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PT760655E - Forma de dosagem farmaceutica de libertacao controlada em multicamadas - Google Patents

Forma de dosagem farmaceutica de libertacao controlada em multicamadas Download PDF

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PT760655E
PT760655E PT95913711T PT95913711T PT760655E PT 760655 E PT760655 E PT 760655E PT 95913711 T PT95913711 T PT 95913711T PT 95913711 T PT95913711 T PT 95913711T PT 760655 E PT760655 E PT 760655E
Authority
PT
Portugal
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layer
water
controlled release
film
dosage form
Prior art date
Application number
PT95913711T
Other languages
English (en)
Inventor
Pramod M Kotwal
Stephen A Howard
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of PT760655E publication Critical patent/PT760655E/pt

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

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Description

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DESCRIÇÃO «FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA, EM MULTICAMADAS» Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas. Mais particularmente, a forma de dosagem está adaptada para a libertação controlada de medicamentos solúveis em água e compreende várias partículas revestidas em multicamaia, em que cada partícula tem múltiplas camadas em torno de um núcleo que contém o princípio activo do medicamento. 0 núcleo que contém o medicamento, e pelo menos uma outra camada de princípio activo do medicamento, são revestidos com uma camada de uma barreira de libertação controlada e pode-se adaptar uma camada exterior adicional de medicamento, para libertação imediata.
Antecedentes da invenção
As formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada são bem conhecidas e proporcionam diversas vantagens para o fornecimento de algumas terapias químicas. As formas de dosagem de libertação controlada são particularmente úteis para medicamentos que actuam de forma óptima em determinados níveis de concentração no plasma, durante períodos de tempo alargados. Os sistemas de libertação controlada podem também evitar a presença de níveis ineficazes, ou tóxicos, de medicamentes, resultantes da administração periódica de formas de dosagem de libertação 1
imediata, que proporcionam níveis iniciais elevados de medicamento, mas poderão deixar apenas pequenas quantidades ineficazes de medicamento no plasma, próximo do final dos períodos de administração (i.e. ciclos), antes da administração subsequente do medicamento. As formas de dosagem de libertação controlada são também desejáveis para proporcionar uma terapia química contínua para condições crónicas, ou para situações de uma terapia de longa duração, proporcionando os medicamentos com uma libertação controlada, que apenas requer administração uma ou duas vezes por dia, em vez de em cada quatro a seis horas, como poderá ser o caso para um medicamento particular. A administração de medicamentos altamente solúveis em água numa forma de dosagem de libertação controlada apresenta problemas particulares. A introdução desses medicamentos altamente solúveis em água em formas de dosagem de libertação controlada no sistema digestivo do paciente tem tido um sucesso limitado, devido ao "escoamento", normalmente imprevisível, do próprio medicamento solúvel em água para o sistema digestivo, que ocorre quando se utilizam as técnicas convencionais de libertação controlada. Constitui também um desafio proporcionar uma taxa de libertação substancialmente zero ou constante, durante períodos de tempo s^largados, para medicamentos que são altamente solúveis em água.
Constitui assim um objecto do presente invento proporcionar um sistema de forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas, particularmente para medicamentos altamente solúveis em água. Este sistema proporciona níveis plasmáticos do medicamento desejáveis, com uma taxa de libertação do medicamento substancialmente constante, a partir de camadas de libertação controlada, durante um período de tempo previamente seleccionado. 2
Sumário da invenção A fim de alcançar os objectos e objectivos de acordo com a invenção, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas, de preferência para medicamentos solúveis em água, que compreende uma diversidade de partículas revestidas, compreendendo cada uma: um núcleo de princípio activo do medicamento que é sequencialmente revestido com uma primeira camada de uma barreira de libertação controlada; pelo menos uma camada adicional contendo o princípio activo do medicamento, que é revestida com uma camada adicional de libertação controlada; e de preferência uma camada exterior contendo o princípio activo do medicamento, destinada para uma libertação imediata; o princípio activo de medicamento no material da barreira de libertação controlada utilizado em cada camada de revestimento, é proporcionado em quantidades eficazes para se obter um nível plasmático desejável de princípio activo do medicamento, num paciente, durante um período de tempo previamente seleccionado. Em formas de concretização particularmente preferidas, o período de tempo é de doze a vinte e quatro horas (i.e. correspondente a uma, ou duas administrações diárias).
