloro-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-8-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaao/2 ,l-b7quinazolin-9-il)oxipentanamida;
(±)-deca-hidroquinolinil-5-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroi midazo/2, l-h7 quinazolin-7-il) oxipent anamida;
(_+)-deca-hidroquinolinil-5-( 2,5-dioxo-l ,2,3,5-t etr a-hidr οχ midazo/2,l-h7quinazolin-6-il)oxipentanamida;
( +) -deca-hidroquinolinil-5-(2,5-dioxo-l ,2,3,5-tetra-hidroi, midazo/2 ,l-h7quinazolin-8-il) oxipent anamida;
N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin~7-il)oxi-hexanamida;
N-pentil-N-(2-hidroxietil)-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexilhutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-metil-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2 ,l-h7qninazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclopentilmetil-N-metil-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 , l-h7 quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxietil)-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-6-il) oxi-hexanamida;
N-cicclopentil-N-metil-6-(2,5-dioxo-6-metil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexil-N-(2-hidroxi etil) -6- ( 2,5-dioxo-l ,2,3,5-t etra-hidroimidaz o/2, l-b7 quinazolin-8-il) oxi-hexanamida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(2-hidroxietil)-6-(2,5-dioxo-6-cloro-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-8-il)oxi-hexa namida;
N-fenil-N-(2-hidroxietil)-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2 , l-b/ quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
(±)-deca-hidroquinolinil-6-(2,5-dioxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b/ quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
(+.) -deca-hidroquinolinil-6-(2,5-dioxo-l ,2,3,5-tetra-hidroi, midazo/2,l-b/quinazolin-6-il)oxi-hexanamida; e
(+) -deca-hidroquinolinil-6-(2,5-dioxo-l ,2,3,5-tetra-hidroi. midazo/2, l-b/ quinaz olin-8-il) oxi-hexanamida.
Exemplo 5
A formaçao de N-ciclo-hexil-N-(acetoxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus análogos é efectuada como se segue:
Uma solução de N-ciclo-hexil-N-(2-hi droxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/-quinazolin-7-il)oxibutiramida (207 mg, 0,5 mmol) em anidrido acético e piridina (1 ml de cada) foi tratada com Ν,Ν-dime tilaminopiridina (6 mg), e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A solução foi vertida em água e o precipitado resultante foi reunido e seco de modo a produzir 150 mg, p.f. 164-166°C.
Procedendo de um modo semelhante mas substituindo a N-ciclo-hexil-N~(acetoxietil)-4-(2-oxo-l£^5_
I!
-tetra-hidroimidazo/2,l~b7quinazolin-7-il)oxibutiramida pelo composto N-hidroxialquilo apropriado do Exemplo 2
ί todos os compostos N-hidroxialquil-substituidos podem ser convertidos nos seus acilatos correspondentes, exemplificados pelos seguintes compostos:
η
j: N-ciclo-hexil-N-(acetoxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hiÍ! droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f.
H 146-166°C;
í;
;í N-ciclo-hexil~N-(isopropibniloxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida,
ί p.f. 154-155°C; I
] I
N-ciclo-hexil-N-(butiriloxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5“tetraj -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida, í p.f. 152-153°C; j
ί N-ciclo-hexil-N-(4-acetoxibutil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrajj -hidr oimidaz o/2,l-b7quinaz olin-7-il) oxibutir amida; jj “ t
N-ciclopentil-N-(acetoxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidrqx
; midazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; i
I
N-ciclo-hexil-N-(6-acetoxi-hexil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra- !
-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; ί
N-ciclo-hexil-N-(formiloxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi-i
i
i droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexil-N-(hexamiloxietil) -4-( 2-oxo-l ,2,3,5“t etr aí -hidro imidaz o/2,1-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
j N-ciclo-hexil-N-(6~benzoiloxi-hexil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-S/quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclopentil-N-(benzoiloxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; i
N-benzil-N-(acetoxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-h7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
N-ciclo-hexilbutil-N-(formiloxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida;
t r a-hí dr oimidaz o/5, l-b7 quinaz o lin-7- il) oxibut ir amida;
I *“*
N-hexil-N-(3-acetoxipropil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroi:' midaz o/2,1-b7quinaz o1in-7-il)oxibut iramida;
N-fenil-N-(acetoxietil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibutiramida;
í N-ciclo~hexil-N-(acetoxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(acetoxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo^2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-acetoxi-hexil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo72,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclopentil-N-(acetoxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-benzoiloxi-hexil)-5-(2-oxo-l,2,3,5~tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-cielo-hexil-N-(butiloxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
H
f N-ciclo-hexil-N-(3-acetoxipropil)-5~(2-oxo-l,2,3,5-tetra!! -hidroimidazo/2, l-b7quinazolin-7-il) oxipent anamida;
h N-ciclopentil-N-(benziloxietil)-5-(2-oxo-l,2,3»5-tetra-hi droimidazo/2, l-b7quinazolin-7-il) oxipent anamida;
N-benzil-N-(acetoxietil)-5-(2-oxo-l,2,3»5-tetra-hidroimi- ! dazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida; !
, N-ciclo-hexilbutil-N-(acetoxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida; '
N-ciclopentilpropil-N-(acetoxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-te- !
tra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipentanamida;
N-hexil-N-(3-acetoxipropil)-5“(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroi.
! midazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxipent anamida; !
N-fenil-N-(benzoiloxietil)-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxipent anamida;
N-ciclo-hexil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(3-acetoxipropil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-acetoxi-hexil)~7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclopentil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-benzoiloxi-hexil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7qninazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclopentil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-t®tra-hidroimidaz o/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hept anamida;
N-benzil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexilbntil-N-(3-acetoxipropil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7qp.inazolin-7-il) oxi-hept anamida;
N-ciclopentiletil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/5,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-hexil-N-(acetoxipropil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-fenil-N-(acetoxietil)-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-heptanamida;
N-ciclo-hexil-N-(acetoxietil)-l-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-acetoxi-hexil)-l-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-(benzoiloxietil)-l-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclopentil-N-(acetoxietil)-l-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexilmetil-N-(acetoxi-hexil)-l-(2-oxo-l,2,3,5~tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxiacetamida;
N-ciclo-hexil-N-(6-benzoiloxi-hexil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-t etra-hidroimidazo/2,1-b/ quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
N-ciclopentil-N-(acetoxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-hexanamida;
N-hexil-N-(acetoxietil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-’te'tra-bidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxi-hexanamida; e
N-ciclo-hexil-N-(acetoxipropil)-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxi-hexanamida;
Exemplo 6
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida.
