PT626968E - Derivados de piperidinilo tiaciclicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE PIPERIDINILO TIACÍCLICOS”

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a compostos e às suas composições farmacêuticas. Os compostos de acordo com a presente invenção são derivados de piperidinilo tiacíclicos úteis no tratamento de doenças alérgicas e no tratamento de doenças susceptíveis aos antagonistas 5HT2 da serotonina.

Na patente de invenção EP-A-0 013 612 descreve-se derivados de (piperidinilalquil)-quimazolina e os seus intermediários, incluindo os intermediários de fórmula geral I mais abaixo, em que os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo X representa um grupo -CH ou um átomo de carbono e o símbolo Ri representa um grupo benzilo ou um grupo de fórmula geral COR8 na qual o símbolo R8 representa um grupo C]-C4-alcoxi. A patente de invenção US-A-283 405 descreve derivados de piperidinilo em que o átomo de azoto cíclico pode comportar um grupo cicloalquilo C3-C8 ou um grupo alquilo Ci-C20 que contém até dois grupos hidroxi. Estes compostos são descritos como tendo propriedades anti-arrítmicas e hipertensoras.

Em Chem. Abs. Vol. 92 (1980) Abs. N° 198261b descreve-se os compostos 4-(Ditien-2-il-metileno/e metoxi)-l-metilpiperidína. A patente de invenção JP-A 6 452 776 descreve derivados de

benzotiazolmona úteis como agentes anti-alérgicos ou anti-inflamatórios. J. Med. Chem. (30), 1987, 1-12 discute receptores centrais da serotonina como alvos para a investigação de fármacos. A patente de invenção US-A 4 810 213 descreve aminas arilalquil--heterocíclicas, N-substituídas por grupos ariloxialquilo e a sua utilização no tratamento de alergias.

Sumário da Invenção

A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral I:

aos seus isómeros ópticos ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(H)(OH)-, -C(OH)(fenilo)-ou -C(B)(OH), em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral

o símbolo Y encontra-se ligado nas posições 2 e 3 do heterociclo ou o símbolo Y encontra-se também ligado nas posições 2’ ou 3’ quando se encontra presente o

3 grupo B. os símbolos X e X’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de carbono ou de azoto ou um grupo CH, com a condição de quando o símbolo Y se encontra ligado na posição 3 ou 3’, os símbolos X e X’ representam, cada um, um átomo de carbono, e quando o símbolo Y se encontra ligado na posição 2 ou 2’, os símbolos X e X’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo CH; o símbolo R-! representa um grupo de fórmula geral -(CH2)-Z-(CH2)mCORs, -C(0)R8 ou R9

os símbolos R2, R3, R2’ e R3’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, ou quando os símbolos R2 e R3, e R2’ e R3’ representam, respectivamente, considerados em conjunto com os átomos a que os símbolos R2 e R3, e R2’ e R3’ se encontram respectivamente ligados, formam, cada um, um radical fenilo respectivamente substituído por R4 ou R4’; o símbolo Z representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de enxofre; os símbolos R4 ou R4’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi Cj-C4; o símbolo R5 representa um grupo OH, alcoxi Cj-C4 ou um grupo de fórmula geral -NR$R7; os símbolos Rj e R7 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de

hidrogénio ou um grupo alquilo Cx-C4; o símbolo R8 representa um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi CrC4, o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, OH, -CFj, NHC(O)R|0, ou C02R| 1; o símbolo Rio representa um grupo alquilo Ci~C4 ou alcoxi Ci-C4; o símbolo Ru representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3 com a condição de quando o símbolo Z não representa uma ligação então o símbolo n representa um número inteiro igual a 2 ou 3; o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3; o símbolo d representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, e 0 símbolo e representa o número 0 ou 1, com a condição de quando o símbolo e representa o número 1 : o símbolo d representa um número inteiro compreendido entre 2 e 5; e o símbolo X representa um átomo de azoto, ou os símbolos R2 e R3, considerados conjuntamente com os átomos aos quais os símbolos R2 e R3 se encontram ligados, formam um radical fenilo; e com a condição ainda de quando os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo Y representa um grupo CO ou CHOH e o símbolo X representa um grupo CH, o símbolo Ri não representa um grupo benzilo ou um grupo de fórmula geral CORg na qual o símbolo Rg representa um grupo alcoxi CrC4. A presente invenção compreende ainda a utilização destes compostos muna composição farmacêutica Estes compostos são úteis no tratamento de indivíduos com doenças alérgicas e doenças susceptíveis ao antagonismo 5HT2.

Descrição Pormenorizada da Presente Invenção

Os termos utilizados na presente memória descritiva têm os significados seguintes : “alquilo C1-C4” significa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc.; “alcoxi CrC4” significa uma cadeia alcoxi linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, etc.; e “sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” significa quer um sal de adição de ácido ou um sal de adição básico.

Os compostos de fórmula geral I compreendem um heterociclo eventualmente substituído ligado a um piperidinilo eventualmente substituído por um grupo representado pelo símbolo Y. O grupo representado pelo símbolo Y significa um grupo carbonilo (-C(=0)-), um grupo etenileno (-C(=CH2)-), um grupo hidroximetileno (-C(H)(OH)-), um grupo metino substituído por um grupo hidroxi e fenilo (-C(OH)(fenil)-) ou um grupo metino substituído por um grupo hidroxi e um heterociclo eventualmente substituído por “B” (-C(B)(OH)-). O símbolo Y como um grupo carbonilo é o preferido.

Tal como se ilustra na fórmula geral I, o grupo representado pelo símbolo Y pode encontrar-se ligado a um heterociclo ou dois dos mesmos ou diferentes tipos de heterociclos (sendo o segundo heterociclo B). Os heterociclos de acordo com a presente invenção são escolhidos de entre tienilo (também conhecido como tiofenilo) tal como no Exemplo 1, tiazolilo tal como no Exemplo 3, benzotiofenilo tal como no Exemplo 5 e benzotiazolilo tal como no Exemplo 8. 0 benzotiazolilo heterocíclico é o preferido e, quando se encontram presentes dois heterociclos, eles são de preferência não simultaneamente tiofenilo.

Como se mostra na fórmula geral I, a linha recta ponteada de B indica uma ligação à parte restante do composto de fórmula geral I através da linha intersectada pela linha ponteada, encontrando-se a linha intersectada entre as posições T e 3’ do heterociclo. A linha curva ponteada entre os símbolos R2 e R3, e a linha curva ponteada entre os símbolos R2’ e R3’ representam, cada uma, uma eventual formação de anel entre as mesmas, como se descreve mais completamente no seguimento.

Os heterociclos encontram-se ligados através do grupo representado pelo símbolo Y através do átomo de carbono disponível em qualquer das posições 2 ou 3 do heterociclo (veja-se a fórmula geral I) ou, no heterociclo designado como “B”, as posições 2’ e 3’, conforme representado pela linha posicionada entre as mesmas, com a condição de que, quando o símbolo Y se encontra ligado na posição 3 ou 3’, os símbolos X e X’ representam, cada um, um átomo de carbono, e quando o grupo representado pelo símbolo Y se encontra ligado na posição 2 ou 2’, os símbolos X e X’ representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH. Ou seja, quando o heterociclo ou os heterociclos não contêm um átomo de azoto no anel, o grupo representado pelo símbolo Y pode encontrar-se ligado ao mesmo nas posições 2 ou 3 (posições 2’ ou 3’ em R), mas quando existe um átomo de azoto na posição 3 do heterociclo, então o grupo representado pelo símbolo Y será ligado apenas na posição 2 (ou na posição 2’ de B). O heterociclo ou os heterociclos ligados a Y na fórmula geral T podem

ser eventualmcntc substituídos. Quando o heterociclo contém um anel, isto é, um anel tiofenilo ou tiazolilo, as substituições são representadas por R2 e R3 ou, quando o segundo heterociclo representado por B se encontra presente, os substituintes são também representados poi R2’ e Rj’. Quando o(s) hctcrociclo(s) oontém(êm) dois anéis, isto é, benzotiofenilo ou benzotiazolilo, a substituição dos heterociclos é feita por R4 ou R4’ em qualquer posição do radical fenilo com a excepção dos átomos de carbono partilhados com os radicais do anel pentagonal. Os símbolos R4 e R4’ podem representar radicais iguais ou diferentes. Cada um dos símbolos R2, R2\ Rj ou R3’ pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4. De preferência, os símbolos R2, R2\ R3 ou R3’ representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Cada um dos símbolos R4 ou R4’ pode representar um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4. De preferência, os símbolos R4 e R4’ representam, cada um, um átomo de hidrogénio. O símbolo Rj encontra-se ligado ao átomo de azoto no radical piperidinilo e pode representar um grupo de fórmula geral -(CH2)„-Z-(CH2)mCOR5, -C(0)Rg ou

Rg

o símbolo Z representa uma ligação, um átomo de oxigénio (O) ou um átomo de enxofre (S). Quando o símbolo Z representa uma ligação, o símbolo n subscrito representa os números inteiros 0, 1, 2 ou 3. Quando o símbolo Z não representa uma ligação, o símbolo n representa os números inteiros 2 ou 3. O símbolo m subscrito representa os números inteiros 1, 2 ou 3. O símbolo Rj representa um grupo -OH, alcoxi C1-C4 ou -NR«R7. Os símbolos Rj e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C4. O d subscrito representa qualquer dos números inteiros 1, 2, 3, 4 ou 5, c dc preferência os números inteiros 1, 2 ou 3. O e subscrito representa os números inteiros 0 ou 1 e de preferência 1, com a condição de tanto o símbolo d como o símbolo e não poderem representar simultaneamente o número 1. Quando o símbolo e representa o número 1, d é maior do que 1, isto é, 2,3,4 ou 5.

De igual modo, quando o símbolo e representa o número 1 : (1) o símbolo d representa um número inteiro compreendido entre 2 e 5; e (2) (a) o símbolo X representa um átomo de azoto ou os símbolos R2 e R3, considerados conjuntamente com os átomos a que os símbolos R2 e R3 se encontram ligados, formam um radical fenilo.

Por outras palavras, quando o símbolo e representa o número 1, o símbolo d representa sempre um número inteiro compreendido entre 2 e 5. Adicionalmente, quando o símbolo e representa o número 1, o grupo heterocíclico ilustrado na fórmula geral (I) ligado ao símbolo Y (não 0 heterociclo “B2) não é um radical tiofeno, isto é, qualquer átomo de azoto que se encontra presente no anel pentagonal e/ou um grupo fenilo encontra-se fundido ao anel pentagonal.

O símbolo R8 representa um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo alcoxi C1-C4. O símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo C1-C4, alcoxi Ct-C4, OH, -CF3, -NHC(O)R10 ou CO2R11 O símbolo R9 pode substituir o radical fenilo em qualquer posição orto, meta ou para, sendo preferida a posição para. O símbolo R10 representa um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo alcoxi CrC4 e o símbolo Rn representa um grupo alquilo Q-C4. De preferência, o símbolo R? representa um éster ou um ácido. “Sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fannacêutico” aplica-se a qualquer sal de adição de ácido não tóxico orgânico ou inorgânico dos compostos básicos de fórmula geral (I) ou qualquer dos seus intermediários. Ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico e fosfórico e sais metálicos de ácidos tais como mono--hidrogeno-ortofosfato de sódio e hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos.

Ilustrativos de tais ácidos são, por exemplo, os ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malómco, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárrco, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzóico, hidroxibenzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-feniloxibenzóico, p-tolueno-sulfónico e ácidos sulfónicos tais como ácido metano-sulfónico e ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Podem formar-se quaisquer dos sais mono- ou diácidos, e tais sais podem existir em qualquer forma hidratada ou substancialmente anidra. De uma maneira geral, os sais de adição de ácido destes compostos apresentam uma solubilidade aumentada em água e diversos solventes orgânicos hidrófilos e, em comparação com as suas formas de base livre, demonstram geralmente pontos de fusão mais elevados.

