PT715856E - Composição antifúngica armazenável em queratina para utilização externa - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO ANTIFÚNGICA ARMAZENÁVEL EM QUERATINA PARA UTILIZAÇÃO EXTERNA"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma composição antifúngica para utilização externa contendo, como um ingrediente activo, um agente antifúngico tendo uma elevada afinidade para a queratina. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma composição antifúngica para utilização externa ficando retida no estrato córneo, que contém uma substância liquida oleosa, crotamiton, de modo a melhorar a penetração no estrato córneo do agente antifúngico activo, tendo uma elevada afinidade para a queratina, pelo que o referido agente antifúngico é mais retido no estrato córneo.
Antecedentes da Técnica
Na micose superficial, os fungos invadem principalmente o estrato córneo epidérmico, e ai crescem. Assim, de modo a exibir actividades farmacológicas excelentes no tratamento de micose superficial, os agentes antifúngicos devem permanecer numa elevada concentração no estrato córneo epidérmico infectado durante um período prolongado, além da sua forte actividade antifúngica.
Recentemente, de modo a conseguir o propósito acima, foram desenvolvidos e utilizados, na prática, agentes antifúngicos tendo uma elevada afinidade para a queratina, que apresentam efeitos clínicos no tratamento de micose superficial com apenas uma única aplicação por dia. No entanto, de modo a obter uma afinidade suficiente para o estrato córneo epidérmico, os agentes antifúngicos devem ser formulados de modo a poderem penetrar no estrato córneo epidérmico. No entanto, estes agentes antifúngicos, tendo uma elevada afinidade para a queratina, são 1 muito pouco solúveis e é difícil aumentar a sua solubilidade quando incorporados na base. Como resultado, a penetração destes agentes no estrato córneo epidérmico não é suficiente para formar uma composição antifúngica, para utilização externa, que é retida no estrato córneo com utilização de uma elevada afinidade para a queratina do agente antifúngico activo per se no máximo.
Descrição da Invenção
Os presentes requerentes estudaram intensivamente de modo a melhorar a penetração no estrato córneo de agentes antifúngicos, tendo uma elevada afinidade para a queratina e sua capacidade de retenção, e verificaram que ao formular uma composição para utilização externa, por incorporação de uma substância líquida oleosa, crotamiton, os agentes antifúngicos activos, tendo uma elevada afinidade para a queratina, mostram uma penetração melhorada no estrato córneo, bem como uma capacidade de retenção melhorada no estrato córneo, e finalmente completaram a presente invenção.
Mais particularmente, verificaram-se que na preparação de composições para utilização externa contendo, como ingrediente activo, um agente antifúngico tendo uma elevada afinidade para a queratina, por incorporação com crotamiton, que pode dissolver bem os referidos agentes antifúngicos e apresenta uma boa penetração no estrato córneo, a penetração no estrato córneo epidérmico dos referidos agentes antifúngicos é melhorada e, ainda, os referidos agentes antifúngicos estão mais fortemente ligados aos componentes do estrato córneo epidérmico, e aí fixados.
Na composição para utilização externa da presente invenção, uma substância líquida oleosa, crotamiton, pode ser incorporada, na mesma, por adição e mistura dos mesmos simultaneamente quando um agente antifúngico tendo uma elevada afinidade para a queratina é misturado numa base corrente para utilização externa 2 mas, de um modo preferido, um agente antifúngico tendo uma elevada afinidade para a queratina é previamente dissolvido por utilização de vários solventes, durante o que, as substâncias liquidas oleosas acima referidas, tal como salicilato de metilo, etc., são adicionadas ao mesmo, numa quantidade suficiente para dissolver completamente o referido agente antifúngico e, em seguida, a solução resultante é incorporada numa base corrente para utilização externa por um método corrente, e a mistura é misturada e formulada por um método corrente. Em alternativa, quando um agente antifúngico pode ser completamente dissolvido na substância liquida oleosa acima referida, tal como salicilato de metilo, etc., o referido agente antifúngico é dissolvido nestas substâncias liquidas oleosas sem a utilização de qualquer outro solvente e, em seguida, a solução resultante é incorporada numa base corrente para utilização externa. Além disso, prevê-se que a substância liquida oleosa acima, crotamiton, utilizada na presente invenção, apresente actividades farmacológicas suplementares, como um agente externo por si só e pode melhorar ainda mais a actividade do agente activo antifúngico. 