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PT2762466T - Derivado de fenilo - Google Patents

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Publication number
PT2762466T
PT2762466T PT128375243T PT12837524T PT2762466T PT 2762466 T PT2762466 T PT 2762466T PT 128375243 T PT128375243 T PT 128375243T PT 12837524 T PT12837524 T PT 12837524T PT 2762466 T PT2762466 T PT 2762466T
Authority
PT
Portugal
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solution
acid
hydrochloride
compound
disease
Prior art date
Application number
PT128375243T
Other languages
English (en)
Inventor
Naganawa Atsushi
Kusumi Kensuke
Otsuki Kazuhiro
Sekiguchi Tetsuya
Kakuuchi Akito
Shinozaki Koji
Yamamoto Hiroshi
Nonaka Shigeyuki
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADO DE FENILO
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se ao composto ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{ [ (4-hidroxi-4 -isobutil-1-piperidinil)carbonil]amino}fenoxi] fenil}-2 - metilpropanoico, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo (a seguir no presente documento algumas vezes abreviado como o presente composto).
ANTECEDENTES
Esfingosina-1-fosfato [(2S,3R,4E)-2-amino-3- hidroxioctadeca-4-enil-l-fosfato; a seguir no presente documento algumas vezes abreviado como S1P] é um lípido que é sintetizado por meio de renovação metabólica de esfingolípidos ou ação extracelular de esfingosina cinases secretoras, É proposto que este lípido atue como um transmissor intercelular e um transmissor intracelular secundário. Documento Não de Patente 2 revisa a biologia do recetor de S1P1.
Com relação a recetores de S1P2 (EDG-5/AGR1Ã/H218) entre recetores de S1P, foi publicado que a forte expressão do ARNm dos mesmos é confirmada nos tecidos do coração, pulmão, estômago e intestino delgado e que a quantidade de expressão do ARNm dos mesmos em células intimais em ratinhos modelo de lesão de balão carotídeo, que são o modelo para arteriosclerose coronária, diminui significativamente em comparação com células intimais normais (veja-se Documento de Patente 1).
Ξ também relatado que recetores de S1P (particularmente recetores de S1P2) estão envolvidos em portal hipertensão, asma e semelhantes (veja-se Documento Não de Patente 1) . É também conhecido que os recetores estão envolvidos na expressão de fatores de crescimento do tecido conjuntivo (CTGFs) associados ao aparecimento de fibrose, cancro e semelhantes (veja-se Documento Não de Patente 2).
Os seguintes compostos são conhecidos como a técnica relacionada da presente invenção.
Como os compostos que têm atividade antagonista de S1P2, compostos de pirazopiridina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos reoresentados nela fórmula (a):
em que Ria, R"'3 e R3a representam um grupo Cl-8 alquilo e semelhantes; R4a representa um átomo de hidrogénio e semelhantes; R5a e RAa são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo Cl-8 alquilo, um grupo Cl-Â alcoxi, um átomo de halogénio e semelhantes; Xa representa -NH-, -0-, -CH2- e semelhantes; Ya representa -NH- e semelhantes; Za representa -C0- e semelhantes; Wa representa -NH- e semelhantes; e o anel Aa representa um grupo arilo, um grupo heteroarilo e semelhantes (as definições de grupos respetivos são resumidas), foram revelados os quais agem especificamente sobre recetores de S1P2 e são úteis como agentes terapêuticos para fibrose (veja-se Documento de Patente 2).
Os compostos conhecidos que têm atividade antagonista de S1P2 também incluem compostos que têm um esqueleto de piperidina representado pela fórmula (b):
Ab-Xb-Yb-Zb-Bb (b) em que Ab representa um grupo cíclico que pode conter um substituinte; XD representa uma ligação simples ou um espaçador que tem 1 a 3 átomos na cadeia principal; Yb representa uma ligação simples ou um espaçador que tem 1 a 3 átomos na cadeia principal; Zb é uma ligação simples ou um espaçador que tem 1 a 3 átomos na cadeia principal; e Bb representa um grupo cíclico que pode conter um substituinte (veja-se Documento de Patente 3) e compostos que têm um esqueleto de azetidina (veja-se Documento de Patente 4).
Enquanto isso, como os compostos que têm um benzeno esqueleto substituted com dois grupos cíclicos, os compostos representados pela fórmula (c):
em que Pic e P2C independentemente representam uma ligação ou um Ci-3 alquilo; Ac representa CH ou N; Bc representa CH ou N; R:lc representa um hidrogénio, um amino, -NR4c-CO-ZcR9cR13c e semelhantes; R3C representa -C(NR17c)NH2 ou quando Ac é CH, R3c também representa um amino Ci_7 alquilo; Ri0c, Ri4C e Ri5C independentemente representam um hidrogénio, um halogénio, um Ci-7 alquilo e semelhantes; Qc representa um hidrogénio ou um halogénio; R4C representa um hidrogénio ou um Ci_7 alquilo; Zc é um anel aromático saturado ou parcialmente saturado de 5 a 12 membros que pode ser monocíclico ou bicíclico; R9C e Ri3c independentemente representam um hidrogénio, um halogénio, um Ci_7 alquilo e semelhantes; R2C representa um C:1_7 alquilo, um fenilo que pode ser substituído e semelhantes; e Ri7c representa um hidrogénio, -OH, um Ci_7 alcoxi e semelhantes (as definições de respetivo grupos são resumidas), são conhecidos como inibidores de matriptase (veja-se Documento de Patente 5).
Nenhum documento da técnica anterior revela ou sugere que o composto da invenção, que contém dois grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi nas posições de substituição específicas, tem atividade antagonista de S1P2 humano significativamente melhorada.
Documento de Patente 1: Pedido de Patente Japonesa de
Publicação Aberta N° HÂ-234797
Documento de Patente 2: WQ 01/98301 Documento de Patente 3: WO 2004/002531 Documento de Patente 4: WO 2005/0Â3704 Documento de Patente 5: WO 2010/133748
Documento Não de Patente 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 320, N° 3, p. 754-759, 2004 Documento Não de Patente 2: Molecular Cancer Research, vol. Â, N° 10, p. 1Â49-1Â5Â, 2008
Documento Não de Patente 2: Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 11, p. 72Ã-757, 2011 REVELAÇÃO DA INVENÇÃO O problema da presente invenção é proporcionar um composto que tem um melhorado atividade antagonista de S1P2 humano.
Os presentes inventores realizaram estudos extensivos a fim de resolver o problema acima, para encontrar o composto que tem atividade antagonista de S1P2 humano melhorada. Como resultado, os presentes inventores constataram que o composto que tem dois grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi, em certas posições de substituição, tem atividade antagonista de S1P2 humano significativamente melhorada em comparação com os compostos revelados em Documento de Patente 3, completando deste modo a presente invenção.