Em formas de concretização da invenção preferidas, a forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas, para medicamentos solúveis em água, compreende várias partículas revestidas, compreendendo cada uma; um núcleo que compreende um material inerte que é revestido ou granulado com um princípio activo do medicamento solúvel em água; uma primeira camada de revestimento sobre o núcleo de princípio activo do medicamento, que compreende um polímero 3
solúvel em água que forma um filme, em que, de preferência, a mistura que forma o filme compreende adicionalmente um agente flexibilizante; uma segunda camada de revestimento sobre a primeira camada de revestimento, que compreende uma dispersão ou solução que forma um filme, que forma uma camada de libertação controlada sobre o núcleo de medicamento revestido, de preferência uma dispersão à base de água; uma terceira camada de revestimento que compreende um polímero solúvel em água que forma um filme e de preferência um agente flexibilizante; uma quarta camada de revestimento que compreende uma quantidade adicional de princípio activo do medicamento solúvel em água; uma quinta camada de revestimento que compreende um polímero solúvel em água que forma um filme e de preferência um agente flexibilizante; uma sexta camada de revestimento que compreende uma dispersão ou solução que forma um filme, que forma uma camada de libertação controlada sobre o núcleo de medicamento revestido, de preferência uma dispersão á base de água; e uma camada de revestimento final de um polímero solúvel em água que forma um filme e de preferência um agente flexibilizante.
Em formas de concretização do invento preferidas, o polímero solúvel em água que forma um filme é 4
hidroxipropilmetilcelulose e o polietilenoglicol.
De preferência, o polímero que forma o filme que forma a camada de libertação controlada é proporcionado cono uma dispersão à base de água e compreende etilcelulose. De preferência, a dispersão compreende adicionalmente pelo menos um de entre sebacato de dibutilo, ácido oleico e laurilsulfato de sódio.
Em formas de concretização da invenção preferidas, o princípio activo do medicamento solúvel em água é seleccionado de entre o grupo constituído por tramadol, pseudoefedrina e fenilpropanolamina e sais seus derivados. Mais preferencialmente, o princípio activo do medicamento é muito solúvel em água e é tramadol HC1 ou pseudoefedrina HC1. A invenção pretende também abranger enantiómeros activos destes princípios activos do medicamento, substancialmente puros.
Numa forma de concretização da invenção particularmente preferida, as camadas de libertação controlada da segunda e sexta camadas de revestimento, são proporcionadas a níveis que permitem obter um perfil de libertação controlada do princípio activo do medicamento substancialmente constante, durante um período de cerca de vinte e quatro horas.
Noutras formas de concretização, a invenção proporciona um método para se obter um nível plasmático desejável de um medicamento solúvel em água, durante um período de vinte e quatro horas, num paciente, que compreende os passos de: preparar uma forma de dosagem de libertação controlada por revestimento, sequencial de um núcleo que contém um 5
r Ηί principio activo do medicamento, com uma primeira camada de uma barreira de libertação controlada; proporcionar pelo menos uma camada adicional contendo o principio activo do medicamento sobre a primeira barreira de libertação controlada, que por sua vez é revestida por uma camada adicional de libertação controlada; e proporcionar uma camada exterior contendo o principio activo do medicamento que é destinada para libertação imediata; em que o principio activo de medicamento e o material da barreira de libertação controlada em cada camada de revestimento são proporcionados numa quantidade eficaz para alcançar um nível plasmático desejável de princípio activo do medicamento num paciente, durante um período de vinte e quatro horas.
Em formas de concretização preferidas do método de acordo com a invenção, o medicamento é tramadol HC1 ou pseudoefedrina HC1.
Noutras formas de concretização preferidas do método de acordo com a invenção, os revestimentos sequenciais são todos aplicados em sistemas aquosos.
Em formas de concretização do método de acordo com a invenção, particularmente preferidas, a forma de dosagem em multicamadas compreende pelo menos uma camada de revestimento adicional de um polímero solúvel em água que forma um filme, interposto entre uma ou mais camadas de libertação controlada e a camada adjacente que contém o princípio activo do medicamento, para assegurar a uniformidade da forma de dosagem. 6
Noutras formas de concretização da invenção, podem--se proporcionar dois ou mais agentes activos do medicamento, numa ou mais das camadas que contêm medicamento, das formas de dosagem em multicamadas.