0 agente antifúngico tendo uma elevada afinidade para a queratina, utilizado na presente invenção, inclui, por exemplo, agentes antifúngicos de benzilamina (e.g., cloridrato de butenafina, etc.), agentes antifúngicos de imidazole (e.g., bifonazole, cloridrato de neticonazole, cetoconazole, lanoconazole, etc.), agentes antifúngicos de alilamina (e.g., cloridrato de terbinafina, etc.), agentes antifúngicos de morfolina (e.g., cloridrato de amorolfina, etc.), agentes antifúngicos de ácido tiocarbâmico (e.g., liranaftato, etc.) e semelhantes, o qual está presente numa quantidade de 0,5 a 3,0% em peso, de um modo preferido, numa quantidade de 1,0 a 2,0% em peso, com base no peso total da composição. A substância liquida oleosa, utilizada na presente composição antifúngica, para utilização externa, ficando retida no estrato córneo, que é crotamiton, é utilizada numa quantidade 3 suficiente para dissolver completamente um agente antifúngico, tendo uma elevada afinidade para a queratina, durante o processo de dissolução prévia do referido agente antifúngico por utilização de vários solventes, ou numa quantidade suficiente para dissolver completamente o referido agente antifúngico no caso da não utilização de solvente, e é normalmente utilizada numa quantidade de 1,0 a 10% em peso com base no peso total da composição. Além disso, quando é necessário utilizar uma grande quantidade de uma substância liquida oleosa, de modo a dissolver um agente antifúngico tendo uma elevada afinidade para a queratina, ou quando um agente antifúngico não pode ser completamente dissolvido numa substância liquida oleosa, podem ser utilizadas duas ou mais substâncias liquidas oleosas. A composição antifúngica para utilização externa, ficando retida no estrato córneo, da presente invenção é formulada em qualquer preparação farmacêutica corrente para aplicação epidérmica, i.e., unguento, creme, gel, creme de gel, loção, solução, etc. Estas preparações podem ser preparadas por um método corrente, por utilização de um agente antifúngico activo tendo uma elevada afinidade para a queratina, das referidas substâncias liquidas oleosas e de várias bases correntes para preparações externas mas, de um modo preferido, como referido acima, um agente antifúngico é previamente dissolvido por utilização de uma ou mais substâncias liquidas oleosas, tal como crotamiton, ou por utilização das referidas substâncias líquidas oleosas em conjunto com outros solventes, tais como um álcool inferior (e.g., etanol, etc.), um álcool polivalente (e.g., 1,3-butilenoglicol, polietilenoglicol 400, etc.), uma substância líquida oleosa (e.g., miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, octildodecanol, etc.), um tensoactivo (e.g., lauromacrogol, estearato de polioxilo 40, etc.), e semelhantes, e a solução resultante é incorporada numa base corrente para preparações externas, e misturada e formulada por um método corrente. 4
Por exemplo, na preparação de um unguento, são utilizados como uma base externa, vaselina, ceras, parafinas, óleos vegetais, plastibase, polietilenoglicol, etc.
Na preparação de uma preparação de creme, são utilizados gorduras e óleos, ceras, ácidos gordos superiores, álcoois superiores, ésteres de ácidos gordos, água purificada, álcoois polivalentes, agentes emulsionantes, etc.
Na preparação de uma preparação de gel, são utilizados bases de gel compreendendo um polímero de carboxivinilo, um composto básico solúvel em água (e.g., hidróxidos de metal alcalino, alcanolaminas, etc.), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, água purificada, álcoois inferiores, álcoois polivalentes, polietilenoglicol e semelhantes.
Na preparação de uma preparação de creme de gel, são utilizados, além das bases de gel acima, um agente emulsionante (de um modo preferido, tensoactivos não iónicos), uma substância líquida oleosa (e.g., parafina líquida, miristato de isopropilo, 2-octildodecanol, etc.) e semelhantes.
Na preparação de preparações de loção e solução, são utilizados álcoois inferiores (e.g., etanol, isopropanol, etc.) e álcoois polivalentes (e.g., glicerina, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, etc.) e água purificada.
Em qualquer das preparações acima, também podem ser incorporados nas preparações epidérmicas quaisquer outros aditivos correntes, tais como anti-oxidantes, conservantes, humidificantes, agentes quelantes e semelhantes. Essas preparações podem ser preparadas sob condições correntes para as preparações epidérmicas correntes. 5
Melhor Modo de Realizar a Invenção A composição da presente invenção é ilustrada em mais pormenor pelos seguintes Exemplos.