Assim, o problema acima é resolvido pelo composto ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{ [(4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil)carbonil]amino}fenoxi] fenil}-2 - metilpropanoico, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
Também se proporciona o composto da presente invenção para utilização em profilaxia e/ou terapêutica de uma doença mediada por S1P2 selecionada a partir de doença vasoespástica cerebral, doença vasoespãstica cardíaca, doença vasoespãstica coronária, hipertensão, hipertensão pulmonar, enfarte do miocárdio, angina, arritmia, hipertensão portal, varizes, lesão de isquemia-reperfusão, fibrose, doença respiratória, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica, retinopatia, glaucoma, degeneração macular relacionada com a idade, nefrite, diabetes, dislipidemia, hepatite, cirrose hepática, insuficiência hepática, neuropatia, artrite reumatoide, ferida, dor, urticaria, lúpus eritematoso sistémico (LES) e cancro.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um gráfico de espetro de difração de pó de raios X de um crystal de o presente composto (Exemplo Um); A Fig. 2 é um gráfico calorimétrico de varrimento diferencial (DSC) de um cristal do presente composto (Exemplo Um);
MELHOR MODO PARA LEVAR A CABO A INVENÇÃO A presente invenção é descrita em pormenor a seguir no presente documento. 0 composto é convertido a um sal pelo método bem conhecido. 0 sal é de preferência solúvel em água. Os sais apropriados podem incluir sais de metais alcalinos (por exemplo, potássio ou sódio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio), sais de amónio, amina orgânica farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tetrametilamónio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina) , sais de adição de ácido (sais de ácido inorgânico (por exemplo, cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos), sais de ácido orgânico (por exemplo, acetatos, trifluoroacetatos, lactatos, tartratos, oxalatos, fumaratos, maleatos, benzoatos, citratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, isetionatos, glucuronatos, gluconatos). 0 composto e o sal do mesmo podem também ser convertidos a um solvato. 0 solvato preferentemente tem baixa toxicidade e é solúvel em água. Os solvatos apropriados podem incluir, por exemplo, solvatos com água e solventes alcoólicos (por exemplo, etanol).
[Método de produção do presente composto] 0 presente composto pode ser produzido por métodos bem conhecidos, por exemplo, o método descrito em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) ou o método descrito nos Exemplos com modificações e combinações apropriadas. 0 composto que tem a fórmula (I) em que R2 é um átomo de hidrogénio, a saber, o composto representado pela fórmula (I-A):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados como acima, pode ser produzido como mostrado na seguinte fórmula 1 de etapa de reação: Fórmula 1 de etapa de reação
em que T representa um grupo de proteção do grupo amino que tem o grupo carbonilo (por exemplo, um grupo 2,2,2-trichloroetoxicarbonilo (Troe), um grupo fenoxicarbonilo, um grupo p-nitrofenoxicarbonilo) ; X1, X2 e X3 cada independentemente representam um átomo de halogénio e X1, X2 e X3 podem ser iguais ou diferentes; e outros símbolos têm os mesmos significados como acima.
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 1 pode ser levada a cabo como uma reação de eterificação entre o composto representado pela fórmula (A) e o composto representado pela fórmula (II). Esta reação de eterificação é bem conhecida e é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (por exemplo, N, N-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, metil t-butil éter), na presença de um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio), um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio), um fosfato (por exemplo, fosfato de potássio) ou um carbonato (por exemplo, carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos e a 0 a 100 °C.
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 2 pode ser levada a cabo como uma reação de eterificação, como a reação 1, usando o composto representado pela fórmula (B) e o composto representado pela fórmula (III) .
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 3 pode ser levada a cabo como um reação de redução do grupo nitro do composto representado pela fórmula (C). A reação de redução do grupo nitro é bem conhecida e é levada a cabo, por exemplo, pelos métodos descritos a seguir no presente documento. (1) A reação é levada a cabo, por exemplo, num solvente [por exemplo, éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietil éter), álcoois (metanol, etanol), benzenos (benzeno, tolueno), cetonas (acetona, metil etil cetona), nitrilos (acetonitrilo), amidas (dimetilformamida), água, acetato de etilo, ácido acético ou solventes misturados de dois ou mais dos anteriores, na presença de um catalisador de hidrogenação (paládio-carbono, paládio preto, paládio, hidróxido de paládio, dióxido de platina, platina-carbono, níquel, níquel de Raney, cloreto de ruténio), na presença ou ausência de um ácido (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico, ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico), numa atmosfera de hidrogénio de pressão normal ou aumentada, na presença de formato de amónio ou hidrazina e numa temperatura de 0 a 200 °C. (2) A reação é levada a cabo, por exemplo, num solvente miscível com água (por exemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano), na presença ou ausência de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, cloreto de amónio, ácido acético, formato de amónio), usando um reagente de metal (por exemplo, ferro de zinco, estanho, cloreto de estanho, cloreto de ferro, samário, índio, borohidreto de sódio-cloreto de níquel) numa temperatura de 0 a 150 °C.
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 4 é bem conhecida e é levada a cabo com o composto representado pela fórmula (D) e o composto representado pela fórmula (IV) , por exemplo, por meio da reação do composto representado pela fórmula (IV) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina) com o composto representado pela fórmula (D) num solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano) numa temperatura de 0 a 40 °C. 0 composto representado pela fórmula (IV) também pode ser submetido à reação com a fórmula (D) num solvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano), utilizando uma solução aquosa alcalina (por exemplo, solução de hidrogenocarbonato de sódio, solução de hidróxido de sódio) a 0 a 40 °C.
Na fórmula 1 de etapa de reação, a reação 5 é bem conhecida e é levada a cabo com o composto representado pela fórmula (E) e o composto representado pela fórmula (V) , por exemplo, por meio da reação do composto representado pela fórmula (E) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina) com o composto representado pela fórmula (V) num solvente orgânico (por exemplo, N, N-dimetilacetamida, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano) numa temperatura de 0 °C a uma temperatura de refluxo.
Na fórmula 1 de etapa de reação, quando o composto representado pela fórmula tem um grupo de proteção, por exemplo, quando R3 ou R4 é protegido, a reação de desproteção pode ser levada a cabo se for necessário. A reação de desproteção de grupos de proteção é bem conhecida e pode ser levada a cabo pelos seguintes métodos que podem incluir, por exemplo, (1) reação de desproteção por hidrólise alcalina, (2) reação de desproteção sob condições ácidas, (3) reação de desproteção por hidrólise, (4) reação de desproteção de grupos de sililo, (5) reação de desproteção usando um metal, (Â) reação de desproteção usando um complexo de metal.
