PT770077E - Processo para a preparacao de 2-(1-azabiciclo-(2.2.2)-oct-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1h-benz-(de)-isoquinolin-1-ona e produto intermediario - Google Patents
Processo para a preparacao de 2-(1-azabiciclo-(2.2.2)-oct-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1h-benz-(de)-isoquinolin-1-ona e produto intermediario Download PDFInfo
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Description
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Descrição “Processo para a preparação de 2-( 1 -azabiciclo-(2.2.2)-oct-3-il)-2,4,5,6-tetra--hidro-lH-benz-(de)-isoquinoIin-l-ona e produto intermediário” A presente invenção diz respeito a novos processos para a preparação dos compostos 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-lH-benz[rfe]isoquino-lin-l-ona (fórmula 2) e 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-liidro-lH--benz[de]isoquinolin-l-ona (fórmula 1) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Estes compostos, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e estereoisómeros individuais e misturas de estereoi sómeros são antagonistas potentes do receptor de 5-HT3 e são utilizados para o tratamento da emese, de perturbações gastro-intestinais, do estado de ansiedade/depressivo e da dor.
Além disso, a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-li/-benz[cfe]-isoquinolin-l-ona e os seus sais, estereoisómeros individuais e mistura de estereoisómeros são úteis na preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro- l#-benz[de]isoquinolin-1 -ona. Processos para a utilização destes antagonistas de 5-HT3 e determinados processos para a sua preparação diferentes dos descritos na presente memória descritiva, encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana N ° 5 202 333.
Um aspecto da presente invenção encontra-se relacionado com o processo para a preparação da 2-( 1 -azabiciclo[2.2. 2]oct-3 -il)-2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-bzaz[dé\-isoquinolin-l-ona de fórmula 2, e os seus sais e estereoisómeros individuais, processo esse que compreende: (A) a desidratação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l//-benz[úfe]isoquinolin-l-ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,4,5,6-tetra-hidro-1 //-benz[cfe]isoquinolin-1 -ona; (B) a separação eventual da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il)-2,4,5,6-tetra-hidro-1H--benz[cfe]isoquinolin-l-ona nos estereoisómeros individuais; (C) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//--benz[d<?] isoquinolin-1 -ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (D) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-i 1 )-2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-bexa[de\ isoquinolin-1 -ona numa forma não salina
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]-isoquinolin-l-ona de fórmula 1 e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a desidratação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l//-benz[í/e]isoquinolin-1 -ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-bea2\de] isoquinolin-1 -ona; (B) a hidrogenação da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il)-2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-benz-[ífe]isoquinolin-l-ona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l-ona; (C) a separação eventual da mistura diastereomérica da 2-(l-azábiciclo[2.2.2]oct-3--il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l#-benz[cfe]isoquinolin-l -ona nos estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros; (D) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-íl)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro--li7-benz[ífe]isoquinolin-l-ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (E) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l#-benz[ífe]isoqumolin-l-ona numa forma não salina.
Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3aS,,4,5,6-hexa-hidro-l/r-benz-[6fe]isoquinolin-l -ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, processo esse que compreende: (A) o tratamento da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3a/?,4,5,6-tetra-hidro-li7--benz[ífe]isoquinolin-l-ona com um catalisador activado sob uma atmosfera inerte para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a5,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz-[áe]isoqumolm-1 -ona, e (B) a conversão eventual da 2-{l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a5,4,5,6-tetra--hidro- lf/-benz[rfe]isoquinolin-1 -ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (C) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3S-il)-2,3,3a£,4,5,6-tetra-lndro-l/7-benz[die]isoquinolm-l-ona numa forma não salina. A presente invenção refere-se igualmente a um composto de fórmula 3, designado por 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/7--benz[í/t*Jisoquinolin-l-ona e os seus sais, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómcros, que são intermediários de síntese úteis, e a processos para a sua preparação
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Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f--benz[úfe]isoquino1in-l -ona de fórmula 3 e os seus sais, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a redução da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-li/-benz[de]isoquino-lin-l,3-diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-li/-benz[Je]isoquinolin-1 -ona; (B) a separação eventual da mistura diastereomérica de 2-(l-azábiciclo[2.2.2]oct-3--il)-3-lndroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-beaz[de\isoquinolin-1 -ona nos estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros; (C) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro-1 H-benz[de\ isoquinol in-1 -ona num sal de adição de ácido ou base aceitável; e (D) a conversão eventual de um sal de adição de ácido ou base da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3 -il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-benz[de]isoquinolin-1 -ona numa forma não salina.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ainda a um processo para a preparação da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[<fe]isoquinolin-l-ona de fórmula 3 e os seus sais, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a reacção da 2-oxa-1 //-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[í/e]naftal-1 -ona com 1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-ilamina para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3 -i l)-3 -hidroxi -2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-benz[de] isoquinolin-1 -ona; (B) a separação eventual da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 //-benz[tífe]isoquinolin-1 -ona nos estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros; (C) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro- l//-benz[í/e]isoquinolin-l -ona num sal de adição de ácido ou base aceitável; e (D) a conversão eventual de um sal de adição de ácido ou de base da 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[6fe]isoquino-lin-1 -ona numa forma não salina
Definições:
Tal como utilizado na presente memória descritiva: “Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente ou de outro modo indesejável e inclui a que é aceitável para uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano. “Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” significa sais que são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, conforme definido anteriormente, e possuem a actividade farmacológica desejada. Os compostos de Fórmula 1, 2, 3, 4 e 6 têm um azoto básico que é susceptível de reagir com ácidos orgânicos ou inorgânicos para formar um sal de adição de ácido. Sais inorgânicos aceitáveis incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Ácidos orgânicos aceitáveis incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclo-pentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-clorobenzeno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfóníco, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido canfora-sulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4’-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butil terc.-acético, ácido lauril-sulfurico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico e similares.
Além disso, o composto de fórmula 3 possui um protão acídico no grupo hidroxi que é susceptível de reagir com uma base inorgânica ou orgânica para formar um sal de adição de base. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, 7V-metilglucamina e similares. “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o acontecimento ou circunstância descrito subsequentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o acontecimento ou circunstâncias ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “conversão opcional de um sal de adição de ácido da 2-(l--azabiciclo[2.2 2]oct-35'-il)-2,3,3aó’,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[ífe]isoqumolm-l-ona numa forma não salina” significa que a conversão na forma não salina pode ou não ser realizada de modo que o processo descrito caia dentro do âmbito da invenção, e a invenção inclui os processos em que a conversão ocorre e os processos em que não ocorre.
Isomerismo é o fenómeno em que os compostos têm fórmulas moleculares idênticas mas diferem pela natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou pelo arranjo dos seus átomos no espaço. Isómeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados “estereoisómeros”. Os estereoisómeros que não são imagens no espelho um do outro são denominados “diastereómeros” e estereoisómeros que são imagens no espelho são denominados “enantiómeros” ou por vezes isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro quiral”.
Um composto com um centro quiral tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta e pode existir tanto como um enantiómero individual ou como uma mistura de enantiómeros. Uma mistura que contém quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada uma “mistura racémica” Um composto que possui mais de um centro quiral tem 2n l pares enantioméricos, em que o símbolo n representa o número de centros de quiralidade. Os compostos com mais de um centro quiral podem existir quer sob a forma de diastereómero individual e é denominado uma “mistura diastereomérica”. Para as finalidades da presente invenção, uma mistura de diastereómeros que contém um ou mais pares enantioméricos de diastereómeros é denominada uma “mistura enantiomérica” de diastereómeros e uma mistura de diastereómeros que contém dois ou mais diastereómeros sem os seus enantiómeros respectivos presentes é denominada uma “mistura não-enantiomérica” de diastereómeros.
Quando um centro quiral se encontra presente no estereoisómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta desse centro quiral. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são organizados de acordo com a Sequence Rule de Cahn, Ingold and Prelog e o descriptor absoluto R ou S é citado entre parêntesis seguido por hífen e o nome químico do composto (por exemplo, (1S)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[ífe]isoqui-nolin-l-ona).
Para as finalidades da presente invenção, quando dois ou mais centros quirais se encontram presentes, o descriptor é citado imediatamente após o número do centro quiral conforme aparece no nome do composto. Quando um centro quiral 9 9
pode encontrar-se em qualquer configuração individualmente ou sob a forma de uma sua mistura, em quantidades iguais ou de outro modo, ou quando um centro quiral pode existir apenas sob a forma de uma mistura das duas configurações, em quantidades iguais ou de outro modo, na aparecerá qualquer descriptor. Por consequência, o composto de Fórmula 1 em que cada um dos centros quirais se encontra numa configuração S, ou seja, o composto com a fórmula seguinte:
é referido como 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3aó,,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz-[dejisoquinolin-1 -ona.