Exemplo 1 (Unguento)
Um unguento é preparado pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade) Cetoconazole 0,5 Crotamiton 5,0 Salicilato de glicol 3,0 Plastibase 91,5 Total 100,0 g É adicionado, à plastibase, uma solução de cetoconazole em crotamiton e salicilato de glicol, que é preparado por aquecimento a cerca de 70 a 80 °C, e a mistura é bem agitada e moldada para dar um unguento.
Exemplo 2 (Unguento)
Um unguento é preparado pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantida< Lanoconazole 2,0 Crotamiton 5,0 Polietilenoglicol 400 40,0 Polietilenoglicol 4000 53,0 Total 100,0 g O polietilenoglicol 4000 é dissolvido por aquecimento num banho de água e é adicionado ao mesmo, uma solução de lanoconazole em crotamiton e polietilenoglicol 400, que é preparado por aquecimento a cerca de 70 a 80°C, e a mistura é 6 bem agitada e, em seguida, arrefecida e moldada até se tornar semi-sólida para dar um unguento.
Exemplo 4 (Unguento)
Um unguento é preparado pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Cloridrato de terbinafina 1,0
Crotamiton 10,0
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 10,0
Sesquioleato de sorbitano 6,0
Octildodecanol 5,0
Vaselina branca 68,0
Total 100,0 g A vaselina branca é dissolvida por aquecimento num banho de água e é adicionado, à mesma, uma solução de cloridrato de terbinafina em crotamiton, solução aquosa de hidróxido de sódio a 2%, sesquioleato de sorbitano e octildodecanol, que é preparado por aquecimento a cerca de 70 a 80 °C, e a mistura é bem agitada e, em seguida, arrefecida e moldada até se tornar semi-sólida para dar um unguento.
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 3,0
Vaselina branca 25,0 Álcool estearilico 15,0
Propilenoglicol 10,0
Laurilsulfato de sódio 1,5
Lauromacrogol 2,0
Para-hidroxibenzoato de etilo 0,025
Para-hidroxibenzoato de butilo 0,015 Água purificada 39,96
Total 100,0 g 7 0 cloridrato de butenafina é dissolvido em salicilato de glicol, óleo de hortelã-pimenta, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% e lauromacrogol, por aquecimento a cerca de 70 a 80°C. São adicionados, ao mesmo, vaselina branca, álcool estearilico e para-hidroxibenzoato de butilo, e a mistura é dissolvida, bem agitada num banho de água e mantida a cerca de 70 a 80°C num banho de água. É adicionado, à mistura, uma solução de outros componentes que é previamente preparada por dissolução desses em água purificada e aquecimento a cerca de 70 a 80°C. A mistura é bem misturada e agitada, até se tornar semi-sólida, para dar uma preparação de creme.
Exemplo 5 (Preparação de creme)
Uma preparação de creme é preparada pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Lanoconazole 1,0
Crotamiton 10,0 (-Mentol 2,0
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 10,0
Vaselina branca 10,0
Cetanol 5,0 Álcool estearilico 15,0
Propilenoglicol 10,0
Laurilsulfato de sódio 1,0
Lauromacrogol 2,0
Para-hidroxibenzoato de etilo 0,025
Para-hidroxibenzoato de butilo 0,015 Água purificada 33, 96
Total 100,0 g O lanoconazole é dissolvido em crotamiton, (-mentol, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% e lauromacrogol por 8 aquecimento a cerca de 70 a 80°C. São adicionados, ao mesmo, vaselina branca, cetanol, álcool estearilico e para-hidroxibenzoato de butilo, e a mistura é dissolvida por aquecimento, bem agitada num banho de água e mantida a cerca de 70 a 80°C num banho de água. É adicionada, à mistura, uma solução de outros componentes que é previamente preparada por dissolução desses em água purificada e aquecimento a cerca de 70 a 80°C. A mistura é bem misturada e agitada até se tornar semi-sólida para dar uma preparação de creme.
Exemplo 6 (Preparação de creme)
Uma preparação de creme é preparada pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Cloridrato de amorolfina 1,0
Crotamiton 5,0
Salicilato de metilo 2,0
Adipato de diisopropilo 10,0
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 5,0
Monooleato de glicerina lipófilo 5,0
Plastibase 72,0
Total 100,0 g O cloridrato de amorolfina é dissolvido em crotamiton, salicilato de metilo, adipato de diisopropilo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% e monooleato de glicerina lipófilo por aquecimento a cerca de 70 a 80°C e é adicionado, ao mesmo, plastibase. A mistura é bem misturada e agitada até se tornar homogénea para dar uma preparação de creme.