Alguns dos compostos de fórmula geral (I) contêm centros assimétricos. 10

Qualquer referência no presente pedido de patente de invenção, incluindo as reivindicações, a um dos compostos representados pela fórmula geral (I) pretende-se que englobe qualquer isómero óptico específico ou uma mistura de enantiómeros ou diasteriómeros. Pode separar-se e isolar-se os isómeros ópticos específicos mediante técnicas conhecidas na especialidade tais como a cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou o desdobramento através da formação de um sal quiral e a subsequente separação mediante cristalização selectiva

Pode preparar-se os derivados de piperidinilo tiacíclicos de fórmula geral (I) utilizando técnicas convencionais que são bem conhecidas e apreciadas na especialidade. Os esquemas mostram compostos com uma linha de ligação através do heterociclo entra as posições 2 e 3 do heterociclo (sendo as posições 2 e 3 designadas tal como na fórmula geral I). Isto destina-se a indicar a ligação ao heterociclo em qualquer posição 2 ou 3 com a advertência de que quando o símbolo X representa um átomo de azoto o heterociclo se encontra sempre ligado à posição 2.

Um processo de síntese geral para a preparação dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo -C(-O)- encontra-se indicado no Esquema A. No Esquema A, todos os substituintes têm os significados definidos antes a menos que se indique de outro modo.

Esquema A

0 5-

N—E

Ri-Hal (5) -fase operacional c <4)

N—Ri

E = alcoxi C1-C4 ou N(OCH3)CH3 Hal = Cl, Br ou I O Esquema A proporciona um processo de síntese geral para a preparação dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=0)-.

Na fase A, acila-se o derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura },Λ s J 12 (1) com o derivado de pipendmilo de estrutura (2) para se obter o derivado de piperidinilo de tiaciclo correspondente de estrutura (3).

Por exemplo, faz-se contactar uma solução do derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de piperidinilo de estrutura (2) ou uma gama de temperatura as compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C e mais preferivelmente a cerca de -78°C. Conduz-se tipicamente a reacção sob condições anidras no seio de um solvente orgânico aprótico apropriado tal como o tetra-hidrofurano. O derivado de piperidinilo e o derivado de lítio tiacíclico encontram-se presentes de preferência na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso de qualquer reagente não é prejudicial para a reacção. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas e mais preferivelmente durante cerca de 30 minutos. Extingue-se então a reacção com uma fonte de protões tais como, por exemplo, cloreto de amónio aquoso saturado ou metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um solvente apropriado, tal como acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre tanto Na2S04 como MgSC>4, filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo.

Os derivados de lítio tiacíclicos apropriados de estrutura (1) encontram-se disponíveis no comércio ou são preparadas por técnicas e processos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, faz-se contactar uma solução do derivado tiacíclico inicial apropriado com um composto de organolítio tal como n-butil-lítio ou t-butil-lítio, mais preferivelmente com t-butil-lítio, durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 30 minutos e mais preferivelmente durante cerca de 15 minutos; para uma gama de temperaturas compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C mais preferivelmente a cerca de -78°C. O composto de organolítio estará presente na quantidade compreendida entre cerca de 1,0 c ccrca dc 1,1 equivalentes por cada mole de derivado tiacíclico utilizado e, mais preferivelmente, encontrar-se-á presente em uma quantidade aproximadamente equimolecular com o derivado de lítio tiacíclico. Conduz-se tipicamente a reacção sob condições anidras no seio de um solvente orgânico aprótico apropriado tal como o tetra-hidrofurano.

Tipicamente, quando o símbolo Y se encontra ligado na posição (3) no derivado de lítio tiacíclico de estrutura (1), um derivado tiacíclico inicial apropriado é tal que a posição (3) se encontra substituída por um átomo de bromo ou de iodo. Quando o símbolo Y se encontra ligado na posição (2) do derivado de lítio tiacíclico de estrutura (1), um derivado heterocíclico inicial apropriado é tal que a posição (2) se encontra substituída por um átomo de hidrogénio, bromo ou iodo. Exemplos de derivados heterocíclicos iniciais apropriados são 3-bromobenzo[b]tiofeno, benzo[b]tiofeno, benzotiazol, 2-bromobenzotiazol, tiazol e 3-bromotiofeno.

Pode purificar-se o derivado de piperidinilo heterocíclico de estrutura (3) de acordo com técnicas conhecidas na especialidade. Por exemplo, a técnica apropriado consiste em submeter o concentrado obtido anteriormente a cromatografia sobre gel de sílica utilizando um solvente orgânico apropriado tal como acetato de etilo como agente de eluição. Pode evaporar-se o eluente e pode recristalizar-se o produto resultante a partir de um solvente apropriado tal como, por exemplo, ciclo-hexano Outros sistemas de solventes apropriados serão facilmente

evidentes para os especialistas na matéria.

Na fase opcional b, desprotege-se a funcionalidade piperidina do derivado de piperidinilo tiacíclico apropriado de estrutura (3) sob condições ácidas para se obter o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (4) utilizando processos e técnicas bem conhecidas na especialidade. Por exemplo, pode cindir-s o grupo t-butiloxicarbonilo (t-Boc) com ácido trifluoroacético.

Na fase opcional c, N-alquila-se a funcionalidade piperidina do derivado de piperidinilo tiacíclico apropriado de estrutura (4) sob condições alcalinas com o halogeneto de alquilo apropriado de estrutura (5) para se obter o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6).

Por exemplo, faz-se reagir o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (4) com o halogeneto de alquilo apropriado de estrutura (5) na presença de uma base tal como K2C03, KHCO3, Na2C03, NaHC03, trietilamina ou piridina no seio de um solvente tal como dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, tetra-hidrofurano aquoso ou etanol. Tipicamente, agita-se conjuntamente os reactores durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 48 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. Os substituintes que não reagiram e que aparecem no halogeneto de alquilo (Rj) correspondem aos que aparecem no produto. Pode isolar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) a partir da zona reaccional mediante tratamento com água e extraeção com um solvente apropriado como é conhecido na especialidade. Pode purificar-se recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade tais como recristalização ou cromatografia conforma descrito anteriormente.

Tipicamente converte-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (4), sob a forma do seu sal de ácido trifluoroacético, in situ na sua base livre durante a alquilação e pode converter-se eventualmente em outros sais de adição de ácido como é conhecido na especialidade.

Como alternativa, pode N-alquilar-se a funcionalidade piperidina do derivado de piperidinilo tiacíclico apropriado de estrutura (4) com o halogeneto de alquilo apropriado de estrutura (5) sob condições catalíticas de transferência de fase como é conhecido na especialidade.

Como alternativa, pode preparar-se os derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (6) em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -(CH2)„-Z-(CH2)mCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo OH ou um grupo de fórmula geral -(CH2)0-(0)e

R9 na qual o símbolo Ra representa um grupo de fórmula geral C02Ru e o símbolo Rn representa um átomo de hidrogénio, a partir dos derivados de piperidinilo tiacíclicos apropriados de estrutura (6) em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -(CH2)„-Z-(CH2)mCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo alcoxi Ci-C4 ou um grupo de fórmula geral R9 -{CH2)cj-(0)e na qual o símbolo R9 representa um grupo de fórmula geral CD2Rn e o símbolo Rn representa um grupo alquilo CrC4 via uma reacção de hidrólise do éster como é conhecido na especialidade.

Os compostos iniciais para utilizar no Esquema A encontram-se facilmente disponíveis a um técnico com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, o cloreto de carboximetil-metoxietilo encontra-se descrito em J. Org. Chem. 26, 4325-7 1961,

Os exemplos que se seguem apresentam sínteses típicas conforme descritas no Esquema A. Esses exemplos devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não se destinam de modo nenhum a limitar o âmbito da presente invenção. Tal como utilizado na presente memória descritiva, os termos seguintes têm os significados indicados : (2) refere-se a gramas; “mmol” refere-se a milimoles; “mL” refere-se a mililitros; “P.E.” refere-se a ponto de ebulição; “P.F.” refere-se a ponto de fusão; “°C” refere-se à temperatura em graus Celsius; “mm Hg” refere-se à pressão em milímetros de mercúrio; “pL” refere-se a microlitros; “pg” refere-se a microgramas; e “pM” refere-se a micromolar.

Exemplo de Referência 1 F.ster 1 1-dimetiletílico do ácido 4-r('tiofeno-2-il')-carbonill-l-pineridinocarboxílico

0

Mistura-sc ácido 4-piperidinocarboxílico (107,5 g, 832 mmol), hidróxido de sódio IN (40 g em 900 mL de água) e terc.-butanol (1800 mL). Adiciona-se, gradualmente, dicarbonato de di-terc.-butilo (200 g, 916 mmol). Agita-se durante a noite, evapora-se o solvente in vacuo e acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico aquoso. Extrai-se a fase aquosa acídica com éter etílico (3X), reúne-se as fases orgânicas e lava-se com água e com salmoura. Seca-se (MgS04), evapora-se o solvente in vacuo e recristaliza-se (acetato de etilo/hexano) para se obter o éster l-(l,l-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinodícarboxílico, sob a forma de agulhas brancas, P.F. 147 - 149°C.

Dissolve-se o l-(l,l-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinodicarboxílico (50 g, 218 mmol) em 500 mL de cloreto de metileno anidro e coloca-se sobre atmosfera de azoto. Adiciona-se, gradualmente, Ι,Γ-carbonildiimidazol (38,9 g, 240 mmol) e agita-se durante 1 hora. Adiciona-se, de uma só vez, cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (23,4 g, 240 mmol) e agita-se durante a noite. Lava-se a solução com ácido clorídrico IN (2X), com carbonato de hidrogénio e sódio saturado e com salmoura. Seca-se (MgS04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante destilação para se obter o éster 1,1 -dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N-metil)-amino]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico sob a forma de um óleo límpido, P.F. 120 - 140°C @ 0,8 mm FIg.

Mistura-se o éster 1,1 -dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N-metil)--amino]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (3,0 g, 11,02 mmol) e 10 mL de tetra-hidrofurano anidro, arrefece-se até -78°C e coloca-se sob uma atmosfera de árgon. Adiciona-se 2-lítiotiofeno (12,1 mL de uma solução 1M em tctra-faidrofurano, 12,1 mmol). Agita-se a solução castanha resultante à temperatura de -78°C durante 1 hora, tira-se o banho de gelo e deixa-se aquecer durante 15 minutos. Adiciona-se 10 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se durante 30 minutos. Distribui-se entre acetato de etilo e água, scpara-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa com mais acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas reunidas com cloreto de sódio saturado, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo a 20 %/hexano) e recristaliza-se (acetato de etilo/hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido; P.F. 154- 156°C.

Anal. Calcul. para C15H2iN03S : C, 60,99; H, 7,17; N, 4,74.

Encontrada : C, 60,89; H, 7,26; N, 4,74.

Exemplo de Referência 2 (Tiofeno-2-il)-(4-piperidinin-metanona«CFjCO?H

•C?3C02K

Mistura-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(tiofen-2-ilo)-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (12,9 g, 43,67 mmol) e 80 mL de ácido trifluoroacético e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefece-se com um banho de gelo/água e dilui-se com éter etílico. Isola-se o sólido resultante mediante filtração, lava-se com acetato de etilo e recristaliza-se (metanol/éter etílico) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo; P.F. 186 - 187°C.

Aiial. Calcul. para Ci0IIi3NOS*CF3CO2H : C, 46,60; H, 4,56; N, 4,50. Encontrada : C, 46,35; H, 4,56; N, 4,49.

Exemplo 3 Éster U-dimetiletilico do ácido 4-r(2-tiazolil)-carbomll-l-pÍDeiidinocarboxílico

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 mas utilizando 2-lítio-tiazol.

Exemplo 4

í2-TiazolilW4-piperidinilVmetanona»CFCOgH

0

•CF3C02K

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 2 mas utilizando o éster dimetiletílico do ácido 4-[(2-tiazolil)-carbonil]-l-piperidino- carboxílico.

