PT643716E - Compostos fosfonato contendo azoto quaternario para o tratamento de metabolismo anormal de calcio e fosfato - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

COMPOSTOS FOSFONATO CONTENDO AZOTO QUATERNÁRIO PARA O TRATAMENTO DE METABOLISMO ANORMAL DE CÁLCIO E FOSFATO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a novos compostos fosfonato contendo azoto quaternário. Esta invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo estes novos compostos, bem como a um método de tratar ou prevenir desordens metabólicas do osso, caracterizadas por metabolismo anormal de cálcio e fosfato, utilizando um composto ou composição farmacêutica da presente invenção. Especificamente, esta invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir osteoporose e artrite, especialmente artrite reumatóide e osteoartrite, utilizando um composto ou composição farmacêutica da presente invenção.

Diversas condições patológicas que podem afligir humanos e animais de sangue quente envolvem metabolismo anormal de cálcio e fosfato. Essas condições podem dividir-se em duas grandes categorias: (1) Condições que são caracterizadas por mobilização anómala de cálcio e fosfato conduzindo a perda de osso geral ou específica, tal como osteoporose e doença de Paget, ou a níveis excessivamente elevados de cálcio e fosfato nos fluidos corporais, tal como hipercalcémia de origem tumoral. Essas condições são por vezes referidas aqui como desmineralizações patológicas do tecido duro.

(2) Condições que causam ou resultam de deposição de cálcio e fosfato de forma anormal no corpo, tais como artrite, incluindo artrite e osteoartrite reumática. Essas condições são por vezes referidas aqui como calcificações patológicas. A primeira categoria inclui a perturbação de metabolismo do osso mais comum, osteoporose; osteoporose é uma condição na qual se perde tecido duro do osso desproporcionalmente ao desenvolvimento de novo tecido duro. A osteoporose pode ser geralmente definida como a redução na quantidade de osso ou a atrofia de tecido esquelético. Medula e espaços ósseos tornam-se maiores, diminuem as articulações fibrosas e o osso compacto torna-se frágil. Osteoporose pode ser subclassificada como menopáusica, senil, induzida por fármacos (p. ex. adrenocorticóide, como pode ocorrer 1 em terapia de esteróides); induzida por doença (artrítica e tumor); etc.; no entanto, as manifestações são essencialmente as mesmas.

Em geral, há dois tipos de osteoporose: primária e secundária. A “osteoporose secundária” é o resultado de um agente ou processo de doença independente. No entanto, aproximadamente 90% de todos os casos de osteoporose são "osteoporose primária”. Esta osteoporose primária inclui osteoporose pós-menopáusica, osteoporose associada à idade (afectando a maioria dos indivíduos acima dos 70 a 80 anos de idade) e osteoporose idíopática afectando homens e mulheres de meia idade e mais novos.

Para alguns indivíduos osteoporóticos, a perda de tecido ósseo é suficientemente grande para causar falha mecânica da estrutura óssea. Ocorrem frequentemente fracturas ósseas, por exemplo, nas ancas e espinha de mulher sofrendo de osteoporose pós-menopáusica. Pode também resultar em cifose (curvatura anormalmente aumentada da espinha torácica).

Acredita-se que o mecanismo da perda óssea na osteoporose envolve um desequilíbrio no processo de “reconstrução óssea”. A reconstrução óssea ocorre ao longo da vida, renovando o esqueleto e mantendo a força do osso. Esta reconstrução envolve a erosão e enchimento de locais discretos da superfície dos ossos por um grupo organizado de células chamadas 'unidades multicelulares básicas” ou “UMBs”. As “UMBs” consistem em primeiro lugar em ''osteoclastos”, osteoblastos” e seus precursores celulares. No ciclo de reconstrução, é reabsorvido osso no local de uma UMB “activada” por um osteoclasto formando uma cavidade de reabsorção. Esta cavidade é então cheia com osso por um osteoblasto.

Normalmente, em adultos, o ciclo de reconstrução resulta num pequeno déficit de osso, devido a enchimento incompleto da cavidade de reabsorção. Assim, mesmo em adultos saudáveis, ocorre perda de osso relacionada com a idade. No entanto, em osteoporóticos, poderá haver um aumento de UMBs que estão activadas. Esta activação aumentada acelera a reconstrução óssea, resultando em perda de osso anormalmente elevada.

Apesar da sua etiologia não ser totalmente compreendida, há vários factores de risco que se pensa estarem associados à osteoporose. Estes incluem, peso corporal baixo, baixo consumo de cálcio, inactividade física e deficiência estrogénia. 0 tratamento corrente da osteoporose consiste em primeiro lugar na administração de cálcio e estrogénio. A segunda categoria, envolvendo condições manifestadas pela deposição anómala de cálcio e fosfato, inclui myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis e doenças tais como artrite (incluindo, por exemplo, artrite reumatóide e osteoartrite) , neurites, bursites, tendonites e outras condições que predispõem o tecido envolvido para a deposição de cálcio.

Em adição à osteoporose, a parda de osso pode resultar de artrite, incluindo artrite reumatóide e osteoartrite. A artrite reumatóide é uma perturbação inflamatória crónica, sistémica e articular caracterizada por enfraquecimento das cápsulas de articulação e ligamentos, seguida de destruição de cartilagem, ligamentos, tendão e osso e de uma diminuição de viscosidade e outras alterações no fluído sinovial. Os sintomas de artrite reumatóide incluem fraqueza sistémica, fadiga, dor localizada, ancilose e fraqueza e inchaço e deformação das articulações do corpo. A artrite reumatóide é mais comum em mulheres na década dos quarenta a sessenta anos de vida. A patogénese da artrite reumatóide, conduzindo à destruição das articulações, é caracterizada por duas fases: 1) uma fase exudativa envolvendo a microcirculação e as células sinoviais que permite um influxo das proteínas e elementos celulares do plasma para as articulações e 2) uma fase inflamatória crónica ocorrendo no osso sub-sinóvio e sub-condral, caracterizada por formação de pannus (granulação dos tecidos) na zona da articulação, erosão óssea e destruição de cartilagem. O pannus pode formar adesões e tecido de cicatriz que causam as deformações nas articulações características da artrite reumatóide. A etiologia da artrite reumatóide permanece obscura. Implicaram-se agentes infecciosos tais como bactérias e vírus. Uma hipótese corrente é que o vírus Epstein Barr (EBV) é um agente causador da artrite reumatóide.

Tratamento corrente de artrite reumatóide consiste predominantemente em alívio sintomático por administração de fármacos anti-inflamatórios não esteroidianos. O tratamento com fármaco anti-inflamatório não esteroidiano é sobretudo eficaz nos estados iniciais da artrite reumatóide; é pouco provável que produza supressão de inflamação da articulação se a doença está presente há mais de um ano. Foram tentados com sucesso limitado ouro, metotrexato, imunossupressores e corticosteróides.

Por outro lado, a osteoartrite é uma desordem inerentemente não inflamatória das articulações móveis caracterizada por deterioração e abrasão de cartilagem articular, bem como por formação de novo osso na superfície da articulação. À medida que a osteoartrite progride, a superfície da cartilagem articular é quebrada e partículas de deterioração ganham acesso ao fluído sinovial que por sua vez estimula fagocitose por células macrofágicas. Assim, uma resposta inflamatória é eventualmente induzida na osteoartrite. Sintomas clássicos comuns da osteoartrite incluem dilatações ósseas e cartilaginosas das articulações dos dedos e rigidez ao despertar e movimento doloroso.

Tratamentos sintomáticos comuns para osteoartrite incluem analgésicos, anti-inflamatórios, esteróides e terapia física.

Propuseram-se uma variedade de derivados de ácido polifosfónico para uso no tratamento e profilaxia de doenças envolvendo metabolismo anormal de cálcio e fosfato. Por exemplo, numerosas referências, todas incorporadas aqui por referência, revelam composições contendo polifosfonatos, em particular di-fosfonatos, tais como ácido etano-1 -hidroxi-1,1 -difosfónico (“EHDP”) e o seu uso na inibição de deposição e mobilização anómala de cálcio e fosfato em tecido animal: Patente U.S. 3.683.080, concedida em 8 de Agosto de 1972 e Patente U.S. 4.230.700, concedida em 28 de Outubro de 1980, ambas de Fraincis, e Patente U.S. 4.868.164 de Ebetino, concedida em 19 de Setembro de 1989. Muitas outras referências descrevem ácidos fosfónicos substituídos úteis para o tratamento da osteoporose e/ou artrite e são por este meio aqui incorporadas por referência: Patente U.S. 5.071.840 de Ebetino et al., concedida em 10 de Dezembro de 1991, Patente U.S. 4.868.164 de Ebetino et al., concedida em 19 de Setembro de 1989 ; Patente U.S. 5.104.863 de Benedict et al., concedida em 14 de Abril de 1992; Patente U.S. 4.267.108 de Blum et al, concedida em 12 de Maio de 1981; Patente U.S. de Breliere et al., concedida em 24 de Maio de 1988; Patente U.S. 4.876.247 de Barbier et al., concedida em 24 de Outubro de 1989; Pedido de Patente Europeia Publicação N° 100.718 de Breliere S.A., publicada em 15 de Fevereiro de 1984; Pedido de Patente Europeia Publicação N° 170.228 de Boehring Mannheim GmbH, publicada em 5 de Fevereiro de 1986; Pedido de Patente Europeia Publicação N° 186.405 de Benedict e

Perkins, publicada em 2 de Julho de 1986; Pedido de Patente Europeia Publicação N° 298.553 de Ebetino, publicada em 11 de Janeiro de 1989; U.S. 4.754.993 de Bosies et al., concedida em 15 de Novembro de 1988; U.S. 4.939.130 de Jaeggi et al., concedida em 3 de Julho de 1990; U.S. 4.971.958 de Bosies et al., concedida em 20 de Novembro de 1990; WO 90/12017 de Dunn et al., publicada em 18 de Outubro de 1990; WO 91/10646 de Youssefyeh, R. et al., publicada em 25 de Julho de 1991; AU-A-26738/88 de Jaeggi, K. A., data de publicação 15 de Junho de 1989; AU-A-45467/89 de Ciba-Geigy, data de publicação 31 de Maio de 1990.

Finalmente, o documento U.S. 4.208.401, Bauman (depositada a Colgate-Palmolive Co.), concedida em 17 de Junho, 1980 (U.S. ‘401), revela bis-fosfonatos de amónio quaternário substituídos de anel não heterociclico úteis como agente anti-cálculo. O documento DE 40 11 777, Jaeggi, K., revelado em 18 de Outubro de 1990 (DE 777) revela um difosfonato substituído de anel heterociclico no qual o referido anel heterociclico pode ser substituído com alquilo inferior. O referido anel heterociclico está ligado em ponte ao grupo ácido fosfónico através de um átomo de azoto quaternário exterior ao anel. O documento DE 777 revela também que os compostos produzem inibição pronunciada de reabsorção de osso e assim são úteis no tratamento da osteoporose, doenças das articulações inflamatórias e degenerativas, peridontites e hiperparatiroidismo. As revelações destas referências são aqui incorporadas por referência.

Nenhuma destas referências revela, no entanto, a utilidade de um composto fosfonato cíclico contendo azoto quaternário, útil na prevenção e tratamento quer da osteoporose quer da artrite reumatóide e da osteoartrite.

Os compostos da presente invenção têm actividade osteoprotectora no local da destruição das articulações em condições artríticas e têm essa actividade como um benefício adicional, no tratamento de artrite, ao mero alivio de sintomas de inflamação. O termo “actividade osteoprotectora” como aqui usado significa actividade modificadora de doença no osso e tecido macio circundante no local de destruição de articulação.

Descobriu-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção, nos quais o composto fosfonato cíclico contém um átomo de azoto que está quaternizado, têm actividade anti-reabsorção de osso mais potente e utilidade terapêutica no tratamento da 5 osteoporose e da artrite que os compostos activos relativamente ao osso contendo azoto onde o azoto não está quaternizado. Além disso, os compostos da presente invenção exibem propriedades de solubilidade pouco usuais. Assim, os compostos da presente invenção podem ser maís facilmente absorvidos oralmente. Quanto mais facilmente absorvido é um composto mais eficaz pode ser em doses baixas. Doses baixas são geralmente preferíveis porque os efeitos secundários indesejáveis são diminuídos. É portanto um objecto da presente invenção proporcionar compostos novos mais potentes que são agentes de inibição de reabsorção de osso potentes úteis em terapia de osteoporose e agentes anti-artríticos úteis no tratamento da artrite, especialmente osteoartrite e artrite reumatóide. É ainda um objecto da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas úteis para o tratamento e profilaxia de metabolismo anormal de cálcio e fosfato. Em adição, é um objecto da presente invenção proporcionar métodos para tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por metabolismo anormal de cálcio e fosfato em humanos e outros mamíferos.