A uma solução de ácido 4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxibutírico (3,44 g) e de l-hidrcãbenzotriazole (1,5 g) em 25 ml de dimetilformamida seca, adicionou-se diisopropilcarbodiimida (1,39 g). Após uma hora à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de N-metilciclo-hexilamina (1,56 ml) e 1,32 ml de N-metilmorfolina em 10 ml de dimetilformamida seca. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e foi então diluida com água. 0 precipitado resultante foi colhido e seco sobre pentóxido fosforoso para dar N-ciclo-hexil-N-metil-4-( 2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il)-oxibutiramida.
Procedendo de um modo semelhante todos os ácidos oxialquílicos preparados segundo a Prepara ção 10 podem ser convertidos nas suas amidas correspondentes.
Exemplo 7
Etilenoglicol (5θ ml) foi saturado com gásde amónia a 0°G e adicionou-se-lhe o éster etílico descrito na Preparação 9 (5,2 g). A suspensão foi aqueci, da num sistema de pressão em aço durante 3 dias a 200°C. Quando do arrefecimento o precipitado foi colhido por filtração, lavado com etanol e seco para dar a (2-oxo-l, 2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida não substituída, p.f. 280-282°C.
Usando condições semelhantes com outras aminas primárias podem ser preparadas as correspon : dentes amidas primárias:
B-ciclo-hexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-te- 5 tra-hidroimidazo/2,l-S7quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 255-256°C; ι
B-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramidaj
N-etil-4-( 2-oxo-l ,2,3,5-t etr a-hidroim.idazo/2, l-b7 quinazo1in-7-il)oxibut ir amid a j
Exemplo 8
A uma solução de éster etílico ί
(3,2 g, 10 mmol) preparado segundo a Preparação 9 e bro- :
meto de tetra-N-butilamónio (6,44 g, 20 mmol) em DMF
(100 ml) adicionou-se KOH aquoso (1,5 g em 5 ml de ELjO) ,
agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Adi»s
cion.ou.-se filtros moleculares (3 25 g) e a mistura foi ;
deixada em repouso durante 3 dias. N-metilciclo-hexila- i
mina (2,6 ml, 20 mmol) e bis (o-nitrofenil)fenilfosfonato ί
ι
(10 g, 25 mmol) foram adicionados e a mistura agitada ! j !
1 durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de
! z rf
Celite e o DMF foi evaporado a vacuo elevado. 0 residuo
I
! foi triturado com 5% de hidróxido de amónio aquoso e etanol (1:1) para dar um precipitado que se colheu por fil- !
!
tração, lavou-se com etanol e secou-se para dar N-ciclo- ί ! -hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 j quinazolin-7-il)oxibutiramida, p.f. 243-244°C;
Exemplo 9
'ί Os compostos com a Fórmula I em que
’ íL é hidrogénio são convertidos naqueles em que íL^alquilo d com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo ou hidroxialquilo i inferior pelo processo seguinte. !
A uma solução de N-ciclo-hexil-N- t
-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazo- < lin-7-il)oxibutiramida em dimetilformamida seca adicio- ί nou-se hidreto de sódio (1,05 equivalentes). A mistura í
I foi agitada a 60°C durante 30 minutos para dar uma solução ,! homogénea. Com uma seringa adicionou-se 1-bromobutano
(1,1 equivalentes) após o que a mistura foi agitada a 60°C j
durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo i
i
colhido em acetato de etilo o qual foi lavado com bnme ! saturado, seco e filtrado. A evaporação do solvente deu N-ciclo-hexil-N-metil-4-(l-butil-2-oxo-l,2,3,5-tetra-hi- ) droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida. :
I
Exemplo 10
Conversão da base livre em sal
1 ...............Hllllllll«TllllirriW«^»
Um excesso estequiométrico de duas |i vezes de 3% de cloreto de hidrogénio em metanol é adicioj nado a uma solução de 1,0 g de N-ciclo-hexil-N-metil-4- ( 2-oxo-l ,2,3,5-betra-hidroimidazo/2, l-b7 quinazolin-7-il) oxibutiramida em 20 ml de metanol. Adiciona-se eter dietílico até a precipitação ser completa. 0 produto é filtrado, lavado com éter, seco ao ar e recristalizado para dar hidrocloreto de N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,.5. -t etr a-hidroimidaz o/2,1—fc>7quinaz olin-7-il)oxibutir amida,
j’ p.f. 232-234°C.
H
' I
ji
’ De um modo semelhante, todos os
compostos com a Formula I na forma de base livre pode ser
convertido no sal de adição de ácido por tratamento com
cloreto de hidrogénio ou um outro ácido formador de sais
de adição de ácido farmacêuticamente aceitável tal como ι í
• aqui foi exemplificado atrás.
| !
i i
Exemplo 11
I
ι ;
ι
i Conversão de sal na base livre
i !
ι ι
1,0 g de N-ciclo-hexil-N-metil-4- i í -(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) j oxibutiramida HC1 suspenso em ml de éter é agitado jun j tamente com um excesso estequiométrico de duas vezes de | uma solução aquosa de carbonato de potássio diluído até ο ί sal estar completamente dissolvido. A fase orgânica é !
então separada, lavada duas vezes com água, seca sobre
sulfato de magnésio e evaporada para dar N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida na forma de base livre. i
POKTUGAI
-r
Ά' Ά* lí
Exemplo 12
Interconversão directa de sais de adição de ácido
Acetato de N5N-dibenzil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida (1,0 g) é dissolvido em 5θ ml de água contendo
I
um equivalente estequiométrico de ácido sulfúrico e a ;
. i
solução é evaporada até secagem. 0 produto é suspenso em etanol e filtrado, seco ao ar e recristalizado a partir de metanol/acetona para dar sulfato de N,N-dibenzil-4-(2-oxo-l,2,3,5”tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) ; oxibutiramida.