Descrição sumária da Figura A Figura 1 é um gráfico que mostra a percentagem do medicamento tramadol HC1 dissolvido ao longo do tempo, de esferas revestidas com uma camada simples e dupla (camada de libertação controlada).
Descrição pormenorizada das formas de concretização da invenção preferidas
Far-se-á agora referência em pormenor às formas de concretização da invenção preferidas. Na secção de exemplos seguinte ilustram-se exemplos de formas de concretização preferidas.
Tal como aqui utilizado, o termo solúvel em água refere-se a compostos e composições que variam de ligeiramente solúveis, a muito solúveis em água. Os princípios activos que são moderada a altamente solúveis em água, são particularmente preferidos para utilização na presente invenção, uma vez que a aproximação de mulcicamadas aqui aplicada proporciona barreiras contra o "escoamento" prematuro dos princípios activos solúveis em água, o que poderia, em utilização clínica, acelerar de forma não desejável, a taxa de libertação destes princípios activos, a partir de formas de dosagem controlada convencionais. Exemplos de princípios activos muito, ou altamente solúveis em água incluem o tramadol HC1, pseudoefedrina HC1 e fenilpropanolamina HC1. 7 A forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas, de acordo com a invenção é bastante adequada para medicamentos solúveis e muito solúveis em água. A pluralidade de camadas de revestimento, incluindo pelo menos duas camadas de libertação controlada e várias camadas selantes, proporciona uma forma de dosagem que permite um libertação controlada, eficaz e desejável da substância do medicamento, a partir de diversos peletes de revestimento, numa forma de dosagem, proporcionando pelo menos duas barreiras de difusão através das quais o principio activo do medicamento é lentamente libertado. As partículas revestidas, em multicamadas de acordo com a invenção, são particularmente adequadas para medicamentos muito solúveis em água, uma vez que a aproximação de barreira de libertação multicontrolada de acordo com a presente invenção diminui a possibilidade de um "escoamento" prematuro do principio activo do medicamento muito solúvel em água em sistemas aquosos, como o tracto digestivo. Apesar de a presente invenção poder ser utilizada com medicamentos não solúveis em água, é particularmente vantajosa quando aplicada a medicamentos mais solúveis em água, que têm maior tendência a "escoar", como acima descrito. A forma de dosagem em multicamadas pode conter mais do que um princípio activo de medicamento, em qualquer ou todas as camadas que contêm medicamento. 0 núcleo de princípio activo do medicamento da forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas, é geralmente uma esfera de açúcar revestida com um princípio activo de um medicamento. Este núcleo pode ser, no entanto, uma combinação de um princípio activo de medicamento e um ligante, que é granulado até uma esfera, ou o núcleo pode ser outra substância não activa, diferente de 8 um açúcar. Sempre que o principio activo do medicamento é proporcionado numa camada, este é primeiro revestido com um polímero solúvel em água que forma um filme, a fim de inibir o "escoamento" do princípio activo do medicamento, durante o processamento, para a próxima camada aplicada, e.g. a camada de libertação controlada. Este "escoamento" para a camada de libertação controlada pode ter o efeito de contaminar a camada de libertação controlada, proporcionando resultados inconsistentes de camada em camada e/ou de lote para lote da forma de dosagem do medicamento, uma vez que a presença de princípio activo "escoado" iria conduzir à libertação prematura do princípio activo, bem como da abertura de demasiado espaço na camada de libertação controlada para uma nova difusão prematura do princípio activo de medicamento. A inclusão de uma camada protectora deste tipo sobre o princípio activo de medicamento é particularmente indicada na presente invenção, devido à natureza aquosa da camada de libertação controlada de polímero à base de água, que deverá ser proporcionada sobre cada núcleo que contém medicamento. Para além disso, nos casos em que o medicamento é particularmente solúvel em água, o "escoamento" indesejado é um resultado provável, no caso de não haver um revestimento protector de um polímero solúvel em água que forma um filme, sobre a camada que contém o medicamento. É preferido que o polímero solúvel em água que forma o filme compreenda um agente flexibilizante, para assegurar uma flexibilidade adequada da camada de polímero que forma o filme. Se a camada de polímero que forma um filme é constituída por uma substância que tem inerentemente uma flexibilidade adequada, então poderá não ser necessário um agente flexibilizante. 