Estes e outros objectos da presente invenção tornar-se-ão manifestos a partir da descrição detalhada da presente invenção proporcionada aqui a seguir.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a fosfonatos contendo anel monocíclico e bíciclico, saturados ou insaturados, contendo azoto quaternário, e aos seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tendo a seguinte estrutura;

na qual (a) cada X e Y são independentemente seleccionados de nada , O, S, NR1; e N+(R2)2; se nenhum R1 for N+(R2)3 então pelo menos um de X ou Y tem de ser N+(R2)2; (b) m e n e m+n são inteiros de 0 a 5; p e q e p+q são inteiros de 0 a 3; (c) s è um inteiro de 0 a 2; equando m + n = 0eXé nada , s = 2; 6 (d) cada R' é independentemente seleccionado de nada , N+(R2)3 R9SR6, SR6, hidrogénio, hidroxi; alquilo Ci-C8 não substituído, -OR3, -C02R3, -02CR3, NR32l -N(R3)C(0)R3, -C(0)N(R3)2, halogéneo, -C(0)R3, aralquilo, nitro, arilo não substituído e suas combinações; (e) cada R2 é independentemente seleccionado de alquilo CrC35 não substituído, fenilo não substituído, benzilo ou R9SR6; (f) cada R3 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo Ci-C8 não substituído e R9SR6; (g) cada R6 é independentemente seleccionado de H, -C(0)R7, C(0)0R7, C(S)OR7, C(S)R7, C(0)NR72, C(S)NR72i em que R7 é hidrogénio ou alquilo CA-CB não substituído; (h) R é COOH, S03H, P03H2 ou P(0)(0H)R4, em que R4 é alquilo Ci-C8 não substituído; e (i) R9 é alquilo C^Ce não substituído. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da presente invenção e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Finalmente, a presente invenção refere-se a usos dos compostos da invenção para tratar ou prevenir condições patológicas caracterizadas por metabolismo anormal de cálcio e fosfato em humanos ou outros mamíferos. Este método compreende a administração a um humano ou outro animal necessitado desse tratamento de uma quantidade segura e eficaz de um composto ou composição da presente invenção.

Definições e Uso de Termos O que se segue é uma lista de definições para termos aqui usados. ‘‘Heteroátomo" é um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Grupos contendo um ou mais heteroátomos podem conter diferentes heteroátomos. “Alquilo” é uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada, linear ou ramificada, substituída ou não substituída, podendo a referida cadeia hidrocarboneto ser saturada, tendo de 1 a 8 átomos de carbono, e preferivelmente, a menos que seja estabelecido de outro modo, de 1 a 4 átomos de carbono; podendo a referida cadeia hidrocarboneto ser insaturada, tendo de 2 a 8 átomos de carbono, e preferivelmente, a menos que seja estabelecido de outro modo, de 2 a 4 átomos de carbono. De acordo com isto, 0 termo 7 "alquilo”, como aqui usado, inclui cadeias hidrocarboneto insaturadas alcenilo tendo pelo menos uma ligação dupla olefínica e cadeias hidrocarboneto insaturadas alcinilo tendo pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquilo preferidos incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo. “Heteroalquilo" é uma cadeia saturada ou insaturada, substituída ou não substituída, tendo de 3 a 8 membros e compreendendo átomos de carbono e um ou dois heteroátomos. “Anel carbocíclico” ou “Carbociclo’’, como aqui usado, é um anel hidrocarboneto saturado, insaturado ou aromático, substituído ou não substituído. Carbociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos: anéis monocíclicos contêm geralmente de 3 a 8 átomos, preferivelmente de 5 a 7 átomos. Anéis policíclicos contendo dois anéis contêm 6-16, preferivelmente 10 a 12, átomos e os com três anéis contêm geralmente 13 a 17, preferivelmente 14 a 15, átomos. “Anel heterocíclico” ou “Heterociclo”, como aqui usado, é um anel saturado, insaturado ou aromático, substituído ou não substituído, compreendido de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos no anel. Anéis heterocíclico podem ser monocíclicos ou policíclicos. Anéis monocíclicos contêm geralmente de 3 a 8, preferivelmente 5 a 7, átomos. Sistemas de anel policiclico consistindo de dois anéis contêm de 6 a 16, preferivelmente 10 a 12, átomos. Sistemas de anel policiclico consistindo de três anéis contêm geralmente de 13 a 17, preferivelmente 14 a 15, átomos. Cada anel heterocíclico tem de ter pelo menos um átomo de azoto. A menos que seja estabelecido de outro modo, os heteroátomos podem ser independentemente escolhidos de azoto, enxofre e oxigénio. “Arilo” é um anel carbocíclico aromático. Grupos arilo preferidos incluem, mas não se limitam a, fenilo, tolilo, xililo, cumenilo e naftilo. “Heteroarilo” é um anel heterocíclico aromático. Grupos heteroarilo preferidos incluem, mas não se limitam a, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidilo e tetrazolilo. ‘'Alcoxi" é um átomo de oxigénio tendo uma cadeia hidrocarboneto substituinte em que a cadeia hidrocarboneto é um alquilo ou alcenilo (p. ex., -O-alquilo ou -O-alcenilo). Grupos alcoxi preferidos incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, propoxi e alquiloxi. "Hidroxialquilo" é uma cadeia hidrocarboneto substituída que tem um substituinte hidroxi (p. ex., -OH) e pode ter outros substituintes. Grupos hidroxialquilo preferidos incluem, mas não se limitam a, hidroxietilo e hidroxipropilo. “Carboxialquilo" é uma cadeia hidrocarboneto substituída que tem um substituinte carboxi (p. ex., -COOH) e pode ter outros substituintes. Grupos carboxialquilo preferidos incluem, mas não se limitam a, carboximetilo, carboxietilo e seus ácidos e ésteres. "Amínoalquilo” é uma cadeia hidrocarboneto (p. ex., alquilo) substituída com uma porção amina (p. ex., NH-alquilo-), tal como aminometilalquilo. “Alquilamino” é uma porção amino tendo um ou dois substituintes alquilo (p. ex., -N-alquilo), tal como dimetilamino. "Alcenilamino” é uma porção amino tendo um ou dois substituintes alcenilo (p. ex., -N-alcenilo). “Alcinilamino” é uma porção amino tendo um ou dois substituintes alcinilo (p. ex., -N-alcinilo). "Alquilimino" é uma porção imino tendo um ou dois substituintes alquilo (p. ex., -N-alquilo- )· "Arilalquilo” é uma porção alquilo substituída com um grupo arilo. Grupos arilalquilo incluem benzilo e feniletilo. “Arilamino" é uma porção amina substituída com um grupo arilo (p. ex., -NH-arilo). “Ariloxi” é um átomo de oxigénio tendo um substituinte arilo (p. ex., -O-arilo). "Acilo" ou “carbonilo" é uma ligação dupla carbono-oxigénio, p. ex., R-C(=0). Grupos acilo preferidos incluem, mas não estão limitados a, acetilo, propionilo, butanoílo e benzoílo. “Aciloxi” é um átomo de oxigénio tendo um substituinte acilo (p. ex., -O-acilo); por exemplo, -0-C(=0)-alquilo. “Acilamino" é uma porção amino tendo um substituinte acilo (p. ex., -N-acilo); por exemplo, -NH-(C=0)-alquilo. “Halo”, “halogéneo” ou “haleto” é um radical atómico cloro, bromo, fluoro ou iodo. Preferem-se haletos cloro, bromo e fluoro.

Também, como aqui referido, uma porção hidrocarboneto “inferior" (p. ex., alquilo “inferior") é uma cadeia hidrocarboneto de, a menos que seja estabelecido de outro modo, 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, átomos de carbono.

Como aqui usado o termo “substituinte tio” (SR6 ou R9SR6) inclui tióis [-SH] onde R6=H; tioésteres [-SC(0)R7] onde Rs=C(0)R7; ditioésteres [-SC(S)R7] onde R6=C(S)R7; tiocarbamatos [-SC(0)N(R7)2] onde R6=C(0)N(R)72; ditiocarbamatos [-SC(S)N(R7)2] onde R6=C(S)N(R)72; tiocarbonatos [-SC(0)0R7] onde R6=C(0)0R7 e ditiocarbonatos [-SC(S)OR7] onde R6=C(S)OR7. R7 é um hidrogénio ou alquilo Ci-C8. Qualquer um dos substituintes SR6 podem eles próprios ser substituídos com uma porção R9, em que R9 é um alquilo CrC8 não substituído. De acordo com isto, substituintes tio adicionais indicados como R9SR6 são alquiltióis, alquiltioésteres, alquilditioésteres, alquiltiocarbamatos, alquilditiocarbamatos, alquiltiocarbonatos e alquilditiocarbonatos. O termo “bisfosfonato” e “ácido bisfosfónico", como aqui usados, referem-se aos fosfonatos e ácidos fosfónicos que têm dois grupos fosfonato ligados ao mesmo átomo de carbono e usam-se permutavelmente com os termos “difosfonato” e “ácidos difosfónicos. Usando as estruturas aqui descritas, a porção R é P03H2.

Um sal “farmaceuticamente aceitável" é um sal catiónico formado em qualquer grupo acídico (p. ex., carboxilo) ou um sal aniónico formado em qualquer grupo básico (p. ex., amino). Muitos destes sais são conhecido na técnica, como descrito em Patente Mundial Publicação 87/05297, Johnston et al., publicada em 11 de Setembro de 1987, aqui incorporada por referência. Sais catiónicos preferidos incluem sais de metais alcalinos (tal como sódio e potássio) e sais de metais alcalino-terrosos (tal como magnésio e cálcio). Sais aniónicos preferidos incluem sais haletos (tal como cloreto), acetato e fosfato.

Um “éster bio-hidrolizável” é um éster dos compostos contendo bicíclicos, contendo azoto quaternário, que não interferem com a actividade terapêutica dos compostos ou que são facilmente metabolizáveis por um humano ou outro mamífero. Muitos destes ésteres são conhecidos na técnica, como descrito na Patente Mundial Publicação 87/05297, Johnston et ai., publicada em 11 de Setembro de 1987, e aqui incorporada por referência. Estes ésteres incluem ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tal como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo e pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (tal como ésteres de ftalidilo e tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tal como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina e ésteres de acilaminoalquilo (tal como ésteres de acetamidometilo). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Compostos Fosfonato Contendo Azoto Quaternário

Os compostos da presente invenção são fosfonatos contendo anéis cíclicos, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, que são substituídos no carbono contendo ácido fosfónico com um grupo ácido fosfónico tornando-o num composto bis-fosfonato; ou com um grupo ácido carboxílico, tornando-o num composto fosfonocarboxilato; ou com um grupo ácido sulfónico, tornando-o num composto fosfonosulfonato; ou com um grupo ácido fosfínico, tornando-o num composto fosfonoalquilfosfinato. Compostos fosfonato preferidos aqui descritos são bis-fosfonatos ou fosfonoalquilfosfinatos. Os referidos compostos fosfonato podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos, carbocíclicos ou hetero-cíclicos, nos quais o carbono ácido fosfónico è um membro da estrutura do anel. Este composto fosfonato cíclico contendo azoto quaternário tem a estrutura geral: (R')s (R‘)s

CR12)p_-/Y P(0)(0H),

X na qual m e n e m+n são inteiros de 0 a 5 (preferido é m + n = 3 e mais preferido m = 0 e n = 3); p e q são inteiros de 0 a 3; p+q=3; s é um inteiro de 0 a 2 e quando m + n = 0eXé nada , s = 2. Cada X e Y são independentemente escolhidos de N+(R2)2, nada , O, S ou NR1. Cada R1 é independenteménte seleccionado do grupo consistindo em nada , N+(R2)3 R9SR6, SR6, hidrogénio, hidroxi, alquilo CrC8 não substituído, -OR3, -C02R3, -02CR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, -C(0)N(R3)2i halogéneo, -C(0)R3, aralquilo, nitro, arilo não substituído e suas combinações; cada R2 é independentemente seleccionado de um alquilo de 1-35 carbonos não substituído, um fenilo não substituído, benzilo ou R9SR6; cada R3 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-C8 não substituído (R3 preferidos são hidrogénio, metilo e etilo); e R9SR6 onde R6 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em H, -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(S)R7, -C(0)NR72i -C(S)NR72i -C(0)0R7, -C(S)OR7, em que R7 é hidrogénio ou alquilo Ci-C8 não substituído. R9 é alquilo C^Ce não substituído. R é independentemente seleccionado de COOH, S03H, P03H2 ou P(0)(0H)R4, em que R4 é um alquilo Ci-C8. R1 preferido é N*(R2)3, nada , R9SR6, SR6, hidrogénio, alquilo CrC8 não substituído, NR32, e hidroxi; R2 preferido é alquilo não substituído tendo de 1 a 35 átomos de carbono ou R9SR6. R1 mais preferido é hidrogénio, SR6, metilo, etilo, -NH2 e hidroxi; e R1 ainda mais preferido é SH. R2 mais preferido é metilo e etilo; e R2 ainda mais preferido é metilo.