Exemplo 13
Os compostos do presente invento, quer a base livre quer um sal de adição de ácido farmacêu ticamente aceitável podem ser administrados oralmente a um indivíduo na forma de comprimido. Segue-se uma formulação representativa de comprimidos em que o ingrediente activo é N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida. No entan to, o perfil da formulação dado abaixo pode ser usado para formular um comprimido com qualquer um dos compostos representados pela Fórmula I.
Ingredientes Quantidade por comprioQiiosjng
Ingrediente activo ! 25
Amido de milho 20 i
lactose,seca por pulverização 153
estearato de magnésio 2 1
Os ingredientes acima são bem misturados e prensados em comprimidos de sulco único.
Exemplo 14
h
Uma forma de dosagem oral alterna; tiva é o enchimento de cápsulas de gelatina de envólucro
rígido com um pó contendo o ingrediente activo na quantidade desejada. Usando o ingrediente activo mencionado no Exemplo 6 acima os sais de adição de ácido ou qualquer
z 1
i outro composto de acordo com a Formula I pode ser prepaii i
rada uma formulação para cápsulas de gelatina de envólu- ! i cro rígido usando os ingredientes seguintes.
Ingrediente Quantidade por comprimido jog
; i
Ingrediente activo 100 i
lactose, seca por pulverização 148
! estearato de magnésio 2
Os ingredientes acima são misturados e introduzidos em cápsulas de gelatina de envólucro rígido.
Exemplo 15
Gomo alternativa os compostos do presente invento podem ser preparados como uma suspensão para administração oral. Qualquer um dos compostos com a Fórmula I, quer na forma livre quer na forma de sal de adição de ácido, pode ser usado nesta formulação.
Pode ser preparada uma suspensão oral com a seguinte composição:
Ingredientes
Ingrediente activo ácido fumarico cloreto de sódio metilparabeno açúcar granulado sorbitol(solução a 70%) Veegum K(Vanderbilt Co.) aromatizante corante
água destilada
0,1 g 0,5 g 2,0 g 0,1 g
25,5 g 12,85 g 1,0 g 0,035 ml 0,5 mg
q.s. para 100 ml
Exemplo 16
Toxicidade aguda e retardada de N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida. ;
Três grupos de três ratinhos macho ; cada (Sim:(ICR)fBR) com uma gama de peso de 20-24 gramas j foram usados neste estudo. N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-í -1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibuti-; ramida foi administrada intraperitonealmente como suspensão aquosa (polisorbato 80). Os ratinhos foram observados relativamente a letalidade aguda e retardada. I
Dose
Mortalidade
1.500 mg/kg 1.000 mg/kg
500 mg/kg
0/3
0/3
0/3
Os resultados indicam que o LDj(intraperitoneal) da N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,.5. -tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida é /1500 mg/kg. Quando 0 composto testado foi administrado ' oralmente, também na forma de suspensão aquosa (polisorba- ! to 80) os resultados são os seguintes:
Dose
Mortalidade
I.5OO mg/kg 0/3
1.000 mg/kg 0/3
500 mg/kg 0/3
0 LD^q (oral) da N-ciclo-hexil-N-me. til-4-( 2-oxo-l ,2,3,5“‘tetra-hidroimidazo/2, l-b/ quinaz olin-7-i -il)oxibutiramida é também /1500 mg/kg.
Exemplo 17 i
A actividade de AMP ciclico fosfodiesterase e inibição j da agregação das plaquetas foram determinadas como !
se segue. i
Teste da AMP ciclico fosfodiesterase
A inibição da actividade de AMP ciclico fosfodiesterase pelos compostos deste invento foi testada pelo método de Filbarn e Karn, Analyt. Biochem..
52: 505-516 (1973) usando AMP ciclico 1 /uM como substracto. AMP ciclico fosfodiesterase de plaquetas humanas foi obtido de dadores humanos. As plaquetas foram isoladas e la- i vadas por centrifugação, a membranas foram danificadas por um processo de congelação-descongelação sequenciadas e lise hipoténica e a enzima solúvel foi isolada por centrifugação a alta velocidade. A enzima foi guardada em ;
pequenas quantidades a -20°C. í
Agregação das plaquetas
0 sangue foi colhido para tubos 1 evacuados contendo citrato de sódio (30 mM). 0 plasma
rico em plaquetas foi colhido após centrifugação. A agre, gação foi seguida por um processo turbidimétrico descrito ! por G.V.R. Born, J. Physiol, Lond., 162 :67P-68P(l962).
Os resultados da inibição do AMP ciclico fosfodiesterase (relativo à teofilina) estão apre1
sentados na Tabela I abaixo. Esta tabela contem os valo- I res de Ρ20721 Posfodiesterases de plaquetas humanas e
valores de P81*8 fosfodiesterase de coração de rataza. :
na.
I
I
Tabela I
Inibição de AMP ciclico fosfodiesterase em
plaquetas humanas e de coração de ratazana
Composto C A n Posição Plaquetas humanas 1050/^7 Coração de ratazana io25/5m7 Potência relativaa
N-metil-N- 3 -ciclo-hexilo 7 12,5 260 21.600
N-hidroxietil- 3 -N-ciclo-hexilo 7 12,5 70 21.600
N-metil- 3 -N-fenilo 7 26,0 350 10.400
N-metil- 3 -N-benzilo 7 26,0 240 10.400
N,N-dibenzilo 3 7 9,2 60 29.3OO
N-metil-N- 3 -dif enilmetilo 7 15,0 60 18.000
Ν,Ν-diciclo- 3 -hexilo 7 1,4 16 186.000
Morfolino 3 7 1600 7.000 169
piperidinilo 3 7 260 I.5OO 1.040
pirrolidinilo 3 7 340 I.7OO 794
t etra-hidroqui 3 -nolinilo 7 10,0 160 27.000
tetra-hidrois.0 3 -quinilinilo 7 180 520 I.5OO í i
indolinilo 3 7 76 260 3.550 '
(+.)-deca-hi- 3 -droquindinilo 7 13,5 200 20.000 í 1
per-hexilenilo 3 7 1,8 36 146.000
N-metil-N-ci- 1 clo-hexilo 7 820 4.400 330
Tabela I, cont
Inibição de AMP ciclico fosfodiesterase em plaquetas
humanas e de coração de ratazana
a
Composto
Plaquetas Coração Ibtência
humanas
Posição ic^o/£m7
ds ratazana relativa
ic25/3i_7
;í N-metil- 4
!! -N-ciclo-hexilo
N-metil- 5
-N-cicloji -hexilo
j!