Exemplo 5 Éster l.l-dimetiletiHco do ácido 4-r(benzofbltiofeno-3-il)-carbonill-l-piperidiPO-carboxílico 0 és

Dissolve-se benzo[b]tiofeno (23 g, 0,170 mmol) em 80 mL de tetracloreto de carbono. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de bromo (26,85 g, 0,168 mmol) em 30 mL de tetracloreto de carbono e agita-se à temperatura ambiente durante dois dias. Extingue-se com uma solução 1M de tiosulfato de sódio e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com tetracloreto de carbono, reúne-se as fases orgânicas e seca (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante destilação para se obter o 3-bromobenzo[bJtiofeno sob a forma de um líquido amarelo pálido (17,33 g, 48 %); P.E. 64 - 72°C @ 0,02 mm Hg.

Dissolve-se o 3-bromobenzo[b]tiofeno (2,47 g, 11,59 mmol) recentemente destilado em 50 mL de éter etílico anidro, coloca-se sob uma atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, t-butil-lítio (13,6 mL de uma solução 1,7M em pentano, 23,1 mmol) e agita-se a uma temperatura de -78°C durante 20 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N-metil)-amino]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (3,16 g, 11,59 mmol) em 15 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se à temperatura de -78°C durante uma hora e extingue-se com cloreto de amónio saturado. Distribui-se entre água e acetato de etilo, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas reunidas com cloreto de sódio saturado e seca-se (Na2S04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-sc mediante cromatografía (acetato de etilo a 20 %/hexano) para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma incolor.

Espectro de massa: EI/70 EV m/e 345 (M**)

Exemplo 6

(Benzorb1tiofeno-3-ill-(4-piperidiniO-metanona»CECQ2H

Dissolve-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(benzo[b]tiofeno-3-il)--carbonil]-l-piperidinocarboxílico (3,75 g, 10,8 mmol) em 30 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente durante 30 - 40 minutos. Arrefece-se com um banho de gelo e dilui-se com 200 mL de éter etílico. Mantém-se a temperatura de 0°C durante 1-2 horas, isola-se o sólido mediante filtração e recristaliza-se (metanol/éter etílico) para se obter o composto do título sob a forma de pequenas placas incolores; P.F. 195 - 197°C.

Anal. Calcul. para C,4Hi5N0S*CF3C02H, C, 53,48; H, 4,49; N, 3,90.

Encontrada : C, 53,14; H, 4,50; N, 3,90.

Exemplo 7 rBenzoíblti ofeno-3-íl 1Γ1 -r2-(4-metoxifenil)-etill-4-piperidinill-metanona

22

Mistura-se (benzo[b]tiofeno-3-i1)-(4-piperidínil)-metanona#CF3C02H (2,0 g, 5,56 mmol), brmeto de 2-(4-metoxifenil)-etilo (1,27 g, 5,93 mmol), carbonato de potássio (1,95 g, 1,41 mmol) e 20 mL de dimetilformamida anidra. Aqucce-se até cerca de 90°C c agita-se durante a noite. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e distribui-se entre uma mistura a 2:1 de acetato de etilo : tolueno e água. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica com água e com cloreto de sódio saturado. Seca-se (NajSCL) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 40 %/hexano) e recristalíza-se (ciclo-hexano) para se obter o composto do título sob a forma de placas de cor amarela pálida; P.F. 114 -116°C.

Anal. Calcul. para C23H25NO2S : C, 72,79; H, 6,64; N, 3,69.

Encontrada : C, 72,58; H, 6,63; N, 3,66.

Exemplo 8 Éster 1.1-dimetiletílico do ácido 4-r(2-benzotiazolilVcarbomll-1 -nipendino-carboxilico

Dissolve-se benzotiazol (2,0 g, 14,79 mmol) em 50 mL de tetra-hidro-furano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n-butil-lítio (6,5 mL de uma solução 2,5M em hexano, 16,27 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de éster lj-dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N--metil)-amino]-carboml]-l-piperidinocarboxílico (4,03 g, 14,79 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se à temperatura de -78°C durante uma hora e meia, remove-se o banho de gelo c deixa-se aquecer durante 10 minutos, evtingue-se com 100 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se durante mais uma hora. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 10 %/hexano) para se obter o composto do título sob a forma de cristais amarelos pálidos; P.F. 94 - 95°C.

Anal. Calcul. para C18H22N203S : C, 62,40; H, 6,40; N, 8,09.

Encontrada : C, 62,20; H, 6,46; N, 7,94.

Exemplo 9

(2-Benzoti azolil l-(4-piperidinil)-metanona«CF^CQ2H

•CF3C02E

Mistura-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4- f (2-benzotiazol tl)-carbonil]-l-piperidino-carboxílico (10,5 g, 30,31 mmol) e 75 mL de ácido trifluoroacético e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefece-se com um banho de gelo/água e adiciona-se éter etílico até começar a precipitar um sólido. Agita-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos, isola-se o sólido mediante filtração e lava-se com éter etílico e recristaliza-se (metanol/éter etílico) para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco; P.F. 195 - 197°C. Anal. Calcul. para C13Hi4N20S»CF3C02H : C, 50,00; H, 4,20; N, 7,77. Encontrada ; C, 50,12; H, 4,17; N, 7,79.

Exemplo 10 Γ 2-Benzotiazolin Γ1 - Γ2-Γ 4-metoxifenil~)-etill -4-piperidinill -metanona

Mistura-se (2-benzotiazoltl)-(4-pipendmil)-metanona*CF3C02H (331 g, 9,19 mmol), brometo de 2-(4-metoxifenil)-etilo (2,07 g, 9,64 mmol), carbonato de potássio (3,33 g, 24,1 mmol) e 35 mL de dimetilformamida e aquece-se à temperatura de 90°C durante a noite. Arrefece-se à temperatura ambiente e distribui-se entre uma mistura a 2:1 de acetato de etilo/tolueno e água. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica com água e com salmoura. Seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente jn vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 30 %/hexano) e recristaliza-se (ciclo-hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um pó dourado; P.F. 119 - 120°C.

Anal. Calcul. para C22H24N202S . C, 69,44, H, 6,36; N, 7,36.

Encontrada : C, 69,48; H, 6,52; N, 7,06. O Exemplo 44 proporciona um método alternativo de preparação deste fj

composto.

Exemplo 11 f2-Benzotiazolinr 1 -r2-(4-fluorofenir)-etil1-4-piperidimll-rnetanona

Mistura-se (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metanona*CF3C02H (1,95 g, 5,43 mmol), brometo de 2-(4-fluorofenil)-etilo (1,70 g, 8,35 mmol), brometo de benziltrietilamónio (149 mg, 0,54 mmol), 5 g de hidróxido de sódio, 25 mL de água e 25 mL de cloreto de metileno. Agita-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante a noite e depois aquece-se a refluxo durante a noite. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 50 mL de cloreto de metileno. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (Na2S04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 20 %/hexano com trietilamina a 2 %) e recristaliza-se (hexano) para se obter o composto do título sob a forma de agulhas amarelo pálido; P.F. 97 - 98°C.

Anal. Calcul. para C21H2iFN2OS : C, 68,45; H, 5,74; N, 7,60.

Encontrada : C, 68,26; H, 5,58; N, 7,29

Kxemnlo 12 r2-Ben20tiazolilin-(2-feniletil')-4-pÍDeridinill-metanona

Mistura-se (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metanona*CF3C02H (2,56 g, 7,13 mmol), brometo de 2-feniletilo (1,45 g, 7,84 mmol), 18-coroa-6 (188 mg, 0,71 mmol), carbonato de potássio (9,85 g, 71,3 mmol) e cloreto de metileno (100 mL). Agita-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 2 horas e depois adiciona-se 200 g de iodeto de potássio. Agita-se à temperatura ambiente durante mais 2 horas e em seguida aquece-se a refluxo durante a noite. Adiciona-se mais brometo de 2-feniletilo (1,45 g, 7,84 mmol) e aquece-se a refluxo durante a noite. Adiciona-se mais brometo de 2-feniletilo (1,45 g, 7,84 mmol) e aquece-se a refluxo durante a noite. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e despeja-se em 150 mL de água. Separa-se a fase orgânica, lava-se com 100 mL de água e seca-se (Na2S04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 20 %/hexano com trietilamina a 2 %) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo; P.F. 108,5 - 109,5°C.

Anal. Calcul. para C21H22N2OS : C, 71,97; H, 6,33; N, 8,00.

Encontrada ; C, 71,94; H, 6,22; N, 7,74.

27

Exemplo 13 Éster metílico+HCl do ácido 4-r(2-benzotiazolil)-carbonill-l-piperidinoacético

•HC1

Mistura-se (2-benzotiazolil)-(4-pipendinil)-rnetanona«CF3C02H (3,0 g, 8,33 mmol), bromoacetato de metilo (1,34 g, 8,74 mmol), bicarbonato de sódio (1,75 g, 20,83 mmol), 120 mL de tetra-hidrofurano e 30 mL de água. Aquece-se a refluxo durante 4 horas, arrefece-se à temperatura ambiente e distribui-se entre acetato de etilo e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com água e seca-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo para se obter um óleo amarelo. Dissolve-se o óleo em etanol/éter etílico e trata-se com cloreto de hidrogénio etéreo gasoso. Arrefece-se durante a noite, isola-se o sólido resultante mediante filtração, lava-se com éter etílico e seca-se para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco, P.F. : 177 - 178°C.

Anal. Calcul. para C16HlgN203S»HCl: C, 54,16; H, 5,40; N, 7,89.

Encontrada : C, 53,87; H, 5,41; N, 8,06.

Exemplo 14 Éster metílico do ácido 4-r3-r4-[(2-benzotiazolil)-carbonill-l-PÍperídinill-propoxil- -benzóico co2ch3

Dissolve-se o éster metílico do ácido 4-(3-cloropropoxi)-benzóico (6,97 g, 30,5 tnmol) em 100 mL de acetona anidra e adiciona-se iodeto de sódio em pó (16,0 g, 107 mmol). Aquece-se a refluxo sob atmosfera de árgon durante 38 horas. Dilui-se com 100 mL de éter etílico e filtra-se através de um auxiliar de filtração de Celite®. Lava-se o filtrado com água e com salmoura, seca-se em seguida (MgS04). Evapora-se o solvente in vácuo para se obter o éster metílico do ácido 4-(3-iodopropoxi)-benzóico sob a forma de um óleo amarelo.

Mistura-se (2-benzotiazolil)-(4-piperidmil)-metanona*CF3C02H (7,08 g, 19,7 mmol), éster metílico do ácido 4-(3-iodopropoxi)-benzóico (6,50 g, 20,3 mmol), carbonato de hidrogénio e sódio (3,41 g, 40,6 mmol), 100 mL de tetra-hidrofurano e 20 mL de água. Aquece-se a refluxo sob atmosfera de árgon durante a noite. Arrefece-se à temperatura ambiente, dilui-se com 150 mL de acetato de etilo, lava-se com 50 mL de hidrogenocarbonato de sódio a 10 %, com água (2 x 50 mL) e 50 mL de cloreto de sódio saturado. Seca-se (MgS04), evapora-se o solvente in vacuo e tritura-se com hexano. Isola-se o sólido mediante filtração e recristaliza-se (metanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido; P.F. 108 - 109,5°C.

Anal. Calcul. para C24H26N204S : C, 65,73; H, 5,98; N, 6,39.

Encontrada : C, 65,44; H, 6,06; N, 6,34.

Exemplo 15 r2-Benzotiaznh1]p-f3-í4-metoxifenil)-propoxil-4-piperidinil1-metanona

Mistura-se (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metanona*CF3C02H (7,0 g, 19,5 mmol) l-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzeno (4,01 g, 20,0 mmol), bicarbonato de sódio (3,36 g, 40,0 mmol), iodeto de sódio (3,04 g, 20,3 mmol), 100 mL de tetra-hidrofiirano e 20 mL de água. Coloca-se sob atmosfera de árgon e aquece-se a refluxo durante 24 horas. Dilui-se com 100 mL de acetato de etilo e lava-se com 50 mL de água e 50 mL de salmoura. Seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter um sólido amarelo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo) e recristaliza-se (etanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido; P.F. 114 - 115°C.

Anal. Calcul. para QjHaeNjOjS . C, 67,29; H, 6,38; N, 6,82.

Encontrada : C, 67,12, H, 6,44, H, 6,67.