Estes métodos são especificamente descritos a seguir no presente documento. (1) A reação de desproteção por hidrólise alcalina é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (por exemplo, metanol, tetrahidrofurano e dioxano), usando um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de bário e hidróxido de cálcio) ou um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos a 0 a 40 °C. (2) A reação de desproteção sob condições ácidas é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etilo, metanol, álcool isopropílico, tetrahidrofurano e anisol) e num ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfõnico e ácido p-tosílico) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico e ácido sulfúrico) ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, brometo de hidrogénio/ácido acético) na presença ou ausência de 2,2,2-trifluoroetanol a 0 a 100 °C. (3) A reação de desproteção por hidrólise é levada a cabo, por exemplo, num solvente (por exemplo, éteres (por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dietil éter), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), benzenos (por exemplo, benzeno e tolueno), cetonas (por exemplo, acetona e metilo etilo cetona), nitrilos (por exemplo, acetonitrilo), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida), água, acetato de etilo, ácido acético ou solventes misturados de dois ou mais dos acima) , na presença de um catalisador (por exemplo, paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio-carbono, óxido de platina e níquel de Raney) , numa atmosfera de hidrogénio de pressão normal ou aumentada ou na presença de formato de amónio a 0 a 200 °C. (4) A reação de desproteção de grupos de sililo é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico miscível em água (por exemplo, tetrahidrofurano e acetonitrilo), usando fluoreto de tetrabutilamónio a 0 a 40 °C. Alternativamente, a reação é levada a cabo, por exemplo, num ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-tosílico) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico e ácido sulfúrico) ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, brometo de hidrogénio/ácido acético) a -10 a 100 °C. (5) A reação de desproteção usando um metal é levada a cabo, por exemplo, num solvente ácido (por exemplo, ácido acético, um tampão de pH 4,2 a 7,2 ou uma solução misturada do mesmo com um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano) na presença de pó de zinco com aplicação de ultrassom, se for necessário, a 0 a 40 °C. (Ã) A reação de desproteção usando um complexo de metal é levada a cabo, por exemplo, num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano e etanol), água ou um solvente misturado dos mesmos na presença de um reagente de armadilha (por exemplo, hidreto de tributilestanho, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina e pirrolidina), na presença de um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico e ácido 2-etilhexanoico) e/ou um sal de um ácido orgânico (por exemplo, 2-etilhexanoato de sódio e 2-etilhexanoato de potássio), na presença ou ausência de um reagente de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina) , com usando um complexo de metal (por exemplo, tetrakis trifenilfosfina paládio (0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) , acetato de paládio (II) e cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I)) a 0 a 40 °C.
Alternativamente, a reação de desproteção pode ser levada a cabo pelo método descrito em, por exemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999. 0 grupo de proteção de um grupo hidroxi pode incluir, por exemplo, um grupo metilo, um grupo tritilo, um grupo metoximetilo (MOM), um grupo 1-etoxietilo (EE), um grupo metoxietoximetilo (MEM) , um grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), um grupo trimetilsililo (TMS), um grupo trietilsililo (TES), um grupo t-butildimetilsililo (TBDMS), um grupo t-butildifenilsililo (TBDPS), um acetilo (Ac) grupo, um grupo pivaloilo, um grupo benzoilo, um grupo benzilo (Bn), um grupo p-metoxibenzilo, um grupo aliloxicarbonilo (Alloc), um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troe). 0 grupo de proteção de um grupo amino pode incluir, por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo aliloxicarbonilo (Alloc), um grupo 1-metil-l-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), um grupo trifluoroacetilo, um grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, um grupo benzilo (Bn), um grupo p-metoxibenzilo, um grupo benziloximetilo (BOM), um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM). 0 grupo de proteção de um grupo hidroxi e um grupo amino não é particularmente limitado aos mencionados acima contanto que possa ser prontamente e seletivamente eliminado. Por exemplo, os descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999 podem ser usados.
Nas reações descritas no presente documento, os compostos usados como materiais de partida tais como os das fórmulas (A), (II), (III), (IV) e (V) são bem conhecidos ou podem ser prontamente produzidos de acordo com métodos bem conhecidos.
Nas reações descritas no presente documento, as reações acompanhadas por aquecimento podem ser levadas a cabo, conforme for aparente a um perito na especialidade, com um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia ou um micro-ondas.
Nas reações descritas no presente documento, um reagente imobilizado em fase sólida que é imobilizado num polímero de alta massa molecular (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno e polietileno glicol) pode ser usado.
Nas reações descritas no presente documento, os produtos de reação podem ser purificados de acordo com um meio de purificação convencional tal como destilação em pressão normal ou reduzida, cromatografia líquida de alto desempenho usando gel de sílica ou silicato de magnésio, cromatografia em camada fina, resinas de permuta iónica, resinas sequestrantes ou cromatografia em coluna ou lavagem e recristalização. A purificação pode ser levada a cabo após cada reação ou após umas poucas reações.
[Toxicidade] 0 presente composto tem toxicidade suficientemente baixa e assim pode ser usado de maneira segura como um medicamento.
[Aplicação a medicamentos] 0 presente composto tem atividade antagonista de S1P2 e assim é útil como um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P2. A doença mediada por S1P2 pode incluir uma doença que resulta de constrição vascular, fibrose, um doença respiratória, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica, retinopatia, glaucoma, degeneração macular relacionada com a idade, nefrite, diabetes, dislipidemia, hepatite, cirrose hepática, insuficiência hepática, neuropatia, artrite reumatoide, ferida, dor, urticaria, lúpus eritematoso sistémico (LES), ou cancro. A doença que resulta de constrição vascular como usado no presente documento pode incluir doença vasoespástica cerebral, doença vasoespástica cardíaca, doença vasoespástica coronária, hipertensão, hipertensão pulmonar, enfarte do miocárdio, angina, arritmia, hipertensão portal, varizes, lesao de iSquemia“ reperfUSdO. A fibrose como usado no presente documento pode incluir fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, fibrose da pele. A doença respiratória como usado no presente documento pode incluir asma brônquica, lesão pulmonar aguda, sepse, doença pulmonar obstrutiva crónica. 0 presente composto pode ser combinado com um outro fãrmaco de modo a ser administrado como um fãrmaco concomitante com a finalidade de: 1) complementar e/ou melhorar o efeito profilático e/ou terapêutico do presente composto; 2) melhorar a cinética e a absorção e reduzir a dosagem do presente composto; e/ou 3) diminuir efeitos secundários do presente composto. 0 fármaco concomitante do presente composto e outro fãrmaco podem ser administrados como um agente combinado contendo ambos os componentes numa formulação ou administrados separadamente. Esta administração separada inclui administração simultânea e administração sequencial. A administração sequencial pode incluir a administração do presente composto antes de outro fãrmaco e a administração de outro fãrmaco antes do presente composto. Os modos de administração dos componentes podem ser iguais ou diferentes. 0 fãrmaco concomitante pode apresentar efeito profilático e/ou terapêutico para quaisquer doenças sem limitaçao ate ao efeito profilático e/ou terapêutico do presente composto ser complementado e/ou reforçado.
Um outro fármaco que é usado para a complementação e/ou o aumento do efeito profilático e/ou terapêutico do presente composto para a doença que resulta da constrição vascular pode incluir, por exemplo, antagonistas de cálcio, agentes trombolíticos, inibidores de tromboxano sintase, antagonistas de endotelina, antioxidantes, sequestrantes de radicais, inibidores de PARP, agentes de melhoria da função astrocitãria, inibidores de Rho quinase, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora da angiotensina, agentes diuréticos, inibidores da fosfodiesterase (PDE) 4, prostaglandinas (a seguir no presente documento algumas vezes abreviado como PG ou PGs), antagonistas de aldosterona, antagonistas de endotelina, formulações de prostaciclina, nitratos, β-bloqueadores, vasodilatadores.
Um outro fármaco que é usado para a complementação e/ou aumento do efeito profilático e/ou terapêutico do presente composto para fibrose pode incluir, por exemplo, esteroides, imunossupressores, inibidores de TGF-β, inibidores de PDE5.