0 polímero solúvel em água que forma um filme é de preferência hidroxipropilmetilcelulose, mas poderá ser outros polímeros adequados, como 9 hidroxipropilcelulose ou povidona e mais preferencialmente compreende adicionalmente polietilenoglicol e/ou propilenoglicol como agente flexibilizante. Podem-se aplicar outros polímeros solúveis em água, como será reconhecido pelos peritos na arte. De preferência, este polímero está em solução líquida. A camada de libertação controlada da forma de dosagem de medicamento em multicamadas, de acordo com a invenção, é uma camada de difusão através da qual o medicamento é libertado de um modo controlado. É particularmente desejável que a camada de difusão de libertação controlada seja à base de água, para facilidade de processamento e aspectos ambientais. A utilização de uma dispersão à base de água para formar uma camada de libertação controlada sugere a utilização de um subrevestimento protector, como acima descrito, para proteger contra um "escoamento" prematuro do medicamento subjacente na camada de libertação controlada aplicada subsequentemente que poderia proporcionar padrões de libertação do medicamento inconsistentes. Embora a presente invenção proporcione de preferência duas camadas de libertação controlada; contemplam-se três ou mais camadas de libertação controlada e constituem parte da presente invenção. A utilização de duas ou mais camadas de libertação controlada e as camadas subjacentes de medicamento podem também proporcionar a customização do perfil de libertação controlada de peletes de medicamento em multicamadas, de um medicamento, ou para a libertação de uma mistura de princípios activos de medicamento a partir do pelete.
Em formas de concretização da invenção preferidas, proporciona-se uma camada de libertação imediata do medicamento no núcleo externo do pelete em multicamada, a fim de proporcionar a introdução imediata de uma quantidade 10
eficaz de medicamento activo num paciente. Mantém-se em seguida um nível eficaz de princípio activo de medicamento através da libertação gradual de mais princípio activo de medicamento, por difusão através de camadas de libertação controlada de medicamento, enquanto este permanece no sistema digestivo. A camada de libertação controlada pode ser uma solução ou dispersão de um polímero que forma um filme. De preferência, a camada de libertação controlada é aplicada na forma de uma dispersão à base de água que compreende etilcelulose. Mais preferencialmente, a dispersão compreende adicionalmente ingredientes plastificantes como sebacato de dibutilo e ácido oleico. Uma dispersão de libertação controlada à base de água particularmente preferida é comercializada com a marca registada SURELEASE e compreende etilcelulose, sebacato de dibutilo, ácido oleico, água amoniacal e sílica fundida.
Os peletes de libertação controlada em multicamadas de acordo com a invenção são de preferência proporcionados numa cápsula de gelatina dura, mas poderão ser também proporcionados em qualquer outra forma de dosagem oral adequada, como uma matriz que compreende estes peletes aglomerados com um ligante adequado e compatível, para formar uma forma de dosagem sólida unitária que irá libertar os peletes intactos no tracto digestivo, após deglutição. 0 processo de formação de um filme de acordo com a invenção pode ser realizado em caldeiras convencionais, de preferência caldeiras com uma via de fluxo de ar, para proporcionar um maior controlo sobre o meio ambiente da caldeira. Mais preferencialmente, o revestimento é realizado num leito fluidizado, que constitui uma técnica de suspensão 11
de ar conhecida como revestimento "wurster". Mais preferencialmente, os peletes são revestidos num granulador de rotor com um leito fluidizado no topo, que permite a rotação dos peletes durante o revestimento, a fim de assegurar um revestimento mais uniforme dos peletes. Exemplos de um aparelho de revestimento preferido de acordo com a invenção é o granulador de rotor GLATT GPCG-5. Podem-se aplicar outros materiais e técnicas de revestimento, como os descritos em The theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 3a edição, 1986. A invenção será em seguida ilustrada pelos exemplos. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito da presente invenção, mas tidos em conjunção com a descrição pormenorizada e geral, acima, proporcionam um melhor entendimento da invenção e descrevem um processo para a preparação de composições de acordo com a invenção e métodos para a prática da mesma.
