PT672043E

PT672043E - Novos derivados de 4-(3-benzofuranil)piperidinilo e 4-(3-benzotienil)piperidinilo e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT672043E
Application number: PT93915840T
Authority: PT
Inventors: Jan Vandenberk; Ludo Edmond Josephine Kennis; Albertus Henricus Mari Heertum
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-07-13
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 2001-11-30
Also published as: IL106311A0; FI950138L; EP0672043A1; CA2137673A1; ES2159526T3; EP0672043B1; DK0672043T3; JPH07508741A; AU4565993A; CA2137673C; DE69330283T2; MX9304190A; KR100251892B1; US6348457B1; NZ254113A; FI950138A0; DE69330283D1; ATE201684T1; GR3036445T3; WO1994001437A1

Description

1G ?Z 0<^ 3

\jU

DESCRICÂO ‘‘Novos derivados de 4-(3-benzofuranil)piperidinilo e 4-(3-benzotienil)piperidinilo e composições farmacêuticas que os contêm” Técnica anterior

Na US 4 804 663 descrevem-se derivados de l,2-benzisoxasol-3-ilo e de 1,2-benziso-tiazol-3-ilo tendo uma actividade antipsicótica e anti-serotonina. Na EP-A-0 378 255 descrevem-se derivados de 4-aminopirimidinona como antagonistas dos neurotransmissores serotonina e histamina. Na JP-A-2-63911 descrevem-se derivados de benzotiofeno e de benzofurano como antagonistas do receptor 5-HT2 úteis no tratamento da doença de isquemia cardíaca das doenças cerebrovasculares, da depressão ou da esquizofrenia. Os presentes compostos diferem estruturalmente e revelam um perfil farmacológico diferente.

Descrição da invenção A invenção refere-se a novos compostos da fórmula

aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que X é oxigénio ou enxofre; R1 é hidrogénio ou halogéneo; R2 é hidrogénio, alquilo em C1-C4, fenilmetilo ou halogenofenilmetilo;

Alk é alcanodiilo em C1-C4; -Z-A- é um radical bivalente seleccionado do grupo que consiste em -S-CH2-CH2, -S- CH2-CH2-CH2-, -S-CHCH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(=CHR3)-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-0-, -CHR4-CH2-CH2-, -CHR4-CH2-CH2-CH2-, -CHR4-CH2-CH2-CH2-CH2-; 2

em que, nos referidos radicais bivalentes , se pode substituir um hidrogénio por alquilo em C1-C4; R3 é fenilo ou halogenofenilo; e cada um dos símbolos R4 representa, independentemente, hidrogénio, hidroxi, fenilmetilo ou halogenofenilmetilo.

No que se disse anteriormente e daqui em diante, alcanodiilo em C1-C4 define radicais de alcanodiilo bivalentes de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo e seus isómeros ramificados; halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo em C1-C4 define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo e do género; e halogenofenilmetilo define fluorfenilmetilo, clorofenilmetilo, bromofenilmetilo, iodofenilmetilo e do género. O termo “formas estereoquimicamente isoméricas”, tal como usado anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A não ser que se mencione ou indique de outra maneira, a designação química dos compostos representa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter ou a configuração R- ou a configuração S-; os substituintes nos radicais de hidrocarbonetos saturados bivalentes cíclicos podem ter ou a configuração cis- ou a configuração trans- e os radicais ou agrupamentos que contêm ligações duplas podem ter a configuração E-ou a configuração Z-. Entende-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão obviamente englobadas dentro do âmbito da presente invenção.

Entende-se que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tal como acima mencionados, compreendem as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem ser convenientemente obtidos tratando-se a forma de base com ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como, hidrácidos 3

halogenados, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e do género, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e do género; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, ácido etanodioico, ácido propanodioico, ácido butanodioico, ácido (Z)-2-butenodioico, ácido (E)-2-butenodioico, ácido 2-hidroxibutanodioico, ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico, ácido 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido 4-metilbenzeno-sulfónico, ácido ciclo-hexano-sulfãmico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico e ácidos do género. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com alcali na forma de base livre. O termo sal de adição de ácido compreende também os hidratos e as formas de adição de dissolvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. São exemplos dessas formas, por exemplo, os hidratos, alcoolatos e do género. R1 é apropriadamente hidrogénio ou flúor; R é apropriadamente fenilmetilo ou alquilo em C1-C4, de preferência metilo;

Alk é apropriadamente alcanodiilo em C2-C3, de preferência 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo; R3 é apropriadamente fenilo ou fluorfenilo, em especial 4-fluorfenilo; R4 é apropriadamente hidrogénio, hidroxi ou halogenofenil metilo, em especial fluorfenilmetilo.

