PT2533766E

PT2533766E - Microcomprimidos farmacêuticos para libertação constante de acetato de flecainida

Info

Publication number: PT2533766E
Application number: PT107985731T
Authority: PT
Inventors: Sergio Arroyo Hidalgo; Jose Miguel Rizo Martinez; Teresa Castilla
Original assignee: Liconsa Laboratorios Sa
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2013-07-15
Also published as: EP2533766B1; WO2011098194A2; DK2533766T3; PL2533766T3; EP2533766A2; ES2417330T3; SI2533766T1; WO2011098194A3; EP2359814A1

Description

1

DESCRIÇÃO

""MICROCOMPRIMIDOS FARMACÊUTICOS PARA LIBERTAÇÃO CONSTANTE DE ACETATO DE FLECAINIDA""

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico de libertação constante ("sustained release") de acetato de flecainida que exibe um evidente perfil constante, consistindo esses microcomprimidos em um núcleo que inclui acetato de flecainida, celulose microcristalina, e um desagreqante, e uma camada de cobertura exterior ("outer cover layer") que inclui um polímero de libertação dependente do pH e um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 acetato de flecainida é um agente antiarrítmico utilizado para prevenir e tratar taquiarritmias (ritmos rápidos anormais do coração). Utiliza-se para tratar arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial paroxística (batimento cardíaco irregular episódico que tem origem na câmara superior do coração), taquicardia supraventricular paroxística (batimento cardíaco rápido mas regular episódico que tem origem no átrio), e taquicardia ventricular (ritmos rápidos das câmaras inferiores do coração). A flecainida actua regulando o fluxo de sódio no coração, causando prolongamento do potencial de acção cardíaco. 0 desenvolvimento de composições eficazes de acetato de flecainida de libertação modificada é dificultado pelo facto de que esse tipo de composição contém geralmente uma 2 concentração mais elevada do componente activo quando se compara com composições de libertação imediata respeitantes a esse mesmo componente activo. 0 Pedido de patente de invenção europeia EP 371683-A descreve uma formulação farmacêutica de acetato de flecainida de libertação controlada que compreende um microgrânulo esférico ("bead") revestido com uma película. 0 microgrânulo esférico compreende 75 por cento em peso em relação ao peso total do microgrânulo esférico de acetato de flecainida e 25 por cento em peso de celulose microcristalina. 0 revestimento em película é composto por 55,7 por cento em peso com base no peso total do revestimento em película de um copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo (Eudragit), 33,3 por cento em peso de talco e 10 por cento em peso de polietilenoglicol.

O microgrânulo esférico {"bead") prepara-se por granulação de uma mistura de acetato de flecainida e de celulose microcristalina utilizando água como líquido de granulação. Actualmente prefere-se que o acetato de flecainida seja moído através de um crivo de malha 40 e a celulose microcristalina seja peneirada através de um peneiro de 500 micrómetros antes da granulação. Seguidamente faz-se passar o granulado através da cabeça da extrusora e por sua vez coloca-se o extrudido em um esferonizador. Secam-se as esferas resultantes até as mesmas apresentarem um teor de humidade de cerca de 1% em peso. Peneiram-se as esferas secas para remover quer os microgrânulos esféricos de tamanho superior ao pretendido quer os microgrânulos esféricos finos. Uma suspensão adequada para o revestimento sob a forma de película dos microgrânulos esféricos prepara-se dispersando primeiro o talco e em seguida o polietilenoglicol em uma solução do copolímero em uma mistura de água e de etanol. A 3 suspensão de revestimento em película aplica-se aos microgrânulos esféricos ("beads") utilizando um sistema convencional de leito flutuante. 0 rendimento total de um processo de extrusão-esferoni-zação dependerá de muitos factores. Por um lado, durante a fase de extrusão é essencial controlar dimensões tais como a secção transversal e o comprimento do extrudido de modo a evitar uma grande dispersão na forma e no tamanho das partículas. Ambos os factores fariam com que o revestimento subsequente aparecesse irregular e levariam mesmo ao aparecimento de poros, a não ser que se programassem quantidades em excesso a fim de garantir o revestimento total do microgrânulo, ainda que isso possa por sua vez causar problemas quando se procura a padronização da libertação do componente activo. Por outro lado, as propriedades de coesão, firmeza e plasticidade do produto extrudido devem ser controladas se a sua subsequente esferonização é para ser garantida.

Além desses problemas também a necessidade de utilizar diferentes equipamentos como máquinas de malaxação, máquinas de extrusão e esferonizadores significa que as perdas através de malaxação, extrusão e esferonização podem ser maiores do que em outros processos de peletização.

Além disso, as formulações de libertação controlada de acetato de flecainida libertar-se-iam mais ou menos na altura em que a forma de dosagem atinge o orifício de entrada entre o intestino delgado e o cólon, ou posteriormente, no cólon.