Exemplos
Os ingredientes, processos e procedimentos seguintes para a preparação de composições de acordo com a presente invenção correspondem ao acima descrito. 0 procedimento a seguir apresentado, descreve em particular os vários ingredientes de formulação e processos utilizados. Quaisquer métodos, materiais de partida, reagentes ou excipientes que não são descritos em particular, serão do conhecimento geral e estarão disponíveis aos peritos na arte da formulação farmacêutica. Todas as percentagens de formulação são dadas em percentagem em peso em relação ao peso total da composição. 12
Exemplo 1 - cápsulas de libertação controlada cie tramadol 300 mg A. composição: dose unitária A composição quantitativa teórica (por dose unitária) para cápsulas de libertação controlada de 300 mg de tramadol HC1 é proporcionada a seguir: mg/cápsula (teórico) 300 5, 01 54,87 19, 66 59, 44 438,98 mgfi
Componentes % peso/peso (teórico)
Tramadol HC1 68,34 (OPADRY® YS-3-7011 transparente)" 1,4 Água purificada, USP1 2 3 Esferas de açúcar, NF 12,5 OPADRY® YS-1-7006' transparente 4,48 SURELEASE® E-7-70504 13,54 Cápsulas"
Total 100,00% 13 1 : Mistura de hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol e propilenoglicol 2 água purificada, USP é evaporada durante o processamento 3
Mistura de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol 4 " Conteúdo sólido de apenas uma dispersão aquosa a 25 % de uma mistura de etilcelulose, sebacato de dibutilo, ácido oleico, água amoniacal e sílica fundida. A água na dispersão é evaporada durante o processamento. Cápsula de gelatina dura, branca, opaca, tamanho 00 6 Cada lote é testado antes do enchimento e o peso da cápsula é ajustado, como necessário, para se obter 300 mg de cloridrato de tramadol por cápsula. A composição quantitativa do lote para cápsulas de libertação controlada de 300 mg de cloridrato de tramadol é apresentada a seguir (quantidade teórica por lote de 25.741 cápsulas)
Componentes Peso
Passo 1: Preparação de esferas de cloridrato de tramadol (carga de esferas #1) cloridrato de tramadol 12,000
Opadry® YS-3-7011 transparente 0,200 Água purificada, USP 5,454
Esferas de açúcar, NF 4,000
Peso total de esferas de cloridrato de tramadol (carga de esferas # 1) 16,200 kg
Passo 2: revestimento de esferas #1 transparente e de libertação controlada
Esferas de cloridrato de tramadol (derivadas do passo 1) 8,000
Opadry® YS-1-7006 transparente 0,360 Água purificada, USP 5,928
Surelease® E-7-7050 0,672
Peso total das esferas de libertação controlada, revestidas, transparentes 9,032 kg 14
Passo 3: Esferas de cloridrato de tramadol (carga #2)
Esferas de libertação controlada (derivadas do passo 2) 8,000
Cloridrato de tramadol 4,320
Opadry® YS-3-7011 transparente 0,072 Água purificada, USP 1,964
Peso total de esferas de cloridrato de tramadol (carga #2) 12,392 kg
Passo 4: revestimento de esferas #1 transparentes e de libertação controlada
Esferas de cloridrato de tramadol (derivadas do passo 3) 10,000
Opadry® YS-1-7006 transparente 0,250 Água purificada, USP 6,450
Surelease® E-7-7050 1,050
Peso total das esferas de libertação controlada, de cloridrato de tramadol 11,300 kg
Passo 5: Enchimento das cápsulas B. Métodos de produção e empacotamento NOTA: A substância e excipientes do medicamento podem ser desaglomerados, se necessário, por moagem ou crivagem.
Passo 1: Preparação de esferas de cloridrato de tramadol (carga de esferas #1) a. Preparação da solução de carga de cloridrato de tramadol 15
i. Misturar a quantidade do lote de água purificada, USP e a quantidade do lote de Opadry® YS-3-7011 transparente. ii. Adicionar a quantidade do lote de cloridrato de tramadol e misturar durante aproximadamente 1,5 horas. b. Preparação de esferas de cloridrato de tramadol \ i. Carregar a taça de um aparelho de revestimento "'de esferas adequado, como o granulador de rotor Glatt GPCG 5 com a quantidade do lote de esferas de açúcar, NF e aquecer até o leito atingir aproximadamente 40°C-60°C. ii. Mantendo a temperatura do leito a aproximadamente 40°C-60°C, pulverizar toda a solução de cloridrato de tramadol/ Opadry® YS-3-7011 transparente, preparada no passo l.a., nas esferas de açúcar. iii. Remover as esferas de cloridrato de tramadol do granulador e crivar, para remover quaisquer aglomerados e qualquer pó fino.