Os compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I), em que -Z-A- é um radical bivalente de fórmula -S-CH2-CH2, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-0-, ou -CH=C(CH3)-0-. São também compostos particulares aqueles compostos de fórmula (I), em que -Z-A é um radical bivalente de fórmula -CHR4-CH2-CH2-, -CHR4-CH2-CH2-CH2-, ou -CHR4-CH2-CH2-CH2-CH2-, em que R4 é hidrogénio, hidroxi ou halogenofenilmetilo, em especial fluorfenilmetilo; ou -C(=CHR3)-CH2-CH2-CH2-, em que R3 é fenilo ou halogenofenilo, em particular 4-halogenofenilo, em especial fluorfenilo, de preferência 4-fluorfenilo. 4 ,/

Um primeiro grupo de compostos particularmente interessantes são os compostos em que Alk é 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo, R4 é hidrogénio e X é oxigénio ou enxofre, de preferência oxigénio.

Um outro grupo de compostos particularmente interessantes são os compostos em que -Z-A- é um radical bivalente de fórmula -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, ou -CH=C(CH3)-0-,

Os compostos preferidos são: 6-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]etil]-2,3-di-hidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona; 3- [2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l -piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido-[ 1,2-a]pirimidin- 4- ona; 6-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5- ona; 6- [2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]etil]-2,5-dimetil-7H-izoxazolo[2,3-a]-pirimidin-7-ona; 6-[2-[4-(3-benzo[b]tienil)-l-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-[2-[4-(3-benzo[b]tienil)-l-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-4-ona; 3-[2-[4-(3-benzo[b]tienil)-l-piperidinil]etil]-2,9-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4- ona; 3-[3-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]propil]-2,9-dimetil-4H-pirido[l,2-a]- pirimidin-4-ona4; 3-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-1 -piperidinil]etil]-2-(fenilmetil)-4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidin-4-ona, suas formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos mais preferidos são: 3-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4- ona, 6-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 9 9

5

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, de uma maneira geral, através da N-alquilação de um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III). Na fórmula (III) e nas fórmulas seguintes, W1 representa um grupo lábil reactivo, tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metano-sulfoniloxi, 4-metilbenzeno-sulfoniloxi e do género.

A reacção de (II) com (III) pode convenientemente ser levada a cabo num dissolvente orgânico inerte para a reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e do género; um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e do género; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e do género; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, Ι,Γ-oxibisetano, tetra-hidrofurano e do género; Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e do género. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um alcali ou um carbonato de metal alcalino terroso, carbonato de hidrogénio, hidróxido, alcóxido ou hidreto, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio e do género, ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina e do género, podem ser úteis para retirar o ácido que se liberta durante o decurso da reacção. Nalguns casos, é apropriada a adição de um sal de iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. Temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados seguindo procedimentos de ciclização conhecidos na técnica para a preparação de pirimidin-4-onas, tais como, por 6 6

exemplo, fazendo reagir uma amina de fórmula (IV) com um derivado de β-dicarbonilo da fórmula (V) ou ciclizando um reagente de fórmula (VI) com uma enamina de fórmula (VII). Na fórmula (V) e nas fórmulas seguintes, cada um dos símbolos W2 representa, independentemente, um grupo lábil apropriado, tal como, por exemplo, hidroxi, halogéneo, alquiloxi em C1-C4, alquilo em C1-C4 carboniloxi, amino, mono- ou di(alquilo em Ci-C4)amino.