Um composto de Fórmula 1 na qual o átomo de carbono 3a pode existir apenas como uma mistura de configurações, ou seja, o composto com a fórmula seguinte:
que é o produto directo da hidrogenação de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro-l//-benz[úfe]isoqumolin-l-ona, é referido como 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-jl)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[c/e]isoqumolin-l-ona Formas de realização preferidas:
Muito embora a definição mais lata da presente invenção seja indicada no Sumário da Invenção, preferem-se alguns aspectos. Por exemplo, prefere-se o composto 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[dé\ isoquinolin-1 -ona.
Um processo preferido para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3--hidroxi-2,3,3a,4,5:6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolm-l-ona é tal que a 2-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-Mdro-l//-benz[ófe]isoquinolin-l ,3-diona é (5)-2-(1--azabiciclo[2.2.2]oct-3-d)-2,3-di-hidro-l/f-benz[<fe]isoquinolin-l,3-diona e é reduzida para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3£--il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[í/e]isoquinolin-l-ona; de preferência em que a redução compreende (i) a hidrogenação catalítica da (5)-2-(1 -azabiciclo-[2.2.2]oct-3 -il)-2,3-di-hidro-1 //-benz[í/e]isoquinolin-1,3 -diona, de preferência um seu sal de adição de ácido tal como trifluoroacetato ou um sal cânfora-sulfonato, para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35’-il)--2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l#-benz[úfe]isoquinolin-l,3-diona e em seguida (ii) a redução ulterior da mistura diastereomérica da 2-(l-azábiciclo[2.2.2]oct-35'-il)--2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoqumolin-l,3-diona com um agente de redução químico, de preferência um hidreto de metal alcalino tal como boro-hidreto de sódio, para se obter uma mistura diastereomérica de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35'--il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro- l//-benz[úfe]isoquinolin-1 -ona.
Um processo preferido para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,4,5,6-tetra-hidro-l/7-benz[ífe]isoquinolin-l-ona é tal que a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro- l/f-benz[ífe]isoquinolin-l-ona é 2-( 1 --azabiciclo[2.2.2]oct-35’-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-U/-benz[c/e]isoquino-lin-l-ona e é desidratada para se obter a (5)-2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro-U/-benz[í/e]isoquinolin-1 -ona, de preferência em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou com ácido sulfurico e a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[í/e]isoqumolin-l-ona é preparada pelo processo preferido descrito anteriormente.
Um processo preferido para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,3,3a.4.5.6-hexa-hidro-l/f-benz[tífe]isoquinolin-l-ona é tal que a 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lf/-benz[ífe]isoqumolin-l-ona é 2--(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l./7-benz[ífe]isoqui-nolin-l-ona e é desidratada para se obter a (5)-2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[í/e]isoqumolin-l-ona, de preferência em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou com ácido sulfurico, a (S)-2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-li7-benz[</e]isoquinolin-l-ona é hidro-genada numa forma não salina para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lf/-benz[úfe]isoquinolin-l-ona e a mistura diastereomérica de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l//-benz[í/e]isoquinolin-l-ona é separada nos estereoisómeros individuais, de preferência mediante cristalização selectiva de um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência o sal cloridrato, de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3aS,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[ú?e]isoqui-nolin-l-ona e prepara-se a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro-1 H-beaz[de] isoquinolin-1 -ona pelo processo preferido descrito anteriormente.
Um processo preferido para a conversão da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)--2,3,3a/?,4,5,6-hexa-hidro-li/-benz[ífe]isoquinolin-l-ona em 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-35-il)-2,3,3aS,,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ííe]isoquinolin-l-ona é tal que a 2-(l- -azabiciclo[2.2.2^1:-35-11)-2,3,3afl,4,5,6-tetra-hidro-li/-benz[ífe]isoquinolin-l-ona é o cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3£-il)-2,3,3aft,4,5,6-tetra-hidro-l//--benzfí/ejisoquinolin-1 -ona.
Processos da Invenção:
Os processos da invenção encontram-se delineados no seguinte esquema reaccional.
em que as Fórmulas 1 e 3 representam uma mistura diastereomérica, enantíomérica ou de outro modo, as Fórmulas l(a) e l(b) representam um diastereómero individual ou uma mistura não enantíomérica de diastereómeros e as Fórmulas 2, 4 e 6 13 /S : *· y . representam um enantiómero individual ou uma mistura enantiomérica, racémica ou de outro modo.
Prepara-se uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2?3,3aA5,6-hexa-hidro- l//-benz[£fe]isoquinolin-1 -ona (Fórmula 1) mediante hidrogenação de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[úfe]iso-quinolin-I-ona (Fórmula 2). De preferência, realiza-se a hidrogenação com a forma não salina do composto de Fórmula 2 e na presença de um catalisador (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), óxido de platina (IV) (Pt02), níquel, ródio a 5% sobre alumina (5% RI1/AI2O3), hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (catalisador de Pearlman), paládio a 5% sobre sulfato de bário (5% Pd/BaSC^), paládio a 5% sobre alumina (5% Pd/Al203), paládio a 10% sobre carbonato de estrôncio (10% Pd/SrC03), etc., de preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um éter, álcool, ácido carboxílico, éster, amida ou um hidrocarboneto aromático e de preferência um éter (por exemplo, tetra--hidrofurano (THF), etanol, ácido acético, acetato de etilo, V,V-dimetil-formamida (DMF), tolueno, etc., de preferência THF), a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 15 e 30°C e de preferência a cerca de 20°C, e a 0 a 20 psig, tipicamente a 0 a 15 psig e de preferência a cerca de 5 psig, e requer entre 20 a 144 horas. A preparação de um composto de Fórmula 1 encontra--se especificamente descrita no Exemplo 7.
Como alternativa, realiza-se a hidrogenação com um sal de adição de ácido, de preferência o sal cloridrato, do composto de Fórmula 2 na presença de um catalisador, tipicamente um catalisador de paládio e de preferência 10% Pd/C, e no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um álcool ou um éster ou uma mistura de um álcool e água e de preferência uma mistura de álcool e água (por exemplo, etanol, acetato de etilo, etanol/água 1/10 até 10/1, etc., de preferência etanol/água a cerca de 2,4/1), a uma temperatura compreendida entre 10 e 30°C, tipicamente compreendida entre 15 e 25°C e de preferência a cerca de 20°C, e a 0 a 50 psig, tipicamente a 0 a 20 psig e de preferência a cerca de 5 psig, e requer entre 3 a 64 horas.
Prepara-se o composto de Fórmula 2 mediante desidratação da 2-(l--azabi c i cl o [ 2.2.2 ] oc t-3 -il )-3 -hidroxi-2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro- l//-benz[de]isoquino-lin-l-ona (Fórmula 3). Realiza-se a desidratação mediante catálise ácida (por exemplo, ácido clorídrico concentrado em água, ácido clorídrico concentrado em THF, cloreto de hidrogénio em isopropanoL, ácido sulfurico em água e etanol, etc., de preferência ácido clorídrico concentrado em água ou ácido sulfurico em água e etanol) a uma temperatura compreendida entre -40 e 40°C, tipicamente compreendida entre -20 e 0°C e de preferência a cerca de -10°C, e requer entre 0,1 e 24 horas. A preparação de um composto de Fórmula 2 encontra-se descrita especifícamente nos Exemplos 2 (b), 4 (b) e 6 (b).
Prepara-se uma mistura diastereomérica do composto de Fórmula 3 mediante redução da 2-(l-azabíciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[í/e]isoquinolin-l,3--diona (Fórmula 6). Pode efectuar-se a redução mediante um processo em duas fases que compreende (i) a hidrogenação catalítica do composto de Fórmula 6, de preferência um seu sal de adição de ácido tal como o sal trifluoroacetato ou cânfora--sulfonato, para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-bddro-li/-benz[de]isoquinolin-l,3-diona e em seguida (ii) a 15 15
redução ulterior da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz-[úfe]i soquinolm-1,3 -diona com um agente redutor químico para se obter uma mistura diastereomérica do composto de Fórmula 3.