Como estabelecido acima, se nenhum R1 é N+(R2)3, então pelo menos um de X ou Y tem de ser N+(R2)2

Compostos da presente invenção preferidos são octa-hidrodifosfonopirindínio, substituído ou não substituído, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis tendo as estruturas gerais:

(D

referida aqui como “octa-hidro-5,5-difosfono-1,1-dialquil-1-pirindínio substituído ou não substituído'1; (2)

referida aqui como "sais octa-hidro-5,5-difosfono-2,2-dialquil-2-pirindínio substituídos ou não substituídos";

R1 R‘rry°3H2 PO3H2

referida aqui como “sais octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dialquil-1-pirindínio substituídos ou não substituídos"; (4) R1 ♦ Crly o3h2 PO3H2 R2 R1 referida aqui como “sais octa-hidro-6,6-difosfono-2,2-dialquil-2-pirindínio substituídos ou não substituídos"; 1 (5)

Rl-r- "Γ \ referida aqui como "sais octa-hidro-7,7-difosfono-1l1-dialquil-1-pirindínio substituídos ou não substituídos";

R6SR9/ R2 13 (6) referida aqui como “sais octa-hidro-6,6-difosfono-1 -alquil-1 -tioalquil-1 -pirindínio”; (7) R1 P03H2 po3h2 R6SR9^r]\ / ' 2 R2 R2 referida aqui como “sais octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dialquil-1 -pirindínio” substituídos com tio; e (8) R2 R> R8SR6+ rWK R2 P03H2 2 referida aqui como “sais octa-hidro-7,7-difosfono-2,2-dialquil-2-pirindínio substituídos com

R R1 *2 ' 2 R2 R2 referida aqui como um “sal 2,2-difosfonoindolínio"; (10) R1 fk P03H2 + N P03H2 R2 R2 referida aqui como um “sal 2,2-difosfonopirrolidinio"; (11) 14

OV0·"1 (R2)3N* referida aqui como um “sal difosfonoamónio”.

Compostos da presente invenção mais preferidos são sais octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dialquil-1 -pírindínio, substituídos ou não substituídos, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e sais octa-hidro-6,6-difosfono-2,2-dialquil-2-pirindinio, sais octa-hidro-6,6-difosfono-1 -alquil-t-tioalquil-1 -pírindínio, substituídos ou não substituídos, e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Compostos da presente invenção ainda mais preferidos são sais octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dialquil-1-pirindinio e sais octa-hidro-6,6-difosfono-1-alquíí-1 -tioalquíl-1-pirindínio, substituídos ou não substituídos, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos específicos de compostos da presente invenção são: sal octa-hidro-1,1 -dimetil-5,5-difosfono-1-pirindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-5,5-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-1,1 -dimetil-6,6-difosfono-1 -pírindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-6,6-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-1,1-dimetil-7,7-difosfono-1-pírindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-7,7-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-5,5-difosfono-1,1,2-trimetil-1 -pírindínio; sal octa-hidro-1,3-dietil-2,2-dimetil-5,5-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-1,1-dimetil-6,6-difosfono-7-hidroxil-1 -pírindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-6,6-difosfono-4-metoxi-2-pirindínio; sal octa-hidro-7,7- difosfono-1 -etil-1 -metil-5-vinil-1 -pírindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-1-(dimetilamino)-7,7-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-2-(3,4-diclorofenil)-1,1-dimetil-7,7-difosfono-1-pírindínio; sal octa-hidro-1,1-dietil-2-(p-dimetilaminofenil)-7,7-difosfono-1 -pírindínio; sal octa-hidro-4-cloro-1,1-dietil-6,6-difosfono-1-pirindínio; sal octa-hidro-4-amino-6,6-difosfono-1-etil-1-propil-1-pírindínio; sal octa-7-carboxi-6,6-difosfono-1,1-dipropil-1-pírindínio; sal octa-hidro-5-(carboximetiléster)-1,1-dimetil-6,6-difosfono-1 -pírindínio; 15 sal octa-hidro-2,2-dietil-6,6-difosfono-4-hidroxi-2-pirindínio; sal octa-hidro-5,5-difosfono-2-etil-7-(etilcetona)-2-metil-2-pirindínio; sal octa-hidro-1,1 -dimetil-6,6-difosfono-4-nitro-1 -pirindínio; sal octa-hidro-1,1-dimetil-5,5-difosfono-1-pirindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-5,5-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-1,1 -dimetil-6,6-difosfono-1 -pirindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-6,6-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-1,1-dimetil-7,7-difosfono-1-pirindínio; sal octa-hidro-2,2-dimetil-7,7-difosfono-2-pirindínio; sal octa-hidro-6,6-difosfono-1,1,2-trimetil-1-pirindínio; e sal octa-hidro-4-amino-1,1-dimetil-6,6-difosfono-1-pirindínio; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos mais preferidos da presente invenção são o sal octa-hidro-6,6-difosfono-1-alquil-1-tioalquil-1-pirindínio e o sal octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dialquil-1-pirindínio e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. É também desejável que os compostos cíclicos da presente invenção tenham uma junção de anel “cis". Consequentemente, prefere-se por exemplo que o sal octa-hidro-6,6-difosfono-1,1 -dialquil-1 -pirindínio tenha a seguinte estrutura: 2

h2o3p O termo “sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis", como aqui usado, significa sais e ésteres hidrolizáveis dos compostos difosfonato que têm as mesmas propriedades farmacológicas gerais da forma ácida de onde derivam e que são aceitáveis de um ponto de vista de toxicidade. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metais alcalinos (p. ex., sódio e potássio), de metais alcalino-terrosos (p. ex., cálcio e magnésio), de metais pesados não tóxicos (p. ex., estanho e índio) e de amónio e de amónio substituído de baixa massa molecular (p. ex., mono-, di- e trietanolamina). Compostos preferidos são os sais de sódio, potássio e amónio.

Os compostos da presente invenção demonstraram actividade anti-reabsorção do osso significativamente melhor que os compostos difosfonato conhecidos na técnica, tal como 16 ácido etano-1-hidroxi-1,1-difosfónico ("EHDP”; revelado na Patente U.S. 3.683.080 de Francis, concedida em 8 de Agosto de 1972) e ácido azaciclopentano-2,2-difosfónico (revelado na Patente U.S. 3.988.443 de Ploger et al., concedida em 26 de Outubro de 1976). Mais surpreendentemente, os composto da presente invenção demonstraram actividade anti-reabsorção do osso significativamente melhor que os compostos que têm estruturas químicas muito semelhantes. Por exemplo, o cloreto de octa-hidro-6,6-difosfono-1,1 -dimetil-1-pirindínio da presente invenção é um agente de inibição de reabsorção do osso muito mais potente que os seguintes compostos quimicamente muito semelhantes (revelado no Pedido de Patente Europeia Publicação N° 186.662): 1) di-hidro-1 -pirindino-6,6-difosfonato, tendo a estrutura: |^γ-\.Ρ(0)(ΟΗ)2 2) hexa-hidroindan-2,2-difosfonato, tendo a estrutura:

P(0)(0H)2 P(0)(0H)2 3) indan-2,2-difosfonato, tendo a estrutura: ^-P(0)(OHb

Em adição, os compostos da presente invenção têm demonstrado toxicidade muito baixa e portanto acredita-se que tenham índices terapêuticos muito bons. Finalmente, numa dose eficaz para inibição de reabsorção de osso, espera-se que os compostos da presente invenção inibam muito pouco ou mesmo nada a mineralização do osso.

Com vista a determinar e avaliar a actividade biológica, realizam-se testes dos compostos fosfonato cíclicos quaternários em animais usando vários ensaios conhecidos dos peritos na técnica. Assim, a actividade de anti-reabsorção de osso in vivo pode ser convenientemente demonstrada usando um ensaio designado teste de capacidade destes compostos para inibir a reabsorção de osso, reabsorção de osso essa que é característica 17 de metabolismo anormal de cálcio e fosfato. Um tal teste conhecido dos peritos na técnica é o modelo de Schenk. Um outro teste conhecido na técnica é o teste de artrite adjuvante. Também útil é o teste de inibição de crescimento de hidroxiapatite cristalina in vitro. Estes e outros testes apropriados para actividade farmacológica são revelados e/ou referido como tal em Shinoda et al., Calcified Tissue International. 35, pp 87-99 (1983); Schenk et ai., Calcified Tissue Research, U, pp 196-214 (1973); Russel et al., Calcified Tissue Research, 6, pp 183-196 (1970); Muhlbauer e Fleisch, Mineral Electrolvte Metab.. 5, pp 296-303 (1981); Nancollas et al., Oral Biol.. 15, 731 (1970); Patente U.S. 3.683.080, concedida a Francis em 8 de Agosto de 1972; Patente U.S. 4.134.969, concedida a Schmidt-Dunker em 16 de Janeiro de 1979; e Pedido de Patente EPO Publicação N° 189.662, publicada em 6 de Agosto de 1986; sendo incorporadas aqui como referência na sua integridade as revelações de todos estes artigos e especificações de patentes. Alguns destes testes para actividade farmacológica são também descritos em mais detalhe nos exemplos que se proporcionam aqui mais à frente.

Adicionalmente ao serem úteis para tratar ou prevenir condições patológicas caracterizadas por metabolismo anormal de cálcio e fosfato, os compostos da presente invenção podem ter outros usos. Por exemplo, acredita-se que os compostos da presente invenção são úteis como agentes de exploração de osso quando marcados com tecnetio-99m. Além disso, os compostos da presente invenção são úteis como agentes sequestrantes para iões metálicos polivalentes, particularmente iões metálicos di- (p. ex. cálcio e magnésio) e trivalentes (p. ex. índio). Assim, os compostos da presente invenção são úteis como estruturadores em detergentes e produtos de limpeza ou no tratamento de água. São também úteis como estabilizadores para compostos. Adicionalmente, podem ser úteis para prevenir a formação de tártaro (i.e., cálculos) e/ou placa nos dentes. Finalmente, os compostos da presente invenção podem ser úteis como herbicidas que são não tóxicos para os animais.

Os compostos fosfonato cíclicos da presente invenção são preparados com materiais disponíveis comercialmente de acordo com os Exemplos não limitantes 1 a 14. Geralnnente, as reacções de síntese podem realizar-se do seguinte modo: num primeiro s. passo, converte-se um éster metanodifosfonato, em solução, no correspondente carbanião; num segundo passo, adiciona-se a esta mistura reaccional uma solução de composto hidrocarboneto adequadamente activado para uma substituição nucleófila dupla; realiza-se um terceiro passo através do qual qualquer insaturação no composto é saturada, usualmente por hidrogenação; finalmente, num quarto passo a amina é quaternizada por reacção com um haleto de alquilo.

Tipicamente, adiciona-se uma solução de éster metanodifosfonato a uma suspensão fria de hidreto de potássio, num solvente orgânico inerte, e deixa-se a solução agitar à temperatura ambiente. Adiciona-se então à mistura reaccional o hidrocarboneto adequadamente activado como uma solução e toda a mistura é aquecida a cerca de 80°C até se completar. Depois, arrefece-se a mistura, filtra-se e concentra-se, cromatografa-se o concentrado sobre sílica gel para obter o éster desejado. Hidroliza-se esse éster por refluxo em HCI e concentra-se o material resultante sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em H20 e trata-se com carvão activado. Depois de filtração, concentra-se a solução e seca-se o produto sob vácuo. Se necessário, hidrogena-se o material em solução com um catalisador apropriado e depois purifica-se. Finalmente, quaterniza-se a amina por reacção com um haleto de alquilo tal como iodeto de metilo numa mistura de tipicamente água/etanol ou água/DMSO. Proporcionam-se nos Exemplos 1 a 13 aqui a seguir procedimentos representativos para sintetizar compostos da presente invenção.