(D

As referidas reacções de ciclização podem, em geral, ser levadas a cabo agitando os reagentes opcionalmente na presença de um dissolvente inerte para a reacção apropriado, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, alicíclico ou aromático, por exemplo, hexano, ciclo-hexano ou benzeno e do género; ou piridina, N,N-dimetilformamida e dissolventes dipolares apróticos do género. Podem ser apropriadas temperaturas elevadas para aumentar a velocidade da reacção; mais em particular, pode ser vantajoso levar a cabo a reacção à temperatura de refluxo da mistura reaccional. 4 7

Seguindo o mesmo procedimento, podem também ser preparados os compostos de fórmula (I) através da ciclização de um intermediário de fórmula (VII) com um reagente de fórmula (VIII).

(VIU) + (VH) reacção de ciclização

Os compostos de fórmula (I) em que Z-A é um radical bivalente -S-CH2-CH2- ou -S-CH2-CH2-CH2- e em que, nos referidos radicais bivalentes, um hidrogénio pode ser substituído por alquilo em C1-C4, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a), podem também ser preparados ciclizando uma 2-mercaptopirimidinona de fórmula (IX) com um reagente de fórmula (X), em que n é 2 ou 3 e em que um hidrogénio pode ser substituído por alquilo em C1-C4.

Os compostos de fórmula (I) em que -Z-A- é um radical bivalente de fórmula -S-CH=CH-, em que um hidrogénio pode ser substituído por alquilo em C1-C4, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b), podem ser preparados ciclizando uma 2-mercapto-pirimidinona de fórmula (IX) com um reagente de fórmula (XI), em que um átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo em C1-C4.

V h2c

HC + (IX) reacção de ciclização

—-Alk—N o £ (xi) (I-b)

R

As referidas reacções de ciclizaçào para a preparação dos compostos das fórmulas (I-a) e (I-b) podem em geral ser levadas a cabo agitando os reagentes, se se desejar, na presença de um dissolvente inerte para a reacção apropriado, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, alicíclico ou aromático, por exemplo, hexano, ciclo-hexano ou benzeno e do género; ou piridina, N,Ndimetilformamida e dissolventes dipolares apróticos do género. Podem ser apropriadas temperaturas elevadas para aumentar a velocidade da reacção, em particular, pode ser preferido levar a cabo a reacção à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros usando transformações dos grupos funcionais conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula(I) em que R1 é hidrogénio podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) em que R1 é halogéneo usando técnicas de halogenação conhecidas na técnica. Vários intermediários e materiais de partida nas preparações anteriormente mencionadas, que podem ser preparadas de acordo com metodologias conhecidas na técnica da preparação dos referidos compostos ou semelhantes. Os intermediários de fórmula (III) e suas preparações são descritos na Patente U.S. N° 4 804 663 e nas referências aqui citadas.

Os intermediários de fórmula (II) em que X é oxigénio, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (ΙΙ-a), podem ser preparados através da ciclizaçào de um aldeído de fórmula (XII) e da desprotecção do intermediário de fórmula (XIII). Na Fórmula (XII) e nas fórmulas abaixo, P representa um grupo de protecção, tal como, por exemplo, alquilo em Ci-Cô carbonilo e W3 representa um grupo lábil reactivo, tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo,

(XIII) {n-a) A referida ciclização pode ser convenientemente levada a cabo tratando o aldeído de fórmula (XII) com uma base apropriada num dissolvente orgânico inerte para a reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e do género, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, Ι,Γ-oxibisetano, tetra-hidrofurano e do género; um dissolvente dipolar aprótico, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e do género. As bases apropriadas são, por exemplo, alcali ou carbonato de metal alcalino terroso, carbonato de hidrogénio, hidróxido, alcóxido, hidreto, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio e do género, ou uma base orgânica, tal como uma amina terciária, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina e do género. O aldeído intermediário de fórmula (XII) pode ser preparado fazendo reagir um epóxido de fórmula (XIV) com um ácido, tal como, por exemplo, um ácido mineral, por exemplo, ácido perclórico, ácido sulfurico e do género; um ácido de Lewis, por exemplo, trifluoreto de boro, dibrometo de magnésio, tricloreto de alumínio e do género num dissolvente apropriado.