1' N-metil- 6
-N-ciclo-hexilo
< N-metil- 3
-N-ciclo;'í -hexilo
! N-metil- 3
j -N-cicloj -hexilo
j N-metil- 3
j| -N-cicloj -hexilo
H
íj
! N-etilacetato 3 jí -Noiclo-hexilo
N-etilisobuti 3
rato-N-ciclo-hexilo
N-etilpivalato 3 -N-ciclo-hexILo
N-etilbenzilato 3 N-ciclo-hexilo
7 4,6
7 12,0
7 16,0
6 2.000
8 150
9 104
7 1,4
7 1,1
7 1,0
7 0,94
22 58.700
21 22.500
45 16.800 í
135 ;
1.800 í
t
ί
2,7·
193.000
245.000
ι
ι
270.000
287.000 ’
Tabela I, Cont.
Inibição de AMP cíclico fosfodiesterase em plaquetas
humanas e de coração de ratazana
ι
í
í
Composto χ n c Posição^ Plaquetas humanas IC5c/a-7 Coraçsfo raílzana IC^/nm/ Potênci Relativ
N-etilo 3 N-ciclo-hexilo 7 1,5 <10 180.000
N-isopropilo 3 N-ciclo-hexilo 7 3,2 15 84.000
N-(2-metoxieti 3 lo) N-ciclo-hexilo 7 1,3 <io 208.000
N-ciclo-hexilo 3 7 72 180 38.000
Ν-2-morfolini- 3 letilo N-ciclo-hexilo 7 4,1 32 66.000
N-metil-N-ciclo 3 -heptilo Isómeros ópticos0· 7 1,0 <10 270.000
N-ciclo-hexilo 3 N-metilo 3-L-hidroximeti lo 7 27,5 90 9.800
N-ciclo-hexilo 3 N-metilo 3-D-hidroximetilo y 18,5 72 14.600
N-ciclo-hexilo 3 N-metilo 3-D-metilo 7 5,4 27 50.000
a. Potência relativa à teofilina à qual é dado um valor
de 1 na fosfodiesterase de plaquetas humanas
h. Posição da cadeia lateral oxialquilamida no anel.
c. Fórmula I em que Y, R-^, R2, R^ e R^ são todos hidrogénio
d. Fórmula I em que Y, R^, R2 e R^ são todos hidrogénio.
Exemplo 18
Actividade inotrópica dos compostos do presente
Cães Mongrel foram anestesiados
i.v. com 35 mg/kg de pentobarbital de sódio e suplementado conforme necessário. A pressão sanguínea foi medida com um medidor de pressão Statham através de uma canula inserida desde uma artéria femoral até uma aorta abdominal. A frequência cardíaca foi registada através de um cardiotacómetro com um electrocardiograma em derivação II. Foi registada a força contráctil do ventriculo direito com uma válvula de pressão Walton-Brodie suturada até ao ventriculo direito após toracotomia a meio do esterno. Usou-se um respirador Harvard para ventilar os cães com ar ambiente através de um tubo endotraqueal. 0 cão foi
vagotomizado bilateralmente. Após laparotomia de linha media suturou-se uma cânula para o duodeno.para administra ção intraduodenal do composto a testar. Uma veia femoral foi canulada para administração de isoproterenol.Todos os resultados foram registados num Beckman R611 Dynograph.
Para avaliar a resposta de cada cão foi dado isoproterenol i.v. em doses intervalares de meio logaritmo desde 0,007 a 2,1 ou. 6,67/ig/kg. 0 composto a testar foi então administrado intraduodenalmente, normalmente numa dose baixa de 2 mg/kg e subsequentemente em doses superiores de 6,32 e/ou 20 mg/kg se necessário. Nalguns casos alguns compostos foram administrados intraduodenalmente com níveis de dosagem desde 0,316 a 3,16 mg/kg.
Os resultados do teste estão resu midos na Tabela seguinte:
Tabela II
I
I
I
i
Efeitos de Pico como % f
_de Isoproterenol máx._
Composto dose(mg/kg) Força Contráctil Frequência Pressão do Ventrículo Cardíaca Sengínea Direito
N-ciclohexil- 2 48 30 25
-N-metil-4- 6,23 -(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,1-b/quinaz olin-7 -il) oxi. butiramida 44 40 96
N-ciclohexil-N-metil 0,316 23 11 17
-4-(2-oxo-3-L-metil- 1,0 69 44 54
-1,2,3,5-tetra-hidroi. 3,16 55 58 94
midazo/2,1-b/quinazo- 0,l(i»-.) lin-7-il) oxibutir amila 32 55 97
N-ciclohexil-N-metil- 0,316 18 18 13
-4-(2-oxo-3-D-metil- 1,0 50 48 49
-1,2,3,5-tetrahidro- 3,16 53 72 82
-imidazo/2,l-b/quina 0,1(i.v.) 43 73 82
z olin-7—il)oxibutira mida
Exemplo 19
Actividade antimetástica contra o Carcinoma de Pulmão de Lewis
(Metastases espontâneas
Ratinho (fêmea, C57B1/6, 16-18 g) I foram inoculados subcutâneamente entre as áreas inguinal e ! axilar com 0,2 ml de extracto de tumor recentemente prepara, do. Os ratinhos foram tratados oralmente com veículo con- : trolo (0,5% de carboximetilcelulose (CMC)) ou com o compos. to a testar em suspensão em 0,5% CMC. Os tratamentos foram iniciados um dia após a implantação dos tumores e j continuado todos os dias em que durou a experiência.20-21 j dias após implantação inicial do tumor os ratinhos foram sacrificados. 0 peso do tumor primário determinado e o número de metastases do pulmão foi determinado por contagem num microscópio de dissecação. Os resultados estão
i
apresentados na Tabela III. |
I
Tabela III í
!