Um outro fármaco que é usado para a complementação e/ou aumento do efeito profilático e/ou terapêutico do presente composto para a doença respiratória pode incluir, por exemplo, inibidores de PDE4, esteroides, agonistas β, antagonistas dos recetores de leucotrienos, inibidores de tromboxano sintase, antagonistas do recetor de tromboxano A2, agentes supressores de libertação de mediadores, anti-histamínicos, derivados de xantina, agentes anticolinérgicos, inibidores de citocinas, PGs, formulações de forscolinas, inibidores de elastase, inibidores de metaloprotease, expectorantes, antibióticos.
Os antagonistas de cálcio podem incluir, por exemplo, nifedipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de verapamilo, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de bepridil, besilato de amlodipina, cloridrato de lomerizina, cloridrato de efonidipina.
Os agentes trombolíticos podem incluir, por exemplo, alteplase, urocinase, tisocinase, nasaruplase, nateplase, ativador de plasminogénio tecidual, pamiteplase, monteplase.
Os inibidores de tromboxano sintase podem incluir, por exemplo, cloridrato de ozagrel, imitrodast de sódio.
Os sequestrantes de radicais podem incluir, por exemplo, Radicut
Os inibidores de PARP podem incluir, por exemplo, 3-aminobenzamida, 1,3,7-trimetilxantina, PD-14107Â, PD- 141703.
Os agentes de melhoria da função astrocitãria podem incluir, por exemplo, ONO-250Â.
Os inibidores de Rho cinase podem incluir, por exemplo, cloridrato de fasudilo.
Os antagonistas da angiotensina II podem incluir, por exemplo, losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem incluir, por exemplo, alacepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de quinapril, cloridrato de temocaprilo, cloridrato de delapril, cloridrato de benazepril, captopril, trandolapril, perindopril erbumina, maleato de enalapril, lisinopril.
Os agentes diuréticos podem incluir, por exemplo, manitol, furosemida, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, triclorometiazida, mefrusida, espironolactona, aminofilina.
Os inibidores de PDE4 podem incluir, por exemplo, rolipram, cilomilast, Bayl9-8004, NIK-Â1Â, roflumilast, cipanfilina, atizoram, SCH-351591, YM-97Â, V-11294A, PD- 1Ã8787, 0N0-Â12Â, D-439Â, IC-485.
As prostaglandinas (PGs) podem incluir, por exemplo, agonistas de recetores de PG, antagonistas de recetores de PG e semelhantes. 0 recetor de PG pode incluir, por exemplo, recetores de PGE (EP1, EP2, EP3 e EP4) , recetores de PGD (DP e CRTH2), um recetor de PGF (FP), um recetor de PGI (IP), um recetor de tromboxano (TP).
Os antagonistas de aldosterona podem incluir, por exemplo, drospirenona, metirpona, canrenoato de potássio, canrenona, eplerenona, ZK-91587.
As formulações de prostaciclina podem incluir, por exemplo, treprostinil de sódio, epoprostenol de sódio, beraprost de sódio.
Os nitratos podem incluir, por exemplo, nitrito de amilo, nitroglicerina, dinitrato de isossorbida.
Os bloqueadores β podem incluir, por exemplo, cloridrato de alprenolol, cloridrato de bupranolol, cloridrato de bufetolol, cloridrato de oxprenolol, atenolol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, tartarato de metoprolol, cloridrato de aceobutolol, cloridrato de celiprolol, nipradilol, cloridrato de tilisolol, nadorol, propranolol Cloridrato, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, pindolol, cloridrato de bunitrolol, cloridrato de landiolol, cloridrato de esmolol, cloridrato de arotinolol, carvedilol, maleato de timolol.
Os vasodilatadores podem incluir, por exemplo, cloridrato de diltiazem, cloridrato de trimetazidina, dipiridamol, cloridrato de etanofen, cloridrato de dilazep, trapidil, nicorandil.
Os esteroides podem incluir, como agentes para administração oral ou injeção, por exemplo, acetato de cortisona, hidrocortisona, hidrocortisona fosfato de sódio, succinato de hidrocortisona sódica, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato de prednisolona e sódio, prednisolona, acetato de butilo, fosfato de prednisolona e acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de sódio de metilprednisolona, triamcinolona, diacetato de triamcinolona, acetonido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de dexametasona e sódio, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, betametasona. Os esteroides para inalação podem incluir, por exemplo, propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-12ÂP, ciclesonida, palomitonato de dexametasona, furonato de mometasona, sulfato de prasterona, deflazacort, dormptanato de metilprednisolona, sucinato de metilprednisolona de sódio.
Os imunossupressores podem incluir, por exemplo, azatioprina, mizoribina, metotrexato, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, prednisolona, metilprednisolona, ortoclona 0KT3, globulina de linfócitos anti-humanos, desoxispergualina e semelhantes.
Os agonistas β podem incluir, por exemplo, bromidrato de fenoterol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de isoproterenol, sulfato de isoproterenol, sulfato de clorprenalina, epinefrina, cloridrato de trimetoquinol, mesil sulfato de hexoprenalina, cloridrato de procaterol, cloridrato de tulobuterol, tulobuterol, cloridrato de pirbuterol, cloridrato de clenbuterol, cloridrato de mabuterol, cloridrato de ritodrina, bambuterol, cloridrato de dopexamina, tartarato de meluadrina, AR-CÂ8397, levosalbutamol, R,R-formoterol, KUR-124Â, KUL- 7211, AR-C89855, S-1319.
Os antagonistas dos recetores de leucotrienos podem incluir, por exemplo, hidrato de pranlukast, montelukast, zafirlukast, seratrodast
Os antagonistas do recetor de tromboxano A2 podem incluir, por exemplo, seratrodast, ramatroban, hidrato de domitroban cálcico.
Os agentes de supressão de libertação de mediador podem incluir, por exemplo, tranilast, cromolina sódica, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast de potássio.
Os anti-histamínicos podem incluir, por exemplo, fumarato de cetotifeno, mequitazina, cloridrato de azelastina, oxatomida, terfenadina, fumarato de emedastina, cloridrato de epinastina, astemizol, ebastina, cloridrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cloridrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-20Â0, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolast, auranofin, acrivastina.
Os derivados de xantina podem incluir, por exemplo, aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamifilina, difrofilina.
Os agentes anticolinérgicos podem incluir, por exemplo, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrato, brometo de flutrópio, brometo de cimetrópio, temiverina, brometo de tiotrópio, revatropato.
Os inibidores de citocinas podem incluir, por exemplo, tosilato de suplatast.
Os inibidores de elastase podem incluir, por exemplo, ONO-5Q4Ã, ONO-Ã818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R- ÃÃ5.
Os expectorantes podem incluir, por exemplo, espírito de amónia feniculada, hidrogenocarbonato de sódio, cloridrato de bromhexina, carbocisteína, cloridrato de ambroxol, preparação de libertação sustentada de cloridrato de ambroxol, cloridrato de metilcisteína, acetilcisteína, cloridrato de L-etilcisteína, tiloxapol.