10

Dependendo da natureza do ácido, os dissolventes apropriados são a água; alcanois, por exemplo, metanol, etanol e do género; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e do género; éteres, por exemplo, Ι,Γ-oxibisetano, tetra-hidrofurano e do género; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, triclorometano e do género. A agitação e temperaturas elevadas pode aumentar a velocidade da reacção.

Os epóxidos de fórmula (XIV) podem ser obtidos agitando uma cetona de fórmula (XV) com um ilideto de enxofre, tal como metileto de dimetiloxo-sulfónio ou metileto de dimetilsulfónio num dissolvente apropriado, tal como, por exemplo, um éter, por exemplo Ι,Γ-oxibisetano, tetra-hidrofurano, 2,2’-oxibispropano e do género; um dissolvente dipolar aprótico, por exemplo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida e do género.

R (XV)

As cetonas de fórmula (XV) podem ser preparadas por uma acilação de Friedel-Crafts de piperidinas de fórmula (XVI), em que W4 é um grupo lábil reactivo, tal como, por exemplo, hidroxi, halogéneo, carboniloxi em C1-C4 e do género, com um derivado de benzeno de fórmula (XVII). A referida acilação de Friedel-Crafts pode ser realizada agitando os reagentes na presença de um ácido num dissolvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, um éter, por exemplo Ι,Γ-oxibisetano, 2,2’-oxibispropano, tetra-hidrofurano, dioxano e do género, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, triclorometano e do género. Os ácidos apropriados são ácidos minerais, tais como, o ácido sulfurico, 0 ácido fosfórico, pentóxido fosforoso e do género, ácidos de Lewis, por exemplo, tricloreto de alumínio, cloreto férrico, cloreto de zinco e do género. 11 \

Os compostos de fórmula (I) e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis têm propriedades farmacológicas úteis. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) possuem actividade anti-dopamina e revelam uma boa afinidade relativamente a vários receptores da serotonina, em especial o 5HTiA. Os referidos compostos podem também inibir a reabsorção neuronal da serotonina. Além disso, os compostos de fórmula (I) antagonizam a acção da reserpina (veja-se Exemplo 3). Devido às suas actividades farmacológicas, os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pode ser usados no tratamento de doenças psicóticas e no tratamento de uma variedade de queixas em que a serotonina tem uma predominância importante. Os compostos da presente invenção podem bloquear as contracções induzidas pela serotonina dos tecidos brônquicos e dos vasos sanguíneos, das artérias bem como das veias. Particularmente devido à sua actividade de antagonização da reserpina, os compostos de fórmula (I) têm também propriedades úteis como antidepressivos, ansiolíticos, agentes anti-tremuras e revelam uma boa actividade contra as perturbações obsessivas compulsivas, tais como a anorexia, a bulimia e a vício, por exemplo, o abuso de álcool.

Os compostos da presente invenção podem, por isso, ser usados como fármacos contra os estados acima mencionados. O referido uso como fármaco ou método de tratamento compreende a administração sistémica aos pacientes de uma quantidade efectiva para combater os estados tais como a depressão, a ansiedade, as perturbações obsessivas compulsivas, as tremuras e do género.

Os mencionados compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. As referidas formas farmacêuticas ou composições são consideradas novas e, consequentemente, constituem um outro aspecto da presente invenção. Também a preparação das referidas composições constitui um outro aspecto da presente invenção. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade efectiva do composto em particular, na forma de base ou de sal de adição de ácido, como ingrediente activo em mistura íntima com um agente veicular farmaceuticamente aceitável, agente veicular esse que pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária 12 \ apropriada, de preferência para a administração por via oral, rectal, percutânea, ou por injecção parentérica.

Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e do género no caso das preparações orais líquidas, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções: ou agentes veiculares sólidos, tais como amidos, açúcares, caolino, agentes lubrificantes, ligantes, desintegrantes e do género no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, caso em que são obviamente empregues agentes veiculares sólidos farmacêuticos. Para as composições parentéricas, o agente veicular compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, como auxiliares da solubilidade. Podem ser preparadas, por exemplo, soluções injectáveis em que o agente veicular compreende uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis, caso em que podem ser empregues agentes veiculares líquidos apropriados, agentes de suspensão e do género. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o agente veicular compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza, em pequenas proporções, aditivos esses que não introduzam um efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um parcho transdérmico, como uma mancha ou como um unguento. Os sais de adição de ácido de (I), devido à sua maior solubilidade em água sobre a forma de base correspondente, são obviamente mais apropriados na preparação das composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária, tal como é usada na presente memória e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como 13 13

dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o agente veicular farmacêutico requerido. Exemplos dessas formas de dosagem unitária são os comprimidos (incluindo os comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pós, bolachas, soluções injectáveis ou suspensões, colheres de chá, colheres de sopa e do género, e seus múltiplos segregados.

Devido à utilidade destes compostos no tratamento de doenças mediadas pelos neurotransmissores mediadas, é evidente que a presente invenção proporciona um método de tratamento de animais de sangue quente que sofram dessas doenças, em que o referido método compreende a administração sistémica de uma quantidade farmaceuticamente efectiva de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um agente veicular farmacêutico. Os peritos no tratamento das doenças associadas com os neurotransmissores determinarão facilmente a quantidade efectiva. Em geral, entende-se que uma quantidade efectiva estará entre 0,01mg/kg e 4 mg/kg do peso do corpo, de preferência, de 0,04 mg/kg e 2 mg/kg do peso do corpo. A dosagem exacta e a frequência da administração dependem do composto em particular de fórmula (I) usado, do estado particular a ser tratado, da gravidade da doença a ser tratada, da idade, do peso e do estado físico em geral do paciente em particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, conforme será bem conhecido dos peritos na matéria. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária efectiva pode ser aumentada ou diminuída, dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As gamas de quantidades diárias efectivas acima mencionadas são, por isso, apenas guias e não pretendem limitar o âmbito ou uso da invenção de qualquer forma.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A não ser que se diga de outra forma, todas as partes são em peso. 14

Parte experimental A. Preparação dos intermediários

Exemplo 1 a) A uma mistura agitada de 56 ml de 1,3-difluorbenzeno, 130 g de cloreto de alumínio e 147 ml de diclorometano adicionou-se, gota a gota, enquanto se arrefecia, uma solução de 95 g de cloreto de l-acetil-4-piperidinocarbonilo em 50 ml de diclorometano. Depois de estar completa, continuou-se a agitar durante 3 horas, à temperatura ambiente. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de uma mistura de gelo triturado e ácido clorídrico. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se, originando 48 g (36%) de l-acetil-4-(2,4-difluorbenzoil)piperidina, sob a forma de um resíduo (interm. 1) b) Lavaram-se duas vezes com éter de petróleo 31,2 g de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se-lhe 230 ml de dimetil sulfóxido. Depois de se agitar durante 45 minutos a 70-75° C, arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura de cerca de 10° C. Em seguida, adicionou-se uma suspensão de 143 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 100 ml de sulfóxido de dimetilo. Agitou-se tudo durante 5 minutos e adicionou-se uma suspensão de 135 g do intermediário (1) em 170 ml de tetra-hidrofurano. Subiu-se a temperatura para 25-35° C e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, à temperatura ambiente. Vazou--se a mistura reaccional para dentro de gelo triturado e extraiu-se o produto com 2,2’-oxibispropano. Agitou-se o extracto com carvão activado, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, originando 96 g (68,3%) de l-acetil-4-[2-(2,4-difluorfenil)oxiranil]piperidina, sob a forma de um resíduo oleoso (interm. 2). c) A uma mistura de 96 g do intermediário (2) e 24,2 g de eterato de trifluoreto de boro à temperatura ambiente, adicionaram-se 700 ml de benzeno. Depois de se agitar durante 45 minutos à temperatura de refluxo, arrefeceu-se a mistura reaccional e lavou-se duas vezes com 400 ml de água. Separou-se a camada orgânica e agitou-se com carvão activado, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, originando 80 g (83,6%) de l-acetil-a-(2,4-difluorfenil)-4-piperidino-acetal-deído (interm. 3). d) Lavaram-se duas vezes com éter de petróleo 2,4 g de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%), sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se 60 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se tudo à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 11,2 g do intermediário (3) em 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de se agitar durante 3 horas a 100-105° C, evaporou-se a mistura reaccional e agitou-se o resíduo em água. Extraiu-se o produto com diclorometano. Separou-se o extracto, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo em acetonitrilo e misturou-se com carvão activado. Filtrou-se tudo e evaporou-se o filtrado, originando 9 g (86,1%) de 1--acetil-4-(6-flúor-3-benzofuranil)piperidina (interm. 4). e) Agitou-se durante 3 horas, à temperatura de refluxo, uma mistura de 63 g do intermediário (4) em 630 ml de ácido clorídrico 6N. Depois de se arrefecer, lavou-se a mistura reaccional com metilbenzeno. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e formou-se um precipitado. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com alguma 2-propanona e secou-se, originando 34 g (55,4%) de produto (fracção 1). Evaporou-se o filtrado e dissolveu-se o óleo residual em 2--propanona. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e formou-se um precipitado, originando 9 g (15%) de produto (fracção 2). Rendimento total: 43 g (70,4%) de cloridrato de 4-(6-flúor-3-benzofuranil)piperidina; p.f. 238,1° C; (interm. 5). B. Preparação de compostos finais Exemplo 2