Realiza-se a hidrogenaçào na presença de um catalisador apropriado, de preferência um catalisador de paládio (por exemplo, 10% Pd/C, paládio a 5% sobre carvão, etc., de preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool, uma mistura de álcoois ou uma mistura de álcool e água e de preferência um álcool (por exemplo, etanol, metanol/etanol a 1/1, etanol/água a 20/1 até 5/1, etc., de preferência etanol), a uma temperatura compreendida entre 30 e 70°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 40 e 60°C e de preferência a cerca de 50°C, e a 0 a 150 psig, tipicamente a 0 a 50 psig e de preferência a cerca de 5 psig, e requer entre 24 e 144 horas. Realiza-se a redução da 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/7-benz[í/e]isoquinolin-l,3-dio-na com um agente redutor químico apropriado, de preferência um boro-hidreto alcalino (por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, etc., de preferência boro-hidreto de sódio), no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool, uma mistura de álcoois, uma mistura de álcool e ácido carboxílico ou uma mistura de álcool e água e de preferência um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etanol/água a 20/1 até 5/1, metanol/ácido acético a 30/1 até 5/1, etanol/metanol a 10/1 até 1/10, etc., de preferência etanol), a uma temperatura compreendida entre -70 e 20°C e de preferência compreendida entre -70 e 45 °C, e requer entre 0,5 a 3 horas.
Como alternativa, pode efectuar-se a redução do composto de Fórmula 6 por 16 16
ν. «.-* χ y ,y ; »í> A' \ um processo de uma fase que compreende a hidrogenação da forma não salina do composto de Fórmula 6 na presença de um catalisador de paládio ou de platina (por exemplo, Pt02, 10% Pd/C, etc., de preferência Pt02) e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool ou uma mistura de álcool e água e de preferência um álcool tal como etanol, a uma temperatura compreendida entre -5 e 65 °C, tipicamente compreendida entre 10 e 30°C e de preferência a 20°C, e a 0 a 200 psig, tipicamente a 100 a 140 psig e de preferência a cerca de 120 psig, e requer entre 24 e 170 horas. A preparação de um composto de Fórmula 3 pela redução de um composto de Fórmula 6 encontra-se especificamente descrita nos Exemplos 2 (a) e 4 (a).
Como alternativa, prepara-se uma mistura diastereomérica do composto de Fórmula 3 mediante reacção da 2,4,5,6-tetra-hidrobenz[ífe]naftalen-l-ona (Fórmula 5) com l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (Fórmula 4). Pode realizar-se a reacção pura a 130 até 160°C, tipicamente a 140 até 150°C e de preferência a 145°C, e requer entre 4 e 11 horas. A preparação de um composto de Fórmula 3 mediante reacção do composto de Fórmula 5 com a amina de Fórmula 4 encontra-se descrita especificamente no Exemplo 6 (a).
Pode preparar-se o composto de Fórmula 6 mediante reacção do anidrido 1,8-naftálico (Fórmula 7) com a amina de Fórmula 4. Realiza-se a reacção sob atmosfera de azoto no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool, uma mistura de álcool e xileno, uma mistura de álcool em tolueno ou um hidrocarboneto aromático e de preferência um álcool (por exemplo, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol/xileno a 10/1 até 1/10, isopropanol/tolueno a 10/1 até 1/10, tolueno, etc., 17 de preferência n-propanol), a uma temperatura compreendida entre 75 e 115°C, tipicamente compreendida entre 90 e 110°C e de preferência a cerca de 100°C, e requer entre 4 e 16 horas. A preparação do composto de Fórmula 6 encontra-se descrita especificamente nos Exemplos 1 e 3. A amina de Fórmula 4 encontra-se disponível no comércio ou pode ser preparada facilmente por métodos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria
Pode preparar-se o composto de Fórmula 5 mediante hidrogenação do acetato de 2-oxa-l-oxo-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[úfe]naftalen-3-ilo (Fórmula 9):
para se obter o acetato de 2-oxa-l-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidrobenz[Je]naftalen-3-ilo (Fórmula 8):
e tratando então o composto de Fórmula 8 com um ácido. Realiza-se a hidrogenação do composto de Fórmula 9 na presença de um catalisador, tipicamente um catalisador de paládio e de preferência 10% Pd/C, e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um éster e de preferência acetato de etilo, a uma temperatura compreendida entre 10 e 30°C, tipicamente compreendida entre 15 e 25°C e de preferência a cerca de 20°C, e a 0 a 20 psig, tipicamente a 0 a 10 psig e de preferência a cerca de 0 psig, e requer entre 4 e 30 horas. Realiza-se o tratamento do composto de Fórmula 8 com um ácido, com um ácido inorgânico ou orgânico apropriado, tipicamente um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico e de preferência o ácido clorídrico 6N, a tuna temperatura compreendida entre 50 e 105°C, tipicamente compreendida entre 80 e 105°C e de preferência a cerca de 100°C, e requer entre 0,5 e 4 horas. A preparação do composto de Fórmula 5 encontra-se descrita especificamente no Exemplo 5.
Pode preparar-se o composto de Fórmula 9 mediante hidrogenação do anidrido 1,8-naftálico (Fórmula 7) para se obter uma mistura do anidrido de 1,2,3,4--tetra-hidro-l,8-naftaleno (Fórmula 10 (a)) e do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-l,8--naftaleno-dicarboxílico (Fórmula 10 (b)):
O 10(a> lOCb) e fazendo então reagir os compostos de Fórmula 10 (a) e 10 (b) com anidrido acético. Realiza-se a hidrogenação do composto de Fórmula 7 na presença de um catalisador, tipicamente um catalisador de paládio e de preferência 10% Pd/C, e no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um ácido alcanóico (Ci.5) e de preferência o ácido acético, a tuna temperatura compreendida entre 70 e 100°C, tipicamente compreendida entre 80 e 100°C e de preferência a cerca de 90°C, e a 0 a 40 psig, tipicamente a 1 a 10 psig e de preferência a cerca de 2,5 psig, e requer entre 19 19
24 e 75 horas. Realiza-se a reacção entre os compostos de Fórmulas 10 (a) e 10 (b) e o anidrido acético a uma temperatura compreendida entre 20 e 130°C, tipicamente compreendida entre 20 e 50°C e de preferência a cerca de 20°C, e requer entre 4 e 24 horas.
Dependendo das condições reaccionais, das técnicas de isolamento/separação e dos materiais iniciais, pode converter-se em ou preparar-se os compostos de Fórmulas 1, 2, 3, 4 e 6 como as suas formas não salinas ou salinas. Por exemplo, pode utilizar-se o composto de Fórmula 6 nos processos de acordo com a presente invenção sob as suas formas não salinas ou de sal de adição de ácido de modo que o processo descrito caia dentro do âmbito da invenção, e a invenção inclui os processos em que o composto de Fórmula 6 se encontra sob a forma não salina e os processos em que o composto de Fórmula 6 é um sal de adição de ácido. Analogamente, quando se desidrata o composto de Fórmula 3 com um ácido, forma--se o sal de adição do composto de Fórmula 2, o qual pode ou não ser convertido subsequentemente na forma não salina do composto de Fórmula 2 antes da hidrogenação. Por consequência, muito embora algumas formas dos compostos de Fórmulas 1, 2, 3, 4 e 6 sejam preferidos, a menos que se indique de outro modo, a descrição ou a designação de um composto particular na presente memória descritiva ou nas reivindicações destina-se a incluir tanto as suas formas não salinas como as suas formas salinas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou de outro modo.
Os compostos de Fórmulas 1, 2, 3, 4 e 6 contêm, cada um, um ou mais centros quirais e podem ser separados em ou preparados como estereoisómeros individuais e/ou misturas de estereoisómeros. Os compostos de Fórmulas 1, 2, 3, 4 e 6 podem existir sob a forma de estereoisómeros individuais e/ou qualquer mistura de estereoisómeros de modo a que o processo descrito caia dentro do âmbito da invenção, e a invenção inclui os processos em que os estereoisómeros individuais são utilizados e os processos em que as misturas de estereoisómeros são utilizadas. Por consequência, muito embora sejam preferidos alguns estereoisómeros ou misturas de estereoisómeros dos compostos de Fórmulas 1, 2, 3, 4 e 6, a menos que se indique de outro modo, a descrição ou a designação de um composto quiral particular na presente memória descritiva ou nas reivindicações destina-se a incluir os seus estereoisómeros individuais e as misturas, racémicas ou de outro modo.
Pode separar-se os estereoisómeros individuais do composto de Fórmula 1 a partir de uma mistura não-enantiomérica de diastereómeros do composto de Fórmula 1 mediante cromatografia, mediante técnicas de separação/resolução com base em diferenças de solubilidade, mediante cristalização directa ou selectiva ou por qualquer outro método conhecido de um técnico com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, prepara-se facilmente o cloridrato de 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-35-11)-2,3,3aS,4,5,6-hexa-hidro-1 H-beaz[de\isoquinolin-1 -ona a partir de uma mistura diastereomérica do cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)--2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[<ie]isoquinolin-l-ona mediante a cristalização repetida a partir de um solvente apropriado, tipicamente um álcool e de preferência o isopropanol.