Exemplo 16 Éster metílico do ácido 4-r5-í4-r(2-benzotiazolil)-carbonill-l-piperidinil]-pentoxi]--benzóico (?

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 15 mas utilizando o éster metílico do ácido 4-(5-cloropentoxi)-benzóico. Pode preparar-se o éster metílico do ácido 4-(5-cloropentoxi)-benzóico a partir do 4-hidroxibenzoato de metilo e 1,3-dibromopropano de acordo com o processo descrito em J. Am. Chem. Soc. 44, 2645 1922.

Exemplo 17 Γ 2-Benzotiazolill Γ1 - Γ3 -(4-hidroxifenilVpropoxil-4-piperidinill-metanona

OH

/( CU2 ) 3*.

O

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 15 mas utilizando o l-(3-cloropropoxi)-4-hidroxibenzeno. Pode preparar-se o l-(3-cloro-propoxi)-4-hidroxibenzeno mediante tratamento do l-(3-cloropropoxi)-4-metoxi-benzeno com iodeto de trimetilsililo de acordo com o processo de descrito em J. Org. Chem. 42, 3761, 1977.

Exemplo 18 [2-Benzotia2oliliri-F3-í3-metilfenilVpropoxil-4-piperidmill-metanona

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 15 mas utilizando o l-(3-cloropropoxi)-3-metilbenzeno. Pode preparar-se o l-(3-cloro-propoxi)-4-metilbenzeno a partir de m-cresol e 1,3-dibromopropano de acordo com o processo de descrito em J. Am. Chem. Soc. 44, 2645, 1922.

Exemplo 19 f2-Benzotiazoliliri-r3-(4-fluorofeniiypropoxil-4-piperidinin-metanona

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 15 mas utilizando o l-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenzeno.

Exemplo 20 í 2-B enzotiazolill f 1 - f 3-í 4-acetarmdofemD-propoxil-4-pipen dmill -metanona ο

Ο π KHCCHs

Mistura-se (2-benzotiazold)-(4-piperidiml)-metanona*CF3C02H (3,45 g, 9,6 mmol), l-(3-cloropropoxi)-4-acetamidobenzeno (2,20 g, 9,66 mmol), bicarbonato de sódio (1,68 g, 20,0 irunol), iodeto de sódio (1,50 g, 10,0 mmol), 100 mT. de tetra-hidrofurano e 20 mL de água. Coloca-se sob atmosfera de árgon e aquece-se a refluxo durante 24 horas. Dilui-se com 100 mL de acetato de etilo e lava-se com 50 mL de água e com 50 mL de salmoura. Seca-se (MgS04), evapora-se o solvente in vacuo para se obter um sólido amarelo pálido. Purifica-se mediante recristalização (etanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido; P.F. 171 - 172°C.

Anal. Calcul. para C24H27N3O3S : C, 65,88; H, 6,22; N, 9,60. Encontrada : C, 65,62; H, 6,22; N, 9,60.

Exemplo 21 Éster 1,1-dimetiletílico do ácido í(2-t4-clorobenzotiazolil))-carhoni1 ]-1 -pipendmo-carboxílico

Suspende-se 2-amino-4-clorobenzotiazol (0,255 mol) em 325 mL água, aqueceu-se a refluxo e adiciona-se 130 mL de ácido bromídrico a 48 01 Mantém-se a refluxo durante 20 minutos, arrefece-se até 0°C e adiciona-se ui solução dc nitrito de sódio (17,56 g, 0,255 mol) em 90 mL de água, mantendo unj temperatura de 0°c. Agita-se à temperatura de 0°C durante 15 minutos e adiciona-sj gota a gota (enquanto se mantém fria) a uma solução arrefecida rapidamente brometo de cobre (I) (42,03 g, 0,293 mol) em 86 mL de ácido bromídrico a 48 % 225 mL de água. Agita-se à temperatura ambiente durante 20 minutos e depo aquece-se com um banho de vapor água durante mais 20 minutos. Deixa-se e repouso durante a noite, extrai-se com cloreto de metileno e seca-se (MgSCX Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia para se obter 2-bromo-4-clorobenzotiazol.

Dissolve-se o 2-bromo-4-clorobenzotiazol (14,79 mmol) em 50 mL i tetra-hidrofurano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n-butil-lítio (6,5 mL de uma soluçs 2,5M cm hcxano, 16,27 mmol) c agita-sc à temperatura de -78°C durante 3 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácicj 4-[[(N-metoxi-N-metil)-amino]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (4,03 g, 14,7 mmol) cm 50 mL dc tetra-hidrofurano anidro. Agita-se à temperatura de -78°j durante 1 hora e meia, remove-se o banho de gelo e deixa-se aquecer durante minutos, extingue-se com 100 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se duran mais uma hora. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato c etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente vácuo. Purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 22

r2-('4-Clorobenzotiazolilll-(4-pipendiml)-metanona«CFjCQ2H

•CF3CO2K

Mistura-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N-metil)--amino]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (30,31 mmol) e ácido trifluoroacético (75 mL) e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Arrefece-se com um banho de gelo/água e adiciona-se éter etílico até começar a precipitar um sólido. Agita-se à temperatura de 0°C durante trinta minutos, isola-se o sólido mediante filtração e lava-se com éter etílico para se obter o composto do título.

Exemplo 23 f2-(4-Clorohenzotiazolil~)l-fl-r2-('4-metoxifenilVetill-4-piperidinin-metanona

Mistura-se [2-(4-clorobenzotiazolil)]-(4-piperidmil)-metanona*CF3C02H (9,19 mmol), brometo de 2-(4-metoxifenil)-etilo (2,07 g, 9,64 mmol), carbonato de potássio (3,33 g, 24,1 mmol) e 35 mT, de dimetilformamida e aquece-se à temperatura de 90°C durante a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente e distribui-se entre uma mistura a 2:1 de acetato de etilo/tolueno e água. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica com água e com salmoura. Seca-se (MgSO^ e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 24 Éster Ll-dimetiletílico do ácido Γ(2-(6-metoxibenzotiazoliDl-carbonin-1 -piperidino-carhoxílico

Suspende-se 2-amino-6-metoxibenzotiazol (0,255 mol) em 325 mL de água, aquece-se a refluxo e adiciona-se 130 mL de ácido bromídrico a 48 %. Mantém-se a refluxo durante 20 minutos, arrefece-se até 0°C e adiciona-se uma solução de nitrito de sódio (17,56 g, 0,255 mol) em 90 mL de água, mantendo uma temperatura de 0°C. Agita-se à temperatura de 0°C durante 15 minutos e adiciona-se, gota a gota (enquanto se mantém fria) a uma mistura com agitação rápida de brometo de cobre (I) (42,03 g, 0,293 mol) em 86 mL de ácido clorídrico a 48 % e 225 mL de água. Agita-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Deixa-se em repouso durante a noite, extrai-se com cloreto de metileno e seca-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia para se obter o

2-bromo-6-metoxibenzotiazol.

Dissolve-se o 2-bromo-6-metoxibenzotiazol (14,79 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n butillítio (6,5 mL de uma solução 2,5M em hexano, 16,27 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N--metil)-amino]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (4,03 g, 14,79 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se à temperatura de -78°C durante 1,5 horas, remove-se o banho de gelo e deixa-se aquecer durante 10 minutos, extingue-se com 100 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se durante mais uma hora. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 25

r2-(6-Metoxibenzotiazoliin-(4-piperidinil)-metanona*CF2CO?H

Mistura-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(2-(6-metoxi- benzotiazolil))-carbonil]-l-piperidmocarboxílico (30,31 mmol) e 75 mL de ácido trifluoroacético e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefece-se com um banho de gelo/água e adiciona-se éter etílico até começar a precipitar um sólido. 7ί

Agita-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos, isola-se o sólido mediante filtração e lava-se com éter etílico para se obter o composto do título.

Exemplo 26

Ester metílieo do ácido 4-r3-r4-IT2-(6-metoxibenzotiazolilYI-carbonill 1-piperidinill- -propoxil-benzóico CH30 v

Mistura-se [2-(6-metoxibenzotiazolil)]-4-piperidinil)-metancna*CF3C02H (9,19 mmol), brometo de 3-(4-metoxifenil)-propilo (9,64 mmol), carbonato de potássio (3,33 g, 24,1 mmol) e 35 mL de dimetilformamida e aquece-se à temperatura de 90°C durante a noite. Arrefece-se à temperatura ambiente e distribui-se entre uma mistura a 2:1 de acetato de etilo/tolueno e +agua. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica com água e salmoura. Seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 27 Ácido 4-í3-r4-rr2-f6-metoxibenzotiazolil)l-carbonill-l-piperidmill-propoxil -benzóico

0

Dissolve-se éster metílieo do ácido 4-[3-[4-[[2-(6-metoxibenzotiazolil)]-carbonil]-1 -piperidinil]-propoxi]-benzóico (0,233 mmol) em 4 mL de etanol e trata-se com hidróxido de lítio (42 mg, 10 mmol) e 1 mL de água. Agita-se sob atmosfera de azoto até a hidrólise estar completei, evapora-se o solvente, acidifica sc com ácido clorídrico diluído e extrai-se as fases aquosas com acetato de etilo (2X). Lava-se as fases orgânicas reunidas com água, e em seguida com cloreto de sódio saturado. Seca-se (MgS04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto do título.

Exemplo 28 Éster 1,1 -dimetiletílico do ácido Γ(2-(6-fluorobenzotiazolil))-carbonill-1 -pipendino- carboxílico

Suspende-se 2-amino-6-fluorobenzotiazol (0,255 mol) em 325 mL de água, aquece-se a refluxo e adiciona-se 130 mL de ácido bromídrico a 48 %. Mantém-se a refluxo durante 20 minutos, arrefece-se até 0°C e adiciona-se uma solução de nitrito de sódio (17,56 g, 0,255 mol) em 90 mL de água, mantendo uma temperatura de 0°C. Agita-se à temperatura de 0°C durante 15 minutos e adiciona-se, gota a gota (enquanto se mantém fria) a uma mistura com agitação rápida de brometo de cobre (1) (42,03 g, 0,293 mol) em 86 mL de ácido clorídrico a 48 % e 39 225 mL de água. Agita-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Deixa-se em repouso durante a noite, extrai-se com cloreto de metileno e seca-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia para se obter o 2-bromo-6-fluorobcnzotiazol.

Dissolve-se o 2-bromo-6-fluorobenzotiazol (14,79 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n-butillítio (6,5 mL de uma solução 2,5M em hexano, 16,27 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[[(N-metoxi-N--metil)-amíno]-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (4,03 g, 14,79 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se à temperatura de -78°C durante 1,5 horas, remove-se o banho de gelo e deixa-se aquecer durante 10 minutos, extingue-se com 100 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se durante mais uma hora. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 29

r2-(6-Fluorobenzotiazolilíl-(4-piperidinil)-metanona*CFACCbH

O

Mistura-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(2-(6-fluoro-benzotiazolil))-carbonil]-l-piperidinocarboxílico (30,31 mmol) e 75 mL de ácido trifluoroacético e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefece-se com um banho dc gclo/água c adiciona-3C éter etílico até começar a precipitar um sólido. Agita-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos, isola-se o sólido mediante filtração e lava-se com éter etílico para se obter o composto do título.

Exemplo 30

Ester metílico do ácido 4-í3-r4-rr2-('6-fluorobenzotiazolil')l-carbonill-l-PÍperidinill- -propoxil-benzóico

Mistura-se [2-(6-fluorobenzotiazolil)]-4-piperidinil)-metancna!»CF3C02H (9,19 mmol), cloreto de carbometoxi-metoxietilo (9,64 mmol), carbonato de potássio (3,33 g, 24,1 mmol) e 35 mL de dimetilformamida e aquece-se à temperatura de 90°C durante a noite. Arrefece-se à temperatura ambiente e distribui-se entre uma mistura a 2:1 de acetato de etilo/tolueno e água. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica com água e salmoura. Seca-se (MgSC>4) e evapora-se o solvenle iti vacuo. Purifíca-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 31 Ácido 4-r3-r4-rr2-(6-fluorobenzotiazolil')l-carbonill-l-piperidinil1-propoxil-acético ç &

Dissolve-se éster metílico do ácido 4-[3-[4-[[2-(6-f1uorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-propoxi]-benzóico (0,233 mmol) em 4 mL de etanol e trata-se com hidróxido de lítio (42 mg, 10 mmol) e 1 mL de água. Agita-se sob atmosfera de azoto até a hidrólise estar completa, evapora-se o solvente, acidifica-se com ácido clorídrico diluído e extrai-se as fases aquosas com acetato de etilo (2X). Lava-se as fases orgânicas reunidas com água, e em seguida com cloreto de sódio saturado. Seca-se (MgSC^), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografía sobre gel de sílica para se obter o composto do título.