Agitou-se durante a noite, à temperatura de refluxo, uma mistura de 3,8 g de 3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 3,8 g do intermediário (5), 10 g de carbonato de sódio e alguns cristais de iodeto de potássio em 180 ml de 4-metil-2-pentanona. Depois de arrefecer, vazou-se a mistura reaccional para dentro de água. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, originando 3,8 g (62,5%) de 3-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-1 -piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-4-ona; p.f. 159,8° C; (comp. 1).

Desta maneira prepararam-se:

Tabela 1

Comp. N° -Z-A- R2 n X R1 p.f. 1 -CH=CH-CH=CH- -CH3- 2 0 6-F 159,8° C 2 (CH2)4- *ch3- 2 O 6-F 164,7° C 3 -S-(CH2)2- -ch3- 2 0 6-F 192,5° C 4 -S-CH=CH- -ch3- 2 0 6-F 161,1° C 5 -CH=C(CH3)-0- -ch3- 2 0 6-F 150,8° C 6 -S-CH=CH- -ch3- 2 s H 135,8° C 7 -(CH2)4- -ch3- 2 s H 122,8° C 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -ch3- 2 s H 161,3° C 9 -S-CH=C(CH3)- -ch3- 3 o 6-F 216,9° C 10 -S-(CH2)3- -ch3- 3 0 6-F 198,9° C 11 -S-(CH2)2- 1 n X 1 3 0 6-F 204,1° C 12 -C(=CH-C6H5MCH2)3- -ch3- 2 0 6-F 135,9° C - (E) 13 -S-CH=CH- -ch3- 3 0 6-F 186,9° C 14 -C(CH3)=CH-CH=CH- -ch3- 3 0 6-F 104,7° C 15 -C[=CH-(4-F-C6H4)]-(CH2)3- -CH3- 2 0 6-F 189,4° C (E) 16 -CH[-CH2-(4-F-C6H4)]-(CH2)3- -ch3- 2 0 6-F 185,8° C 17 -(CH)4- -CH2-C,sH, 2 0 6-F 158.7° C * = (E)-2-butenodioato (1:1) 17 17

C. Exemplo farmacológico

Exemplo 3: Teste de Tremuras da Reserpina

Usaram-se ratazanas Wistar fêmeas pesando 200-220 g. Mantiveram-se estes animais de ensaio sem comida durante 24 horas. Pré-trataram-se as referidas ratazanas, por via oral (po), ou por via subcutânea (sc), com um composto de ensaio, 90 minutos antes do ensaio. Este pré-tratamento foi seguido por uma injecção intravenosa de 2 mg/kg de reserpina, nos 60 minutos antes do ensaio. Incluíram-se na experiência dois grupos de controlo de 20 ratazanas cada. O primeiro grupo de controlo consistia em ratazanas que foram apenas tratadas com uma solução salina e o segundo grupo de controlo consistia em animais que apenas receberam uma solução salina de reserpina.