Pode preparar-se os estereoisómeros individuais do composto de Fórmula 1 a partir de uma mistura enantiomérica de diastereómeros do composto de Fórmula 1 fazendo reagir a mistura enantiomérica de diastereómeros com um ácido opticamente activo (por exemplo ácido tartárico, ácido mandélico, ácido málico, os 21 ν' / >Λ ácidos 2-arilpropiónicos em geral, ácido cânfora-sulfónico, etc.) para formar sais diastereoméricos cristalinos, separando os sais diastereoméricos cristalinos por qualquer dos métodos descritos anteriormente para a separação de diastereómeros e isolando então uma mistura diastereomérica pura do composto de Fórmula 1, conjuntamente com o ácido opticamente activo, por quaisquer meios práticos que nâo teriam como resultado uma racemização. Uma descrição mais pormenorizada das técnicas aplicáveis à preparação de estereoisómeros pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Prepara-se uma mistura não-enantiomérica de diastereómeros do composto de Fórmula 1 procedendo tal como no Esquema Reaccional I e hidrogenando um enantiómero individual do composto de Fórmula 2. Pode separar-se os enantiómeros individuais de Fórmula 2 a partir de uma mistura enantiomérica do composto de Fórmula 2 por qualquer das técnicas de separação/resolução descritas anteriormente. De preferência, prepara-se os enantiómeros individuais de Fórmula 2 procedendo conforme descrito no Esquema Reaccional I e desidratando a mistura não--enantiomérica correspondente de diastereómeros do composto de Fórmula 3 (isto é, uma mistura diastereomérica de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3/?-il)-3-hidroxi--2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-benz [de] isoquinoim-1 -ona ou uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-li/-benz[de]isoquinolin-l-ona). Prepara-se a mistura não-enantiomérica de diastereómeros do composto de Fórmula 3 procedendo conforme descrito no Esquema Reaccional I e reduzindo um enantiómero individual do composto de 22
" / y y \
Fórmula 6 ou fazendo reagir o composto de Fórmula 5 com um enantiómero individual da amina de Fórmula 4.
Pode separar-se um enantiómero individual do composto de Fórmula 6 a partir de uma mistura enantiomérica de um composto de Fórmula 6 por qualquer das técnicas de separação/resolução descritas anteriormente ou pode preparar-se procedendo conforme descrito no Esquema Reaccional I e fazendo reagir o composto de Fórmula 7 com um enantiómero individual da amina de Fórmula 4. Pode separar-se os enantiómeros individuais da amina de Fórmula 4 a partir de uma mistura enantiomérica da amina de Fórmula 4 por qualquer das técnicas de separação/resolução aplicáveis descritas anteriormente. Como alternativa, pode preparar-se a (5)-2-( l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina fazendo reagir a l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ona com a (/?)-a-alquilbenzilamina, de preferência a (/?)-1--feniletilamina, para se obter a (/?)-A/-(a-alquilbenzil)-3-(l-azabiciclo[2.2.2]octan)--imina correspondente, reduzindo a imina para se obter a N-( 1 Λ-fenilalquil)-1 --azabiciclo[2.2.2]oct-3S-ilamina correspondente e promovendo em seguida a hidrogenólise. Realiza-se a reacção com a (/?)-a-alquiIbenzi1amina na presença de óxido de lítio no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um éter e de preferência THF, a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 15 e 30°C e de preferência a cerca de 20°C, e requer entre 12 e 84 horas. A redução da imina pode ter lugar mediante hidrogenação catalítica ou com um agente redutor químico apropriado.
Realiza-se a hidrogenação da imina na presença de um catalisador apropriado, de preferência 5% Pt/C, e no seio de um solvente orgânico apropriado, 23
tipicamente um álcool e de preferência o etanol, a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 15 e 30°C e de preferência a cerca de 20°C, e a 0 até 100 psig, tipicamente a 5 a 50 psig e de preferência a cerca de 20 psig, e requer entre 1 e 48 horas. Como alternativa, pode reduzir-se a imina com um agente redutor químico apropriado, de preferência um boro-hidreto alcalino (por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, etc., de preferência boro--hidreto de sódio), no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um álcool e de preferência o etanol, a uma temperatura compreendida entre -15 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C e de preferência a cerca de 20°C e requer entre 15 minutos e 3 horas.
Efectua-se a hidrogenolização mediante hidrogenação da /V-(17?-fenilalil)-l--azabiciclo[2.2.2]-oct-35’-ilamina na presença de um catalisador apropriado (por exemplo, 10% Pd/C, 20% Pd/C, etc., de preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um álcool e uma mistura de água e de preferência etanol/água a 5/1 até 2/1, a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 15 e 30°C e de preferência a cerca de 20°C, e a 0 a 100 psig, tipicamente a 0 a 20 psig e de preferência a cerca de 5 psig, e requer entre 5 e 48 horas. Procedendo de maneira análoga mas substituindo a (/?)-a--alquilbenzilamina por (5)-a-alquilbenzilamina, pode preparar-se a (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
Pode converter-se a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a/?,4,5,6-hexa-hidro--1 H-b&nz[dé\isoqumolm-1 -ona (Fórmula 1 (b)) em 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,3,3aS’,4,5,6-hexa-hidro-1//-benz[ífe]i.soquinolin-l-ona (Fórmula l(a)). Pode 24 efectuar-se a conversão mediante tratamento do sal de adição de ácido, de preferência o sal cloridrato, de um composto de Fórmula 1 (b) com um catalisador activado (isto é, um catalisador, tipicamente um catalisador de paládio e de preferência 10% Pd/C, que foi arejado com hidrogénio durante 1 a 24 horas, tipicamente durante 1 a 10 horas e de preferência durante pelo menos 3 horas) sob uma atmosfera inerte (por exemplo, azoto ou árgon, de preferência azoto) e no seio de um solvente apropriado, de preferência um álcool ou uma mistura de álcool e água e de preferência uma mistura de álcool e água (por exemplo, etanol, etanol/água a 1/1 até 5/1, etc., de preferência etanol/água a cerca de 3/1) durante 20 a 96 horas, tipicamente 40 a 60 horas e de preferência durante pelo menos 48 horas. Repete-se o tratamento (isto é, arejamento com hidrogénio e em seguida com o gás inerte) até a conversão estar completa (por exemplo, 1 a 10 vezes). A conversão do cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.21001-3^-11)-2,3,3a/?,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]-isoquinolin-l-ona em 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3a£,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[úfe]isoqumo-lin-l-ona é descrita ainda no Exemplo 8.
Como alternativa, pode efectuar-se a conversão de um composto de Fórmula l(b) no composto de Fórmula l(e) mediante tratamento da forma não salina de um composto de Fórmula l(b) com um catalisador activado (isto é, um catalisador, tipicamente um catalisador de paládio e de preferência 10% Pd/C, que foi arejado com hidrogénio durante 2 a 96 horas, tipicamente durante 2 a 10 horas e de preferência durante pelo menos 4 horas) sob atmosfera inerte (por exemplo, azoto ou árgon, de preferência azoto) e no seio de um solvente orgânico apropriado, tipicamente um éter ou um álcool e de preferência um éter (por exemplo, THF, etanol, etc., de preferência THF), durante 20 a 120 horas, tipicamente durante 40 a 60 horas e preferência durante pelo menos 48 horas. Repete-se o tratamento (isto é, arejamento com hidrogénio e em seguida com o gás inerte) até a conversão estar completa (por exemplo, 1 a 20 vezes).