Passo 2: Revestimento de esferas transparente e de libertação controlada #1 a. Preparação do revestimento transparente #1
Adicionar 54,7% da quantidade do lote de água purificada, USP (3,240 kg) e a quantidade do lote de Opadry® YS-1-7006 transparente (0,360 kg) e misturar durante aproximadamente 1-2 horas. 16
b. Preparação da dispersão de libertação controlada #1
Adicionar 11,3 % da quantidade do lote de água purificada, USP (0,672 kg) e 2,688 kg de dispersão
Surelease® E-7-7050 e misturar durante aproximadamente 1-2 horas. c. Preparação de esferas revestidas i. Transferir a quantidade do lote de esferas de cloridrato de tramadol, preparadas nc passo 1 (8,0 kg) para um aparelho de revestimento de esferas adequado, como o granulador rotor Galtt GPCG 5 e aquecer até o leito atingir aproximadamente 40 °C-60 °C. ii. Manter a temperatura do leito nas condições seguintes e pulverizar: • 40°C-60°C 88,9 % da solução Opadry® YS-1-7006 transparente, preparada no passo 2.a. • 42cC-50°C a quantidade de lote da dispersão de Surelease® E-7-7050 preparada no passo 2.b. • 40°C-60°C a restante quantidade do lote (11,1 %) da solução Opadry® YS-1-7006 transparente preparada no passo 2.a. iii. Remover as esferas de libertação controlada de tramadol no passo 2.c.ii. do granulador e crivar as esferas, para remover quaisquer aglomerados e qualquer pó fino remanescente. 17 #2)
Passo 3: Esferas de cloridrato de tramadol (construção a. Preparação da solução de construção de cloridrato de tramadol i. Adicionar a quantidade do lote de água purificada, USP e a quantidade do lote de Opadry® YS-3-7011 transparente. ii. Adicionar a quantidade do lote de cloridrato de tramadol e misturar durante aproximadamente 1-2 horas. b. Preparação de esferas de cloridrato de tramadol i. Carregar a taça de um aparelho de revestimento de esferas adequado, como o granulador de rotor Glatt GPCG 5 com a quantidade do lote de esferas de libertação controlada do passo 2 (8,0 kg) e squecer até o leito atingir aproximadamente 40C-60°C. ii. Mantendo a temperatura do leito a aproximadamente 40°C-60cC, pulverizar toda a solução de cloridrato de tramadol/ Opadry® YS-3-7011 transparente preparada no passo 3.a. nas esferas de libertação controlada aquecidas. iii. Remover as esferas de cloridrato de tramadol do granulador e crivar as esferas, para remover quaisquer aglomerados e qualquer pó fino.
Passo 4: Revestimento de esferas transparente e de libertação controlada #2 18 r\.
a. Preparação do revestimento transparente
Adicionar 34,9 % da respectiva quantidade do lote de água purificada, USP (2,250 kg) e a respectiva quantidade do lote de Opadry® YS-1-7006 transparente (0,250 kg) e misturar durante aproximadamente 1-2 horas. b. Preparação da dispersão de libertação controlada # 2
Adicionar a um tanque de mistura de aço inoxidável, adequado, 16,3 % da quantidade do lote de água purificada, USP (1,050 kg) e 4,200 kg de dispersão Surelease® E-7-7050 e misturar durante aproximadamente 1-2 horas. c. Preparação de esferas revestidas i. Transferir a quantidade do lote de esferas de cloridrato de tramadol preparadas no passo 3 (10,0 kg) para um aparelho de revestimento de esferas adequado, como o granulador de rotor Glatt GPCG 5 e aquecer até o leito atingir aproximadamente 40°C--60UC. ii. Manter a temperatura do leito nas condições seguintes e pulverizar:· • 40°C-60°C 80 % da solução Opadry® YS-1-7006 transparente preparada no passo 4.a. • 42cC-50cC a quantidade do lote da dispersão de Surelease® E-7-7050 preparada no passo 4.b. 19 • 40”C-60c:C a restante quantidade do lote (20,0 %) da solução Opadry® YS-1-7006 transparente preparada no passo 4.a. iii. Remover as esferas de libertação controlada de tramadol derivadas no passo 4.c.ii. do granulador e crivar as esferas para remover quaisquer aglomerados e qualquer pó fino remanescente. iv. Secar as esferas num forno de calor seco de 45=C--55°C, durante aproximadamente 24 horas.