Exemplo 7 (Preparação de creme)
Uma preparação de creme é preparada pela seguinte formulação. 9 (Componentes) Liranaftato Crotamiton Óleo de hortelã-pimenta Adipato de diisopropilo Vaselina branca Álcool estearilico 1,3-Butilenoglicol Sesqui-oleato de sorbitano Estearato de polioxilo 40 Para-hidroxibenzoato de metilo Para-hidroxibenzoato de propilo Água purificada (Quantidade) 1,0 10, 0 3.0 5, 0 25, 0 25, 0 5.02.0 5,0 0,025 0,015 18,96
Total 100,0 g O liranaftato é dissolvido em crotamiton, óleo de hortelã-pimenta, adipato de diisopropilo, sesqui-oleato de sorbitano e estearato de polioxilo 40 por aquecimento a cerca de 70 a 80°C e são adicionados, ao mesmo, vaselina branca, álcool estearilico e para-hidroxibenzoato de propilo. A mistura é bem dissolvida e agitada por aquecimento num banho de água, e mantida a cerca de 70 a 80°C. É adicionada, à mistura, uma solução de outros componentes, que é previamente preparada por dissolução desses em água purificada e aquecida a cerca de 70 a 80°C, e a mistura é bem misturada e agitada até se tornar semi-sólida para dar uma preparação de creme.
Exemplo 8 (Preparação de gel)
Uma preparação de gel é preparada pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Bifonazole 0,5
Crotamiton 1,0 10 Álcool desnaturado 66,5
Hidroxipropilmetilcelulose 0,5 1,3-Butilenoglicol 5,0
Solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% 25,0
Diisopropanolamina 1,5
Total 100,0 g O bifonazole é dissolvido numa mistura de crotamiton, uma parte de álcool desnaturado e 1,3-butilenoglicol por agitação conveniente. Separadamente, é adicionada uma solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% a uma mistura homogénea de hidroxipropilmetilcelulose numa parte de álcool desnaturado e agitada. É adicionada, à mesma, diisopropanolamina e a mistura é homogeneizada, por agitação, para dar uma base de gel. É adicionada, à base de gel, a solução acima contendo bifonazole, e a mistura é agitada, de um modo homogéneo, para dar uma preparação de gel.
Exemplo 9 (Preparação de gel)
Uma preparação de gel é preparada pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Cloridrato de neticonazole 1,0
Crotamiton 5,0
Salicilato de metilo 2,0 Álcool desnaturado 60,4
Hidroxipropilmetilcelulose 1,0 1,3-Butilenoglicol 5,0
Solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% 25,0
Diisopropanolamina 0,6
Total 100,0 g 11 0 cloridrato de neticonazole é dissolvido numa mistura de crotamiton, salicilato de metilo, uma parte de álcool desnaturado e 1,3-butilenoglicol por agitação conveniente. Separadamente, é adicionada uma solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% a uma mistura homogénea de hidroxi-propilmetilcelulose numa parte de álcool desnaturado, e agitada, e é adicionada, à mesma, diisopropanolamina, e a mistura é homogeneizada, por agitação, para dar uma base de gel. É adicionada, à base de gel, a solução acima contendo cloridrato de neticonazol, e a mistura é agitada, de um modo homogéneo, para dar uma preparação de gel.