z i
Tratamento Tamahto do Tumor primário Metastsees puL-
monares
(g ± S.E.) Mediana
Testemunha 5,1 + 0,4 28
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahl dro-imidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il7-oxibutiramida (5 mg/kg) 3,9 + 0,4* 10,5*
\ p<0,05
I:
Exemplo 20
Actividade antimetastica contra Melanoma B-16
Ratinho fêmea, C57B1/6, 16-18 g)
4- *
foram injectadas intravenosamente com 7,5 x 10 células viáceis B16-BL6 ou B16-P10 de melanoma, conforme indicado. Os ratinhos foram tratados oralmente com veículo ou droga começando um dia após injecção das células tumorais e continuando todos os dias até os ratinhos serem mortos 20-21 dias após inoculação das células tumorais. 0 número de metastases pulmonares foi determinado como descrito atras e os resultados estão apresentados na Tabela IV (B16-BL6) ou Tabela V (B16-R10).
Tabela IV
Efeito da N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo -/2,1-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida em Metastases Experimentais de Melanoma B16-BI6.
........... , I L-UU_
Tratamento Metastases pulmonares
Mediana
Testemunha 10
N-ciclo-hexil-Nmetil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidrοΐιηίάΗΖο/ί’,Ι-ό/quinazolin-7-il)oxibutiramida
(5 mg/kg) 5*
\ p <0,02
Efeito da N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo
-/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxihutiramida
em Metastases Experimentais de Melanoma
B16-F10.
Tabela V
Tratamento Metastases Pulmonares
Mediana
Testemunha 23
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il)oxihutiramida
(5 mg/kg) 1,5 * *
* *, p o,oi

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1&. _ Processo para a preparação de um
    composto com a fórmula
    dos seus isómeros ópticos e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que n é um número inteiro de 1 a 6; R1 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 carbonos; R2 ® hidrogénio ou Rj ou R2 estão combinados para formar um grupo carbonilo; R^ é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo, benzilo, hidroxialquilo inferior e seus acilatos, carbamoilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo ou cadeias laterais de aminoácidos; R^ é hidrogénio, benzilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 carbonos; Y é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior; A é um grupo formador de amidas em que os substituintes do azoto são; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono} hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou arilacilatos com 7 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono em que o anel cicloalquilo é não substituído ou substituído com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, -OH,
    -0σ0Ε5, halo, -ΝΗ2, -N(R^)2, -NHCOR^, -COOH ou τ-ΟΟΟζΗ^) em que R^ é alquilo inferior; fenilo ou fenil-alquilo em que o fenilo é não substituido ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior ou um grupo -NH^, -N(R^)2, -NHCOR^, -COOH ou -COOR^ em que R^ é alquilo inferior; morfolinilo; piperidinilo; per-hexilenilo; N-alquil inferior-piperazinilo; pirrolidinilo; tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo; (±)-deca-hidro-quinolinilo ou indolinilo, caracterizado por se fazer a reacção de um composto com a fórmula
    ou dos seus isómeros ópticos em que Y, R^, R2, R^ e A são como se definiu atrás e Rg é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sucessivamente com um halocianogénio e uma base para formar um composto com a fórmula I em que R^ é hidrogénio, seguido dos passos facultativos seguintes:
    a) alquilação de um composto com a fórmula I
    em que R^ é hidrogénio para formar o composto correspondeu te com a fórmula I em que R^ é um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
    b) esterificação de um composto com a fórmula I em que A é uma amida na qual o azoto é substituido com um
    hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono para formar
    o composto correspondente com a fórmula I em que A é um
    acilato alifático ou aril-acilato do grupo hidroxialquilo
    c) resolução de um composto com a fórmula I para obter os seus isômeros ópticos;
    d.) conversão da base livre de um composto com a fórmula I nos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis;
    e) conversão de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula I na sua base livre;
    f) conversão de um sal de adição de ácidos farma ceuticamente aceitável de um composto com a fórmula I num outro sal.
  2. 2â. - Processo para preparação de um composto com a fórmula
    dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em qne n é um número inteiro de ' 1 a 6; R^ é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 carbonos; R2 é hidrogénio ou
    R^ e Rg estão combinados para formar um grupo carbonilo;
    Rj é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo, benzilo , hidroxialquilo inferior e seus acilatos, carbamoilalquilo , carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo ou cadeias laterais de aminoácidos; R^ é hidrogénio, benzilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 carbono; Y é hidro génio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior; A é um grupo formador de amidas em que os substituintes do azoto são: hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou aril-acilatos com 7 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil-alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono em que o anel cicloalquilo é não substituido ou substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, -OH, -OCOR^, halo, -NHg’ -N(R^)2, -NHCOR^, -COOH ou -COO(R^) em que R^ é alquilo inferior; fenilo ou fenil -alquilo inferior em que 0 fenilo é não-substituido ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior ou um grupo -NH2, -N(Rcj)2, -NHCOR5, -COOH ou -COOR5 em que R^ é alquilo inferior; morfolxniloj piperidinilo; per-hexil.enilo; N-alquil inferior-piperazinilo5 pirrolidinilo; tetra-hidro quinolilo, tetra-hidroisoquinolinilo; (+)-deca-hidroquinolinilo ou indolinilo, caracterizado por se fazer a reacção de um composto com a fórmula
    em que n, R^, R2, R^, R^ e Y são como se definiu atrás e R* é hidrogénio ou um grupo alquilo, com um reagente formador de amidas, seguido dos seguintes passos facultativos:
    a) conversão da base livre de um composto com a fórmula I nos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis;
    b) conversão de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula I na sua base livre;
    c) conversão de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula I num outro sal.