Pode preparar-se os compostos seguintes de acordo com os processos descritos anteriormente nos Exemplos I - 31: Éster metílico do ácido 2-[4-[[2-(4-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidiniletoxi]--acético; Ácido 2-[4-[[2-(4-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-etoxiacético; [2-(4-Clorobenzotiazolil]-[l-[2-(4-metoxifeml)-etil]-4-piperidinil]-metanona; Éster metílico do ácido 4-[3-[4-[[2-(4-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-l -piperidinil]--propoxi]-benzóico; Ácido 4-[3-[4-[[2-(4-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-propoxi]-benzóico; Éster metílico do ácido 2-[4-[[2-(4-metoxibenzotiazolil)]-carbonill-l-piperidinill- Ácido 2-t4-[[2-(4-metoxibenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-etoxiacético; [2-(4-Metoxibenzotiazoli 1 ] - [ 1 - [2-(4-m etoxifeml)-eti 1]-4-piperi dini 1] -metanona, Éster metílíco do ácido 4-[3-[4-[[2-(4-metoxibenzotiozolil)] carbonil]-l-piperidinil]--propoxi]-benzóico; Ácido 4-[3-[4-[[2-(4-metoxibenzotiazolil)]-carboml]-l-piperidinil]-propoxi]- -benzóico; Éster metílíco do ácido 2-[4-[[2-(6-metoxibenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]--etoxiacético, Ácido 2-[4-[[2-(6-rnetoxibenzotiazolil)]-carboml]-l-piperidinil]-etoxiacético; [2-(6-Metoxibenzotiazolil)]-[l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]-metanona; Éster metílíco do ácido 4-[3-[4-[[2-(6-metoxibenzotiazolil)]-carboml]-l-pipendinil]--propoxi]-beozóico; Ácido 4-[3 -[4-[[2-(6-metoxibenzotiazolil)]-carbonil]-1 -piperidinil]-propoxi]- -benzóico, Éster metílíco do ácido 2-[4-[[2-(4-metilbenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]--etoxiacético; Ácido 2-[4-[[2-(4-metilbenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]—etoxiacético; [2-(4-Metilbenzotiazolil)]-[l-[2-(4-metoxifeml)-etil]-4-piperidinil]-metanona; Éster metílíco do ácido 4-[3-[4-[[2-(4-metilbenzotiazolil)1-carbonill-l-piperidinil]--propoxi]-benzóico; Ácido 4-[3-[4{[2'(4-metilbeiizotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-propoxi]-benzóico; Éster metílíco do ácido 2-[4-[[2-(6-metilbenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-

etoxiacétieo, Ácido 2-[4-[[2-(6-metilbenzotiazolil)]-carbonil]-1 -piperidinil]-etoxiacético; [2-(6-Metilbenzotiazolil)]-[l-[2-(4-metoxifeml)-etil]-4-piperidiml]-metanona; Éstei metilicodo ácido 4-[3-[4-[[2-(6-mctilbenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidmil]--propoxi]-benzóico; Ácido 4-[3-{4-[[2-(6-metilbenzotiazolil)]-carboni]]-1 -piperidinilj-propoxi] -benzóico; Éster metílico do ácido 2-[4-[[2-(6-fluorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidmil]--etoxiacético; Ácido 2-[4-[[2-(6-f!uorobenzotiazolil)]-carbonil]-1 -piperidinil]-etoxiacético; [2-(6-Fluorobenzotiazolil)]-[l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]-metanona; Éster metílico do ácido 4-[3-[4-[[2-(6-fluorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]--propoxi]-benzóico; Ácido 4-[3-[4-[[2-(6-fluorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-propoxi]- -benzóico; Éster metílico do ácido 2-[4-[[2-(6-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-1 -piperidmil] --etoxiacétieo; Ácido 2-[4-[[2-(6-clorobenzotiazolil)]-carboml]-l-piperidinil]-etoxiacético; [2-(6-Clorobenzotiazolil)]-[l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]-metanona; Éster metílico do ácido 4-[3-[4-[[2-(6-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]--propoxi]-benzóico; Ácido 4-[3-[4-[[2-(6-clorobenzotiazolil)]-carbonil]-l-piperidinil]-propoxi]- -benzóico.

Um processo de síntese geral para a preparação dos compostos de 7: 7r\ 44 fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=CH2)-, -C(H)(OH)-, -C(OH)(fenilo)- ou -C(B)(OH)- encontra-se indicado no Esquema B. No Esquema B, todos os substituintes têm os significados definidos antes a menos que se indique de outro modo.

Esquema B

(61

Y1 = fenilo ou R* í-

*3' O Esquema B proporciona um processo de síntese geral para a 45 preparação dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=CH2>, -C(H)(OH)-, -C(OH)(fenilo)- ou -C(B)(OH)-.

Na fase a1, reduz-se a funcionalidade carbonilo do derivado piperidinilo triacíclico apropriado dc estrutura (6) no grupo hidroximetileno correspondente por técnicas bem conhecidas na especialidade.

Por exemplo, tuna técnica apropriada consiste em fazer reagir o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio, no seio de um solvente apropriado tal como o etanol. O derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) e o agente redutor encontram-se de preferência presentes na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso de qualquer reagente não é prejudicial para a reacção. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas e mais preferivelmente cerca de 1,5 horas. Elimina-se o solvente sob vazio e pode recuperar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (7) a partir da zona reaccional, mediante tratamento com água e extraeçao com um solvente orgânico como é conhecido na especialidade. Pode purifícar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (7) mediante técnicas conhecidas na especialidade tais como a recrístalização ou a cromatografia conforme descritas anteriormente no Esquema A, fase a.

Na fase a2, converte-se a funcionalidade carbonilo do derivado de piperidinilo tiacíclico apropriado de estrutura (6) no grupo etileno correspondente mediante técnicas bem conhecidas na especialidade.

Por exemplo, uma técnica apropriada consiste em fazer reagir o derivado

46 de piperidinilo tiacíolico de estrutura (6) com um ileto apropriado tal como metileto de tnfenilfosfómo, no seio de um solvente apropriado tal como o tetra-hidrofurano. O derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) e o metileto de trifenilfosfónio encontram-se de preferência presentes na zona rcaccionol cm uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso de qualquer reagente não é prejudicial para a reacção. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas e mais preferivelmente cerca de 2 horas, a temperatura pode variar entre cerca de -40°C e a temperatura ambiente e mais preferivelmente é igual a -10°C. Extingue-se a reacção com uma fonte de protões tais como, por exemplo, água ou cloreto de amónio aquoso saturado. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um solvente apropriado, tal como éter etílico, seca-se sobre tanto Na2S04 como MgS04> fíltra-se e evapora-se o solvente in vacuo. Pode purificar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (8) recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade tais como a recristalização ou a cromatografia conforme descrito anteriormente no Esquema A, fase a.

Na fase a3, converte-se a funcionalidade carbonilo do derivado de piperidinilo tiacíclico apropriado de estrutura (6) no álcool fenílico terciário correspondente ou no grupo álcool terciário tiacíclico recorrendo a técnicas bem conhecidas na especialidade.

Por exemplo, uma técnica apropriada consiste em fazer reagir o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) com um derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) ou fenil-lítio no seio de um solvente apropriado tal como

o tetra-hidrofurano. Ο derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) e o derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) ou fenil-lítio encontram-se de preferência presentes na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso de qualquer reagente não é prejudicial para a reacção. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 5 horas e, mais preferivelmente, durante cerca de 30 minutos; a uma temperatura compreendida entre cerca de -90°C e -40°C, e mais preferivelmente a cerca de -78°C. Extingue-se então a reacção com uma fonte de protões tal como, por exemplo, cloreto de amónio aquoso saturado com metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um solvente apropriado, tal como éter etílico, seca-se sobre qualquer de Na2S04 ou MgS04, filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo. Pode purificar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (9) recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade tais como a recristalização ou a cromatografia conforme descrito anteriormente no Esquema A, fase a.

Como alternativa, pode preparar-se os derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (7), os derivados de piperidinilo tiacíclico de estrutura (8) e os derivados de piperidinilo tiacíclico de estrutura (9) em que o símbolo R) representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-Z-(CH2)mCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo OH ou um grupo de fórmula geral -(CH2)d-(0)e

r9

J .-Ό / '}/ á' *. na qued o símbolo Ry representa um grupo de formula geral CO2R11 e o símbolo Rtl representa um átomo de hidrogénio, a partir dos derivados de piperidinilo tiacíclicos apropriados de estrutura (7), dos derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (8) e dos derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (9) em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -(CH2)„-Z-(CH2)mCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo alcoxi C,-C4 ou um grupo de fórmula geral r9 -(CH2)d-(0)e-\ \)7 ; na qual o símbolo Ry representa um grupo de fórmula geral CO12R11 e o símbolo Rn representa um grupo alquilo CVC4 via uma reacção de hidrólise do éster como é conhecida na especialidade.

Os compostos iniciais para utilização no Esquema B encontram-se facilmente disponíveis a um técnico com os conhecimentos normais na matéria.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas conforme descritas no Esquema B. Estes exemplos devem ser entendidos como meramente ilustrativos e não se destinam de modo algum a limitar o âmbito da presente invenção.

Exemolo 32 «- f 1 -Γ2-( 4-MetoxifenilVetil1-4-DÍneridinill-«-feni 1-2-benzotiazolmetanol

Dissolve-se [2-benzotiazolil][ 1 -[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]- metanona (2,0 g, 5,26 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL), coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, fenil-lítio (3,16 mL dc uma solução 2,0M de ci cio hexano/éter etílico, 6,31 mmol). Agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos, extingue-se com 100 mL de cloreto de amónio saturado, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgSCL) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 75 %/hexano) para se obter um óleo amarelo. Dissolve-se o óleo em cloreto de metileno e trata-se com carvão activado. Filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um pó electrostático branco, P.F. 67-70°C.

Anal. Calcul. para C28H3oN202S . C, 73,33; H, 6,59; N, 6,11.

Encontrada : C, 72,73; H, 6,64; N, 5,90.

Exemplo 33 q-f 1 -f2-(4-Metoxifenil)-etill-4-piperidinil 1-2-henzotiazol metanol

OH

Dissolve-se [2-benzotiazolil][l -[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]- metanona (3,0 g, 7,88 mmol) em metanol (150 mL) e arrefece-se até à temperatura de 0°C. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (597 mg, 15,77 mmol) e agita-se durante 1,5 horas, adicionando mais boro-hidreto de sódio após 30 minutos. Evapora-se o solvente in vacuo e distribui-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Separa-se α fase orgânica, lava-se com cloreto de sódio saturado, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante recristalização (acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de cristais penujentos brancos; P.F. 127 - 129°C.

Anal. Calcul. para C22H26N2O2S*0,25H2O . C, 68,27, H, 6,90; N, 7,24.

Encontrada : C, 68,30; H, 6,89; N, 7,25.

Exemplo 34 α-Γ1 -Γ1 -r2-(4-MetoxifenilVetill-4-piperidinill-etemll- benzotiazol

Dissolve-se brometo de metiltrifenilfosfónio (2,50 g, 6,99 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL). Adiciona-se n-butil-lítio (2,8 mL de uma solução 2,5M em hexano, 6,99 mmol) e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de [2-benzotiazolil][l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinil]-metanona (2,66 g, 6,99 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL). Agita-se durante 2 horas e extingue-se em seguida com água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter etílico. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se 51 o solvente in vacuo. Purifíca-se mediante cromatografia (éter etílico a 50% / hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco; P.F. 84-85°C.