Os antibióticos podem incluir, por exemplo, cefuroxima de sódio, meropenem tri-hidratado, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuten, PA-180Â, IB-3Â7, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxil. Os antibióticos para inalação podem incluir, por exemplo, PA-1S0Â, IB-3Â7, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxil, 0 fármaco que é combinado com o presente composto abrange não só os compostos conhecidos, mas também os compostos que serão encontrados no futuro. 0 presente composto é geralmente administrado de forma sistémica ou local na forma oral ou parentérica. As formulações orais podem incluir, por exemplo, líquidos para administração oral (por exemplo, elixires, xaropes, aceitáveis soluções, suspensões e emulsões), agentes sólidos para administração oral (por exemplo comprimidos (incluindo comprimidos sublinguais e comprimidos de desintegração oral), comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas de gelatina e microcápsulas), põs, grânulos e trociscos). As formulações parentéricas podem incluir, por exemplo, líquidos (por exemplo, injeções (injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções intraperitoneais, infusões), soluções oftálmicas (por exemplo, soluções aquosas oftálmicas (soluções oftálmicas aquosas, suspensões oftálmicas aquosas, soluções oftálmicas viscosas e soluções oftálmicas solubilizadas), soluções oftálmicas não aquosas (soluções oftálmicas não aquosas, suspensões oftálmicas não aquosas), formulações tópicas (por exemplo, pomadas (unguentos oftálmicos)), gotas auriculares. Estas formulações podem ser preparações de libertação controlada, tais como preparações de libertação imediata ou preparações de libertação sustentada. Estas formulações podem ser produzidas de acordo com métodos bem conhecidos tais como o método descrito na Farmacopeia Japonesa.
Os líquidos para administração por via oral são produzidos por, por exemplo, dissolução, suspensão ou emulsão do princípio ativo num diluente que é geralmente utilizado (por exemplo, água purificada, etanol e uma mistura dos mesmos). Os líquidos podem conter ainda um agente molhante, um agente de suspensão, um agente emulsionante, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um aroma, um conservante, um agente tampão.
Os sólidos para administração por via oral, são formulados de acordo com métodos convencionais, por exemplo, mistura do ingrediente ativo com um veículo (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina e amido), um aglutinante (por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona e aluminometassilicato de magnésio), um desintegrante (por exemplo, carboximetilcelulose de cálcio), um lubrificante (por exemplo estearato de magnésio), um estabilizador, um adjuvante solução (ácido glutâmico, ácido aspãrtico). Os sólidos podem ser, se for desejado, revestidos com um agente de revestimento (por exemplo, sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose) e podem ser revestidos com duas ou mais camadas.
As formulações tópicas como as formulações parentéricas são produzidas de acordo com métodos bem conhecidos ou formulações convencionais. Por exemplo, as pomadas são produzidas por trituração ou fusão do ingrediente ativo numa base. A base para pomadas é selecionada entre aquelas bem conhecidas e convencionalmente utilizadas. Um ou mais selecionados dentre os seguintes, por exemplo, podem ser utilizados isoladamente ou em combinação: um ácido gordo de cadeia longa ou um éster de ácido gordo de cadeia longa (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de adipato, éster de miristato, éster de palmitato, éster de estearato e éster de oleato), uma cera (por exemplo, cera de abelha, cera de baleia e ceresina), um tensioativo (por exemplo, ésteres de polioxietileno alquil éter fosfato), um álcool de cadeia longa (por exemplo, cetanol, álcool estearílico e o álcool cetoestearílico), um óleo de silicone (por exemplo, dimetilpolissiloxano), um hidrocarboneto (por exemplo petrolato hidrofílico, vaselina branca, lanolina purificada e parafina líquida), um glicol (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol e macrogol), óleo vegetal (por exemplo óleo de rícino, azeite, óleo de sésamo e óleo de turpentina) , óleo de origem animal (por exemplo, óleo de vison, óleo de gema de ovo, esqualano e esqualeno), água, um agente de intensificação da absorção e um agente de prevenção da erupção. As formulações podem ainda conter um humectante, um conservante, um estabilizador, um antioxidante, um agente que confere aroma.
As injeções como formulações parentéricas compreendem soluções, suspensões, emulsões e injeções sólidas que são dissolvidas ou suspensas num solvente mediante utilização. As injeções são utilizadas por, por exemplo, dissolução, suspensão ou emulsão do princípio ativo num solvente. 0 solvente usado é, por exemplo, água destilada para injeções, solução salina, óleo vegetal, propileno glicol, polietileno glicol, álcoois, tais como etanol ou uma combinação dos mesmos. As injeções podem conter ainda um estabilizador, um adjuvante de solução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico e Polysolvate 80") , um agente de suspensão, um agente emulsionante, um agente calmante, um agente de tamponamento, um conservante. As injeções são produzidas por esterilização na fase final ou por meio de uma manipulação asséptica. Alternativamente, as formulações sólidas assépticas, por exemplo congeladores formulações secas, podem ser produzidas as quais podem ser dissolvidas, antes da sua utilização, em água esterilizada ou asséptica destilada para injeção ou outro solvente.
Para os fins descritos acima, o presente composto ou um agente concomitante da presente composto e uma outra droga é geralmente administrados sistemicamente ou localmente, de forma oral ou parentérica. A dosagem pode variar de acordo com a idade, peso, sintomas, efeito terapêutico, a forma de administração, período de tratamento, e podem ser geralmente administrados por via oral numa única dose para um adulto de entre 1 ng a 1000 mg, com uma ou algumas vezes diariamente, ou administrados parentericamente a uma dose única para um adulto de entre 0,1 ng a 10 mg, com uma ou algumas vezes por dia, ou continuamente administrada intravenosamente durante 1 hora a 24 horas por dia. A dosagem pode variar, tal como acima descrito, de acordo com várias condições, é claro, e, assim, a dosagem que é inferior ao intervalo descrito acima pode ser suficiente em alguns casos, e a dosagem que é maior do que o intervalo descrito acima pode ser necessária em alguns casos.
Exemplos A presente invenção é descrita no presente documento a seguir em pormenor por meio de Exemplos.
Os solventes descritos em parêntesis nas seções de separação por cromatografia e TLC indicam os solventes de eluição ou solventes de desenvolvimento usados e as proporções são representadas em razões de volume.
Os solventes descritos em parêntesis nas seções de NMR indicam os solventes usados para as medições.
Os compostos são denominados na presente memória descritiva usando um programa de computador, ACD/Name® de Advanced Chemistry Development, que geralmente se denomina de acordo com as regras da IUPAC, ou de acordo com o sistema de nomenclatura IUPAC.
Exemplo 1 (Referência): [4-(benziloxi)fenil]acetato de metilo À temperatura ambiente, a um balão de evaporação em forma de pera de 3 L foi adicionado metil(4- hidroxifenil)acetato (202 g) e carbonato de potássio (233 g) que foram dissolvidos em N,N-dimetilacetamida (DMA) (1 L) . À solução foi adicionado cloreto de benzilo (117 ml) à temperatura ambiente e agitado. A solução foi então aquecida até ÂO °C e agitada durante 1Ã horas. A solução de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com terc-butiléter de metilo (MTBE) (1,3 L) e adicionado com água (3 L) e uma camada orgânica foi extraída. A camada orgânica resultante foi lavada três vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N, então com água e uma solução de cloreto de sódio saturado e então seco em sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por destilação a pressão reduzida para dar o composto do título (245 g) que tem as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,Â8 (hexano:acetato de etilo = 3:1); 1H - RMN (CDC13) : δ 3,5Â (3H) , 3, Ã8 (3H) , 5,05 (2H) , Â, 93 (3H), 7,19 (2H), 7,2Â-7,50 (5H).