Exemplo 10 (Preparação de gel)
Uma preparação de gel é preparada pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Cloridrato de terbinafina 3,0
Crotamiton 10,0 Álcool desnaturado 50,5
Hidroxipropilmetilcelulose 1,0
Polietilenoglicol 400 10,0
Solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% 25,0
Diisopropanolamina 0,5
Total 100,0 g O cloridrato de terbinafina é dissolvido numa mistura de crotamiton, uma parte de álcool desnaturado e polietilenoglicol 400 com agitação conveniente. Separadamente, é adicionada uma solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% a uma mistura homogénea de hidroxipropilmetilcelulose numa parte de álcool desnaturado e agitada, é adicionada, à mesma, diisopropanolamina e a mistura é homogeneizada, por agitação, para dar uma base de gel. É adicionada, à base de gel, a solução acima contendo cloridrato de terbinafina, e a mistura é agitada, de um modo homogéneo, para dar uma preparação de gel. 12
Exemplo 11 (Preparação de creme de gel) pela seguinte
Uma preparação de creme de gel é preparada formulação. (Componentes) (Quantidade) Bifonazole 1,0 Crotamiton 3,0 Óleo de hortelã-pimenta 1,0 Octildodecanol 10,0 Monoestearato de glicerina 0, 5 Monostearato de polietilenogli col (45E, .0.) 0,5 1,3-Butilenoglicol 5,0 Solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% 30,0 Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 27,5 Água purificada 21, 5 Total 100,0 g 0 bifonazole é dissolvido numa mistura de crotamiton, óleo de hortelã-pimenta, octildodecanol, monoestearato de glicerina e monostearato de polietilenoglicol (45E.O.) por aquecimento a cerca de 70 a 80°C. Separadamente, são adicionados, a uma solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4%, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2%, 1,3-butilenoglicol e água purificada e a mistura é homogeneizada, por agitação, para dar um substrato de gel, e aquecido a cerca de 70 a 80°C. É adicionado, ao substrato de gel, a solução acima contendo o ingrediente activo e emulsionado e misturado homogeneamente para dar uma preparação de creme de gel.
Exemplo 12 (Preparação de creme de gel)
Uma preparação de creme de gel é preparada pela seguinte formulação. 13 (Quantidade) 2,0 10,0 5, 0 3, 0 15, 0 2,0 2,0 5, 0 (Componentes)
Cetoconazole Salicilato de glicol Crotamiton Óleo de hortelã-pimenta Adipato de diisopropilo Monoestearato de glicerina Monoestearato de polioxilo 40 1,3-Butilenoglicol
Solução aquosa de polimero de carboxivinilo a 4% 25,0
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% Água purificada
Total 10,0 21,0 100,0 g O cetoconazole é dissolvido numa mistura de salicilato de glicol, crotamiton, óleo de hortelã-pimenta, adipato de diisopropilo, monoestearato de glicerina e monostearato de polioxilo 40 por aquecimento a cerca de 70 a 80°C. Separadamente, são adicionados, a uma solução aquosa de polimero de carboxivinilo a 4%, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2%, 1,3-butilenoglicol e água purificada, a mistura é homogeneizada, por agitação, para dar um substrato de gel, e aquecido a cerca de 70 a 80°C. É adicionado, ao substrato de gel assim obtido, a solução acima contendo o ingrediente activo, e emulsionado, e misturado homogeneamente para dar uma preparação de creme de gel.
Exemplo de Referência 1 (Preparação de creme de gel)
Uma preparação de creme de gel é preparada pelos mesmos componentes dos do Exemplo 16 acima com excepção do salicilato de glicol, crotamiton e óleo de hortelã-pimenta, do mesmo modo como no Exemplo 16. (Componentes) (Quantidade)
Cetoconazole 2,0 14
Adipato de diisopropilo 15,0
Monoestearato de glicerina 2,0
Monostearato de polioxilo 40 2,0 1,3-Butilenoglicol 5,0
Solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% 25,0
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 10,0 Água purificada 39,0
Total 100,0 g
Exemplo 13 (Preparação de creme de gel)
Uma preparação de creme de gel é preparada pela seguinte formulação. (Componentes) (Quantidade)
Cloridrato de terbinafina 1,0
Crotamiton 5,0
Miristato de isopropilo 10,0
Lauromacrogol 2,0 1,3-Butilenoglicol 5,0
Solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4% 30,0
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% 35,0 Água purificada 12,0
Total 100,0 g O cloridrato de terbinafina é dissolvido numa mistura de crotamiton, miristato de diisopropilo, lauromacrogol e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% por aquecimento a cerca de 70 a 80°C. Separadamente, são adicionados, a uma solução aquosa de polímero de carboxivinilo a 4%, a solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% remanescente, 1,3-butilenoglicol e água purificada e a mistura é homogeneizada, por agitação, para dar um substrato de gel, e aquecido a cerca de 70 a 80°C. É adicionado, ao substrato de gel assim obtido, a solução acima contendo o ingrediente activo, e emulsionado, e misturado homogeneamente para dar uma preparação 15 de creme de gel.
Exemplo 14 (Preparação de solução)
Uma preparação de solução é preparada pela seguinte formulação.