Anal. Calcul. para C23H26N2OS : C, 72,98; H, 6,92; N, 7,40.

Encontrada : C, 72,92; H, 7,01; N, 7,28.

Um outro processo geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=0)- ou -C(H)(OH)-encontra-se indicado no Esquema C. No Esquema C, todos os substituintes têm os significados definidos antes a menos que se indique de outro modo.

Esquema C

fase operacional b

Na fase a, faz-se reagir o derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de pipendinilo de estrutura (10) para se obter o

derivado de piperidinilo tiacíclico correspondente de estrutura (7)

Por exemplo, faz-se contactar uma solução do derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de piperidinilo de estrutura (10) a uma temperatura compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C e mais preferivelmente a cerca de -78°c. Conduz-se tipicamente a reacção sob condições anidras no seio de um solvente orgânico aprótico tal como o tetra-hidrofurano. Um ligeiro excesso de qualquer reagente não é prejudicial para a reacção. O derivado de piperidinilo e o derivado de benzimidazol encontram-se de preferência presentes na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas e mais preferivelmente cerca de 2 horas. Extingue-se então a reacção com uma fonte de protões tal como, por exemplo, cloreto de amónio aquosa saturado ou metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante após diluição com água com um solvente apropriado, tal como acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sob ou Na2S04 ou MgS04, filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo. Pode purificar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (7) recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade tal como a recristalização ou a cromatografia conforme descrito anteriormente no Esquema A, fase a.

Na fase opcional b, oxida-se a funcionalidade hidroximetileno do derivado de piperidinilo tiacíclico apropriado de estrutura (7) para se obter o derivado de piperidinilo tiacíclico correspondente de estrutura (6) recorrendo a técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como a oxidação de Swem utilizando sulfóxido de dimetilo, cloreto de oxalilo e trietilamina.

Pode converter-se os derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (6) nos derivados de piperidinilo tiacíclicos correspondentes de estruturas (7), (8) e (9) conforme descrito anteriormente no Esquema B.

Os compostos iniciais para utilização no Esquema C encontram-se facilmente disponíveis a um técnico com conhecimentos correntes na matéria. Por exemplo, o l-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxialdeído encontra-se descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 021 428 que é incorporada na presente memória descritiva de referência.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas conforme descritas no Esquema C. Estes exemplos devem ser entendidos como meramente ilustrativos e nãos e pretendam que limitem de modo nenhum o âmbito da presente invenção.

Exemplo 35

03

Dissolve-se benzo[bjtiofeno (2,21 g, 16,38 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (70 iijlL), coloca-se sob aUnosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n-butil-lítio (7,21 mL de uma solução 2,5M em hexano, 18,02 mmol) e agita-se durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de l-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxialdeído (3,56 g, 16,38 mmol) em tetra-hidrofúrano anidro (25 mL). Agita-se à temperatura de -78°C. durante 2 horas, retira-se o banho de gelo e deixa-se aquecer durante 1 hora. Extingue-se com 10 mL de metanol e despeja-se em 100 mL de cloreto de amónio saturado aquoso. Separa-se a fase orgânica c extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cristalização (acetato de etilo/hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino; P.F. 178°C.

Anal. Calcul. para C22H25NOS : C, 75,17; H, 7,17; N, 3,98.

Encontrada : C, 75,08; H, 7,32; N, 4,23.

Exemplo 36 FBenzoFbltiofeno-2-inr 1 -(2-feniletil)-4-piperidinil1 -metanona

Dissolve-se cloreto de oxalilo (4,22 g, 33,28 mmol) em cloreto de metileno (200 mL), coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (5,42 g, 69,33 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 15 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de a-[l-(2-feniletil)-4-piperidinil]-2-benzo[b]tiofenometanol (9,75 g, 27,73 mmol) em dimetilsulfóxido (150 mL). Agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos, adiciona-se trietilamina (15,18 g, 0,150 mL) e agita-se à temperatura de -78Λ0 55 durante 1 hora. Retira-se o banho de gelo e agita-se durante mais uma hora e meia Evapora-se o solvente in vacuo e recristaliza-se (isopropanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco penunjento; P.F. 129- 130°C.

Anal. Calcul. para C22H23NOS : C, 75,61; H, 6,63; N, 4,01.

Encontrada . C, 75,46; H, 6,63; N, 3,87.

Dissolve-se [benzo[b]tiofeno-2-il][ 1 -(2-feniletil)-4-piperidinil]-metanona (3,5 g, 10,01 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (100 mL), coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, fenil-lítio (6 mL de uma solução 2,0M em cico-hexano/éter etílico, 12,0 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 5 horas. Remove-se o banho de gelo e deixa-se aquecer-se até à temperatura ambiente. Despeja-se em 100 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se durante 20 minutos. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 50 %/hexano) e recristaliza-se (isopropanol) para se obter o <*·"} / 1/ 56 composto do título sob a forma de um sólido branco; P.F. 144-1460C Anal. Calcul. para C28H29NOS : C, 78,65; H, 6,84; N, 3,28. Encontrada : C, 78,55; H, 6,94; N, 3,20.

Exemplo 38 α- Γ1 -(2-F eniletilV4-piperidmill-3 -benzofbltiofenometanol

Dissolve-se n-butil-lítio (9,4 mL de uma solução 2,5M em hexano, 23,46 mmol) em 100 mL de éter etílico anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3-bromobenzo[b]tiofeno (5,0 g, 23,46 mmol) em 50 mL de éter etílico anidro. Agita-se a -78°C durante 30 minutos, depois adiciona-se, gota a gota, uma solução de l-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxaldeído (5,10 g, 23,46 mmol) em 50 mL de éter etílico anidro. Agita-se durante 5 horas à temperatura de -78°C, remove-se o banho de gelo e agita-se durante mais uma hora Extingue-se com 150 mL de cloreto de amónio saturado e agita-se durante a noite. Separa-se fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter etílico e cloreto de metileno. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante recristalizaçao (isopropanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo.

Anal. Calcul. para CMH25NOS : C, 75,17; H, 7,17; N, 3,98.

Encontrada ; C, 75,10; H, 7,22; N, 4,16.

Exemplo 39 rBenzorb1txofeno-3-iliri-(2-feniletir>-4-piperidiniri-metanona

Dissolve-se cloreto de oxalio (4,22 g, 33,28 mmol) em 200 mL de cloreto de metileno, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até à temperatra de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (5,42 g, 69,33 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 15 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de a-[l-(2-femletil)-4-piperidinil]-3-benzo[b]tiofenometanol (9,75 g, 27,73 mmol) em dimetilsulfóxido (150 mL). Agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos, adiciona-se trietilamina (15,18 g, 0,150 mol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 1 hora. Remove-se o banho de gelo e agita-se durante mais 1,5 horas. Evapora-se o solvente in vacuo e recristaliza-se (isopropanol) para se obter o composto do título sob a forma de um pó bronzeado; P.F. 110-112°C.

Analc. Calcul. para C22H23NOS ; C, 75,61; H, 6,63; N, 4,01.

Encontrada : C, 75,66; H, 6,74; N, 3,98.

Exemplo 40 α-Γ 1 -(2-FeniletilV4-pipe.ridini1 V2-tiofenometanol

OH

Dissolve-se l-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxaldeído (10,0 g, 46,02 mmol) em 300 mL de tetra-hidrofurano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2-lítiotiofeno (46,02 mL de uma solução 1M em tetra-hidrofurano, 46,02 mmol) e agita-se durante 3 horas à temperatura de -78°C. Extingue-se com cloreto de amónio saturado, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo) e recristaliza-se (ciclo-hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco; P.F. 123-125°C.

Anal. Calcul. para C18H23NOS : C, 71,72; H, 7,69; N, 4,65.

Encontrada : C, 71,76; H, 7,88; N, 4,57.

Exemplo 41 ITiofeno-2-in Γ1 -(2-feniletil)-4-piperidinin-metanona

O

Dissolve-se cloreto de oxalilo (1,23 g, 9,67 mmol) em 100 mL de cloreto de metileno, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se dimetilsulfóxido (1,43 mL) e agita-se durante 15 minutos. Adiciona-se, gota a gota, uma solução dc a-[l-(2-fcniletil) 4-piperidinil]-2 tiofenometanol (2,43 g, 8,06 mmol) em 100 mL de cloreto de metileno. Agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos e depois adiciona-se trietilamina (6,07 mL). Agita-se à temperatura de -78°C durante 30 minutos, remove-se o banho de gelo e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente in vacuo e distribui-se entre cloreto de metileno e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com água e seca-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo e recristaliza-se (isopropanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino; P.F. 77-79°C.

Anal. Calcul. para C,gH21NOS : C, 72,20; H, 7,07; N, 4,68.

Encontrada : C, 72,13; H, 7,18; N, 4,61.

Exemplo 42 a-ri-(2-Feniletill-4-pipendmill-2-tiazolmetanol

OH

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 29 utilizando 2-lítío-tiazol.

Exemplo 43 F2-Tiazon-f 1 -12-feniletil)-4-pjperidinill-metanona

0

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 30 utilizando a-[l-(2-feniletil)-4-piperidinil]-2-tiazolmetanol.

Um outro processo geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=0)- encontra-se descrito no Esquema D. No Esquema D, todos os substituintes têm os significados definidos antes a menos que se indique de outro modo.

Esquema D

d) (11)

(6) E - alcoxi CpC^ ou H(OCH3)CH3 O Esquema D proporciona um processo geial de síntese para a 61 preparação dos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=0)-.

Por exemplo, faz-se contactar uma solução do derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de piperidinilo de estrutura (11) a uma temperatura compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C e mais preferivelmente cerca de -78°C. Conduz-se tipicamente a reacção sob condições anidras no seio de um solvente orgânico aprótico apropriado tal como o tetra-hidrofurano. Um ligeiro excesso e qualquer reagente não é prejudicial para a reacção. O derivado de piperidinilo e o derivado de benzimidazol encontram-se de preferência presentes na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas, e mais preferivelmente cerca de 1 hora. Extingue-se então a reacção com uma fonte de protões tal como, por exemplo, cloreto de amónio aquoso saturado ou metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um solvente apropriado, tal como acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 ou MgS04, filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo. Pode purificar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (6) recorrendo a técnicas bem conhecidas na especialidade tais como recristalização ou cromatografia conforme descrito anteriormente no Esquema A, fase a.

Pode converter-se os derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (6) nos correspondentes derivados de piperidinilo tiacíclicos de estruturas (7), (8) e (9) conforme descrito anteriormente no Esquema B.

Os compostos iniciais para utilização no Esquema D encontram-se facilmente disponíveis a um técnico com conhecimentos normais na matéria Por exemplo, o éster metílico do ácido l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinocarboxílico encontra-se descrito em J. Org. Chem., 55, 1399 1990. O exemplo seguinte apresenta uma síntese típica conforme descrita no Esquema D. Este exemplo deve ser entendido como meramente ilustrativo e não se pretende que limite de modo nenhum o âmbito da presente invenção.

Exemplo 44 Γ 2-Benzoti azolill-Γ 1-Í2-Í 4-metoxifenilVetil 1-4-piperidinill -metanona

Dissolve-se benzotiazol recentemente destilado (3,41 g, 25,24 mmol) em 60 mL de tetra-hidrofurano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n-butil-lítio (15,14 mL de uma solução 2,5M em hexano, 37,86 mmol) e agita-se brevemente à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução do éster metílico do ácido l-[2-(4--metoxifenil)-etil]-4-piperidinocarboxílico (7,0 g, 25,24 mmol) em 40 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se durante 1 hora à temperatura de -78°C, extingue-se com 5 mL de metanol e despeja-se em 100 mL de cloreto de amónio saturado. Filtra-se, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas e lava-se com água e com salmoura. Seca-se

63 / (MgS04) e evapora-se o solvente in vácuo. Purifica-se mediante cromatografia (acetato de etilo) e recristaliza-se (ciclo-hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um pó amarelo pálido; P.F. 118-120°C.