Exemplo 2 (Referência): 2- [4-(benziloxi)fenil]-2- metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de ãrgon, a um balão de quatro tubuladuras de 1 L foi adicionado o composto preparado no Exemplo 1 (ÃÂ,5 g) que foi dissolvido em tetrahidrofurano (THF) (2Â0 ml) . A solução foi arrefecida até -10 °C e sequencialmente adicionada com iodeto de metilo (8,1 ml) e uma solução a 1,53 M de terc-butóxido de potássio (85 ml) em THF enquanto a temperatura interna da solução de reação era mantida a -10 °C até -7,5 °C. Este procedimento foi repetido oito vezes. A solução foi então agitada a -10 °C durante 10 minutos e lentamente adicionada gota a gota com ácido acético (50,5 ml). A solução foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N e bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo e hexano. 0 extrato foi lavado com água e uma solução de cloreto de sódio saturado e então seco em sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi então retirado por destilação sob pressão reduzida. Carbono ativado (4 g) foi então adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, o carbono ativado foi retirado por filtração, e o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida para dar o composto do título (73,0 g) que tem as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,54 (hexano:acetato de etilo = 5:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 1,55 (ÃH) , 3,Â4 (3H) , 5,05 (2H) , Ã, 93 (2H), 7,2Â (2H), 7,30-7,48 (5H).
Exemplo 3 (Referência): 2-(4-hidroxifenil)-2- metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon, a um balão de evaporação em forma de pera de 2 L foi adicionado uma solução do composto preparado no Exemplo 2 (72,0 g) em metanol (420 ml) misturado com acetato de etilo (150 ml) . Após ser purgado com árgon, paládio em carbono a 20 í (7,Â0 g) foi adicionado. 0 balão foi desgaseifiçado e carregado com gás hidrogénio. 0 balão foi vigorosamente agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 sistema de reação foi purgado com árgon, filtrado com celite e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi submetido à destilação sob pressão reduzida seguido de diluição com acetato de etilo (150 ml) e hexano (50 ml) . A solução diluída foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi retirado por destilação para obter um sólido branco-cinza (50 g) . 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo (70 ml) enquanto se aquecia o qual foi então adicionado com hexano (700 ml) e agitado à temperatura ambiente. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração, lavado com hexano/acetato de etilo (10:1) e seco para dar o composto do título (41,1 g) que tem as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 5:1); 1H - RMN (CDCI3) : δ 1,55 (ÂH) , 3, Ã5 (3H) , Â, 77 (2H) , 7,19 (2H) .
Exemplo 4 (Referência): 2-[4-(3-fluoro-5- nitrofenoxi)fenil]-2-metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, a um balão de evaporação em forma de pera de 500 ml foram adicionados o composto preparado no Exemplo 3 (41,1 g) e fosfato de potássio (81,5 g) . Ao sistema de reação foi adicionado 1,3-difluoro-5-nitrobenzeno (30,Ã g) dissolvido em DMA (128 ml) e agitado. 0 sistema de reação foi então aquecido até 70 °C e agitado durante Ã, 5 horas. A solução de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com MTBE (150 ml) e adicionada com água com gelo (150 ml) antes de agitar. Uma camada orgânica foi extraída por meio da adição de MTBE e água. A camada aquosa foi adicionada com MTBE e água para extrair uma camada orgânica. A camada orgânica foi combinada, lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e então com uma solução de cloreto de sódio saturado e seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 composto do título (ÂÂ, 0 g) que tem as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,Ã8 (hexano:acetato de etilo = 3:1); lH-RMN (CDC13) : δ 1,Â2 (ÂH) , 3,Â9 (3H) , Â, 91 (2H) , Â, 9Â- 7,08 (4H), 7,40 (2H), 7,Ã5 (1H).
Exemplo 5 (Referência): 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5- nitrofenoxi]fenil}-2-metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de ãrgon e à temperatura ambiente, a um balão de evaporação em forma de pera de 500 ml foram adicionados o composto preparado no Exemplo 4 (Ã4 g), 4-fluorofenol (40 g) e fosfato de potássio (102 g) que foram dissolvidos em DMA (130 ml) antes de agitar. A solução foi então aquecida até 100 °C e agitada durante 10 horas. A solução de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com MTBE (2 00 ml) e adicionada com água com gelo (400 ml) antes de agitar. A solução de reação foi lavada ainda com MTBE, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e água. Uma camada aquosa foi extraída duas vezes com MTBE. A camada orgânica foi combinada, lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e então com água e uma solução de cloreto de sódio saturado e seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi adicionado com etanol (104 ml) , aquecido e dissolvido. À solução foi gradualmente adicionado hexano (520 ml) e agitado à temperatura ambiente para permitir a precipitação de sólidos. 0 precipitado foi colhido por meio de filtração com um funil de Kiriyama (#5Β-φ95) e lavado com hexano/etanol (10:1) e o resíduo obtido foi seco sob pressão reduzida a 50 °C. 0 composto do título (54,8 g) que tem as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 5:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 1, Ã0 (ÂH) , 3, Ã8 (3H) , Â, 91 (1H), Â, 91 (1H), Â,98-7,14 (4H), 7,3Â (1H), 7,39 (1H), 7,40 (1H), 7,4Â (1H) .
Exemplo  (Referência): 2 - {4- [3-amino-5- (4 - fluorofenoxi)fenoxi]fenil}-2-metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon, a um balão de evaporação em forma de pera de 500 ml foi adicionado o composto preparado no Exemplo 5 (53,Ά g) ao qual uma solução misturada de metanol (50 ml) e acetato de etilo (175 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida até a dissolução, e o balão foi purgado com árgon antes da adição de paládio em carbono a 5 % (10,8 g) . 0 balão foi desgaseifiçado e carregado com gás hidrogénio. 0 balão foi vigorosamente agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 sistema de reação foi purgado com árgon, filtrado com celite e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado obtido foi submetido à destilação sob pressão reduzida para dar o composto do título (43,9 g) que tem as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,13 (hexano:acetato de etilo = 5:1); 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,57 (ÃH) , 3,ÂÂ (3H) , 3, Â9 (NH, 2H) , 5,97 (1H) , Â, 02 (2H) , Ã, 9Â (2H) , Â, 99 (2H) , 7,01 (2H) , 7,28 (2H) .
Exemplo 7 (Referência): 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5- {[(2,2,2 -tricloroetoxi)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2 -metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, a um balão de evaporação em forma de pera de 500 ml foram adicionados o composto preparado no Exemplo  (43,9 g) e hidrogenocarbonato de sódio (18,à g) que foram dissolvidos em acetato de etilo (111 ml). A solução foi arrefecida até 0 °C e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (15,7 ml) foi gradualmente adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos de modo que a temperatura interna não excedesse 10 °C. A solução foi então agitada à temperatura ambiente durante Â0 minutos. Após eliminação de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo foi confirmado por meio de cromatografia em camada fina, a solução de reação foi adicionada com água e agitada. 0 sólido foi precipitado pela adição de hexano. 0 precipitado foi colhido por meio de filtração com um funil de Kiriyama (#5Β-φ95) e lavado com água e hexano/acetato de etilo (3:1) e o resíduo obtido foi seco sob pressão reduzida a 50 °C. 0 composto do título (58,5 g) que tem as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo = 5:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 1,58 (ÂH) , 3, (3H) , 4,77 (2H) , Ã, 3 (1H), Â, 73 (1H) , Â, 78 (1, 1H) , Â, 82 (1, 1H) , Ã,93-7,10 (ÃH), 7,31 (2H).