Composições Contendo Novos Compostos Biciclicos Contendo Azoto Quaternário

Os novos compostos fosfonato cíclicos contendo azoto quaternário da presente invenção podem ser administrados a humanos ou outros mamíferos por uma variedades de vias, incluindo, mas não se limitando a, formas de dosagem oral e injecções (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e subcutânea). Podem ser facilmente formuladas pelo perito na técnicas muitas outras formas de dosagem dos novos compostos fosfonato cíclicos contendo azoto quaternário da presente invenção, utilizando os excipientes farmacêuticos adequados como definidos abaixo. Por consideração pela concordância dos pacientes, preferem-se geralmente formas de dosagem oral. O termo “composição farmacêutica”, como aqui usado, significa uma combinação compreendida de uma quantidade segura e eficaz do ingrediente activo composto fosfonato cíclico contendo azoto quaternário, ou suas misturas, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A frase “quantidade segura e eficaz”, como aqui usada, significa uma quantidade de um composto ou composição suficientemente grande para modificar positivamente de modo significativo os sintomas e/ou condições a serem tratadas, mas suficientemente pequena para evitar efeitos laterais (com uma razão benefício/risco razoável), dentro do âmbito do julgamento médico correcto. A quantidade segura e eficaz de ingrediente activo para uso em composições farmacêuticas a ser usada no método desta invenção variará com a condição particular a ser tratada, a idade e condição física do paciente a ser tratado, a gravidade da condição, a duração do tratamento, a natureza de terapia concorrente, o ingrediente activo particular a ser utilizado, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis particulares utilizados e factores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do médico assistente. O termo “excipientes farmaceuticamente aceitáveis”, como aqui usado, inclui qualquer material farmacologicamente inactivo, fisiologicamente inerte, conhecido do perito na técnica, que seja compatível com as características físicas e químicas do ingrediente activo composto fosfonato cíclico, contendo azoto quaternário, particular seleccionado para uso. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, polímeros, resinas, plastificantes, enchimentos, ligantes, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas tampão, surfactantes, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes ou pigmentos de graduação farmacêutica e agentes de viscosidade. O termo “forma de dosagem oral”, como aqui usado, significa qualquer composição farmacêutica que se destina a ser sistematicamente administrada a um indivíduo fornecendo a referida composição ao tracto intestinal de um indivíduo, através da boca do referido indivíduo. Para fins da presente invenção, a forma de fornecimento pode ser na forma de uma tablete, revestida ou não; solução; suspensão ou uma cápsula, revestida ou não. O termo “injecção”, como aqui usado, significa qualquer composição farmacêutica que se destina a ser administrada a um humano ou outro mamífero, fornecendo uma solução ou emulsão contendo o ingrediente activo, por perfuração da pele do referido indivíduo, com vista a fornecer a referida solução ou emulsão ao sistema circulatório do indivíduo quer por injecção intravenosa, intramuscular, interperitoneal ou subcutânea. A velocidade do sistema de fornecimento pode ser satisfatoriamente controlada por um perito na técnica por manipulação de um ou mais dos seguintes: 20 (a) (b) (c) (d) (e) (f) o próprio ingrediente activo; os excipientes farmaceuticamente aceitáveis; desde que as variantes não interfiram na actividade do ingrediente activo seleccionado; o tipo de excipiente e as concomitante espessura e permeabilidade desejadas (propriedades de dilatação) dos referidos excipientes; as condições dependentes do tempo do próprio excipiente e/ou entre os excipientes; o tamanho de partícula do ingrediente activo granulado; e as condições dependentes do pH dos excipientes.

Em particular, podem usar-se como linhas orientadoras para a escolha adequada a solubilidade, acidez e susceptibilidade para a hidrólise dos diferentes ingredientes activos fosfonato contendo azoto quaternário, tais como sais de adição ácidos, sais formados com o grupo carboxílico, p. ex., sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos, etc., e ésteres, p. ex., alquilo, alcenilo, arilo, aralquilo. Em adição, podem estabelecer-se condições de pH adequadas dentro das formas de dosagem oral adicionando um tampão adequado ao ingrediente activo de acordo com o padrão de libertação adequado.

Como estabelecido aqui anteriormente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, resinas, enchimentos, ligantes, lubrificantes, solventes, deslizantes, desintegrantes, co-solventes, surfactantes, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, sistemas tampão, corantes ou pigmentos de graduação farmacêutica e agentes de viscosidade. O solvente preferido é água.

Agentes aromatizantes, entre os úteis aqui incluídos, incluem os descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences. 18a Edição, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300, aqui incorporados por referência. As composições farmacêuticas adequadas para uso aqui contêm geralmente de 0-2% de agentes aromatizantes.

Corantes e pigmentos, entre os úteis aqui incluídos, incluem os descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipientes, pp. 81-90, 1986, por American Pharmaceutical Association & a Pharmaceutical Society of Great Britain, aqui incorporados por referência. As 21 composições farmacêuticas aqui incluídas contêm geralmente de 0-2% de corantes ou pigmentos.

Co-solventes preferidos incluem, mas não se limitam a, etanol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicóis. As composições farmacêuticas da presente invenção incluem de 0-50% de co-solventes.

Sistemas tampão preferidos incluem, mas não se limitam a, ácidos acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, malaico, tartárico, cítrico, acético, benzóico, láctico, glicérico, glutárico e glutâmico e seus sais de sódio, potássio e amónio. Particularmente preferidos são ácidos fosfórico, tartárico, cítrico e acético e sais. As composições farmacêuticas da presente invenção contêm geralmente de 0-5% de sistemas tampão.

Surfactantes preferidos incluem, mas não se limitam a, ésteres de ácido gordo de polioxietilenosorbitano, ésteres de poiioxietilenomonoalquilo, monoésteres de sucrose e ésteres e éteres de lanolina, sais alquilsulfato, ácidos gordos de sais de sódio, potássio e amónio. As composições farmacêuticas da presente invenção contêm geralmente de 0-2% de surfactantes.

Conservantes preferidos incluem, mas não se limitam a, fenol, ésteres de alquilo de ácido para-hidroxibenzóico, ácido o-fenilfenolbenzóico e os seus sais, ácido bórico e os seus sais, ácido sórbico e os seus sais, clorobutanol, álcool benzílico, timerosal, acetato e nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno e propilparabeno. Particularmente preferidos são os sais de ácido benzóico, cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno e propilparabeno. As composições farmacêuticas da presente invenção incluem geralmente de 0-2% de conservantes.

Adoçantes preferidos incluem, mas não se limitam a, sucrose, glucose, sacarina, sorbitol, manitol e aspartamo. Particularmente preferidos são sucrose e sacarina. As composições farmacêuticas da presente invenção incluem geralmente de 0-5% de adoçantes.

Agentes de viscosidade preferidos incluem, mas não se limitam a, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, carbómero, povidona, acácia, goma de guar, goma de xantana e tragacanto. Particularmente preferidos são metilcelulose, carbómero, goma de xantana, goma de guar, povidona, carboximetilcelulose de sódio e silicato de alumínio e magnésio. As composições da presente invenção incluem de 0-5% de agentes de viscosidade.

Enchimentos preferidos incluem, mas não se limitam a, lactose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressivel, amido, sulfato de cálcio, celulose dextrógira e microcristalina. As composições da presente invenção contêm de 0-75% de enchimentos.

Lubrificantes preferidos incluem, mas não se limitam a, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. As composições farmacêuticas da presente invenção incluem de 0,5-2% de lubrificantes.

Deslizantes preferidos incluem, mas não se limitam a, talco e dióxido de silicone coloidal. As composições da presente invenção incluem de 1-5% de deslizantes.

Desintegrantes preferidos incluem, mas não se limitam a, amido, amidoglicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio e celulose microcristalina. As composições farmacêuticas da presente invenção incluem de 4-15% de desintegrantes.

Ligantes preferidos incluem, mas não se limitam a, acácia, tragacanto, hidroxipropilcelulose, amido pré-gelatinizado. gelatina, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, soluções de açúcar, tais com sucrose ou sorbitol, e etilcelulose, As composições da presente invenção incluem de 1-10% de ligantes.

Os compostos da presente invenção podem compreender de cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, por peso, das composições farmacêuticas da presente invenção. Preferivelmente, os compostos da presente invenção compreendem de cerca de 20% a cerca de 80%, por peso, das composições farmacêuticas da presente invenção.

De acordo com isto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem de 15-95% de um ingrediente activo composto fosfonato contendo azoto quaternário ou sua mistura; 0-2% de agentes aromatizantes; 0-50% de co-solventes; 0-5% de sistema tampão; 0-2% de surfactantes; 0-2% de conservantes; 0-5% de adoçantes; 0-5% de agentes de viscosidade; 0-75% de enchimentos; 0,5-2% de lubrificantes; 1-5% de deslizantes; 4-15% de desintegrantes; e 1-10% de ligantes.

Composições farmacêuticas adequadas são aqui descritas nos Exemplo 17 - 19. Está também dentro das capacidades de um perito na técnica variar os exemplo não limitantes aqui descritos para alcançar uma larga gama de composições farmacêuticas. A escolha de um excipiente farmaceuticamente aceitável a ser usado em conjunção com os compostos fosfonato da presente invenção é basicamente determinada pela forma como o composto fosfonato vai ser administrado. Se o composto vai ser injectado, o transportador farmacêutico preferido é soro fisiológico estéril, sendo o seu pH ajustado para cerca de 7,4. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis para aplicação tópica incluem os adequados para uso em cremes, géis, fitas e semelhantes. O modo de administração preferido do composto fosfonato da presente invenção é oralmente. A forma de dosagem unitária preferida é portanto tabletes, cápsulas e semelhantes, compreendendo uma quantidade segura e eficaz do composto fosfonato da presente invenção. Preferivelmente, as composições compreendem de cerca de 1 mg P a cerca de 600 mg P de um composto fosfonato da presente invenção. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de formas de dosagem unitárias para administração oral são bem conhecidos na técnica. A sua selecção dependerá de considerações secundárias como sabor, custo e auto-estabilidade, que não são críticas para os fins da presente invenção e pode ser feita sem dificuldade por uma pessoa perita na técnica. O termo “mg P”, como aqui usado, significa a massa dos átomos de fósforo presentes numa quantidade de um composto fosfonato da presente invenção. Esta unidade é usada para padronizar a quantidade de compostos ácido difosfónico da presente invenção a ser usada nas composições farmacêuticas e métodos da presente invenção. Por exemplo, iodeto de di-hidro-6,6-difosfono-1-metil-1-pirindínio tem uma massa molar de 421 g/mole, da qual 15% (62 g/mole) é devida aos dois átomos de fósforo presentes nessa molécula. Calcula-se portanto que uma miligrama desse composto tenha 0,15 mg P. Assim, para preparar uma composição farmacêutica contendo 0,15 mg P deste composto, a composição deve conter 1 mg do composto, e para dosear 0,15 mg P/kg deste composto a um paciente de 50 kg, o paciente deve ser doseado com 50 mg deste composto. O transportador farmaceuticamente aceitável utilizado em conjunção com os compostos fosfonato da presente invenção é usado numa concentração suficiente para proporcionar uma relação tamanho/dosagem viável. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis, no total, devem compreender de 0,1% a 99,9%, por peso, das composições farmacêuticas da presente invenção, e preferivelmente de 20% a 80%. Método para Tratamento ou Prevenção de Doenças Caracterizadas por Metabolismo Anormal de Cálcio e Fosfato