  3. 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R^, R2 e R^ serem hidrogénio, R^ ser hidrogénio ou metilo e n ser 3 ou 4.
  4. 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R^ ser hidrogénio, n ser 3 ou 4 e A ser uma amida em que o azoto é substituido com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou aril-acilatos com 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil-alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono.
  5. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 3» A ser uma amida em que o azoto é substituido com alquilo com 1 a 6 átqmos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de modo a obter-se nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3 ,3-tetra-hidroimidazo/”2,l-b7quinazolih-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-ciclo-hexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/“2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /“2,l-h7quinazolin-9-il)oxihutiramida j
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /“2,l-b7quinazolin-8-il)oxihutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /“2 ,l-b7quinazolin-6-il)oxibutiramida}
    N-ciclooctil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /“2 ,l-h7quinazolin-7-il)oxihutiramida;
    N-ciclopentil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo
    /”2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramidaj
    N-ciclo-hexil-N-etil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /“2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibuiiramida;
    H-ciclo-hexil-N-isopropil-4~(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/“2,l-h7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-2-metoxietil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/“23.-h7quinazolin-7-il)oxibutiramida}
    N-ciclo-hexil-N-n-butil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/"" 2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-heptil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/~2,l-h7quinazolin-7-il)oxihutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por A ser uma amida em que o azoto é substituído por metilo e ciclo-hexilo e a oxihutiramida ser substituída na posição 7, de modo a obter-se, nomeadamente , N-ciclo-hexil~N-metil-4~ (2-oxo-l ,2,3,5-tetra-imidazo/”2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais
    de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 3, A ser uma amida em que o azoto é substituido por hidroxialquilo com 1 a 6 átomos e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de aril-acilatos com 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil alquilo com 4 a 12 áto mos de carbono, de modo a obter-^se, nomeadamente, N-ciclo -hexil-N-2-hidroxietil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/~2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-acetoxietil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidaz o /”2,l-b7quinaz o1in-7-i1)oxibut iramida;
    N-ciclo~hexil-N-benzoiloxietil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/""2 ,l-b7quinazolin-7-il) oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-t-butiriloxietil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/’“2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-isopropioniloxietil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/~2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8^. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por A ser uma amida em que o azoto é substituido com ciclo-hexilo e 2-hidroxietilo e a oxibutiramida ser substituída na posição 7, de modo a obter-se nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-2-hidroxietil-4-(2-oxo-1,2,3,5“tetra~hidroimidazo/"*2, l-b7quinaz o lin-7~il) oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por n ser 3, X, R^, R2 e R^
    serem todos hidrogénio, R^ ser alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, hidroxialquilo inferior e seu acilatos, carbamoilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonil alquilo ou cadeias laterais de aminoácidos e À ser uma amida em que o azoto é substituido com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de modo a obter-se, nomeadamente,
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-B-hidroximetil-l,2,3,5-hidroimidazo/“2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-L-hidroximetil-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/-2 ,l-b7quinazolin-7-il) oxibutiramida; !
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-R-metil-l ,2,3,5-tetra-hidroimidazo/“2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4- (2-oxo-3-L-metil-l,2,3,5-tetra- ! -hidroimidazo/""2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; j
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-etil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo</“2, l-b7quinaz o lin-7-il) oxibutiramida;
    N-ci±o-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-I«-etil-l ,2,3,5-tetra- ;
    -hidro imidazo/” 2 ,l-b7 quinazolin-7-il) oxibutiramida; ι
    ! N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-(l-hidroxietil)l,2,3,5“ -tetra-hidroimidazo/“2 ,l-b7quinazolin-7-il) oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-I»-(l-hidroxietil)-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/"'2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutii
    ramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-R-isopropil-l,2,3,5-tetr a-hidr o imidazo/*" 2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-f»-isopropil-l ,2,3,5-tetra-hidro imidazo/*" 2 ,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4— (2-oxo-3-B-benzil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/”2 ,l-b/quinazolin-7-il) oxibut ;
    -117N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-benzil-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida; í
    !
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-fenil-1,2,3,5-tetra-hi droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2-oxo-3-l'-f enil-1,2,3,5-t etra-hi ! droimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 4, de modo a obter-se, nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-metil-5-(2-oxo- | -1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxipenta mida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente acei, táveis.
  11. 11&. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R^ ser hidrogénio, η ! ser 3 θ A ser uma amida em que o azoto é substituído com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou fenilo ou fenilalquilo inferior, tal como
    N-difenilmetil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo /2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutir amida;
    ~ ~ ι
    N-benzil-N-benzil-4-( 2-oxo-l, 2,3,5-tetr a-hidroimidazo/2,1-tp· quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-benzil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b/· quinazolin-7-il)oxibutiramida;
    N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiraniida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12^. - Processo de acordo com a
    reivindicação 1 ou 2, caracterizado por n ser 1, I, Rp Rp
    R^ e R^ serem todos hidrogénio e A ser uma amida em que o
    azoto é substituído com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de modo a
    obter-se, nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-metil-2-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxiacetamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente
    aceitáveis.