Exemplo 8 (Referência): 2-(4-(3-(4-fluorofenoxi)-5-{ [(4-hidroxi-4 -isobutil-1- piperidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, num balão de evaporação em forma de pera de 500 ml, o composto preparado no Exemplo 7 (2Â, g) foi dissolvido em DMA (31 ml), adicionado com 4-isobutil-4-piperidinol (9,53 g) e agitado. A solução foi então aquecida até 90 °C e agitada durante 2 horas. A solução foi adicionada ainda com 4-isobutil-4-piperidinol (1,45 g) e diisopropiletilamina (818 ml) e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente, diluída com MTBE, e adicionada com água com gelo para extrair uma camada orgânica. A camada aquosa obtida foi extraída com MTBE. A camada orgânica foi combinada, lavada duas vezes com uma solução de ácido clorídrico aquoso a 1 N, três vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N, com água e com uma solução de cloreto de sódio saturado e seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 composto do título (24,8 g) que tem as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,4 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (CDCla) : δ 0,97 (ÃH) , 1,05 (1H), 1,41 (2H) , 1,50-1,70 ί,ΙΟΗ) , 1,75-1,90 ^ 1H) , 3,20-3,35 (2H), 3, AA (3H) , 3,70-3,80 (2H) , Ã,25-Â,35 (2H), Ã,71 (1H) , Ã,81 (1H), Â, 90-7,05 (ÂH), 7,29 (2H).
Exemplo 9: ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{ [(4-hidroxi-4-isobutil-1-piperidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico
À temperatura ambiente, num balão de evaporação em forma de pera de 1 L, o composto preparado 110 Exemplo 8 (24,8 g) foi dissolvido numa solução misturada de metanol (150 ml) e THF (150 ml) e a solução foi agitada. A solução foi então aquecida até 45 °C, gradualmente adicionada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (107 ml) e agitada durante a noite a 45 °C. A solução foi adicionada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (20 ml). Após agitação durante 1 hora, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e a solução foi agitada ainda durante 1,5 horas a 45 °C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (12 ml) foi adicionada ainda e a solução foi agitada durante 45 minutos a 55 °C. A solução foi arrefecida até 0 °C e adicionada com gelo e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5 N até que o sistema de reação se torne ácido (pH = 2) . 0 sistema de reação foi diluído com acetato de etilo e extraído. Uma camada orgânica foi lavada ainda com uma solução de cloreto de sódio saturado e então seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = Â5:35 44:5Â -4 30:70) para dar o composto do título (20 g) que tem as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol = 10:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 7,28-7,33 (m, 2H) , Â,94-7,01 (m, 4H) , Â, 89-Ά, 93 (m, 2H) , Â, 80 (t, 1H) , Â,Â1 (t, 1H) , Ã,25 (t, 1H), 3, AO-3,73 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 2H), 1,71-1,85 (m, 1H), 1,4A-1,59 (m, 10H), 1,34 (d, 2H), 0,92 (d, AH).
[Método para preparar cristais do presente composto] 0 composto da presente invenção pode ser cristalizado de acordo com os métodos descritos nos Exemplos ou métodos semelhantes aos mesmos.
Os cristais foram submetidos a medição sob as seguintes condições e as propriedades físicas descritas nos Exemplos foram obtidas.
[1] Espetro de difração de pó de raios X <Condições de medição>
Instrumento: BRUKER D8 DISCOVER com GADDS de BRUKER axs;
Alvo: Cu;
Filtro: nenhum;
Voltagem: 40 kV;
Corrente: 40 mA;
Tempo de exposição: 3 min.
[2] Calorimetria de varrimento diferencial (DSC) cCondições de medição>
Instrumento: DSC 822e de METTLER TOLEDO;
Quantidade de amostra: 1 a 2 mg; Célula de amostra: cadinho de alumínio de 40 ml;
Fluxo de gás azoto: 40 ml/min;
Taxa de aquecimento: 10 °C/min (25 a 220 °C, 25 a 240 °C, 25 a 250 °C).
Exemplo A: Cristal de ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l- piperidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico (cristal do tipo A)
No Exemplo 9, o produto purificado obtido foi adicionado com acetato de etilo (7 v/p) e agitado a 0 a 30 °C. A solução foi filtrada uma vez, adicionada com tolueno (3 v/p), adicionada com um cristal de semente e agitada a 25 °C durante 3 horas. A mistura foi adicionada com tolueno (10 v/p), arrefecida até 0 °C e agitada durante 1,5 horas. 0 cristal resultante foi filtrado e lavado com tolueno (2 v/p) para dar o cristal do título. 0 espetro de difração de põ de raios X e o gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do cristal resultante são mostrados nas Figs. 1 e 2, respetivamente. 0 ângulo de difração 2Θ e intensidade relativa no espetro de difração de pó de raios X são mostrados no seguinte quadro.
Espetro de difração de pó de raios X: [Quadro 1]
0 presente cristal mostrou o aparecimento do pico endotérmico em cerca de 143 °C.
[Exemplos experimentais]
Os efeitos dos presentes compostos foram verificados com base nos métodos experimentais mostrados a seguir no presente documento como o exemplo experimental biológico e exemplo experimental físico.
Exemplo experimental biológico 1: Avaliação da atividade antagonista de S1P2 por meio do monitoramento da alteração em concentração de ião de cálcio intracelular
As células de ovário de hamster chinês (CHO) que sobre-expressa o gene de S1P2 humano foram cultivadas num meio F12 de Ham que contém soro fetal bovino a 10 % (FBS), um agente antibiótico/antifúngico e G418. As células CHO que sobre-expressam o gene S1P2 de rato foram cultivadas num meio F12 de Ham que contém FBS a 10 %, penicilina/estreptomicina e blasticidina S. As células cultivadas foram incubadas numa solução de Fura2-AM (5 μΜ) [um meio F12 de Ham que contém FBS (10 í), tampão HEPES (20 mM, pH 7,2 a 7,5) e probenecid (2,5 mM)] a 37 °C durante Ã0 minutos. As células foram lavadas duas vezes com uma solução salina balanceada de Hanks que contém tampão HEPES (20 mM, pH 7,2 a 7,5) e probenecid (2,5 mM) e imersas na mesma solução. Uma placa foi montada num sistema de rastreio de fãrmaco à base de fluorescência e a concentração de ião de cálcio intracelular foi medida durante 30 segundos sem estimulação. Uma substância de teste (a concentração final de S1P2 humano: 0,25 nM a 25 μΜ e a concentração final de S1P2 de rato: 0,25 nM a 2,5 μΜ) ou uma solução de sulfõxido de dimetilo (DMSO) foi adicionada e após 3 minutos S1P (concentração final: 300 nM) foi adicionado e o aumento na concentração de ião de cálcio intracelular antes de e após a adição de S1P foi medido com um intervalo de 3 segundos (comprimento de onda de excitação: 34 0 nm e 3 80 nm, comprimento de onda de fluorescência: 540 nm). A atividade antagonista de S1P2 foi calculada usando a supressão obtido a partir da seguinte fórmula, em que A é um valor de controlo que foi um valor de pico após a adição de S1P (concentração final: 300 nM) nos poços adicionado com DMSO sem uma substância de teste e B é um quantidade aumentada após a adição de S1P nas células tratadas com a substância de teste:
Supressão (%) = [(A-B)/A] x 100 0 valor de IC50 foi calculado como a concentração do presente composto que mostrou a supressão de 50 í.