Passo 5: Enchimento das cápsulas a. Com base nos resultados do processo, calcular o peso de enchimento das esferas de libertação controlada de cloridrato de tramadol b. Numa máquina de enchimento adequada, ou à mão, encher a quantidade calculada de esferas de libertação controlada de cloridrato de tramadol em cápsulas de gelatina duras, brancas, opacas (tamanho 00).
Exemplo 2: Preparação de cápsulas de libertação controlada de pseudoefedrina
Seguir o procedimento do exemplo 1, mas substituir o tramadol HC1 por pseudoefedrina HC1 e reduzir todos os ingredientes a dois terços, para produzir cápsulas de libertação controlada de 200 mg de pseudoefedrina. A presente invenção proporciona um padrão de libertação de medicamento consistente, até agora não conseguido, para 20
medicamentos muito solúveis em água, como o tramadol HC1 e a pseudoefedrina HC1, a partir de um sistema de peletes de libertação controlada. As vantagens conseguidas com os peletes em multicamadas de acordo com a invenção são indicadas no gráfico da Figura 1 anexa, para comparação de formulações de tramadol. 0 gráfico mostra que a esfera de camada dupla de acordo com a invenção (i.e. duas camadas de libertação controlada, i.e. 8 % e 10% em peso, das quantidades de camada de libertação controlada, em relação ao peso total das esferas) proporciona uma taxa de libertação mais linear (i.e. mais constante ou uniforme), quando comparada com esferas de uma única camada, com apenas uma camada de libertação controlada (i.e. 12,5 % e 14 % em peso das quantidades de camada de libertação controlada, relativamente ao peso total das esferas). O âmbito da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos ou utilizações aqui sugeridas, podendo ser feitas modificações, que não se afastem do espírito da invenção. As formas de dosagem em multicamadas de acordo com a invenção podem, por exemplo, ter outras aplicações e utilizações para além das aqui descritas, e.g. para suplementos de vitaminas ou para o fornecimento controlado de agentes de diagnóstico.
As aplicações das composições e métodos da presente invenção para utilização médica ou farmacêutica, podem ser realizadas por quaisquer métodos e técnicas clínicos, médicos e farmacêuticos, como os que são actual, ou potencialmente conhecidos pelos peritos na arte. Assim, deve entender-se que a invenção abrange quaisquer modificações e variações da 21
I presente invenção, desde que estas se insiram no âmbito das reivindicações e seus equivalentes.
Lisboa, 15 de Setembro de 2000
22

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em muiticamadas, para medicamentos solúveis em água que compreende várias partículas revestidas, em que cada uma compreende: um núcleo que compreende um princípio activo de um medicamento solúvel em água, que é sequencialmente revestido com uma primeira camada de uma barreira de libertação controlada; e pelo menos uma camada adicional que contém o princípio activo do medicamento, o qual é revestido com uma camada adicional de libertação controlada; em que a quantidade de princípio activo de medicamento e o material da barreira de libertação controlada utilizados ém cada camada de revestimento são proporcionados em quantidades eficazes para atingir um nivel plasmático desejável do princípio activo do medicamento num paciente, durante um período previamente seleccionado de doze a vinte e quatro horas.
  2. 2. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com a reivindicação 1 que compreende pelo menos uma camada de revestimento adicional de um polímero solúvel em água que forma um filme, interposto entre uma, ou mais, das camadas de libertação controlada e a camada adjacente que contém o princípio activo do medicamento.