Os compostos e composições da presente invenção podem usar-se em métodos para tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por metabolismo anormal de cálcio e fosfato. Estes métodos compreendem administrar a um humano ou animal inferior necessitado desse tratamento uma quantidade segura e eficaz de um composto fosfonato da presente invenção. O modo de administração preferido é oral mas podem igualmente ser contemplados outros métodos de administração conhecidos, p. ex., dermatomucosamente (por exemplo, dermicamente, rectalmente e semelhantes) e parenteralmente (por exemplo, por injecção subcutânea, injecção intramuscular, injecção intra-articular, injecção intravenosa e semelhantes). Inclui-se também inalação. Assim, modos específicos de administração incluem, sem limitação, administração oral, transdérmica, mucosal, sublingual, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e subcutânea bem como aplicação tópica. O termo "metabolismo anormal de cálcio e fosfato”, como aqui usado, significa (1) condições que são caracterizadas por mobilização anómala de cálcio e fosfato conduzindo a perda de osso geral ou específica ou a níveis de cálcio e fosfato excessivamente elevados no fluídos corporais; e (2) condições que causam ou resultam da deposição de cálcio e fosfato de forma anormal no corpo. A primeira categoria inclui, mas não se limita a, doença de Paget, hiperparatiroidismo, hipercalcémia de malignidade, ossificação heterotópica e metástases de osso osteolíticas. A segunda categoria inclui, mas não se limita a, myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis e doenças como artrite, osteoartrite, neurites, bursites, tendonites e outras condições inflamatórias que predispõem o tecido envolvido para a deposição de cálcio e fosfatos. O termo “artrite reumatóide”, como aqui usado, significa uma perturbação articular e sistémica crónica de etiologia desconhecida. É caracterizada pela destruição de cartilagem articular, ligamentos, tendões e osso. O termo “osteoartrite”, como aqui usado, significa uma perturbação não inflamatória das articulações móveis. É caracterizada por destruição e abrasão da cartilagem articular e nova formação de osso na superfície da articulação. O termo "pessoa em risco” e “pessoa necessitada deste tratamento", como aqui usado, significa um humano ou animal inferior que sofre um risco significativo de metabolismo anormal de cálcio e fosfato se for deixado sem tratamento e qualquer humano ou animal inferior diagnosticado como sendo afligido com metabolismo anormal de cálcio e fosfato. Por exemplo, mulheres pós-menopáusicas; pessoas submetidas a certa terapia de esteróides; pessoas sob certos fármacos anticonvulsivos; pessoas diagnosticadas como tendo a doença de Paget, hiperparatiroidismo, hipercalcémia de malignidade ou metástases de osso osteolíticas; pessoas diagnosticadas como sofrendo de uma ou mais das várias formas de osteoporose; pessoas pertencendo a um grupo populacional conhecido como tendo hipótese média significativamente elevada de desenvolver osteoporose, p. ex., mulheres pós-menopáusicas, homens acima dos 65 anos e pessoas a ser tratadas com fármacos conhecidos por causar osteoporose como um efeito lateral; pessoas diagnosticadas como sofrendo de myosotis ossifícans progressiva ou calcinosis universalis; e pessoas afligidas com artrite, osteoartrite, neurites, bursites, tendonites e outras condições inflamatórias que predispõem o tecido envolvido para deposição de cálcio e fosfato. A frase “quantidade segura e eficaz”, como aqui usada, significa uma quantidade de um composto ou composição suficientemente elevada para modificar de forma significativa positivamente a condição a ser tratada, mas suficientemente pequena para evitar efeitos laterais sérios (numa razão benefício/risco razoável), dentro do âmbito de julgamento médico correcto. A quantidade segura e eficaz de compostos difosfonato da presente invenção variará com a condição particular a ser tratada, a idade e condição física do paciente a ser tratado, a gravidade da condição, a duração do tratamento, a natureza de terapia concorrente, o difosfonato particular a ser utilizado, os transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados e factores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do médico assistente. No entanto, as dosagens unitárias podem estar na gama de 0,01 mg P a 3500 mg P ou de 0,0002 a 70 mg P/kg de massa corporal (com base numa massa corporal de 50 kg). Dosagens unitárias preferidas são de 1 mg P a 600 mg P ou de 0,02 a 12 mg P/kg de massa corporal (com base numa massa corporal de 50 kg). Podem administrar-se por dia até quatro dosagens unitárias. Doses diárias superiores a 500 mg P/kg não são necessárias para produzir o efeito desejado e podem produzir efeitos laterais indesejáveis. As doses maiores dentro desta gama são, claro, necessárias no caso de administração oral devido a absorção limitada.

Exemplo 1 Síntese de iodeto de octa-hidro-6.6-difosfono-1.1-dimetil-1-pirindínio r nopo^ t‘NJ^P03H2 CHÍ +nCH3 (a) Síntese de ácido di-hidro-1-pirindino-6,6-difosfónico

Adicioria-se a uma solução, arrefecida em banho de gelo, de 35% de hidreto de potássio em óleo mineral (5,2 g; 0,045 moles), em agitação sob árgon, em 70 ml de DMSO (seco), uma solução de tetra-isopropilmetilenodifosfonato (7,82 g; 0,023 moles) em 30 ml de DMSO. Quando a adição gota a gota se completa, agita-se a solução resultante à temperatura ambiente durante uma hora. Adiciona-se lentamente uma solução de 2,3-bis(clorometil)piridina (4,0 g; 0,023 moles) (produto em bruto tal como isolado por K. Tsuda et al., Chem Pharm Buli.. 1, (1953), 142) em 15 ml de DMSO e aquece-se então a mistura reaccional a 90°C durante 1 hora. Após arrefecimento, remove-se o DMSO sob vácuo. Purifica-se por cromatografia flash 2,1 g do produto desejado usando 5-15% de etanol num gradiente de cloreto de metileno sobre sílica gel.

Adiciona-se o éster (1,92 g; 0,0043 moles) a 38 ml de HCI 6N e então refluxa-se com agitação sob atmosfera de árgon durante 18 horas. Filtra-se o precipitado resultante, enxagua-se com água (2x5 ml) e seca-se para dar 0,8 g de um sólido cristalino branco sujo. (b) Hidrogenação do hidrato de ácido octa-hidro-1-pirindino-6,6-difosfónico: 27

Colocam-se o ácido di-hidro-1 -pirindino-6,6-difosfónico (0,86 g; que é preparado na parte (a) aqui incluída anteriormente), 70 ml de H20 destilada e Pt02 (0,30 g) numa garrafa de hidrogenação de Parr 500 ml. Hidrogena-se a mistura à temperatura ambiente [2,76x105 Pa (40 psi)] durante 2 dias. Filtra-se a solução e lava-se com H20 destilada quente. Concentra-se então o filtrado num evaporador rotativo. Seca-se então o sólido resultante sob vácuo durante a noite para dar 0,75 g de cristais brancos, pf 365°C. (c) Dissolve-se o ácido octa-hidro-1-pirindino-6,6-bisfosfónico (0,71 g, 2,49 mmoles) numa mistura de DMSO (10 ml) e água (50 ml). A isto adiciona-se iodeto de metilo (5,30 g; 37,35 mmoles). Aquece-se a solução ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 3 dias. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e obtém-se o produto quaternizado (1,01 g) por recristalização a partir de água/isopropanol.

Preparam-se vários compostos ácido octa-hidro-1-pirindino-6,6-difosfónico substituídos como descrito aqui anteriormente no Exemplo 1, usando como material de partida a apropriadamente substituída 2,3-bis(clorometil)piridina. Estes materiais de partida substituídos podem ser preparados por (1) reacção fotoquímica da 2,3-dimetilpiridina com N-clorosuccinimida em CCI4 ou (2) esterificação da 2,3-dicarboxipiridina substituída com MeOH/H+, seguida de redução com LiAIH„ e depois cloração com SOCI2. Assim, por procedimentos de síntese análogos preparam-se os seguintes compostos (0-6.6-DP-1-P = octa-hidro-6,6-difosfono-1-pirindínio): 2-metil-0-6,6-DP-1-P de 6-metil-2,3-bis(clorometil)piridina; 4-etil-2-metil-0-6,6-DP-1-P de 4-etil-6-metil-2,3-bis(clorometil)piridina; 3-propil-5-metil-0-6,6-DP-1-P de 5-propil-3-(1'-cloroetil)-2- clorometilpiridina; 4-hidroxi-0-6,6-DP-1-P de 4-hidroxi-2,3-bis(clorometil)piridina; 3-etoxi-0-6,6-DP-l-P de 5-etoxi-2,3-bis(clorometil)piridina; 3-carboxi-7-etil-0-6,6-DP-1-P de 5-carboxi-3-clorometil-2-(1’-cloropropil)piridina; 2-fenil-0-6,6-DP-1-P de 6-fenil-2,3-bis(clorometil)piridina; 3-(p-metoxibenzil)-0-6,6-DP-1-P de 5-(p-metoxibenzil)-2,3- bis(clorometil)piridina; 4-amino-0-6,6-DP-1-P de 4-nitro-2,3-bis(clorometil)piridina; 4-cloro-0-6.6-DP-1-P de 4-cloro-2,3-bis(clorometil)piridina e 5-carboxi(éster metílico)-0-6,6-DP-1-P de 3-(2’-cloro-2’-ácido acético, éster metílico)-2-clorometil-piridina.

Exemplo 2 Síntese de iodeto de octa-hidro-6.6-difosfono-2.2-dimetil-1-pirindinio

Usando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplo 1 (a), converte-se difosfonato de tetraisopropilmetileno em di-hidro-2-pirindino-6,6-difosfonato de tetraisopropilo por reacção com 3,4-bis(clorometil)piridina. Hdroliza-se o éster resultante como no Exemplo 1(a) para dar ácido di-hidro-2-pirindino-6,6-difosfónico. O ácido di-hidro-2-pirindino-6,6-difosfónico é então convertido no ácido octa-hidro-2-pirindino-6,6-difosfónico através de um procedimento de hidrogenação que é essencialmente o mesmo do Exemplo 1 (b). Preparam-se compostos ácido octa-hidro-2-pirindino-6,6-difosfónico substituídos, como descrito aqui anteriormente no Exemplo 1, usando como material de partida a apropriadamente substituída 3,4-bís(clorometil)piridina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplo 1, o ácido octa-hidro-2-pirindirio-6,6-difosfónico é convertido em iodeto de octa-hidro-6,6-difosfono-2,2-dimetil-2- pirindínio.

Exemplo 3 Síntese de iodeto de octa-hidro-7.7-difosfono-1,1-dimetil-1-pirindinio

CH3CH3 P°3H2 (a) A síntese de compostos octa-hidro-1-pirindino-7,7-difosfonato substituídos ou não substituídos pode alcançar-se usando um procedimento de síntese análogo ao procedimento para produzir compostos ciano revelado em Crossley e Shepherd, J. Chem. Soe.. Perkin Trans. 1. (11), 2479-81(1985), cuja revelação é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Consequentemente, adiciona-se a uma solução a 0°C de ciclopentenopiridina (1 mmole) em 2 ml de THF (anidro) a 3 ml de solução de di-isopropilamida de lítio (2 mmoles) previamente preparada. Após agitação durante 30 minutos a 0°C, sob atmosfera de azoto, adiciona-se gota a gota dietilclorofosfito em 2 ml de THF. Agita-se a reacção durante 1 hora a 0°C e depois mais uma hora à temperatura ambiente. Apaga-se a mistura resultante com cloreto de amónio saturado e extrai-se com cloreto de metileno. Secagem e concentração de solventes dá o produto em bruto que se cromatografa para purificar e dar di-hidropirindino-7,7-difosfonato de tetraetilo. Hidroliza-se este material e depois hidrogena-se através dos mesmos procedimentos descritos aqui anteriormente para dar ácido octa-hidro-1-pirindino-7,7-difosfónico. (b) Dissolve-se o ácido octa-hidro-1-pirindino-7,7-difosfónico, preparado como aqui descrito no Exemplo 3(a) acima, numa mistura de DMSO (10 ml) e água (50 ml). A isto adiciona-se iodeto de metilo (5,30 g; 37,35 mmoles) e aquece-se a solução ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 3 dias. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e obtém-se o produto quaternizado (1,01 g) por recristalização a partir de água/isopropanol.

Exemplo 4 Síntese de sal interno de di-hidro-6.6-difosfono-1-metil-1-pirindinio. sal monosódico jfY\P(OXOH)(ONa) +ν*^Ρ(0)(0Η)(0-) CHi

Prepara-se e sintetiza-se o composto acima como descrito aqui abaixo. Síntese de iodeto de di-hidro-6,6-difosfono-1-metil-1-pirindinio

Dissolve-se o ácido di-hidro-1-pirindino-6,6-difosfónico (0,5 g; 1,79 mmoles), preparado como descrito no Exemplo 1 (a), numa solução de água (14 ml) e NaOH 1 N (4,5 ml). A isto adiciona-se iodeto de metilo (0,56 g; 8,95 mmoles) em etanol e aquece-se a solução a 80°C durante 18 horas. Monitoriza-se o pH no decurso da reacção e adiciona-se base como necessário para manter o pH 7,0. Após o aquecimento estar completo, arrefece-se a mistura reaccional; depois concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o resíduo sólido com acetona, depois recristaliza-se a partir de água e etanol. 30

Exemplo 5 Síntese de iodeto de di-hidro-6,6-difosfono-2-metil-2-pirindínio po3h2 po3h2 1

Usando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplo 4, converte-se o ácido di-hidro-2-pirindino-6,6-difosfónico, preparado como descrito no Exemplo 1, no iodeto de di-hidro-6,6-difosfono-2-metil-2-pirindínio. *

Exemplo 6 Síntese de iodeto de tetra-hidro-8.8-difosfono-1-metilauinolínio

Prepara-se e sintetiza-se o iodeto de tetra-hidro-8,8-difosfono-1-metilquinolinio como descrito aqui abaixo. I. Síntese de éster 5.6.7.8-tetra-hidro-1-auinolino-8.8-bis(ácido fosfónicoltetraetílico

A síntese de compostos tetra-hidro-1-quinolino-8,8-bisfosfonato substituídos ou não substituídos pode alcançar-se usando um procedimento de síntese análogo ao procedimento para produzir compostos ciano revelado em Crossley e Shepherd, J. Chem. Soe.. Perkin Trans. 1. (11), 2479-81 (1985), cuja revelação é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Consequentemente, adiciona-se a uma solução a 0°C de 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (1 mmole) em de THF (2 ml) a 3 ml de solução de di-isopropilamida de lítio (2 mmoles) previamente preparada. Após agitação durante 30 minutos a 0°C, sob atmosfera de azoto, adiciona-se gota a gota dietilclorofosfito (2,2 mmoles) em de THF (2 ml). Agita-se a reacção durante 1 hora a 0°C e depois mais uma hora à temperatura ambiente. Apaga-se a mistura resultante com cloreto de amónio 31 aquoso saturado e extrai-se com cloreto de metileno. Secam-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo em bruto para purificar e dar éster tetra-hidro-tetraetil-1-quinolino-8,8-bis(ácido fosfónico)tetraetílico. II: Síntese do ácido 5.6.7.8-tetra-hidro-1-quinolino-8.8-bisfosfónico

Adiciona-se o éster tetraetilico (5,0 mmoles) a HCI 6 N (38 ml) e agita-se ao refluxo, sob atmosfera de azoto, durante 18 horas. Arrefece-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o resíduo em bruto resultante com acetona e obtém-se o produto por recristalização a partir de água e isopropanol. III. Síntese de iodeto de 5.6.7.8-tetra-hidro-8.8-difosfono-1-metilquinolínio

Usando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplo 4, converte-se o ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1-quinolino-8,8-bisfosfónico em iodeto de 5,6,7,8-tetra-hidro-8,8-difosfono-1-metilquinolínio.