Em resumo, um método exemplificativo para praticar os processos de acordo com a presente invenção é tal que: (A) (i) se hidrogena um sal de adição de ácido, de preferência o sal trifluoroacetato ou sal cânfora-sulfonato de (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-benz[cfe]-isoquinolin-l.3-diona na presença de um catalisador para se obter uma mistura diastereomérica do sal de adição de ácido correspondente de (5)-2-( 1 -azabiciclo-[2 2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[ífe]isoquinolin-1,3-diona, (ii) se reduz a mistura diastereomérica do sal de adição de ácido de (5)-2-(1--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[í/e]isoquinolin-l,3-dio-na com um broro-hidreto alcalino para se obter uma mistura diastereomérica da forma não salina de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-1 //-benz[í/e]isoquinolin-1 -ona, (B) se desidrata a mistura diastereomárica da forma não salina da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l-ona com um ácido, de preferência ácido clorídrico ou ácido sulfurico, para se obter o sal de adição de ácido correspondente de (5)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro- l//-benz[ífe]isoquinolin-1 -ona, (C) se converte o sal de adição de ácido de (5)-2-( 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-b&xz\de] isoquinolin-1 -ona na forma não salina, (D) se hidrogena na forma não salina da (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro- l/f-benz[í/e]isoquinolin-l -ona na presença de um catalisador de paládio para se obter uma mistura diastereomérica da forma não salina da 2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-35-rl)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[£fe]isoquinolin-l-ona, (E) se converte a mistura diastereomérica da forma não salina da 2-(l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3S-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l./7-benz[<ie]isoquinolin-l-ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência o sal cloridrato, e (F) se separa a mistura diastereomérica do sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-1 //-benz[de]isoquinolin-l -ona nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva do sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a5,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz-[ofejisoquinolin-1 -ona.
Muito embora as fases de processo descritas imediatamente acima representem um método particular de realizar os processos da invenção, deve entender-se que podem ocorrer outras variantes das fases do processo sem que se verifique um desvio do âmbito da invenção. Por exemplo, pode hidrogenar-se a (5)--2-(l-azabiciclo[2 2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[í/e]isoquinolin-l,3-diona sob a forma não salina para se obter a forma não salina da 2-(l -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)--3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro- l//-benz[ófe]isoquinolin-1 -ona directamente ou pode hidrogenar-se a (5)-2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-1 //-benz-[úfe]i soquinolin-1 -ona sob a forma do sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico correspondente da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro- l//-benz[ífe]isoquinolin-1 -ona.
EXEMPLO I (^-2-(1 -Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l,3-diona
Aquece-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 3 horas uma mistura de anidrido 1,8-nafitálico (10,0 g, 50 mmol) e (5)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (6,7 g, 53 mmol) purificado em 150 ml de isopropanol. Destilou-se a mistura até a um volume de cerca de 100 ml e arrefeceu-se então durante cerca de 18 horas para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração, lavou-se com isopropanol (2x50 ml) e secou-se numa estufa de azoto/vácuo à temperatura de 65°C para se obter 10,9 g de produto. Concentrou-se o filtrado mediante evaporação rotativa e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de isopropanol a refluxo. Arrefeceu-se a solução enquanto se agitava para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração, lavou-se com isopropanol (2x10 ml) e secou-se numa estufa de azoto/vácuo à temperatura de 65°C para se obter 2,4 g de produto.
Eluiu-se uma porção do produto (4,0 g) através de uma coluna de cromatografia intermitente 2 cm x 11 cm utilizando 0,5% de hidróxido de amónio/10% de metanol/89,5% de cloreto de metileno. Concentrou-se a fracção que contém o produto para se obter um sólido que se dissolveu em 50 ml de acetato de etilo e 16 ml de isopropanol a refluxo. Filtrou-se a solução, agitou-se durante cerca de 20 minutos e arrefeceu-se num banho de água gelada para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração, lavou-se com 30 ml de acetato de etilo e secou-se numa estufa de azoto/vácuo obtendo-se 2,741 g de produto.
Concentrou-se o filtrado para se obter um sólido que se dissolveu em 10 ml de acetato de etilo e 3 ml de metanol a refluxo. Agitou-se a solução e arrefeceu-se 28 28
com um banho de água gelada durante 1 hora para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração e secou-se numa estufa de azoto/vácuo para se obter 0,477 g de produto. A combinação dos produtos proporcionou (5)-2-(1--azabicic1o[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[úfe]isoquinolin-l,3-diona (3,218 g, 10,59 mmol), P.F. 203-203,4°C.
[oc]l> -69,4°C (c = 0,74, metanol). EXEMPLO 2
Cloridrato de (5)-2-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)- 2,4,5,6-tetra-hidro-l//--benz[úfe]isoquinolin-1 -ona (a) Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (120 psig) durante 118 horas uma mistura de (5)-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro--l//-benz[ífe]isoquinolin-l,3-diona (2,5 g, 8,2 mmol), preparada tal como descrito no Exemplo 1, e 0,38 g de óxido de platina (IV) em 60 ml de etanol. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3--hidroxi-2,3,3a,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[ófe]isoquinolin-l-ona sob a forma de uma espuma. (b) Dissolveu-se a espuma residual em 35 ml de isopropanol e adicionou-se então cloreto de hidrogénio em isopropanol (4,4 M, 2,2 ml, 9,7 mmol). Aqueceu-se a mistura a refluxo e destilou-se até a um volume de cerca de 13 ml. Deixou-se então arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante cerca de 18 horas. Arrefeceu-se a mistura durante cerca de 2 horas num banho de água gelada para se obter um produto cristalino. Isolou-se o produto mediante filtração e secou-se numa estufa de azoto/vácuo à temperatura de 80°C durante 4 horas para se obter o cloridrato dc (5)-2-(1 -nznbiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6 tetra hidro \H- benz[í/e]iso 29
PV
Jf ’’ "7 «·' 1 «*** “ quinolin-l-ona (1,63 g, 4,9 mmol), P.F. ~300°C dec. [a]D +54,4° (c = 1, clorofórmio). EXEMPLO 3
Trifluoroacetato de (5)-2-( 1 -Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-1H--beuz,[cfe] i soquiuolin-1,3 -diona
Agitou-se à temperatura de 50°C durante 1 hora uma mistura de dicloridrato de (5)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (6,0 g, 30,1 mmol) e hidróxido de potássio (4 g, 71 mmol) em 30 ml de metanol. Diluiu-se a mistura com 60 ml de tolueno e filtrou-se. Lavou-se o bolo do filtro com 10 ml de tolueno e adicionou-se o filtrado a uma mistura em destilação de anidrido 1,8-nafiálico (6,2 g, 31,3 mmol) em 100 ml de n-propanol com uma velocidade tal que se mantém um volume constante de destilando. Destilou-se a mistura até a um volume de cerca de 75 ml e aqueceu-se então a refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até cerca de 55°C e adicionou-se, gota a gota, 3 ml de ácido trifluoroacético. Destilou-se a mistura até a um volume de 60 ml, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante cerca de 18 horas para se obter um produto cristalino. Arrefeceu-se então a mistura com um banho de água gelada enquanto se agitou durante mais 1,5 horas. Isolou-se o produto mediante filtração, lavou-se com n-propanol frio e secou-se sob vazio para se obter o trifluoroacetato de (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di--hidro-l/f-benz[tí?e]isoquinolin-l,3-diona(ll,8 g, 28,1 mmol), P.F. 224,7-225,5°C.