(Quantidade) 1,0 5, 0 10, 0 20,0 q. s. 100,0 mL (Componentes)
Bifonazole
Crotamiton
Polietilenoglicol 400 Água purificada Álcool desnaturado
Total O bifonazole é dissolvido numa mistura de crotamiton e polietilenoglicol 400 por aquecimento a cerca de 70 a 80°C. É adicionada, à mistura, água purificada e é ainda adicionado álcool desnaturado à mesma, e a mistura é homogeneizada, por agitação. O seu volume total é ajustado a 100 mL e a mistura é filtrada para dar uma preparação de solução.
Exemplo de Referência 2 (Preparação de solução)
Uma preparação de solução é preparada pelos mesmos componentes como os do Exemplo 20 com excepção do crotamiton, do mesmo modo como no Exemplo 20.
(Quantidade) 1,0 10, 0 20,0 q. s. 100,0 mL (Componentes)
Bifonazole
Polietilenoglicol 400 Água purificada Álcool desnaturado
Total
Exemplo 15 (Preparação de solução)
Uma preparação de solução é preparada pela seguinte formulação. 16 (Componentes) (Quantidade)
Cloridrato de neticonazole 3,0
Crotamiton
Salicilato de metilo
Metiletilcetona
Propilenoglicol Álcool desnaturado 5.01.0 20,0 10,0
q.s. Total 100,0 mL O cloridrato de neticonazole é dissolvido numa mistura de crotamiton, salicilato de metilo e metiletilcetona. São adicionados, à mistura, propilenoglicol e álcool desnaturado, e a mistura é homogeneizada, por agitação. O volume total da mistura é ajustado a 100 mL e a mistura é filtrada para dar uma preparação de solução.
Experiência 1
Ensaio de penetração no estrato córneo de agentes antifúngicos: A penetração no estrato córneo foi ensaiada na preparação de creme de gel do Exemplo 16 acima (referido como preparação de creme de gel A) , na preparação de creme de Gel do Exemplo de Referência 1 (referido como preparação de creme de gel B) , na preparação de solução do Exemplo 20 (referido como preparação de Solução A) e na preparação de solução do Exemplo de Referência 2 (referido como Preparação de solução B) do seguinte modo. Método:
Uma preparação de ensaio foi aplicada a uma área de 5 x 5 cm no lado de dentro do braço de humano numa dose de 10 mL ou lOg, e deixada ficar durante 6 horas. A composição de ensaio que permaneceu na parte aplicada, foi removida com um algodão absorvente embebido com solução aquosa de etanol a 70%. Em seguida, a fita de celofane foi aplicada à superfície da pele na mesma área, aí pressionada, e arrancada, para ter o estrato 17 córneo descamado. Estes procedimentos pela fita de celofane foram repetidos dez vezes utilizando uma nova fita de celofane de cada vez, e o estrato córneo foi completamente descamada. As fitas de celofane assim obtidas são recolhidas e extraídas com etanol. A quantidade de bifonazole ou cetoconazole (agente antifúngico activo numa composição de ensaio) no estrato córneo foi determinada por cromatografia liquida de elevada performance.
Resultados: Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Preparação de ensaio Quantidade de cetoconazole no estrato córneo (ug) Quantidade de bifonazole no estrato córneo (ug) Preparação de creme de gel A (Ex. 16) 18,13 - Preparação de creme de gel B (Ex. Ref. 1) 1,05 - Preparação de solução A (Ex. 20) - 14,23 Preparação de solução B (Ex. Ref. 2) - 8,48
Lisboa, 14 de Novembro de 2007 18
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição compreendendo, como ingredientes activos, crotamiton e um agente antifúngico seleccionado do grupo consistindo em cloridrato de butenafina, bifonazole, cloridrato de neticonazole, cetoconazole, lanoconazole, cloridrato de terbinafina, cloridrato de amorolfina e liranaftato, em que o crotamiton está presente numa quantidade de 1 a 10% em peso com base no peso total da composição, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de micose superficial.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o agente antifúngico é seleccionado do grupo consistindo em cetoconazole, bifonazole e terbinafina.
- 3. Utilização de uma das reivindicações 1 ou 2, em que o agente antifúngico está presente, na referida composição, numa quantidade de 0,5 a 3,0% em peso do referido agente antifúngico com base no peso total da composição.
- 4. Utilização de uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição está na forma de um unguento, uma preparação de creme, uma preparação de gel, uma preparação de creme de gel ou uma preparação de solução. Lisboa, 14 de Novembro de 2007 1
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