Exemplo 7 Síntese de iodeto de di-hidro-7,7-difosfono-1-metil-1-pirindínio

ch3 po3h2

Usando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplo 4, converte-se o ácido di-hidro-1-pirindino-7,7-bisfosfónico, preparado como descrito no Exemplo 3 parte a, em iodeto de di-hidro-7,7-difosfono-1-metilpirindínio.

Exemplo 8 Síntese de iodeto de octa-hidro-8.8-difosfono-1,1-dimetilauinolínio

Síntese de ácido octa-hidro-1-auinolino-8,8-bisosfónico

Colocam-se ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1-quinolino-8,8,-bisfosfónico (3,0 mmoles), que é preparado como no Exemplo 6 parte II, água (70 ml) e Pt02 (0,03 g) numa garrafa de hidrogenação de Parr de 500 ml. Hidrogena-se a mistura à temperatura ambiente [2,76x105 Pa (40 psi)] durante 2 dias. Filtra-se a solução e lava-se com água quente. Seca-se o sólido resultante sob vácuo durante a noite para dar ácido octa-:hidro-1-quinolino-8,8-bisosfónico. II. Síntese de iodeto de octa-hidro-8.8-difosfono-1.1-dimetilQUinolinio

Usando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplo 3 parte (b), converte-se o ácido octa-hidro-1-quinolino-8,8-bisfosfónico em iodeto de octa-hidro-8,8-difosfono-1,1-dimetilquinolínio.

Exemplo 9 Síntese de cloreto de di-hidro-1-metil-6-fosfono-6-sulfono-1-pirindinio

Prepara-se e sintetiza-se o composto acima como descrito aqui abaixo. I. Síntese de éster etílico de ácido di-hidro-6-dietoxifosfonil-1-pirindino-6- sulfónico

Adiciona-se a uma solução, arrefecida em banho de gelo, de 35% de hidreto de potássio em óleo mineral (5,0 mmoles), em agitação sob árgon, em DMSO (7 ml), uma solução de éster etílico do ácido dietoxifosfinilmetanosulfónico (2,5 mmoles) [preparado como descrito em J. C. Carretero, et al., Tetrahedron. Vol. 43, pp. 5125-5134 (N° 21) 1987] em DMSO (5 ml). Quando a adição gota a gota se completa, agita-se a solução resultante à temperatura ambiente durante uma hora. Adiciona-se lentamente uma solução de 2,3- bis(clorometil)piridina (2,5 mmoles) [preparada como descrito em K. Tsuda, et al., Chem. Pharm. Buli, Vol. 1, pp. 142 1953] em DMSO (2 ml) e aquece-se então a mistura reaccicnal a 90°C durante 1 hora. Após arrefecimento, concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purifica-se o produto desejado por cromatografia flash usando 5-15% de isopropanol num gradiente de cloreto de metileno sobre sílica gel. II: Síntese de cloreto de di-hidro-6-dietoxifosfinil-6-etoxisulfinil-1-metil-1-pirindínio

Aquece-se ao refluxo, durante 48 horas, o éster etílico do ácido di-hidro-6-díetoxifosfínil-1 -pririndino-6-sulfónico (15 mmoles) e iodometano (45 ml) em acetonitrilo seco (50 ml), sob atmosfera de azoto. Depois de completa, concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, tritura-se o resíduo em bruto resultante em éter dietilico e purifica-se o produto desejado por cromatografia flash usando 15% de isoproanol em cloreto de metileno sobre sílica gel. III. Síntese de cloreto de di-hidro-1-metil-6-fosfono-6-sulfono-1-pirindinio

Aquece-se o sal de pirindínio (10 mmoles) ao refluxo em HCI 6N (35 ml) durante 24 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e tritura-se o resíduo em bruto resultante em etanol. Obtém-se o produto por recristalização a partir de água e isopropanol.

Exemplo 10 Síntese de cloreto de octa-hidro-1.1-dimetil-6-fosfono-6-sulfono-1 -pirindínio

ch3 ch3

Prepara-se e sintetiza-se o composto acima como descrito aqui abaixo. I. Síntese de cloreto de octa-hidro-1-metil-6-fosfono-6-sulfono-1 -pirindínio

Colocam-se cloreto de di-hidro-1 -metil-6-fosfono-6-sulfono-1 -pirindínio (3 mmoles), [preparado como descrito no Exemplo 9 aqui incluído anteriormente], água destilada (70 34 ml) e Pt02 (0,30 g) numa garrafa de hidrogenação de Parr de 500 ml. Hidrogena-se a mistura á temperatura ambiente [2,76x105 Pa (40 psi)] durante 2 dias. Filtra-se a solução através de celite e lava-se com água quente. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e seca-se ainda o sólido resultante sob vácuo durante a noite. II: Síntese de cloreto de octa-hidro-1.1-dimetil-6-fosfono-6-sulfono-1-pirindínio

Dissolve-se o cloreto de octa-hidro-1-metil-6-fosfono-6-sulfono-1-pirindínio (1,8 mmoles) numa solução de água (15 ml) e leva-se o pH a 7 com NaOH 1N. A isto adiciona-se iodeto de metilo (9,0 mmoles) em etanol (10 ml) e aquece-se a solução a 80°C durante 18 horas. Monitoriza-se o pH no decurso da reacção e adiciona-se base como necessário para manter o pH 7,0. Após o aquecimento estar completo, arrefece-se a mistura reaccional e depois concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o resíduo sólido com acetona, depois recristaliza-se a partir de água e etanol.

Exemplo 11 Síntese de cloreto de octa-hidro-6,6-difosfono-1-(2-mercaptoetil)-1-metil-1-pirindínio n-rr\P(0)(0H)2 lK^P(0)(OHh hsch2chí *,h

Prepara-se e sintetiza-se o composto acima como descrito aqui abaixo. I. Síntese de ácido octa-hidro-1-metil-1-pirindino-6.6-difosfónico

Hidrogena-se sal interno de di-hidro-6,6-difosfono-1-metil-1-pirindínio, sal monosódico [preparado como descrito no Exemplo 4 incluído aqui anteriormente] usando essencialmente o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 1 (parte B) aqui incluído anteriormente para proporcionar ácido octa-hidro-1-metil-1-pirindino-6,6-difosfónico. Síntese de brometo de octa-hidro-6.6-difosfono-1 -(2-acetiltioetil)-1 -metil-1 -pirindínio

Dissolve-se o ácido octa-hidro-1-metil-1-pirindino-6,6-difosfónico (0,12 mmoles) numa mistura de água (25 ml) e DMSO (5 ml). A isto adiciona-se brometo de 2-acetiltioetilo (0,60 mmoles) e aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 24 horas. Arrefece-se a mistura reaccional, trata-se com carvão vegetal, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o resíduo sólido com éter dietílico e o produto pode ser obtido recristalizando o resíduo sólido a partir de água e isopropanol. III. Síntese de cloreto de octa-hidro-6.6-difosfono-1-(2-mercaptoetil)-1-metil-1-pirindínio

Aquece-se o brometo de octa-hidro-6,6-difosfono-1-(2-acetiltioetil)-1-metil-1-pirindínio (0,05 mmoles) ao refluxo em HCI 6N (15 ml) sob uma atmosfera de azoto. Arrefece-se a mistura reaccional, trata-se com carvão vegetal e filtra-se. Concentra-se o filtrado resultante sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante pode ser recristalizado a partir de água e etanol para proporcionar o produto desejado.

Exemplo 12 Síntese de iodeto de octa-hidro-6.6-difosfono-1.1-dimetil-3-(2-mercaptoetiQ-1-pirindínio HSCH2CF-

,P(0)(0H)2 'P(0)(OH)2 1 36 1 Síntese de éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-bromo-1-pirindino-6.6-difosfónico

Adiciona-se a uma solução, arrefecida em banho de gelo, de 35% de hidreto de potássio em óleo mineral (50 mmoles), em agitação sob árgon, em 70 ml de DMSO (seco), uma solução de ácido tetraetilmetilenodifosfónico (23 mmoles) em 30 ml de DMSO. Quando a adição gota a gota se completa, agita-se a solução resultante à temperatura ambiente durante uma hora. Adiciona-se lentamente uma solução de 2,3-bis(clorometil)-5-bromopiridina (23 mmoles) [preparada usando essencialmente o mesmo procedimento como descrito em K. Tsuda et al., Chem. Pharm. Buli.. (1953), 142] em 15 ml de DMSO e aquece-se a mistura reaccional a 90°C durante uma hora. Após arrefecimento, remove-se o DMSO sob vácuo. Purifica-se por cromatografia flash o produto desejado usando 5-15% de etanol num gradiente de cloreto de metileno sobre sílica gel. II. Síntese de éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-hidroxietil)-1-pirindino-6.6-difosfónico

Adicionam-se a uma solução de éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-bromo-1-pirindino- 6.6- difosfónico (10 mmoles) em THF (10 ml), arrefecida a -78°C, uma solução de n-butillítio (2,1 equiv.) em hexano durante 30 minutos. Mantém-se a reacção a -78°C por mais 30 minutos. Adiciona-se a esta solução 2-iodoetanoltrimetilsililo (TMS) (2,5 equiv.) e deixa-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após preparação aquosa padrão, isola-se o éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-hidroxietanol, éterTMS)-1-pirindino-6,6-difosfónico e usa-se na reacção subsequente sem purificação.

Realiza-se a separação do éter TMS do produto agitando-o em THF e adicionando uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF) gota a gota durante 30 minutos. Apaga-se a reacção por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extrai-se a mistura com cloreto de metileno. Secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida. O óleo resultante é usado directamente na reacção subsequente. III. Síntese de éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-acetiltioeti0-1-pirindino-6.6-difosfónico a) Agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas uma mistura de éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-hidroxietil)-1-pirindino-6,6-difosfónico (10 mmoles), tetrabrometo de carbono (11 mmoles) e trifenilfosfina (11 mmoles) em diclorometano (100 ml). Adiciona-se água e extrai-se o produto com diclorometano. Secam-se e concentram-se os extractos orgânicos combinados. Purifica-se o resíduo por cromatografia flash para dar éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-acetiltioetil)-1-pirindino-6,6-difosfónico. b) Agita-se uma solução de éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-acetiltioetil)-1-pirindino- 6.6- difosfónico (5,0 mmoles) em acetona seca (35 ml) e adiciona-se tioacetato de sódio (5,2 mmoles). Agita-se a mistura a 50°C durante 12 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, remove-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo bruto em cloreto de metileno e lava-se com água. Seca-se então a camada orgânica e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o produto por cromatografia flash usando 5-10% de isopropanol num gradiente de cloreto de metileno sobre sílica gel. IV. Síntese de ácido di-hidro-3-(2-mercaptoetih-1-pirindino-6,6-difosfónico

Usando essencialmente o mesmo procedimento de hidrólise como descrito no Exemplo 11 Parte III, incluído aqui anteriormente, converte-se o éster tetraetílico de ácido di-hidro-3-(2-acetiltioetil)-1-pirindino-6,6-difosfónico em ácido di-hidro-3-(2-mercaptoetil)-1-pirindino-6,6-difosfónico. V. Síntese de ácido octa-hidro-3-(2-mercaptoetil)-1-pirindino-6.6-difosfónico

Usando essencialmente o mesmo procedimento de hidrogenação como descrito no Exemplo 1 parte (b), incluído aqui anteriormente, converte-se o derivado di-hidro em ácido octa-hidro-3-(2-mercaptoetil)-1-pirindino-6,6-difosfónico. VI. Síntese de iodeto de octa-hidro-6.6-difosfono-1.1-dimetil-3-f2-mercaptoetil)-1- pirindinio

Usando essencialmente o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 3 parte (b), incluído aqui anteriormente, converte-se o ácido octa-hidro-3-(2-mercaptoetil)-1-pirindino-6,6-difosfónico em iodeto de octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dimetil-3-(2-mercaptoetil)-1-pirindínio.