Anal. Calcul. para C22II24N2O2S : C, 69,44; H, 6,36; N, 7,36.

Encontrada : C, 69,65, H, 6,51; N, 7,21. O Exemplo 10 proporciona um método alternativo para a preparação deste composto.

Um processo geral de síntese para a preparação do composto de fórmula geral I na qual 0 símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -C(B)(OH)- na qual o símbolo B e a porção tiacíclica do composto de fórmula geral I são idênticos encontra-se indicado no Esquema E. No Esquema E, todos os substituintes têm os significados definidos antes a menos que se indique de outro modo.

Esquema E

U> (12)

(13) E’ = alcoxi C1-C4

Faz-se reagir o derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de piperidinilo de estrutura (12) para se obter o derivado de álcool bis(tiacíclico) terciário correspondente de estrutura (13).

Por exemplo, faz-se contactar uma solução do derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de piperidinilo de estrutura (12) a uma temperatura compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C e mais preferivelmente cerca de -78°C. Conduz-se tipicamente a reacção sob condições anidras no seio de um solvente orgânico prótico apropriado tal como o tetra-hidrofurano. O derivado piperidinilo e o derivado de lítio tiacíclico encontram-se de preferência presentes na zona reaccional em uma razão de aproximadamente 1:2. Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas e mais preferivelmente cerca de 2 horas. Extingue-se então a reacção com uma fonte de protões tal como, por exemplo, cloreto de amónio aquoso saturado ou metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um solvente apropriado, tal como acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 ou MgS04, filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo. Pode purificar-se o derivado de álcool bis(tiacíclico) terciário de estrutura (13) recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade tais como a recristalização ou a cromatografia conforme descrito anteriormente no Esquema A, fase a.

Como alternativa, pode preparar-se os derivados de álcool bis(tiacíclico) terciários de estrutura (13) em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-Z-(CH2)mCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo OH ou um grupo de fórmula geral na qual o símbolo R9 representa um grupo de fórmula geral C02Rn e o símbolo Rn representa um átomo de hidrogénio a partir dos derivados de álcool bis(tiacíclicos) terciários apropriados de estrutura (13) na qual o símbolo Rn representa um grupo de fórmula geral -(CH2)„-Z-(CH2)mCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo alcoxi Cj-C4 ou um grupo de fórmula geral

na qual o símbolo R9 representa um grupo de fórmula geral C02Rn e o símbolo Rn representa um grupo alquilo C1-C4 através de uma reacçao de hidrólise do éster conforme é conhecido na especialidade.

Os compostos iniciais para utilização no Esquema E encontram-se facilmente disponíveis a um técnico com conhecimentos normais na matéria.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas conforme descritas no Esquema E. Esses exemplos devem ser entendidos como meramente ilustrativos e não se pretendem que limitem de modo nenhum o âmbito da presente invenção.

Exemplo 45 a-ri-r2-(4-Metoxifenil)-etin-4-piperidinill-a-(tiofen-2-il)-2-tiofenometanol

66

Dissolve-se éster metílico do ácido 1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperi-dinocarboxílico (4,0 g, 14,42 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofurano anidro, coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se, gota a gota, 2-lítio-tiofeno (14,42 mL de uma solução 1M em tetra-hidrofurano, 14,42 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 3 horas. Adiciona-se mais 2-lítio-tiofeno (14,42 mL de uma solução 1M em tetra-hidrofurano, 14,42 mmol) e agita-se à temperatura de 14,42 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 2 horas. Remove-se o banho de gelo e deixa-se aquecer à temperatura ambiente. Extingue-se com 100 mL de cloreto de amónio saturado, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifíca-se mediante cromatografia (acetato de etilo) e recristaliza-se (acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de cristais brancos penujentos; P.F. 153 - 155°C.

Anal. Calcul. para C23H27N02S2 . C, 66,79; H, 6,58; N, 3,39.

Encontrada : C, 66,68; H, 6,40, N, 3,49.

Exemplo 46 q-[l -f2-(4-Metoxifemlf-etil l-4-piperidmill-a-[2-tiazolil)-2-tiazolmetanol

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 34 utilizando 2-lítiotiazol.

Exemplo 47 a-fl-[2-(4-MetoxifenílVetin-4-piperidinin-a-fbenzorbltiofen-2-il)-2-benzorbl- tiofcnometanol

Dissolve-se benzo[b]tiofeno (10,0 g, 74,5 nunol) em tetra-hidrofurano anidro (100 mL), coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, n-butil-lítio (32,79 mL, 81,97 mmol) e agita-se brevemente. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de éster metílico do ácido l-[2--(4-metoxifheil)-etil]-4-piperidinocarboxílico (20,67 g, 74,52 mmol) em 200 mL de tetra-hidrofurano anidro e agita-se à temperatura de -78°C durante 1,5 horas. Extingue-se com cloreto de amónio saturado, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter etílico. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografía (acetato de etilo a 50 %/hexano) e recristaliza-se (isopropanol) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco; P.F. 168 - 170°C.

Anal. Calcul. para C23H25NO2S : C, 72,79; H, 6,64; N, 3,69.

Encontrada : C, 72,34; H, 6,15; N, 2,63.

Um outro processo geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo -C(OH)(fenilo)-encontra-se indicado no Esquema Γ. No Esquema F, todos os substituintes têm os significados definidos antes a menos que se indique de outro modo.

Esquema F

(15)

Por exemplo, faz-se contactar uma solução do derivado de lítio tiacíclico apropriado de estrutura (1) com o derivado de piperidinilo de estrutura (14) a uma temperatura compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C e mais preferivelmente a cerca de -78°C. Conduz-se tipicamente a reacção sob condições anidras no seio de um solvente orgânico aprótico apropriado tal como um tetra-hidrofurano. O derivado de piperadinilo e o derivado de lítio tiacíclico encontram-se de preferência presentes na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso dc qualquer reagente não é prejudicial para reacção.

Deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas e mais preferivelmente cerca de 2 horas. Extingue-se então a reacção com uma fonte de protões tal como, por exemplo, cloreto de amónio aquoso saturado ou metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um solvente apropriado, tal como acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 ou MgS04, filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo. Pode purificar-se o derivado de piperidinilo tiacíclico de estrutura (15) mediante técnicas conhecidas na especialidade tais como a recristalização ou a cromatografia conforme descrito anteriormente no Esquema A, fase a.

Como alternativa, pode preparar-se os derivados de piperidinilo tiacílicos de estrutura (15) em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -(CH^-Z^CH^CORs na qual o símbolo R5 representa um grupo OH ou um grupo de fórmula geral r9 -(cH2)d *(0)« \ w? : na qual o símbolo R9 representa um grupo de fórmula geral C02Rn e o símbolo Ru representa um átomo de hidrogénio a partir dos derivados de piperidinilo tiacíclicos de estrutura (15) em que o símbolo R, representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-Z-(CH2)inCOR5 na qual o símbolo R5 representa um grupo alcoxi Ci-C4 ou um grupo de fórmula geral r9 -(CH2)d'(°)e 70 na qual o símbolo R<> representa um gmpo de fórmula geral C02Ru e o símbolo Rn representa um grupo alquilo CrC4 através de uma reacção de hidrólise do éster conforme é conhecido na especialidade.

Os compostos iniciais para utilização do Esquema F encontram-se facilmente disponíveis a um técnico com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, o fenil-[l-(2-femletil)-4-pipendmil]-metanona«HCl e o a-[l-(2-feniletil)--4-piperidinil]-fenilmetanol»HCl encontra-se descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 0321 428 que é aqui incorporada a título de referência. O exemplo seguinte apresenta uma síntese típica conforme descrita no Esquema F. Este exemplo deve ser entendido como meramente ilustrativo e não se pretende que limite de modo algum o âmbito da presente invenção.

Exemplo 48 q-f 1 -(2-Feruleti1)-4-piperiridnill-a-fenil-2-tiofenometanol

Mistura-se fenil-[l-(2-feniletil)-4-piperidmil]-metanona»HCl (5,0 g, 15,16 mmol), 100 mL de hidróxido de sódio IN e 250 mL de cloreto de metileno e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com cloreto dc metileno. Rcúnc-sc as fases orgânicas, seca-se

(MgS04) e evapora-se o solvente w vácuo para se obter a fenil-[l-(2-fenietil)-4--piperidinilj-metanona.

Dissolve-se a fenil-[l-(2-fenietil)-4-piperidinil]-metanona (4,45 g, 15,16 mmol) c tctra-hidrofurano anidro (40 mL), coloca-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até à temperatura de -78°C. Adiciona-se, gota a gota, 2-lítiotiofeno (15,16 mL de uma solução 1M em tetra-hidrofurano, 15,16 mmol) e agita-se à temperatura de -78°C durante 1,5 horas. Extingue-se com cloreto de amónio saturado, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter etílico. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifíca-se mediante cromatografia (acetato de etilo a 50 %/hexano) e recristaliza--se (ciclo-hexano) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino; P.F. 143-144°C.

Anal. Calcul. para C24H27NOS : C, 76,35; H, 7,21; N, 3,71.

Encontrada : C, 76,34; H, 7,32; N, 3,59.

Exemplo 49 α-Γ 1 -(2-Feniletil)-4-piperidinill-a-fenil-2-tiazolmetano

Prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 37 mas utilizando 2-lítiotiazol.

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como anti-histaminas Ht não sedativas e inibidores da libertação de mediador e são assim úteis no tratamento de uma variedade de doenças alérgicas tais como rinite alérgica, rinite sazonal, dermatoscs alérgicas tais como urticória aguda, dermatite atópica, dermatite de contacto, alergias gastro-intestinais que podem ser provocadas pela ingestão de alimentos ou fármacos, doença pulmonar alérgica, alergias oftálmicas, picadas de insectos e anafiláxia, incluindo a inibição de bronco-espasmos. Estas condições e doenças podem ser aliviadas pela administração ao paciente com a necessidade desse alívio de compostos de fórmula geral I em uma quantidade suficiente para tratar a doença ou condição tal como uma quantidade anti-alérgica da doença.

Visto que os compostos de fórmula geral I são também antagonistas 5HT2 da serotonina, eles são úteis no tratamento de uma variedade de estados de doença bem como condições tais como o tratamento de ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente e vasos-espasmos coronários ou periféridos. De igual modo, pode utilizar-se estes compostos para tratar restenose tardia e para inibir o desenvolvimento de aterosclerose. Os compostos inibem o desenvolvimento de hiperplasia das células do músculo liso vascular. Devem ser administrados numa base profiláctica para prevenir o desenvolvimento desta condição. Estas condições e doenças podem ser aliviadas pela administração ao paciente com necessidade da mesma dos compostos de fórmula geral I em uma quantidade suficiente para tratar a doença ou condição tal como uma quantidade ansioHtica, nma quantidade anti-angina, uma quantidade anti-anoréxica. Isto pode também ser definido como uma quantidade eficaz para tratar um paciente tendo uma doença que responde ao antagonismo de receptores 5HT2. Esta quantidade encontrar-se-á incluída na gama de dosagem para a qual o composto exibe as suas propriedades antagonísticas 5HT2 da serotonina.

Um método para demonstrar a utilidade dos compostos de fórmula geral I como agentes de doença antialérgicos encontra-se no seguinte protocolo de ensaio. Doseia-se oralmente um grupo de dez cobaias com entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg do composto em estudo. Doseia-se um grupo testemunha de 10 cobaias com um volume análogo de um veículo (uma solução de 0,5 % de metilcelulose e 1 % de etanol). Ambos os grupos devem ser anestesiados e as suas áreas dorsais barbeadas. Uma hora mais tarde, a ambos os grupos são administradas injecções intravenosas de 1 mL de corante azul de Evans a 1 % através da veia jugular. Imediatamente após a injecção do corante, injecta-se ambos os grupos por via intradérmica na área dorsal com injecções de difosfato de histamina (1 pg/0,1 mL) para produzir feridas de histamina. Vinte minutos após a injecção da histamina, sacrifica-se os animais e calcula-se então o tamanho da área da ferida a partir do diâmetro da ferida exposta. Um composto é considerado como possuindo actividade anti-histamina se a área da ferida do grupo tratado com o fármaco for estatisticamente menor do que a do grupo testemunha.