[aJD -27,6° (c = 1, metanol). EXEMPLO 4
Cloridrato de (5)-2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l/f--benz[ífe]isoquinolin-l -ona 30 (a) (i) Agitou-se à temperatura de 50°C sob atmosfera de hidrogénio (5 psig) durante cerca de 46 horas uma mistura de trifluoroacetato de (S)-2-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-2,3-di-hidro-l/f-benz[úfe]isoquinolin-l,3-diona (10,01 g, 23,9 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 3, e paládio a 10% sobre carvão (7,86 g, teor de água kj60%) em 75 ml de etanol e 75 ml de metanol. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o resíduo do filtro com metanol (2x50 ml). Concentrou-se o filtrado e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de isopropanol. Concentrou-se a solução para se obter o trifluoroacetato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro--l//-benz[rfe]isoquinolin-l,3-diona (9,321 g, 22,14 mmol) sob a forma de uma espuma. (ii) Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de etanol sob atmosfera de azoto e arrefeceu--se a solução até a uma temperatura compreendida entre -35° e -30°C. Adicionou-se no decurso de cerca de 40 minutos boro-hidreto de sódio (1,9 g, 50,2 mmol) em 50 ml de etanol e agitou-se a mistura durante 1 hora para se obter uma solução de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[ífe]isoquino-lin-l-ona. (b) Diluiu-se a solução com 40 ml de água e adicionou-se, gota a gota, 9 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se então durante cerca de 18 horas. Destilou-se metade da solução (89 g) até um volume de cerca de 13 ml. Distribuiu-se a mistura remanescente entre 50 ml de tolueno e 5,3 g de hidróxido de sódio a 50% e 5,0 ml de água. Aqueceu-se a mistura até a uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C e separou-se a camada aquosa e extraiu-se com tolueno (2x50 ml) a uma temperatura compreendida 31
* entre 50 a 60°C. Secou-se as camadas toluénicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de isopropanol e adicionou-se então cloreto de hidrogénio em isopropanol (4,4 M, 2,5 ml, 11,0 mmol). Agitou-se a solução durante cerca de 18 horas e arrefeceu-se então num banho de água gelada para se obter um produto cristalino Isolou-se o produto mediante filtração, lavou-se com 5 ml de isopropanol e secou-se numa estufa de azoto/vácuo a uma temperatura compreendida entre 65 e 70°C para se obter o cloridrato de (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[úfe]iso-quinolin-l-ona (2,168 g, 6,6 mmol), P.F. ~300°C dec. [a]o +54,4° (c = 1 clorofórmio). EXEMPLO 5 2-Oxa-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[de]naftal-l-ona Agitou-se à temperatura de 90°C sob atmosfera de hidrogénio durante 73 horas uma mistura de anidrido 1,8-naftálico (10,0 g, 50,5 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (2,5 g) em 200 ml de ácido acético. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o resíduo do filtro com ácido acético. Concentrou-se o filtrado e dissolveu--se o resíduo em 75 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura durante cerca de 18 horas e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de tolueno. Aqueceu-se a solução e adicionou-se 75 ml de hexano com uma velocidade tal que se mantém o hexano a refluxo. Arrefeceu-se a mistura com um banho de água gelada para se obter um produto cristalino. Isolou-se o produto mediante filtração, lavou-se com hexano e secou-se muna estufa de azoto/vácuo à temperatura de 60° para se obter o 2-oxa-l-oxo-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[de]naftal-3-ilacetato (5,83 g, 23,9 mmol), P.F. 32 ,-rj
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante cerca de 18 horas uma mistura de 2-oxa-l-oxo-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[de]naflal-3-ilacetato (3,04 g, 12,5 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (2,0 g) em 50 ml de acetato de etilo. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado e adicionou-se o resíduo a 34 ml de ácido clorídrico 6N. Aqueceu-se a solução a refluxo durante 2 horas e extraiu-se então com acetato de etilo (2x50 ml). Secou-se os extractos de acetato de etilo reunidos sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia intermitente utilizando 8% de acetato de etilo/92% de tolueno com uma coluna de 32 mm x 13 cm e em seguida 20% de cloreto de metileno/80% de tolueno com uma coluna de 32 mm x 22 cm para se obter a 2-oxa--2,4,5,6-tetra-hidrobenz[de]naftal-l-ona (0,45 g, 2,42 mmol), P.F. 87-91°C. EXEMPLO 6 (S)-2-( 1 -Azabiciclo[2 2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-li/-benz[ífe]isoquinolm-l-ona (a) Aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 140°C e I50°C durante cerca de 11 horas uma mistura de 2-oxa-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[de]naftal-l-ona (0,252 g, 1,36 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 5, e (5)-2-1 -azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamina (0,1857 g, 1,5 mmol). Dissolveu-se a mistura em metanol e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia intermitente utilizando 0,5% de hidróxido de amónio/89% de cloreto de metileno/10,5% de metanol e em seguida 1% de hidróxido de amónio/10% de metanol/89% de cloreto de metileno para se obter uma mistura de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi--2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-177-benz[rfe]isoquinolin-l-ona (0,13 g, 0,42 mmol) e (5)-2- -(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro- l//-benz[de]isoqumolin-1 -ona (0,191 g, 0,655 mmol). (b) Dissolveu-se a mistura em 0,3 ml de ácido clorídrico concentrado e 1,5 ml de THF e agitou-se a solução durante 1 minuto para se obter uma solução final de cloridrato de (ó)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tefra-hidro-l//-benz[úfe]iso-quinolin-l-ona. EXEMPLO 7
Cloridrato de 2-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3aS’,4,5,6-hexa-hidro-l//- -benz[cfe]isoqumolin-1 -ona
Aqueceu-se à temperatura de 50°C e agitou-se uma mistura de cloridrato de (iS)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[ífe]isoqui-nolin-1-ona (1875 g, 5,65 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 2, em 6 litros de água, 0,46 litros de hidróxido de sódio aquoso a 50% e 10,4 litros de tolueno. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com tolueno (1x6,9 1 e em seguida 1x5,8 1). Concentrou-se as camadas toluénicas reunidas até cerca de 3,61 1 e diluiu--se o concentrado com 45 1 de THF.
Agitou-se a mistura orgânica com paládio a 10% sobre carvão (2050 g, teor de água u60%) à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 139 horas. Deixou-se a mistura em repouso sem agitação sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas e em seguida purgou-se a atmosfera com azoto (8x11 psig). Filtrou--se a mistura, lavou-se o filtro com 6,75 1 de THF e destilou-se o filtrado até a um volume de cerca de 7 litros. Diluiu-se o volume restante com 11,0 1 de isopropanol e destilou-se até a um volume de cerca de 7 litros de uma solução que contém 70% de 2-(l-eizabiciclo[2.2.2)001-35-11)-2,3,38^5,4,5,6-hcxa-hidro-l//-bcnz[ífe]isoquinolin-l- 34
-ona e 30% de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a/?,4,5,6-hexa-hidro-lAr--benzf de]isoquinolin-1 -ona.
Diluiu-se a solução com 9 1 de isopropanol e adicionou-se então 520 ml de ácido clorídrico concentrado. Aqueceu-se a mistura a refluxo e adicionou-se em seguida 300 ml de água. Destilou-se a mistura até a um volume de cerca de 8 litros, deixou-se arrefecer durante 18 horas até à temperatura ambiente e arrefeceu-se então com um banho de água gelada durante 4 horas para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração, lavou-se com 1,3 1 de isopropanol e secou-se à temperatura de 65°C durante cerca de 66 horas para se obter um sólido seco que compreende uma mistura diastereomérica de 97% de cloridrato de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3aS',4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]-isoquinolin-l-ona (A) e 3% de cloridrato de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35’-il)--2,3,3a/í,4,5,6-hexa-hidro-l#-benz[ífe]isoquinolin-l-ona (B) (1078,7 g, 3,329 mmol), P.F. >280°C e águas mães que compreendem umamistura diastereomérica de 13% de A e 87% de B.
Dissolveu-se a mistura diastereomérica de 97% de A e 3% de B em 29,3 1 de isopropanol. Aqueceu-se a solução a refluxo e adicionou-se 1 litro de água e 2,5 litros de isopropanol. Destilou-se a mistura até a um volume de cerca de 16 litros, arrefeceu-se durante 2 horas à temperatura de 20°C e depois arrefeceu-se até cerca de 5°C e agitou-se durante cerca de 18 horas para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração e secou-se em uma estufa de azoto/vácuo à temperatura de 68°C para se obter o cloridrato de 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3S-il)--2,3,3^,4,5,6-hexa-hidr o-1 H-benz[de]\soquinolin-1 -ona com 99,1% de pureza (985,1 g, 2,949 mol), P.F. ~303°C dec. [a]D -90,4° (c = 1, clorofórmio). EXEMPLO 8
Cloridrato de 2-(l-Azabiciclo[2.2.2)001-35-11)-2,3,385,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[cfe]isoqumolin-1 -ona
Arejou-se alternadamente com hidrogénio e cm seguida com azoto durante 2,5 e 42 horas, 3 e 23 horas, 3 e 70 horas e 2,5 e 26 horas, respectivamente, uma mistura de 157 g de água mãe, obtida tal como descrito no Exemplo 7, e paládio a 10% sobre carvão (107 g, teor de água u60%) em 750 ml de água e 2,25 1 de etanol. Arejou-se em seguida a mistura com hidrogénio durante 20 horas e adicionou-se 20 g de bissulfito de sódio. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e arejou-se em seguida com azoto durante 3 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o resíduo do filtro com 50% de etanol/50% de água (2x150 ml).
Concentrou-se o filtrado até cerca de 750 ml e adicionou-se 49 ml de hidróxido de sódio aquoso a 50%. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (lxl 1 e 2x500 ml) e secou-se os extractos de acetato de etilo reunidos sobre sulfato de sódio. Filtrou-se o acetato de etilo e concentrou-se e dissolveu-se o resíduo em 1,2 1 de etanol. Arrefeceu-se a solução com um banho de água gelada e adicionou-se cloreto de hidrogénio em etanol (6,7 M, 65,8 ml, 441 mmol). Deixou-se arrefecer a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente e arrefeceu-se então durante 1 hora com banho de água gelada para se obter um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração, lavou-se com 100 ml de etanol e dissolveu-se em 1 1 de etanol a refluxo.