Exemplo 13 Síntese de cloreto de i.3-Hi-hidm-4-(2-acetiltioetil)-2.2-difosfono-2H-pirrolor3,2-blpirindínio

H P(0)(OH)2 Cl' y-Vp(0)(0H)2

H Síntese de brometo de_J ,3-di-hic|ro-4-(2-acetiltioetil)-2-oxo-2H-pirrolof312-blpirindínio

Adiciona-se a 1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (6,25 g, 0,05 moles) [preparada como descrito em J. Orq. Chem., vol 37, p, 51-4, 1972] em acetonitrilo (500 ml), S-acetíl-2-bromoetanotiol. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 12 horas sob atmosfera de azoto. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e tritura-se o resíduo em bruto em éter dietílico. Pode ainda purificar-se mais o produto por cromatografia flash com 5% de isopropanol em cloreto de metileno sobre sílica gel. II. Síntese de cloreto de 1,3-di-hidro-4-(2-mercaptoetil)-2.2-difosfono-2H-pirrolof3.2- bloirindínio

Trata-se o brometo de 1,3-di-hidro-4-(2-acetiltioetil)-2-oxo-2H-pirrolo[3,2-b]pirindínio com ácido fosfórico (7,7 g) em clorobenzeno (28 ml) e aquece-se a 110°C. À mistura rapidamente agitada, adiciona-se tricloreto de fósforo (9,0 ml) e o aquecimento continua durante 5 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, decanta-se o solvente e adiciona-se HCI aquoso (28 ml, 1 M). Aquece-se a mistura ao refluxo por um período adicional de 12 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e concentra-se até à secura. Após trituração do resíduo com várias porções de acetona, obtém-se o ácido bisfosfónico em estado puro.

Exemplo 14 Síntese de hidróxido de 2.2-difosfono-1.1-dimetilpirrolidinio. sal interno

+ ín ) CH3XCH3 I. Síntese de ácido pirrolidino-2.2-bisfosfónico

Trata-se pirrolidona (5 g, 58,7 mmoles) com ácido fosfórico (14,4 g, 176 mmoles) clorobenzeno (75 ml) e aquece-se a 110°C. À mistura rapidamente agitada, adiciona-se tricloreto de fósforo (15,4 ml, 176 mmoles) e o aquecimento continua durante 5 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, decanta-se o solvente e adiciona-se ao resíduo em bruto HCI aquoso (50 ml, 1 M). Aquece-se a mistura ao refluxo por um período adicional de 12 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e concentra-se até à secura. Após 39 trituração do resíduo com várias porções de acetona, obtém-se o ácido bisfosfónico como um sólido branco. II. Síntese de hidróxido de 2.2-difosfono-1.1-dimetilDirrolidínio, sal interno

Dissolve-se sal de ácido pirrolídino-2,2-bisfosfónico em água (10 ml) e etanol (2 ml) e a isto adiciona-se um excesso de iodeto de metilo. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo, sob atmosfera de azoto, durante 48 horas. Arrefece-se a mistura, filtra-se através de celite e depois concentra-se até à secura. Obtém-se o produto por recristalização a partir de água e isopropanol.

Exemplo 15 Modelo de Schenk

Avaliam-se os compostos em relação a inibição de mineralização e inibição de reabsorção de osso in vivo num sistema modelo animal conhecido no campo do metabolismo do osso como Modelo Schenk. Os princípios gerais deste sistema modelo são revelados em Shinoda et ai., Calcif. Tissue Int.. 35, 87-99 (1983) e em Schenk et al., Calcif. Tissue Res.. 11, 196-214 (1973), cujas descrições são incorporadas aqui por referência.

Materiais e Métodos:

Animais

Remetem-se com as suas mães ratos Sprague Dawley machos de 17 dias de idade (30 gms) previamente desmamados (Charles River Breeding Laboratories) e colocam-se em gaiolas de plástico com as suas mães à chegada. Aos 19 dias de idade, os animaizinhos recebendo alimento Rat Chow e água ad libitum são alojados aleatoriamente em grupos de tratamento ou de controlo compreendendo sete animais por grupo. No dia 1 e de novo no dia 7 dá-se a todos os animais uma injecção intraperitoneal (“IP") de Calceína (solução a 1% em solução salina a 0,9%; doseada a 0,2 ml/100 g de massa corporal). No dia 4 dá-se a todos os animais uma injecção IP de hidrocloreto de tetraciclina (solução a 1% em solução salina a 0,9%; doseada a 0,2 ml/100 g de massa corporal). Estes compostos marcam activamente a mineralização de osso e cartilagem. 40

Soluções de Dosagem e Procedimento de Dosagem

Preparam-se todas as soluções para injecção subcutânea em solução salina normal a 0,9% e ajusta-se o pH para 7,4 usando NaOH e/ou HCI. Faz-se o cálculo da dose de solução considerando a massa de pó (com base na massa molecular, hidratação) do material activo em mg/kg (massa corporal) que corresponde a mg P/kçj. As concentrações baseiam-se na dosagem 0,2 ml/100 g de massa corporal. Tipicamente, todos os compostos são administrados a 0,01, 0,1, 1,0 e 10,0 mg P/kg/dia durante 7 dias. Os compostos que mostram actividade a 0,1 mg P/kg/dia são então testados a decrementos logarítmicos até 0,001 mg P/kg/dia. Fazem-se ajustamentos na dosagem com base em mudanças na massa corporal.

Necropsia. Processamento de Tecido e Histomorfometria

No dia 8 após o início da dosagem, todos os animais são sacrificados por sobredosagem IP de pentabarbitol. Dissecam-se tíbias e colocam-se em álcool etílico a 70%. Desidrata-se uma tíbia em soluções de etanol graduadas e embebe-se em metacrilato de metilo como descritos em Schrenk, Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, Editor; Elsevier Publ., Países Baixos; 1984), cujas descrições são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Secciona-se a tíbia longitudinalmente através da área metafiseal. Tingem-se amostras numa superfície com nitrato de prata e montam-se em placas de microscópio para avaliação com Analizador de Imagem Quantimet (Cambridge Instruments, Inc.) usando iluminação quer incandescente quer ultravioleta. Mede-se o teor de osso trabecular metafiseal como percentagem da área total (osso + medula). Obtém-se a largura da placa de crescimento epifiseal como o valor médio de 10 medidas igualmente espaçadas ao longo da secção.

Faz-se a avaliação estatística dos dados usando análise paramétrica e não paramétrica de variância e o teste soma de escala de Wilcoxons para determinar um efeito estatisticamente significativo comparado com os animais de controlo. O modelo de Schenk proporciona dados para inibição de reabsorção de osso in vivo pelos compostos.

Exemplo 16

Modelo de Artrite Adjuvante

Existem numerosos modelos animais de artrite, entre estes está a artrite adjuvante induzida usando Mycobacterium butyricum. Este modelo simula de várias maneiras a artrite reumatóide no humano (inchaço das articulações com invasão de pannus e celular da zona da articulação, reabsorção de osso e libertação de constituintes lisossómicos e factores de quimiotaxia na zona da articulação) (1,2). Diversos estudos profilácticos e terapêuticos indicam o uso potencial de fármacos anti-inflamatórios (3,4) e difosfonatos em artrite (5,6).

REFERÊNCIAS 1. Pearson, C., Wood F. (1959), Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant. 1. General Clinicai and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors, Arth. Rheum.. 2:440-459. 2. Blackman, A., Burns, J.W., Framer, J.B., Radziwonik, H., Westwick, J. (1977), An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat. The Effect of Prednisolone and Indomethacin, Aaents and Actions. 7:145-151. 3. Winter, C.A., Nuss, G.W. (1966); Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs, Arth. Rheum.. 9:394-404. 4. Winder C.V., Lembke, L.A., Stephens, M.D. (1969), Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-lnduced Arthritsis in Rats: Flufenamic Acid, Mefenamic Acid, and Phenylbutazone, Arth. Rheum.. 12:472-482. 5. Francis, M.D., Flora, L. King, W.R. (1972), The Effects of Disodium Ethane-1-Hydroxi-1-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritsis in Rats, Calcif. Tiss. Res.. 9:109-121. 6. Flora, L. (1979), Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritsis, Arth. Rheum.. 22:340-346. A artrite adjuvante é uma grave celulite e sinovite induzida em ratos macho (quer estirpe Sprague Dawley ou Lewis) por um única injecção subcutânea (SC) de Mycobacterium butyricum (8 mg/ml) em óleo mineral no dia 0. Os compostos são doseados uma vez por dia quer oralmente (PO) ou parenteralmente (SC) e podem ser testados quer em protocolos profilácticos (a partir do dia 0) quer terapêuticos (a partir do dia 9 ou 10 ou 14). A eficácia anti-artrite pode ser medida como uma redução no volume da pata, perda de massa corporal, perda de osso ou formação reactiva de novo osso comparada com os controlos artríticos tratados com solução salina. Pode parar-se o tratamento e examinar- se a resposta “cintilação* (aumento rápido de inflamação), o que indica uma capacidade dos compostos para manter a eficácia.

Materiais e Métodos A. Animais

Usam-se ratos Lewis machos (LEW). Na chegada, os ratos são tornados aleatórios por números aleatórios gerados pelo computador e colocados em gaiolas de arame suspensas. Administra-se comida e água ad libitum, ao longo de todo o estudo. Realiza-se os cuidados de rotina e manutenção dos animais de acordo com os regulamentos do Estado e Federais. Identifica-se cada rato com um número colocado em frente da gaiola e na cauda do rato. B. Planificação Experimental

No dia 1, tomam-se medidas das massas corporais (BW) e volume da pata traseira [(PV) registados por um método de deslocamento de mercúrio usando um transformador de pressão ligado a um computador] de todos os ratos. No dia 0, a indução de artrite usando MFA [Mycobacteríum butyricum (Mb) 4,4 mg/kg em óleo] é como se segue: os ratos são anestesiados e recebem uma única injecção SC de MFA na base da cauda em condições assépticas.

Medem-se em vários dias os volumes de pata e massas corporais, usualmente duas vezes por semana. Para o protocole profiláctico, os ratos são alojados aleatoriamente em i grupos de 8-10 ratos e começa o tratamento no dia 0 e continua diariamente até terminar. Para o protocole terapêutico, os ratos são colocados aleatoriamente em grupos de 8-10 ratos de acordo com o seu PV no dia 10. Começa o doseamento no dia 10 e continua diariamente até terminar. Para ambos os protocolos, colocam-se os animais em gaiolas tipo caixa de sapatos com camada macia funda no, ou antes do, dia 10.

Soluções de Dosagem

Para Fármacos Dificilmente Oxidáveis

Pesam-se os fármacos numa balança calibrada e depois misturam-se com água destilada num balão volumétrico. Ajusta-se o pH da solução para pH 7,4 com NaOH 0,1 N. Depois, filtra-se a solução através de um filtro estéril de 0,45 μηι para um recipiente de armazenagem estéril. Quando não está a ser usada, armazena-se a solução no frigorífico.

Para Fármacos Facilmente Oxidáveis

Pesam-se os fármacos numa balança calibrada e depois misturam-se com água desoxigenada num balão volumétrico. Filtra-se a solução armazenada através de um filtro estéril de 0,45 μιτι para um recipiente de armazenagem estéril. Quando não está a ser usada a solução armazenada é mantida no frigorífico.

Numa base diária, remove-se uma quantidade específica de solução da solução armazenada, coloca-se num pequeno béquer de dosagem e depois ajusta-se para pH 7,4 de acordo com um cálculo pré-determinado. Podem fazer-se diluições adicionais da solução ajustada se necessário (com água desoxigenada).

Fazem-se os cálculos dos fármacos com base na massa molecular, na pureza do composto, na quantidade baseada nas mg/kg (massa corporal) e na concentração final desejada em mgP/kg. O volume doseado por rato é 0,1 ml/100 gm de massa corporal sub-cutaneamente, dado como uma injecção na virilha do animal, alternando os lados cada dia, ou 1 ml/200 gm BW dado oralmente usando um tubo doseador de aço inoxidável curvo. Fazem-se semanalmente ajustamentos com base em alterações na massa corporal.

Radiografias, Necropsia e Recolha de Tecido

No fim, cada rato é sacrificado com 1 ml de Socomb® intraperitonealmente (IP). Tira-se imediatamente uma radiografia de todo o corpo por uma unidades de raios-X Torrox 120D a MA==5, ISUP=50 e tempo=60 segundos numa película médica anti-protectora Kodak. Removem-se as pernas traseiras de cada rato e fixam-se em formalina tamponada a 10% juntamente com um pedaço de fígado, rim, baço e timo. Descalcificam-se as articulações tibiotarsais em EDTA 4%, pH 7,4 e processam-se rotineiramente em blocos de parafina e tingimento H+E. As partes de órgãos são também processadas em parafina e tingidas com H+E.