Compostos comparativos usados foram os compostos revelados no Exemplo 1(Ã4) (a seguir no presente documento denominados como composto comparativo A) e Exemplo 1(85) (a seguir no presente documento denominado como composto comparativo B) em Documento de Patente 3 (documento WO 2004/002531). As fórmulas estruturais dos compostos comparativos são mostradas a seguir respetivamente.
Composto comparativo A
Composto comparativo B A atividade antagonista de S1P2 humano e de rato S1P2 do presente composto e compostos comparativos são mostrados no seguinte quadro 4.
[Quadro 4]
Como resultado, foi encontrado que o presente composto tem atividade antagonista de S1P2 humano significativamente melhorada em comparação com os compostos comparativos. Além disso, o presente composto também tem diferença melhorada na atividade antagonista de S1P2 entre espécies, isto é, entre seres humanos e ratos e assim pode permitir a extrapolação da eficácia obtida em modelos patológicos de ratos a seres humanos.
Exemplo experimental físico 2: Medição de solubilidade
Uma solução para obter uma curva de calibração foi preparada por meio da diluição de uma substância de teste (10 mmol/L, solução de DMSO) em acetonitrilo e adição de acetonitrilo que contém uma substância de padrão interno (warfarina) para ajustar até 0,1,0,4 e 2 pmol/L. Uma solução de amostra foi preparada pela adição a 4 95 pL (pH Ã,8) da segunda solução definida na Farmacopeia Japonesa (uma solução utilizada foi obtida por adição de água a 250 ml de uma solução de 0,2 mol/L de di-hidrogenofosfato de potássio do reagente de fosfato e 118 ml de uma solução de 0,2 mol/L de reagente de hidróxido de sódio para ajustar até 1000 ml) 5 pL de uma substância de teste (10 mmol/L, solução de DMSO), agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, transferência da solução obtida a uma placa com um filtro para filtração a vácuo, diluição de 20 pL do filtrado com acetonitrilo e adição de acetonitrilo que contém o padrão interno. A solução para obter uma curva de calibração e a solução de amostra (5 pL cada) foram injetadas a LC-MS/MS (Discovery Max de Thermo Scientific) para quantificação (intervalo de quantificação: 0,1 a 2 pmol/L). A solubilidade foi calculada através da multiplicação do valor quantificado por 50. Quando o valor calculado estava fora do intervalo de quantificação, a solubilidade foi expressa como < 5 pmol/L ou 100 pmol/L. A solubilidade do presente composto e dos compostos comparativos é mostrada no seguinte quadro 5.
[Tabela 5]
Como resultado, verificou-se que o presente composto tem uma solubilidade superior à dos compostos comparativos. APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 presente composto tem alta atividade antagonista de S1P2 humano e assim é útil para a terapêutica de doenças mediadas por S1P2 tais como doenças que resultam de constrição vascular e fibrose.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • JP HÃ234797 B [00103 • WO 0198301 A [0010] • WO 2004002531 A [0010] [0112] • WO 20050Ã3704 A [0010] • WO 2010133748 A [0010]
Documentos de não patente citados na descrição ® Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, vol. 320 (3), 754-759 [0011] ® Molecular Cancer Research, 2008, vol. Â (10), 1Â49-1Â5Â [0011] • Current Topics in Medicinal Chemistry, 2011, vol. 11, 72Â-757 [0011] • Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. John Wiley 6 Sons Inc, 1999 [0020] • T. W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis.
Wiley, 1999 [0029] [0032]

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto selecionado a partir de ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(4-hidroxi-4-isobutil-l- piperidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmo, ou o solvato do mesmo para utilização em profilaxia e/ou terapêutica de uma doença mediada por S1P2 selecionada a partir de doença vasoespástica cerebral, doença vasoespástica cardíaca, doença vasoespástica coronária, hipertensão, hipertensão pulmonar, enfarte do miocárdio, angina, arritmia, hipertensão portal, varizes, lesão de isquemia-reperfusão, fibrose, doença respiratória, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica, retinopatia, glaucoma, degeneração macular relacionada com a idade, nefrite, diabetes, dislipidemia, hepatite, cirrose hepática, insuficiência hepática, neuropatia, artrite reumatoide, ferida, dor, urticaria, lúpus eritematoso sistémico (LES) e cancro.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX343949B (es) 2011-09-29 2016-11-30 Ono Pharmaceutical Co Derivado de fenilo.
KR20150135281A (ko) * 2013-03-26 2015-12-02 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 페닐 유도체
KR102243426B1 (ko) * 2013-03-26 2021-04-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 페닐 유도체를 함유하는 의약
EP3706728A1 (en) 2017-11-08 2020-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) S1pr2 antagonists for treating diseases involving abnormal immune responses
EP3813817A4 (en) * 2018-06-27 2022-08-10 Algernon Pharmaceuticals Inc. USE OF ACTARIT IN THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF KIDNEY FIBROSIS OR KIDNEY DISEASE
CN115433107B (zh) * 2022-09-19 2024-06-18 南京欧际医药科技服务有限公司 S1pr2拮抗剂及其在制备治疗肺部疾病药物中的用途
CN117736140B (zh) * 2023-12-11 2025-10-03 辽宁中医药大学 马齿苋中一种吡啶类生物碱化合物及其提取分离方法与用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06234797A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Tsumura & Co レセプター活性を有する新規ペプチドおよび該ペプチドをコードするｄｎａ
CN1151147C (zh) * 1995-02-02 2004-05-26 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物
WO2001098301A1 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
EP2508204B1 (en) * 2002-06-26 2014-09-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
RU2390519C2 (ru) * 2003-08-29 2010-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение
CN1590378A (zh) 2003-08-29 2005-03-09 中国科学院上海药物研究所 一类喹喔啉衍生物及其制备方法和用途
US7511159B2 (en) 2003-12-25 2009-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
CN100590378C (zh) * 2005-10-07 2010-02-17 盖天座 旋转箭弩
MX2008013285A (es) 2006-04-27 2008-10-24 Solvay Pharm Gmbh Uso novedoso de moduladores del receptor canabinoide cbx como moduladores de los canales de potasio.
US20100216767A1 (en) * 2006-12-22 2010-08-26 Mina Aikawa Quinazolines for pdk1 inhibition
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
SG175711A1 (en) 2009-05-18 2011-12-29 Orion Corp Protease inhibitors
CN102812167A (zh) * 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
MX343949B (es) * 2011-09-29 2016-11-30 Ono Pharmaceutical Co Derivado de fenilo.
KR20150135281A (ko) * 2013-03-26 2015-12-02 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 페닐 유도체

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