  13. 13-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por n ser 5, Y, 2j»R2,
    e R^ serem todos hidrogénio e A ser uma amida em que o azoto é substituido com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de modo a obter-se, nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-metil-6-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,l-b/quinazolin-7-il)oxi-hexanamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  14. 14&. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por n ser 6, Y, R-^, R2, R^ e R^ serem todos hidrogénio e A ser uma amida em que 0 azoto é substituido com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de modo a obter-se, nomeadamente N-ciclo-hexil-N-metil-7-(2~oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,1-b/quinazolin-7-il)oxi-heptanamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 15-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por n ser 3, Y, R^, R2» R^ e R^ serem todos hidrogénio e A ser uma amida em que 0 azoto é substituido apenas por um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de modo a obter-se, nomeadamente, N-cielo-hexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo-/2,1-b/quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
    -11^ **"
  16. 16^. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou. 2, caracterizado por n ser 3, Y, R-pR^, R^ e R^serem todos hidrogénb e A ser uma amida não substituída de modo a obter-se, nomeadamente, (2-oxo-l,2,3,5-tθtra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis
  17. 17ê. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, R^, R2> e R^ serem todos hidrogénio e A ser tetra-hidroquinolilo, de modo a obter-se, nomeadamente, tetra-hidroquinolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)-oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  18. 18^. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, R^,R2,R^ e R^ serem todos hidrogénio e A ser per-hexilenilo de modo a obter-se, nomeadamente, per-hexilenil-4-(2-oxo-l,2,3»5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  19. 19â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n. ser, 3, Y, Rp R2, e R^ serem todos hidrogénio e A ser indolinilo, de modo a obter-se, nomeadamente, indolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra -hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il)oxi-butiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  20. 20&. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, Rp Rp e R^ serem todos hidrogénio e A ser piperidinilo, de modo a obter-se, nomeadamente, piperidinil-4-(2-oxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-B/quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
    -12'
  21. 21-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, R·^, R2, ^3 e R^ serem todos hidrogénio e A ser pirrolidinilo de modo a obter-se, nomeadamente, pirrolidinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  22. 22®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Υ, R-p R2, e R^ serem todos hidrogénio e A ser (+.)--deca-hidroquinolinilo, de modo a obter-se, nomeadamente, (+)-deca-hidroquinolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7-quinazolin-7-il) oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  23. 23-· - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, Rp R2, R^ ! e R^ serem todos hidrogénio e A ser tetra-hidroisoquinolinilo, de modo a obter-se, nomeadamente, tetra-hidroisoquinolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxi-butiramida e seus sais de adição de ácidos ' farmaceuticamente aceitáveis.
  24. 24®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, Rp R2, R^ í e R^ serem todos hidrogénio e A ser morfolinilo, de modo a obter-se, nomeadamente, morfolinil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra -hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  25. 25-· - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Y, Rp Rp R^ e R^ serem todos hidrogénio e A ser uma amida em que 0 azoto é substituído com ciclo-hexilo e 2-morfoliniletilo, de modo a obter-se, nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-2-morfoliniletil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7 quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  26. 26^. - Processo para preparação de um composto com a fórmula
    e de seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que n é um número inteiro de 1 a 6; e estão^ combinados para formar um grupo carbonilo; R^ é hidrogénio;j R^ é hidrogénio; Y é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos i de carbono; halo ou alcoxi inferior; A é um grupo formador i de amidas em que os substituintes do azoto são: hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou aril-acilatos com 7 a 12 átomos de ! carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono em que o anel cicloalquilo é não substituido ou substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, -OH, -OCOR^, halo, -NH2, -N(fí5)2 -NHCOR^, -COOH ou -COO(R5) em que R^ é alquilo inferior, fenilo ou fenil alquilo inferior em que o fenilo é não substituido ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior ou um grupo -NHg» “^(^5)2* -COOH ou -COOR^ em que R^ é
    alquilo inferior; morfolinilo; piperidinilo; per-hexilenilo; N-alquil inferior-piperazinilo; pirrolidinilo; tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo; (+.)-deca-hi
    droquinolinilo ou indolinilo, caracterizado por se fazer
    a reacção de um composto com a fórmula
    em que A, n e Ί são como se definiu atrás, com 2-metiltio-hidantoína, seguido dos seguintes passos facultativos:
    a) conversão da base livre de um composto com a fórmula I nos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis;
    b) conversão de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, de um composto com a fórmula I na sua base livre;
    c) conversão de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula I num outro sal.
  27. 27â· - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 26, caracterizado por n ser 3,
    R^ e R^ estarem combinados para formar um carbonilo, Y,
    R^ e R^ serem hidrogénio, de modo a obter-se, nomeadamente, N-ciclo-hexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l,2,3,5“tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il)oxibutiramida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  28. 28^. - Processo para a preparação ί de uma composição farmacêutica caracterizado por se in- j cluir na referida composição um excipiente farmaceuticamen j te aceitável e numa quantidade terapêuticamente eficaz, í um composto com a fórmula í
    sempre que preparado de acordo com as reivindicações anteriores os seus isomeros ópticos e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que n é um numero inteiro de 1 a 6 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 carbonos; R^ θ hidrogénio ou R^ e R^ estão combinados para ‘ formar um grupo carbonilo; R^ é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo, benzilo, hidroxi-alquilo inferior e seus acilatos, carbamoilalquilo, carboxialquilo alcoxi carbonilalquilo ou cadeias laterais de aminoácidos; R^ é ; hidrogénio, benzilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; Ϊ é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior; A é um grupo formador de amidas em que os substituintes do azoto são: hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; hi- j droxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou aril-acilatos ! com 7 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 áto- I mos de carbono ou cicloalquil alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono, em que o anel cicloalquilo é não subs- j tituido ou substituido com um grupo alquilo inferior, al- |
    —
    coxi inferior, -OH, -OCOR^, halo, -NH2, -N(R^)2»·-NHCOR^, -COOH ou -COO(R^) em que R^ é alquilo inferior; fenil ou fenil alquilo inferior em que o fenilo é não substituido ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior ou um grupo -NH^, -NHCOR^,
    COOH ou -COOR^ em que R^ ê alquilo inferior; morfolino; piperidinilo; per-hexilenilo; N-alquil inferior-piperazinilo; pirrolidinilo; tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo; (+.)-deca-hidroquinolinilo ou indolinilo.