Avaliam-se as secções histiológicas qualitativamente em relação a lesões de osso e tecido macio usando microscopia de luz. Graduam-se radiografias para reabsorção de osso (EJR) em 6 locais de osso trabecular anatómico em cada perna traseira e 4 locais em cada perna dianteira numa escala de 0-3 dando uma contagem arbitrária de 0-60 para as 4 pernas. Graduam-se radiografias para formação reactiva de novo osso (RNB) numa escala de gravidade de 0-3 para as superfícies laterais e medicinais da tíbia e depois de 0-2 para todas as outras áreas acima mencionadas, dando uma contagem arbitrária de 0-44. D. Análise Estatística

Realiza-se análise de dados sobre volume de pata, reabsorção de osso e formação reactiva de novo osso por teste-t de estudantes e análise de uma via de variância com Tukeys (SAS) (12). Consideram-se diferenças significativas para p=0,05 ou menos.

Este modelo proporciona dados in vivo para a eficácia de compostos anti-artríticos em termos de redução de inchaço de pata, perda de osso e formação reactiva de novo osso em comparação com os animais artríticos tratados com solução salina.

Exemplo 17

Preparam-se cápsulas tendo a seguinte composição:

Mg por Cápsula 350,0 90.0 60.0 1,0

Ingrediente Activo

Sal iodeto cis-octa-hidro-6,6-difosfono--1,1-dimetil-1-pirindínio

Excipientes

Lactose

Celulose microcristalina Estearato de Magnésio

Preparam-se as cápsulas tendo a composição acima usando métodos convencionais como descrito abaixo:

Mistura-se o ingrediente activo com a celulose microcristalina num misturador de cápsula rotativa por aproximadamente dez (10) minutos.

Faz-se passar a mistura resultante por um martelo hidráulico com crivo de 80 mesh.

Volta-se a colocar a mistura no misturador de dupla cápsula juntamente com a lactose e mistura-se por aproximadamente quinze (15) minutos.

Adiciona-se em seguida o estearato de magnésio e mistura-se por um período adicional de cinco (5) minutos. Comprime-se então a mistura resultante num dispositivo de enchimento de cápsula activado a êmbolo.

Qualquer um dos compostos preparados de acordo com o Exemplo 1 a 13 pode ser substituído pelo ingrediente activo na cápsula preparada aqui anteriormente.

Exemplo 18

Preparam-se tabletes tendo a seguinte composição:

Ingrediente Activo Mg por Cápsula

Cloreto de octa-hidro-4-amino-6,6-difosfono- 700,00 -1,1 -dimetil-1 -pirindínio

Excipientes 200,0 100,0 25,0

Lactose (seca por pulverização) Amido (1500)

Estearato de Magnésio

Preparam-se as tabletes tendo a composição acima usando métodos convencionais como descrito abaixo: Mói-se o ingrediente activo num moinho de esfera por aproximadamente trinta (30) minutos. Mistura-se o ingrediente activo moído num misturador de lâmina dupla com a lactose seca por pulverização por aproximadamente vinte (20) minutos. 46

Adiciona-se o amido e mistura-se então por um período adicional de quinze (15) minutos. Comprime-se então a mistura em tabletes num compressor de tabletes padrão.

Qualquer um dos compostos preparados de acordo com o Exemplo 1 a 13 pode ser substituído pelo ingrediente activo na tablete preparada aqui anteriormente.

Exemplo 19

Preparam-se soluções injectáveis por métodos convencionais usando 10,0 ml de solução salina fisiológica e 7,0 mg P de sal cis-octa-hidro-6,6-difosfono-1,1-dimetil-1-pirindínio, ajustadas para pH 7,4.

Uma injecção, uma vez diariamente durante 4 dias, resulta num alívio apreciável de hipercalcémia de malignidade em pacientes pesando aproximadamente 70 quilogramas.

Qualquer um dos compostos preparados de acordo com o Exemplo 1-14 pode ser substituído pelo ingrediente activo na injecção preparada aqui anteriormente.

Exemplo 20

Um macho caucasiano, pesando aproximadamente 92 quilogramas, de setenta e dois anos de idade, sofre de dor moderada a severa, e inchaço ocasional, do joelho direito. Após aproximadamente um ano de desconforto aumentando regularmente, ele visita um médico que faz um diagnóstico clínico de osteoartrite no joelho direito que é subsequentemente verifica por diagnóstico de raios-X.

Após um período de terapia melhoradora de vários NSAIDs, incluindo aspirina, naproseno e cetoprofeno, os seus sintomas continuam a piorar e a sua condição parece degenerar. Ele volta ao seu médico que então prescreve as tabletes preparadas como descrito no Exemplo 18 duas vezes por dia antes ou depois das refeições, por um período de três meses. Os seus sintomas clínicos de dor e inchaço, particularmente com passeios prolongados, melhoram significativamente após 3 meses de terapia. No fim dos três meses a uma dosagem de 2 tabletes por dia, a terapia continua com metade da dosagem originalmente prescrita (i.e., 1 tablete por dia) indefinidamente.

Exemplo 21

Uma fêmea negra, pesando aproximadamente 65 quilogramas, de cinquenta e cinco anos de idade, apresenta inchaço e deformação das articulações dos dedos das duas mãos, com perda parcial de força e/ou destreza dos seus dedos e mãos. Sob observação visual e de raios-X e vários testes clínicos apropriados aprovados pela American Rheumatological Association (ARA), diagnosticou-se artrite reumatóide.

Após uma terapia analgésica e anti-inflamatória sem sucesso, o seu médico prescreve as tabletes preparadas no Exemplo 18 duas vezes por dia, duas horas antes ou depois das refeições, por um período de quatro meses. Após um mês de terapia os seus sintomas de inchaço das articulações melhoram visivelmente e a sua gama de mobilidade dos dedos aumenta significativamente; ela continua a terapia durante o restante dos quatro meses, após o que o seu médico continua a prescrever a dose por mais dois meses.

Exemplo 22

Uma fêmea de origem Hispânica, de doze anos de idade, pesando aproximadamente 37 quilogramas, apresenta-se ao médico com artrite reumatóide idiopática juvenil. Os seus sintomas incluem marcada inflamação de múltiplas articulações, complicada por temperatura e fraqueza e indicando degeneração patológica e rápida das função articulação. O seu médico recomenda-a a um reumatologista que imediatamente prescreve terapia por administração IV da solução preparada como descrito no Exemplo 19 durante um período de três dias, à taxa de 1 injecção por dia, administrada por duas horas. No final do regime IV, o médico prescreve as tabletes preparadas como descrito no Exemplo 18, por um período de dois meses durante os quais ela exibe marcada melhoria com aumento da mobilidade e diminuição da dor. Nos dois meses seguintes, o médico reduz a dose para V* da dose oral original prescrevendo 3 tabletes num período de dois dias, i. e., 2 tabletes num clia alternando com 1 tablete noutro dia. Na conclusão deste regime, a dose foi de novo reduzida para 1/i da dose original dando-lhe as tabletes preparadas como descrito no Exemplo 18, 1 tablete por dia por um período adicional de quatro meses. 48

Exemplo 23

Uma fêmea Caucasiana de 60 anos de idade, pesando 62 kg, experimenta fortes dores nas costas. O seu médico, com o auxílio de um radiologista diagnostica-lhe uma fractura de esmagamento da vértebra L1 presumivelmente devida a perda de osso osteoporótica. A paciente é prescrita a três meses, em regime de dosagem uma vez por dia de uma tablete de 700 mg preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 18. A tablete de 700 mg é tomada quer duas horas antes quer duas horas depois de qualquer refeição. Após três meses, a dosagem é reduzida para uma cápsula de 350 mg, preparada como descrito no Exemplo 17, tomada dia sim dia não durante um período de três meses. O seu médico coloca-a então num regime de dosagem de manutenção no qual ela toma uma cápsula de 100 mg todos os dias durante seis meses. Após seis meses no regime de dosagem de manutenção, a paciente não sente mais quaisquer dores nas costas. Raios-X subsequente não revela fracturas adicionais.

Exemplo 24

Uma fêmea Orientai de 75 anos de idade, pesando 53 kg, sofre de anca fracturada após { uma queda. Ela é hospitalizada e diagnosticada como tendo osteoporose. É prescrito um regime de tratamento de injecções de calcitonina. As injecções de calcitonina são dolorosas para a paciente e ela é incapaz de completar o regime de calcitonina. O seu médico então conduz a sua terapia para um regime oral de fosfonato. Administra-se-lhe uma tablete de 700 mg preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 18, duas vezes por dia durante um mês. No final desse mês de terapia, dá-se-lhe uma tablete de 700 mg, uma vez por dias por dois meses. No final deste período de dois meses, dá-se-lhe uma cápsula de 100 mg preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 17, diariamente durante três meses. Uma subsequente visita ao seu médico revela não haver diminuição aparente de densidade mineral do antebraço como determinado por absortimetria de fotões.

Exemplo 25

Um macho Americano Nativo de 85 anos de idade, pesando 65 kg, apresenta-se ao seu médico com graves dores nas costas. Raios-X revelam múltiplos pequenos colapsos do corpo vertebral resultantes de perda de osso significativa devida a osteoporose. 49

Prescreve-se o paciente com um regime de dois meses com uma tablete de 700 mg e uma cápsula de 350 mg a serem tomadas no mesmo dia, com desfasamento de oito horas, preparadas de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplo 18 e 17, respectivamente. Após dois meses neste regime, reduziu-se a sua dosagem para tabletes de 350 mg uma vez por dia durante dois meses. Tiraram-se raios-X e verificou-se uma fractura de esmagamento adicional. Ele foi então posto num regime de manutenção de um cápsula de 100 mg, preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 17, uma vez por dia durante seis meses. No final destes seis meses, não se observou diminuição aparente significativa da densidade do osso.

Lisboa, í8 FEV. 2000

Por THE PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS , INC.

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Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos fosfonato contendo anel cíclico, contendo azoto quaternário, são úteis no tratamento e prevenção de perturbações de metabolismo anormal de cálcio e fosfato e aos seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, caracterizados por terem a estrutura geral:

   (a) cada X e Y são independentemente seleccionados de nada; O; S, NR1; e N*(R2)2; se nenhum R1 for N+(R2)3 então pelo menos X ou Y tem de ser N*(R2)2; (b) m e n e m+n são inteiros de 0 a 5; p e q e p+q são inteiros de 0 a 3; (c) s é um inteiro de 0 a 2 e quando m + n = 0eXé nada, s = 2; (d) cada R1 é independentemente seleccionado de nada; N+(R2)3; R9SR6; SR6; hidrogénio; hidroxi; alquilo Ci-C8 não substituído; -OR3; -C02R3; -02CR3; NR32; -N(R3)C(0)R3; -C(0)N(R3)2; halogéneo; -C(0)R3, aralquilo; nitro; arilo não substituído; OH; e suas combinações, preferivelmente N*(R2)3, SR6, R9SR6, hidrogénio, -C02R3; -OR32, -NR32; (e) cada R2 é independentemente seleccionado de alquilo não substituído de 1-35 carbonos; fenilo não substituído; benzilo ou R9SR6, preferivelmente R9SR6 ou um grupo alquilo não substituído de 1-35 carbonos; (f) cada R3 é independentemente seleccionado de hidrogénio; alquilo tendo de 1 a 8 carbonos não substituído e R9SR6, preferivelmente R9SR6 ou um alquilo não substituído de 1-8 carbonos; (g) cada R6 é independentemente seleccionado de H; -C(0)R7; -C(0)0R7; -C(S)OR7; -C(S)R7; -C(0)NR72; -C(S)NR72; em que R7 é hidrogénio ou alquilo CrCa não substituído; (h) R é COOH, S03H, P03H2 ou P(0)(0H)R4, em que R4 é alquilo Ci-C8 não substituído; preferivelmente P03H2; (i) R9 é alquilo Ci-C8 não substituído. 1
2. 2. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por m + n igualar 3.
3. 3. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por m + n igualar 2.
4. 4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por Y ser nada e q + p igualar 2.
5. 5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por q + p igualar 3.
6. 6. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por Y ser um azoto e q + p igualar 1.
7. 7. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por X ser nada e R1 ser N*(R2)3.
8. 8. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por pelo menos um Y ser nada e R1 ser N*(R2)3.
9. 9. Uma composição farmacêutica útil para o tratamento de condições patológicas associadas a metabolismo anormal de cálcio e fosfato, caracterizada por compreender: (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto fosfonato contendo anel cíclico, contendo azoto quaternário, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes; (b) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. 10.0 uso de um composto de qualquer das reivindicações precedentes na manufactura de um medicamento para tratar ou prevenir condições patológicas associadas a metabolismo anormal de cálcio e fosfato em humanos ou outros mamíferos necessitados desse tratamento. Lisboa, '18 FEV. 2000