No início do ensaio, as ratazanas foram colocadas individualmente em gaiolas de ensaio especialmente desenhadas, tendo-se medido a actividade de tremuras continuamente, durante uma sessão de ensaio de 15 minutos.

Estas gaiolas de ensaio consistiam numa câmara de plexiglas. O chão de cada gaiola de ensaio consistia numa placa de plexiglas, que estava centrada por baixo da gaiola. A gaiola não se apoiava sobre esta placa do chão. A placa do chão apoiava-se nos seus quatro cantos num ponto de suporte de borracha. Ataram-se duas peças de película piezo, uma junto à outra, por baixo do meio da placa do chão. Ligaram-se as referidas películas piezo a um amplificador. A gaiola de ensaio estava situada numa caixa de atenuação de som e luz, sendo constantemente iluminada e ventilada com ar. A resposta piezeléctrica produzida pela deformação do chão da gaiola, foi amplificada através de um amplificador individual para cada película piezo separadamente. A soma destes sinais foi observada por um sistema de detecção de ruídos que impedia a posterior transmissão, se o sinal fosse inferior ao nível de ruído seleccionado de 100 mVolts. A contagem das tremuras nestas experiências representava o aspecto de 10 sinais eléctricos sucessivos que, depois de terem sido amplificados e filtrados, excediam todos o nível de disparo de 100 mVolts e diferiam uns dos outros não mais do que 400 mVolts. A actividade média do grupo de controlo que apenas recebeu uma solução salina foi de cerca de 34 e a actividade de tremuras do grupo de controlo tratado com reserpina foi de cerca de 152 contagens. Nesta base, considerou-se activo um composto numa certa dose, se a actividade de tremuras fosse inferior a 35 contagens e considerou-se inactivo quando a actividade de tremuras foi superior a esse nível de contagem. A actividade dos compostos está referida na Tabela 2. 19 19

Tabela 2

CompN° via dose (mg/kg) ratazanas que revelam uma actividade de tremuras inferior a 35 contagens ratazanas testadas 1 SC 2,5 3 3 2 SC 2,5 2 2 4 SC 2,5 3 3 5 SC 2,5 2 2 9 po 2,5 2 2 D. Exemplos de composições “Ingrediente activo” (I.A.), tal como é usado ao longo destes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I), a um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou a uma sua forma estereoquimicamente isomérica.

Exemplo 4: GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 g de I.A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanoico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60-80° C. Depois de se arrefecer para 30-40° C, adicionaram-se 35 1 de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Depois, adicionou-se uma solução de 1750 gramas de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se agitava, adicionaram-se 2,5 1 de sabor de cacau e polietileno glicol q.b. até um volume de 50 1, proporcionando uma solução de gotas orais compreendendo 10 mg/ml de I.A.. Introduziu-se a solução resultante em recipientes apropriados.

Exemplo 5: SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se 9 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 grama de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de água purificada fervente. Dissolveram-se em 3 1 desta solução, primeiro 10 gramas de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico e depois 20 gramas do I.A.. Combinou-se a última solução com a parte remanescente da primeira solução e adicionaram-se depois 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveram-se 40 gramas de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se água q.b. até um volume de 20 1, proporcionando uma solução oral compreendendo 5 mg do 20 ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Introduziu-se a solução resultante em recipientes apropriados.

Exemplo 6: CÁPSULAS

Agitaram-se em conjunto, vigorosamente, 20 gramas do I.A., 6 gramas de lauril sulfato de sódio, 56 gramas de amido, 56 gramas de lactose, 0,8 gramas de dióxido de silício coloidal e 1,2 gramas de estearato de magnésio. Introduziu-se subsequentemente a mistura resultante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida apropriadas, compreendendo cada uma 20 mg do ingrediente activo.