  3. 3. Forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em multicamadas, de acordo com as reivindicações 1 ou 2 que compreende: um núcleo que compreende um material inerte que é revestido ou granulado com um princípio activo de um medicamento solúvel em água; 1 ' :·
    uma primeira camada de revestimento sobre o núcleo que contém o medicamento, que compreende uma mistura que forma um filme de um polímero solúvel em água que forma um filme; uma segunda camada de revestimento sobre a primeira camada de revestimento, que compreende uma dispersão ou solução que forma um filme, que forma uma camada de libertação controlada sobre o núcleo de medicamento revestido; uma terceira camada de revestimento, que compreende um polímero solúvel em água, que forma um filme; uma quarta camada de revestimento que compreende uma quantidade adicional de princípio activo do medicamento solúvel em água; uma quinta camada de revestimento que compreende uma mistura que forma um filme, de um polímero solúvel em água que forma um filme; uma sexta camada de revestimento que compreende uma dispersão ou solução que forma um filme, que forma uma camada de libertação controlada sobre o núcleo de medicamento revestido; e uma camada de revestimento final de um polímero solúvel em água, que forma um filme.
  4. 4. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com a reivindicação 3, em que as camadas de libertação controlada da segunda e sexta camadas de revestimento são proporcionadas a níveis que permitem obter um perfil de 2 1 1
    libertação substancialmente constante do princípio activo do medicamento, durante um período de cerca de vinte e quatro horas.
  5. 5. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o pclimero solúvel em água que forma um filme é hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou povidona.
  6. 6. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que pelo menos uma das camadas de revestimento do polímero solúvel em água que forma um filme compreende adicionalmente um agente flexibilizante, que é de preferência polietilenoglicol.
  7. 7. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a dispersão que forma um filme que forma uma camada de libertação controlada compreende um polímero à base de água.
  8. 8. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com a reivindicação 7, em que o polímero à base de água é etilcelulose. S. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, que compreende adicionalmente uma camada exterior de princípio activo do medicamento solúvel em água, destinada para uma libertação substancialmente imediata.
  9. 10. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que a dispersão que forma um filme que forma uma camada de libertação controlada 3 compreende adicionalmente pelo menos um de entre sebacato de dibutilo ou ácido oleico. . Forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, em muiticamadas, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, que compreende: um núcleo que compreende um material inerte que é revestido ou granulado com um principio activo de um medicamento solúvel em água; uma primeira camada de revestimento sobre o núcleo que contém o medicamento, que compreende uma mistura de uma quantidade eficaz de hidroxipropilmetilcelulose, que forma um filme, e uma quantidade eficaz de agente flexibilizante, polietilenoglicol; uma segunda camada de revestimento sobre a primeira camada de revestimento, que compreende uma dispersão que forma um filme à base de água, que compreende etilcelulose, que forma uma camada de libertação controlada sobre o núcleo de medicamento revestido; uma terceira camada de revestimento que compreende uma quantidade eficaz de hidroxipropilmetilcelulose que forma um filme e uma quantidade flexibilizante eficaz de polietilenoglicol; uma quarta camada de revestimento que compreende uma quantidade adicional de principio activo do medicamento solúvel em água; uma quinta camada de revestimento que compreende uma quantidade eficaz de hidroxipropilmetilcelulose que forma um filme e uma quantidade polietilenoglicol; flexibilizante eficaz de uma sexta camada de revestimento que compreende uma dispersão que forma um filme à base de água, compreendendo etilcelulose, que forma uma camada de libertação controlada sobre o núcleo de medicamento revestido; uma sétima camada de revestimento que compreende uma quantidade eficaz de hidroxipropilmetilcelulose que forma um filme e uma quantidade flexibilizante eficaz de polietilenoglicol; uma oitava camada de revestimento que compreende uma quantidade adicional do principio activo do medicamento, destinada para libertação substancialmente imediata; e uma camada de revestimento final de uma quantidade eficaz de polímero hidroxipropilmetilcelulose que forma um filme e uma quantidade flexibilizante eficaz de polietilenoglicol.
  10. 12. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o princípio activo do medicamento solúvel em água é tramadol, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, ou um sal seu derivado, e é de preferência tramadol HC1 ou pseudoefedrina HC1.
  11. 13. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o princípio activo do medicamento é muito solúvel em água e é pseudoefedrina HC1. 5 'i ΐ:
  12. 14. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que o principio activo do medicamento é tramadol HC1.
  13. 15. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que se proporcionam dois ou mais princípios activos diferentes do medicamento numa ou mais camadas de medicamento.
  14. 16. Forma de dosagem em multicamadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, utilizável para se obter um nível plasmático desejado de um medicamento solúvel em agua, num paciente, durante um período desejável.
    Lisboa, 15 de Setembro de 2000 ^AGENTE OWCIAL da propriedade industrial 6
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