  29. 29-· - Método para a inibição de 3', 5'-AMP ciclico fosfodiesterase, caracterizado por se fazer a administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz, inibidora da AMP ciclico fosfodiesterase, de um composto com a fórmula
    sempre que preparado de acordo com as reivindicações anterij ores dos seus isómeros ópticos e dos seus sais de adição [ de ácidos farmaceuticamente aceitáveis quer sozinhos quer ; misturados com um excipiente farmaceuticamente aceitável i em que n ê um número inteiro de 1 a 6; R^ é hidrogénio ou 1 alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; R2 é hidrogénio ou ! R^ e R2 estão combinados para formar um grupo carbonilo;
    Rj é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo, benzi. |
    lo, hidroxialquilo inferior e seus acilatos, carbamoilal- ?
    quilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo ou cadeias la i
    -1
    terais de aminoácidos; R^ é hidrogénio, benzilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 átomos;· Y é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior; A é um grupo formador de amidas em que os substituintes do azoto são: hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou aril-acilatos com 7 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono em que o anel cicloalquilo ê não substituído ou substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, -OH, -OCORg, halo, -NH2, -N(R5)2, -NHCORg, -COOH ou -COO(Rg) em que Rg ê alquilo'inferior; fenilo ou fenil alquilo inferior em que o fenilo é não substituído ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior ou grupo -NH2, -N(Rg)2, -NHCORg, -COOH ou -COORg em que Rg ê alquilo inferior; morfolinilo; piperidinilo; per-hexilenilo; N-alquiΓ inferior-piperazinilo; pir. rolidinilo;, tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo (+)-deca-hidroquinolinilo ou indolinilo, sendo a quantidade de composto activo de fórmula (I), de preferência, de 0,1 a 20 mg por kg.
  30. 30a.-Método de acordo com a reivin dicação 29.caracterizado por a inibição da referida actividacê de fosfodiesterase resultar numa actividade antitrombótica, sendo a quantidade de composto activo de fórmula (I), de preferência, de 0,1 a 20 mg por kg.
  31. 31a.- Método para o tratamento de colapsos cardíacos, caracterizado por se fazer a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma qua£ tidade terapêuticamente eficaz de um composto com a fórmula
    (I)
    -126-
    sempre que preparado de acordo com as reivindicações anteriores, dos seus isómeros ópticos e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis quer sozinhos quer mist£ rados com um excipiente farmaceuticamente aceitável em que n é um numero inteiro de 1 a 6; ê hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 carbonos; R2 é hidrogénio ou R^ e R2 estão combinados para formar um grupo carbonilo; Rg ê hidrogénio, alquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo, benzilo, hidroxialquilo inferior e seus acilatos, carbamoilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo ou cadeias laterais de aminoácidos; R^ é hidrogénio, ben zilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; Y ê hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior; A ê um grupo formador de amidas em que os substituintes de azoto são: hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou ari1-acilatos com 7 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono em que o anel cicloalquilo é não subsU tuido ou substituído com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, -OH, -OCORg, halo, -NH2, -N(Rg)2, -NHCORg, -COOH ou -COO(Rg) em que Rg é alquilo inferior; fenilo ou fenil alquilo inferior em que o fenilo é não substituído ou substituído com um ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi infe rior ou um grupo -NH2, -N(Rg)2, -NHCORg, -COOH ou -COORg em que Rg é alquilo inferior; morfolinilo; piperidinilo; per-hexi_ enilo; N-alquil inferior-piperazinilo; pirrolidinilo; tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo; (+)-deca-hidro quinolinilo ou indolinilo, sendo a quantidade de composto act_i_ vo de formula (I), de preferencia, de 0,1 a 20mg por kg.
  32. 323.- Método para a inibição do
    crescimento de tumores, caracterizado por se fazer a administração a um individuo necessitado de tal tratamento de
    uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com
    a fórmula
    AOC(CH-) Ο 2. η >
    sempre que preparado de acordo com as reivindicações anteriores, dos seus isómeros e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis quer sozinhos quer mis turados com um excipiente farmaceuticamente aceitável em que n é um número inteiro de 1 a 6; R^ e hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 carbonos; R2 θ hidrqgenio ou R^ e R^ estão combinados para formar um grupo carbonilo; R^ é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, ben zilo, hidroxialquilo inferior e seus acilatos, carbamoilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo ou cadeias laterais de aminoácidos; R^ é hidrogénio, benzilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 carbonos; Y é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior; A é um grupo formador de amidas em que os substituintes do azoto são: hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono e seus acilatos alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono ou aril-acilatos com 7 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalquil-alquilo inferior com 4 a 12 átomos de carbono em que o anel cicloalquilo é não substituido ou substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, -OH, -OCOR^, halo, -NH2, -N(R5)2, -NHCOR^, -COOH ou -COOCR^) em que R^ é alquilo inferior; fenilo ou fenil-alquilo inferior em que o fenilo ê não substituido ou substituido com 1 ou mais grupos alquilo inferior, halo ou alcoxi inferior ou um grupo ~NH2, -N(R5)2 -NHCOR^, -COOH ou -COOR^ em que R$
    é alquilo inferior; .morfol ini lo; piperidinilo; per-hexilenilo; N-alquil inferior-piperazinilo; pírrolidinilo; tetra-hidroquinolinilo; tetra-hidroisoquinolinilo; (+)-deca-hidroqui.
    nolinilo ou indolinilo, sendo a quantidade de composto activo
    de fórmula (I), de preferencia, de 0,1 a 20 mg por kg.
  33. 33L- Processo para a preparação
    de um composto com a fórmula
    e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitá_ veis em que n é um numero inteiro de 1 a 6; R^ ê hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 carbonos; R2 ê hidrogénio ou R^ e R£ estão combinados para formar um grupo carbonilo; Rg é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo, benzilo ou hidroxialquilo inferior; R4 é hidrogénio, benzilo, hidroxialquilo inferior ou alquilo com 1 a 6 carbonos; e Y ê hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou alcoxi inferior, caracterizado por se fazer a hidrólise do éster de fórmula
    -129em que Rg é um grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e R-p R2, Rj, R^, Y e n são como atrás definidos.
  34. 34§. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por R-^, R2 e serem hidrogénio, R^ ser hidrogénio ou metilo e n ser 3 ou 4.
  35. 35-· - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o ácido oxialquílico ser substituido na posição 7·
  36. 36â. - Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por se preparar o ácido 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroimidazo/2,l-b7quinazolin-7-il) oxibutírico.
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