Exemplo 7: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA Preparação do núcleo do comprimido

Misturou-se bem uma mistura de 100 gramas de I.A., 570 gramas de lactose e 200 gramas de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 gramas de dodecil sulfato de sódio e 10 gramas de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura em pó húmida, secou-se e peneirou-se novamente. Depois, adicionaram-se 100 gramas de celulose microcristalina e 15 gramas de óleo vegetal hidrogenado. Misturou-se tudo bem e comprimiu-se em comprimidos, dando 10.000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento A uma solução de 10 gramas de metil celulose em 75 ml de etanol desnaturado, adicionou-se uma solução de 5 gramas de etil celulose em 150 ml de diclorometano. Depois, adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 gramas de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução à primeira e depois adicionaram-se 2,5 gramas de octodecanoato de magnésio, 5 gramas de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão de cor concentrada e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com esta mistura obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 8: SOLUÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveram-se 1,8 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 gramas de 4--hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água fervente para injecção. Depois de se arrefecer para cerca de 50° C, adicionaram-se, enquanto se agitava, 4 gramas de ácido láctico, 0,05 gramas de propileno glicol e 4 gramas do I.A.. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e suplementou-se com água para injecção q.b. ad 11, dando uma solução compreendendo 4 mg/ml de I.A.. Esterilizou-se a solução por filtração e introduziu-se em recipientes esterilizados.

Exemplo 9: SUPOSITÓRIOS

Dissolveram-se 3 gramas de I. A. numa solução de 3 gramas de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodioico em 25 ml de polietileno glicol 400. Fundiram-se em conjunto 12 gramas de agente tensioactivo e triglicéridos q.b. ad 300 gramas. Misturou-se bem a última mistura com a primeira solução. Vazou-se a mistura obtida para dentro de moldes a uma temperatura de 37-38° C, para formar 100 supositórios contendo cada um 30 mg/ml de I.A..

Exemplo 10: SOLUÇÃO 1NJECTÁVEL

Misturaram-se bem 60 gramas de I.A. e 12 gramas de álcool benzílico e adicionou--se óleo de sésamo q.b. ad 11, dando uma solução compreendendo 60 mg/ml de I.A.. Esterilizou-se a solução e introduziu-se em recipientes esterilizados.

Iisboa, 1 i, AGQ 2001

Dra. Maria Siivina Ferreira

Agente Oficio! Je ·"' ' yJe Indivírial R. Castilho. 50 - 5? - l.od - 163 LiSBQA Te/efs. 2I3ÔÕI3Ó9 - 2138150 50

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a fórmula

R (I). um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que X é oxigénio ou enxofre; R1 é hidrogénio ou halogéneo; R2 é hidrogénio, alquilo em C1-C4, fenilmetilo ou halogenofenilmetilo; Alk é alcanodiilo em C1-C4; -Z-A- é um radical bivalente seleccionado do grupo que consiste em -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(=CHR3)-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-0-, -CHR4-CH2-CH2-, -CHR4-CH2-CH2-CH2-, -CHR4-CH2-CH2-CH2-CH2-; em que, nos referidos radicais bivalentes , se pode substituir um hidrogénio por alquilo em C1-C4; R3 é fenilo ou halogenofenilo; e cada um dos símbolos R4 representa, independentemente, hidrogénio, hidroxi, fenilmetilo ou halogenofenilmetilo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio ou flúor, R2 é alquilo em C1-C4 ou fenilmetilo, R3 é fenilo ou 4-fluorfenilo, R4 é hidrogénio, fenilmetilo ou 4-fluormetilfenilo e Alk representa alcanodiilo em C2-C3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X é oxigénio, Alk é 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo e R4 é hidrogénio.

3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X é enxofre, Alk é 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo e R4 é hidrogénio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que -Z-A- é um radical bivalente de fórmula -S-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH=C(CH3)-0-.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 3-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)'l-piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 6-[2-[4-(6-flúor-3-benzofuranil)-l-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica que compreende um agente veicular farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.

8. Processo para preparação de uma composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se misturar intimamente uma quantidade terapeuticamente activa de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.

9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, para uso como fármaco.

10. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se N-alquilar um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III), em que W1 representa um grupo lábil reactivo,

(III) (") (I)

e, se se desejar, se converter um composto de fórmula (I) num sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente activo ou, inversamente, se converter um sal de adição de ácido numa forma de base livre com alcali; e/ou se prepararem as suas formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, 1 4 AGO. 2001

Dra. Maria Silvina Ferreira Agente Oficial de> k ndustnal R. Castilho, 50-5: - „vj - 163 LISBOA Telefs. 215851559 - 213815050