Arrefeceu-se a solução etanólica durante cerca de 18 horas à temperatura ambiente c em seguida durante 1 hora com um banho de água gelada para sc obter / 36 um precipitado cristalino. Isolou-se o precipitado mediante filtração, lavou-se com 100 ml de etanol, secou-se numa estufa de azoto/vácuo à temperatura de 60°C durante 5 horas e dissolveu-se em 1 1 de etanol a refluxo. Deixou-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente, agitou-se durante 6 horas e em seguida arrefeceu-se com um banho de água gelada durante 1 hora para se obter um produto cristalino. Isolou-se o produto mediante filtração, lavou-se com 100 ml de etanol, secou-se numa estufa de azoto/vácuo à temperatura de 60°C durante cerca de 18 horas, peneirou-se com peneiro 16 malhas e em seguida secou-se de novo numa estufa de azoto/vácuo à temperatura de 60°C durante cerca de 18 horas para se obter o cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3aS,4,5,6-hexa-hidro-l/7-benz-[<sfe]isoquinolin-l-ona (36,5 g, 109,3 mmol), P.F. ~303°C [a]D -90,4° (c = 1, clorofórmio).
Lisboa, 20 de Novembro de 2001
Claims (47)
1 Reivindicações 1. Processo para a preparação de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro-lH-benz[cfe]isoquinolin-l-ona de fórmula 2
e os seus sais e estereoisómeros individuais, processo esse que compreende: (A) a desidratação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l//-benz[£/e]isoquinolin-l-ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-benz[de] isoquinolin-1 -ona; (B) a separação eventual da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il)-2,4,5,6-tetra-hidro- IH--benz[úfe]isoquinolin-l -ona nos estereoisómeros individuais; (C) a conversão eventual da 2-( 1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3 -il)-2,4,5,6-tetra-hidro-1//--b&nz[de] isoquinolin-1 -ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (D) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il)-2,4,5,6-tetra-ludro-li/-benz[tífe]isoquinolin-l-ona numa forma não salina.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il)-3-hidroxi-2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro-1 //-benz[de]isoquino-lin-l-ona é a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3iS'-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-li/--benz[úfe]isoquino-lin-1 -ona e se desidrata para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3S-il)-2,4,5,6-tetra-hidro- l//-benz[<ie]isoquinolin-1 -ona 2
3 denominado 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[úfe]isoquinolin-l -ona e os seus sais, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
4. Processo para a preparação de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro-1 //-benz[6fe]isoqumolin-1 -ona de fórmula 2 e os seus sais e estereoisómeros individuais, processo esse que compreende: (A) a redução da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[ífe]isoquino-lin-l,3-diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-Wdro-l//-benz[</e]isoquinolin-l-ona; (B) a desidratação da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 //-benz[cfe]isoquinolin-1 -ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-li/-benz[ífe]isoqumolin-l-ona; (C) a separação eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//--benz[fife]isoquinolin-l-ona nos estereoisómeros individuais; ♦ (D) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-li7--benz[de]isoquinolin-l -ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (E) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct--3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[tífe]isoquinolin-l-ona numa forma não salina.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que a 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[cfe]isoquinolin-l,3-diona é a (5)-2-( 1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-lndro-l#-benz[úfe]isoquinolin-l,3-diona.
6. Processo de acordo com as reivindicações 4 e 5 em que a redução compreende (i) a hidrogenação catalítica da (5)-2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,3--di-hidro-1 //-benz[úfe]isoquinolin-1,3-diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[de ] 1 soq urnolin-1,3 -diona e em seguida (ii) a redução ulterior da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[t/e]isoquinolin-l,3-diona com um agente de redução químico para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi--2,3,3a.4.5,6-hexa-hidro-l//-benz[í/e]isoquinolin-l-ona
7 Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4-6 em que a (5)-2-( I -a7abiciclo-[2 2 2]oct-3-i])-2,3-di-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l,3-diona é um seu sal de adição de ácido e o agente de redução química é um hidreto de metal alcalino.
8. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4-7 em que a (5)-2-( l-azabiciclo-(2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-Mdro-l//-benz[dÍe]isoquinolin-l,3-diona éo trifluoroacetato de (5)-2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[ífe]-isoquinolin-l,3-diona ou cânfora-sulfonato de (5)-2-(1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)--2,3 -di -hidro-1H-benz[de] ι soquinolin-1,3 -diona e o hidreto de metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
9. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicação 4-8 em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
10. Processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6--tetra-hidro-17/-benz[í/e]isoquinolin-1 -ona de fórmula 2 e os seus sais e estereoisómeros individuais, processo esse que compreende: (A) a reacção da 2-oxa-1 //-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[<ie]naftal-1 -ona com 1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-ilamína para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolm-l-ona, (B) a desidratação da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--íl )-3 -hidroxi-2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro-1 //-benz[ífe] isoquinolin-1 -ona para se obter a 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-n)-2,4,5,6-tetra-hidro-l#-benz[de]isoquinolin-l-ona, (C) a separação eventual da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//--benz[<tfe]isoquinolin-l-ona nos estereoisómeros individuais; (D) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//--benz[cfe]isoquino-lin-l-ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (E) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-i 1 )-2,4,5,6-tetra-hidro-1 //-benz[de]isoquinolin-1 -ona numa forma não salina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10 em que a l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina é a (S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina.
12. Processo de acordo com as reivindicações 10 e 11 em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou com ácido sulfurico.
13. Processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l-ona de fórmula 1
H 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a desidratação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l//-benz[die]isoquinolin-l-ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2.4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[<ie]isoquinolin-1 -ona; (B) a hidrogenação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz-[t/c?]isoquinolin-l-ona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l-ona; (C) a separação eventual da mistura diastereomérica da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolm-l -ona nos estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros; (D) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro--1H-benz[í/e] i soquinolin-1 -ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (E) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l-ona numa forma não salina.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13 em que a 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro- l//-benz[í/e]isoqumolm-l -ona é a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3<S'-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[fife]iso-quinolin-l-ona e é desidratada para se obter a (5)-2-( l-azabiciclo[2.2.2]oct--3 -il)-2,4,5,6-tetra-hidro-1 H-benz[dé\ isoquinolin-1 -ona.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13 e 14 em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou com ácido sulfuríco.
16. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 13-15 em que se hidrogena a (5)-2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-li7-benz-[cfe]isoquinolin-l-ona numa forma não salina para se obter uma mistura 6 6
diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz [de] i soquinolin-1 -ona.
17. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 13-16 em que se separa a mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35’-il)--2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-177-benz[úfe]isoquinolin-1 -ona nos estereoisómeros individuais.
18. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 13-17 em que a mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35'-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-1 f/-benz[í/e,]isoquinolin-l -ona é um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e é separada nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva de um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico correspondente da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro- l//-benz[<7e]isoquinolin-1 -ona.
19. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 13-18 em que se separa o cloridrato de 2-(l-azábiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l//-benz[í/e]isoquinolin-l -ona nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva do cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6--hexa-hi dro-1 //-benzfífe] isoquinolin-1 -ona.
20. Processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,3,3 a,4,5,6-hexa-hi dro-1 //-benz[<ie] isoquinolin-1 -ona de fórmula 1 e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a redução da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[úfe]isoqumo-lin-l,3-diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro- l/^-benz[í/e]isoquinolin-1 -ona; (B) a desidratação da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[(ie]isoqumolin-l-ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[£fe]isoquinolin-l-ona; e (C) a hidrogenação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l/f--benz[£fe]isoquinolin-l-ona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[<ie]isoquiiiolin-l-ona; (D) a separação eventual da mistura diastereomérica da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3--il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[ífe]isoquinolin-l-ona nos estereoisómeros individuais ou numa mistura de estereoisómeros; (E) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro--l#-benz[ófe]isoquinolin-l-ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (F) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct--3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lZ/-benz[de]isoquinolin-l-ona numa forma não salina.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20 em que a 2-(l-azábiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[úfe]isoquinolin-l,3-diona é a (5)-2-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l/f-benz[<ie]isoqumolin-l,3-diona.
22. Processo de acordo com as reivindicações 20 e 21 em que a redução compreende (i) a hidrogenação catalítica da (5)-2-( l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3--di-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-1,3-diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//- s -benz|/fe]isoquinolm-1,3 -diona e em seguida (ii) a redução ulterior da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[t/e]isoquinolin-1,3-diona com um agente redutor químico para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro-1 H-benz[de] i soquinol m-1 -ona.
23. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-22 em que a (5)-2-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l/7-benz[í/e]isoqumolin-l,3--diona é um seu sal de adição de ácido e o agente redutor químico é um hidreto de metal alcalino.
24. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-23 em que a (.^-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l,3--diona é o trifluoroacetato de (5)-2-( l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//--benz[úfe]isoquinolin-1,3 -diona ou o cânfora-sulfonato de (5)-2-( 1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l,3-diona e o hidreto de metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
25. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-24 em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou ácido sulfunco para se obter a (5)-2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il)-2,4,5,6-tefra-hidro-ltf-benz[ífe]isoquinolin-l- -ona.
26. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-25 em que a (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l#-benz[de]isoquinolin--1 -ona é hidrogenada na sua forma não salina para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/7--benz[úfe]isoquinolin-l -ona.
27. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-26 em que a mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35'-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro- l//-benz[6fe]isoquinolin-1 -ona é separada nos estereoisómeros individuais.
28. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-27 em que a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[í/e]isoquino-lin-1 -ona é um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e é separado nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva de um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico correspondente da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l--ona.
29. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-28 em que o cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//--benz[tífe]isoquinolin-l-ona é separado nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva do cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro- \H-h&az[de\\ soquinolin-1 -ona.
30. Processo para a preparação da 2-(l-azábiciclo[2.2.2]oct-3-il)--2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-177-benz[ífe]isoquinolin-l-ona de fórmula 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a reacção da 2-oxa-1 //-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[cfe]naftal-1 -ona com 1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-ilamina para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[cfe]isoquinolin-l-ona; 10 (B) a desidratação da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-ben2[c/e]isoquinolin-l-ona para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-berLz[de]isoqumolm-l-ona; (C) a hidrogenação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//--ben7.[Jt’|isoquinolin-l-ona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l--azabiciclo[2 2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l.flr-benz[cfe]isoquinolin-l-ona; (D) a separação c\entual da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-2,3,3a.4.5.6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquinolin-l-ona nos estereoisómeros mdividuais ou uma mistura de estereoisómeros; (E) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro--li/-benz[t/e]isoquinolin-l -ona em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (E) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-17/-benz[dfe]isoquinolrn-l-ona numa forma não salina.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30 em que a 1 -azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamina é a (ό)-1 -azabiciclo[2.2 2]oct-3-ilamina.
32. Processo de acordo com as reivindicações 30 e 31 em que a desidratação é catalisada com ácido clorídrico ou com ácido sulíurico para se obter a (óT)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[de]isoquinolin-l-ona.
33. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30-32 em que a (Ó)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidro-l//-benz[fi?e]isoquinolm--1-ona é hidrogenada numa forma não salina para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3S-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lif-benz[cfe]isoquinolin-l-ona. 11 / '· J'
34. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30-33 em que a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-li/-benz[ífe]isoquino-lm-1-ona é separada nos estereoisómeros individuais.
35. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30-34 em que a 2-( 1 -azabiciclo[2.2.23001-35-11)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l#-benz[cfe]isoquino-lm-1 -ona é um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e é separado nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva de um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico correspondente da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]-oct-3S-il)-2,3,3aS,4,5,6-hexa-hidro-]//-benz[cfe]isoqumo-lin-l-ona.
36. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30-35 em que o cloridrato de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-31S'-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f--benz[úfe]isoquinolin-l -ona é separado nos estereoisómeros individuais mediante cristalização selectiva do cloridrato de 2-(l-azabíciclo[2.2.2]-oct-3<S'-il)--2,3,3aS’,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[<ie]isoquinolin-l-ona.
37. Processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]ocí-3iS'-il)--2,3,3aS',4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[cfe]isoquinolin-l-ona de fórmula 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, processo esse que compreende: (A) o tratamento da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3iS'-il)-2,3,3ai?,4,5,6-tetra-hidro-lH--benz[úfe]isoquinolin-1 -ona com um catalisador activado sob uma atmosfera inerte para se obter a 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3S-il)-2,3,3aS,4,5,6-tetra-hidro-li/-benz-[úfe]isoquinolin-l-ona; e (B) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2,2.2]oct-3.S-il)-2,3,3aS',4,5,6-tetra--hidro-1 //-benz[<ie]isoquinolin-1 -ona num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (C) a conversão eventual de um sal de adição de ácido da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3Λ’-i 1 )-2,3,3 aS,4,5,6-tetra-hidro-1 H-b&az\de\isoquinolin-1 -ona numa forma não salina.
38. Processo de acordo com a reivindicação 37 em que a 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-5-il)-2,3,3a^,4,5,6-tetra-hidro-17f-benz[ífe]isoquinolin-l -ona é o cloridrato de 2-(]-azabiciclo[2.2.2]oct-3-S'-il)-2,3,3aR,4,5,6-tetra-hidro-l/f-benz[í/e]-isoquinolin-l-ona.
39. Composto de fórmula 3
40. Composto de acordo com a reivindicação 39 que é a 2-(l-azabiciclo-[2.2.2Joct-3ó-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[tífe]isoqumolin-l-ona c os seus sais.
41. Processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3- sais, hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l/f-benz[ífe]isoquinolin-i-ona e os estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a redução da 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3 -di-hidro-1 //-benz[c/e]isoquino-lin-l,3-diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[úfe]isoquinolin-l-ona, (B) a separação eventual da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[de]isoqumolin-l-ona nos estereoisómeros individuais ou numa mistura de estereoisómeros; (C) a conversão eventual da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro-l//-benz[úfe]isoquinolm-l-ona num sal de adição de ácido ou de base aceitável; e (D) a conversão eventual de um sal de adição de ácido ou de base da 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[ífe]isoquino-lin-l-ona numa forma não salina.
42. Processo de acordo com a reivindicação 41 em que a 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l//-benz[<íe]isoquinolin-l,3-diona é a (S)-2--(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-l/f-benz[ífe]isoquinolin-l,3-diona e é reduzida para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3iS--il)-3 -hidroxi-2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro- li/-benz[úfe]isoquinolin-1 -ona.
43. Processo de acordo com as reivindicações 41 e 42 em que a redução compreende (i) a hidrogenação catalítica da (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3--di-hidro- l//-benz[úfe]isoquinolin-1,3 -diona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3ó,-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-l/f-benz[tífe]isoquinolin-l,3-diona e em seguida (ii) a redução ulterior da 14
mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro- - l//-benz[ífe]isoquinolm-1,3-diona com um agente redutor químico para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo-[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi--2,3,3 a,4,5,6-hexa-hidro-1 //-benz[í/e] isoquinolin-1 -ona.
44. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 41-43 em que a (5)-2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-Mdro-li/-benz[ífe]isoquinolin-l,3--diona é um seu sal de adição de ácido e o agente redutor químico é um hidreto de metal alcalino.
45. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 41-44 em que a (5)-2-( 1 -azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro-1 //-benz[<ie] isoquinolin-1,3--diona é o sal trifluoroacetato de (5)-2-( l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3-di-hidro- - l//-benz[ófe] isoquinolin-1,3 -diona ou o cânfora-sulfonato de (5)-2-( 1-azabiciclo-[2 2.2]oct-3 -il)-2,3-di-hidro-1 H~bera[dé\isoquinolin-1,3 -diona e o hidreto de metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
46. Processo para a preparação da 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3--hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-li/-benz[ífe]isoquinolin-l-ona de fórmula 3 e os seus sais, estereoisómeros individuais e misturas de estereoisómeros, processo esse que compreende: (A) a reacção da 2-oxa- l/7-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[ífe]naftal-1 -ona com 1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-ilamina para se obter uma mistura diastereomérica de 2-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il)-3-Mdroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-Mdro-li/-benz[£fe]isoquinolin-l-ona; (B) a separação eventual da mistura diastereomérica de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3--il)-3-Mdroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[(ie]isoquinolin-l-ona nos estereoisómeros individuais ou uma mistura de estereoisómeros; 15 (C) a conversão eventual de 2-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro-1 //-benz[t7e]isoquinolm-l -ona num sal de adição de ácido ou de base aceitável; e (D) a conversão eventual de um sal de adição de ácido ou de base de 2-(l--azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-l//-benz[í/e]isoquino-lin-1 -ona numa forma não salina.
47. Processo de acordo com a reivindicação 46 em que a 1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamina é a (5)-2-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina e se faz reagir com 2-oxa-l//-2,4,5,6-tetra-hidrobenz[ífe]naftal-l-ona para se obter uma mistura diastereomérica de 2-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-35-il)-3-hidroxi-2,3,3a,4,5,6-hexa--hidro-1 //-benz[tífe]isoquinolin-1 -ona. Lisboa, 20 de Novembro de 2001
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