Pode utilizar-se um outro método para ensaiar os compostos de fórmula geral I quanto à eficácia antialérgica. Por exemplo, veja-se Van Rossum, J. M., Arch, Int. Pharmacodyn. 143 : 299 (1963); Chang, R. S. L, et al. e Histamine Ηχ Rcccptors in Brain Labeled with [3H] Mepyramine., Eur. J. Pharmacol 48:463-464 (1978). Pode ensaiar-se a inibição da libertação do mediador de acordo com métodos publicados, um dos quais é Yanagihara, Y., Abe, T., Kuroda, T. e Shida, T., Immunopharmacological actions of the new antiallergic drug butyl 3’-(lH-tetrazol-5-yl)-oxamilate. Arzneim.-Vorsch. 38: 80-83 (1988).

De igual modo, pode ensaiar-se os compostos de fórmula geral I por qualquer método apropriado quanto ao antagonismo 5HT2. A capacidade dos compostos para antagonizar os efeitos da serotonina no receptor 5HT2 pode ser demonstrada pelo ensaio de ligação do espiroperidol conforme descrito por Peroutka et al., m Mol. Pharmacol., Vol. 16, pág. 687-699 (1979). Neste ensaio, expõem-se receptores 5HT2 tanto ao [3H] espiroperidol (uma substância conhecida como tendo uma afinidade específica para o receptor) como ao composto em estudo. A extensão para a qual há um decréscimo de ligação do [3H] espiroperidol ao receptor é indicativa da afinidade do composto em estudo para o receptor 5HT2.

Pode demonstrar-se a capacidade dos compostos para antagonizar os receptores 5HT2 in vivo no cérebro através do ensaio das estremeções da cabeça 5-DMT conforme descrito por Friedman et al. em Commun. Psychopharmacol., Vol. 3, pág. 89-92, (1979). A administração de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (DMT) a murganhos produz tipicamente um estremeção característico da cabeça do murganho. Neste ensaio, aos murganhos administra-se 5-DMT e um composto em estudo. Uma ausência de estremeções da cabeça nos murganhos é considerada como predictiva da capacidade do composto em estudo para antagonizar o receptor 5HT2 in vivo. A quantidade antialérgica para a doença dos compostos de fórmula geral . ./ ^./ / ^7-5' I variará com a doença a ser tratada, a gravidade da doença, o estado do paciente, a via de administração e um certo número de outras condições bem conhecidas dos especialistas na matéria. Tipicamente, uma quantidade antialérgica dos compostos de fórmula geral I cncontra-sc compreendida entre cerca de 0,01 mg/kg/dia e cerca de 120 mg/kg/dia. Esta dose pode ser dividida num certo número de doses por dia dependendo do resultado desejado. Isto acontece também com a dose para utilização separada como um anti-histamínico e com a dose para uso separado como um inibidor da libertação do mediador.

De igual modo, a gama de dosagem para a qual estes compostos exibem a sua capacidade para bloquear os efeitos da serotonina no receptor 5HT2 pode variar na dependência do composto particular a ser administrado, da doença ou estado particular a ser tratado e da sua gravidade, do paciente, de outros estados de doença subjacentes de que o paciente se encontre a sofrer e de outras medicações que possam ser administradas concorrentemente ao paciente. De uma maneira geral, porém, estes compostos exibirão as suas propriedades antagonistas 5HT2 da serotonina para uma gama de dosagens compreendida entre cerca de 0,001 mg/kg de peso do corpo do paciente/dia e cerca de 4,0 mg/kg de peso do corpo do paciente/dia. Pode administrar-se os compostos por via oral ou parentérica para se conseguir estes efeitos. “Tratamento” significa a capacidade do composto para reduzir a gravidade ou aliviar os sintomas relacionados com a doença ou ser utilizado profilacticamente.

Os compostos de acordo com a presente invenção são administrados a

ura paciente com necessidade de uma tal terapia. “Paciente” significa um mamífero tal com uma cobaia ou outro roedor, cão, gato ou ser humano. A via de administração pode ser qualquer método apropriado conhecido dos especialistas na matéria tais como a via oral, bocal, sublingual, parentérica, tópica, oftálmica ou por inalação.

Pode obter-se as composições farmacêuticas utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente, administra-se uma quantidade eficaz do composto para tratar uma doença específica com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para administração por via oral, pode formular-se os compostos em formas de preparação sólidas ou líquidas tais como cápsulas, comprimidos, trociscos, pós, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser cápsulas do tipo de gelatina ordinária que contêm, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose e amido de milho ou podem ser preparações de libertação retardada. Numa outra forma de realização, os compostos de fórmula geral I podem ser convertidos em comprimidos com bases para comprimidos convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com ligantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes tais como amido de batata ou ácido algínico e um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. Prepara-se as preparações líquidas mediante dissolução do ingrediente activo num solvente aquoso ou não aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico o qual pode conter igualmente agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes conforme é conhecido na especialidade

Para a administração parentérica pode dissolver-se os compostos em um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrar-se quer como tuna solução ou como uma suspensão. São ilustrativos de veículos farmacêuticos apropriados a água, o soro fisiológico, as soluções de dextrose, as soluções de frutose, o etanol ou óleos de origem animal, vegetal ou sintética. Os veículos farmacêuticos podem também conter conservantes, tampões, etc., conforme é conhecido na especialidade.

Para a administração nasal, pode dissolver-se os compostos em um veículo farmacêutico aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrar-se sob a forma de uma solução. São ilustrativos de veículos farmacêuticos apropriados a água, o soro fisiológico e as soluções alcoólicas aquosas. O veículo farmacêutico pode também conter conservantes, tampões, etc., conforme é conhecido na especialidade.

Para a administração tópica, pode incorporar-se os compostos num veículo tópico apropriado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Exemplos de veículos tópicos meluem bases oleaginosas tais como petrolato branco, bases de absorção tais como petrolato hidrófilo, bases de emulsão tais como lanolina e bases solúveis em água tais como pomada de polietileno-glicol. Os veículos tópicos podem também conter conservantes, tampões, etc., como é conhecido na especialidade.

Para a terapia de inalação, pode incorporar-se os compostos em uma solução aquosa alcoólica que contém um propulsor hidrocarbonado fluorado e 78 embalados num dispositivo de administração apropriado conforme é conhecido na especialidade.

Lisboa, 11 de Dezembro de 2001

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral: Rí—r N— R] s os seus isómeros ópticos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual o símbolo Y representa um grupo -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(H)(OH)-, -C(OH)(fenilo)-ou -C(B)(OH), em que o símbolo B representa um grupo de fórmual geral X- o símbolo Y encontra-se ligado nas posições 2 ou 3 do heterociclo e quando o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -C(B)(OH), o símbolo B encontra-se ligado ao heterociclo nas posições 2’ ou 3 os símbolos X e X’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de carbono ou de azoto ou um grapo CH, com a condição de quando o símbolo Y se encontra ligado na posição 3 ou 3’, os símbolos X e X’ representam, cada um, um átomo de carbono, e quando o símbolo Y se encontra ligado na posição 2 ou 2’, os símbolos X e X’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo CH; o símbolo Rj representa um grupo de fórmula geral -(CH2)-Z-(CH2)mCOR5, -C(0)Rg ou os símbolos R2, R3, R2’ e R3’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC4, ou quando os símbolos R2 e R3, e R2’ e R3’ representam, respectivamente, considerados em conjunto com os átomos a que os símbolos R2 e R3, e R2’ e R3’ se encontram respectivamente ligados, formam, cada um, um radical fenilo respectivamente substituído por R4 ou R4’; o símbolo Z representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de enxofre; os símbolos R4 ou R4’ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; o símbolo R5 representa um grupo OH, alcoxi C1-C4 ou um grupo de fórmula geral -NR6R7; os símbolos R^eR, são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC4; o símbolo Rg representa um grupo alquilo CrC4 ou alcoxi C[-C4; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo C1-C4, alcoxi CrC4, OH, -CF3, -NHC(O)Ri0, ou C02Rn; o símbolo Rio representa um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C,-C4; o símbolo Ri 1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ct-C4; o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3 com a condição // de quando o símbolo Z não representa uma ligação então o símbolo n representa um número inteiro igual a 2 ou 3; o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3; o símbolo d representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5; e o símbolo e representa o número 0 ou 1, com a condição de quando o símbolo e representa o número 1 : o símbolo d representa um número inteiro compreendido entre 2 e 5; e o símbolo X representa um átomo de azoto ou os símbolos R2 e R3, conjuntamente com os átomos aos quais os símbolos R2 e R3 se encontram ligados, formam um radical fenilo; e com a condição ainda de quando os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo Y representa um grupo CO ou CHOH e o símbolo X representa um grupo CH, o símbolo Ri não representa um grupo benzilo ou um grupo de fórmula geral CORg na qual o símbolo R8 representa um grupo alcoxi Ci-C4.

1<) tal como definido anteriormente; b) a rcacçõo eventual do composto de fórmula geral (4) com um composto de 7

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos R2 e R3 em conjunto com os átomos aos quais os símbolos R2 e R3 se encontram ligados formam um radical fenilo.

(3) para se obter um composto de fórmula geral (4)

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo X representa um átomo de azoto.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral _ R9 -(CH2)d-(0), W'

5 Composto de acordo com a reivindicação 4 em que o símbolo d representa o número 2, o símbolo e representa o número 0 e o símbolo R9 representa um grupo de fórmula geral C02Rn

6 fórmula geral Ri’-Hal na presença de uma base apropriada para formar um composto de fórmula geral (6):

tal como definida anteriormente e em que o símbolo Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo; c) a redução eventual da funcionalidade carbonilo do composto de fórmula geral (4) com um agente redutor para se obter um composto de fórmula geral (7) : R4—r f CH—^ N—Ri (7) tal como definida anteriormente; d) a conversão eventual da funcionalidade carbonilo no composto de fórmula geral (4) num grupo etenileno mediante reacção do composto de fórmula geral (7) com um ileto apropriado para se obter o composto de fórmula geral (8) ;

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que os símbolos R2 e R3, conjuntamente com os átomos aos quais os símbolos R2 e R3 se encontram ligados, formam um radical fenilo e o símbolo X representa um átomo de azoto.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que os símbolos R2 e R3, considerados conjuntamente com os átomos aos quais os símbolos R2 e R3 se encontram ligados, formam um radical fenilo e o símbolo X representa um grupo CH ou um átomo de carbono.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo X representa um grupo CH ou um átomo de carbono.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Y representa um grupo -C(=0)-.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Y representa um grupo -C(H)(OH)-.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a [2-benzotiazolil]--[l-[2-(4-metoxifenil)-etiI]-4-piperidinil]-metanona ou um seu sal de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

12. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com a reivindicação 1, incluindo os compostos em que os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo Y representa um grupo CO ou um grupo CHOH, o símbolo X representa um grupo OH e o símbolo Ri representa um

ο grupo benzilo ou um grupo de fórmula geral COR8 na qual o símbolo Rg representa um grupo alcoxi CrC4.

13. Utilização de um composto tal como definido na reivindicação 12 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças alérgicas.

14. Utilização de um composto tal como definido na reivindicação 12 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença susceptível ao antagonismo do receptor 5HT2.

15. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-11 como um fármaco.

16. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) tal como definido na reivindicação 1, que compreende : a) a desprotecção de um composto de fórmula geral (3)

(8) R4-t R3' tal como definida anteriormente; e) a conversão eventual da funcionalidade carbonilo de um composto de fórmula 7 geral (6) para se obter um álcool fenílico terciário ou um álcool tiacíclico terciário mediante reacção de fenil-lítio ou de um composto de fórmula geral

para se obter o composto de fórmula geral (9) :

tal como definida anteriormente, na qual o símbolo Y’ representa um grupo fenilo ou tem os significados definidos antes; ou f) a preparação eventual de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I. Lisboa, 11 de Dezembro de 2001