Por conseguinte, existe a necessidade de conseguir uma formulação farmacêutica de acetato de flecainida que exiba 4 uma libertação adequada do acetato de flecainida e um processo para a sua obtenção com um bom rendimento.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Com base em numerosos estudos, os presentes inventores observaram que é possível consequir uma eficaz libertação constante ("sustained release") de acetato de flecainida e um processo que evita as desvantagens da técnica anterior. A presente invenção proporciona um sistema de administração de acetato de flecainida multiparticulado [(MP) "multiparticulate"] de libertação adequada sob a forma de microcomprimidos ("mini-tablets"). 0 conjunto de microcomprimidos de acordo com a presente invenção pode acondicionar-se em uma cápsula ou uma saqueta para administração oral. Após a ingestão, os microcomprimidos de acordo com a presente invenção são libertados no estômago, previsivelmente transitam para o intestino delgado e propagam-se ao longo do tracto gastrintestinal originando uma consistente libertação do fármaco com reduzido risco de irritação local.

Os presentes inventores observaram com surpresa que é possível modificar o perfil de libertação do acetato de flecainida da presente invenção mediante a incorporação de um agente de desagregação no núcleo da formulação de microcomprimidos. A concentração do agente de desagregação presente no núcleo é escolhida de forma a proporcionar libertação constante do acetato de flecainida de uma maneira pré-determinada . 5 A presente invenção proporciona também um processo para a preparação dos referidos microcomprimidos farmacêuticos concebidos para a libertação constante de acetato de flecainida que exibem um evidente perfil de libertação constante evitando as desvantagens da arte anterior.

Um outro aspecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma farmacêutica constituída por um ou mais microcomprimido(s) e acondicionada em uma saqueta ou uma cápsula tendo em vista a administração da dose uma ou duas vezes por dia.

Pelo menos um outro objectivo da presente invenção diz respeito à utilização da referida forma farmacêutica para administração oral sob a forma de microcomprimidos no tratamento de arritmias cardíacas.

Figura A Figura 1 mostra o perfil de dissolução obtido de acordo com o microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico da presente invenção.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção proporciona um microcomprimido {“mini-tablet") farmacêutico concebido para a libertação constante de acetato de flecainida o qual apresenta um evidente perfil de libertação constante, que compreende um núcleo e uma camada de cobertura exterior, em que: o referido núcleo inclui acetato de flecainida, celulose microcristalina, e um agente de desagregação, e 6 a referida camada de cobertura exterior inclui um polímero de libertação dependente do pH e um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão “libertação constante de acetato de flecainida" significa uma forma de dosagem em que a libertação do acetato de flecainida é modificada (ou mantida) durante um período de tempo em comparação com uma formulação de libertação imediata. A preparação do acetato de flecainida não faz parte do objectivo da presente invenção podendo realizar-se por um qualquer processo descrito no estado da arte como nas Patentes de invenção norte-americanas US 4 339 587, US 4 497 954 ou US 4 555 573.

De acordo com a presente invenção, o acetato de flecainida pode apresentar-se em uma qualquer forma cristalina ou amorfa. 0 acetato de flecainida está presente entre 50% e 90%, de preferência entre 60% e 80%, mais preferivelmente entre 65% e 75% em peso com base no peso total do microcomprimido ("mini-tablet").

Convenientemente, a celulose microcristalina pode estar presente entre 2% e 50%, de preferência entre 5% e 40%, e mais preferivelmente entre 8% e 30% em peso com base no peso total do microcomprimido ("mini-tablet").

Convenientemente, o(s) microcomprimido(s) inclui(em) um agente aglutinante ("binding agent" ou "binder"). O aglutinante é escolhido no grupo constituído por 7 7 hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio e/ou suas misturas. 0 agente aglutinante preferido é a polivinilpirrolidona. 0 agente aglutinante pode estar presente em uma quantidade entre 0,5% e 10% em peso, de preferência entre 2% e 9% em peso, e mais preferivelmente entre 2,5% e 7,5% em peso do peso total do microcomprimido ("mini-tablet").

Convenientemente, a formulação do microcomprimido {"mini-tablet") de acordo com a presente invenção inclui facultativamente um agente antiaderente no núcleo. A camada de cobertura externa pode incluir também um agente antiaderente para eliminar a aderência ["sticking" (conjunto de “binding" e de "picking")] durante o processo de revestimento com a pelicula.

Agentes antiaderentes adequados incluem o dióxido de silício coloidal e o talco, preferindo-se o dióxido de silício coloidal (Aerosil) quando se utiliza no núcleo e o talco quando se utiliza na camada de cobertura exterior. O agente antiaderente está presente no núcleo em uma quantidade entre 0,1% e 5% em peso, de preferência entre 0,1% e 3,5% em peso, mais preferivelmente entre 0,1% e 1,5% em peso com base no peso total do microcomprimido ("mini--tablet"), e até 70% em peso, de preferência entre 40% e 70% em peso com base no peso total da camada de cobertura exterior.

Convenientemente, a formulação do microcomprimido ("mini-tablet") de acordo com a presente invenção inclui 8 facultativamente um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem o ácido esteárico e sais do ácido esteárico como estearato de magnésio. Um lubrificante preferido é o estearato de magnésio. 0 lubrificante pode estar presente entre 0,1% e 5% em peso, de preferência entre 0,1% e 3% em peso com base no peso total do microcomprimido. 0(s) microcomprimido(s) da formulação é(são) revestido (s) com uma ou mais camada (s) de um polímero de libertação dependente do pH também designado na presente invenção por polímero entérico.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão "polímero de libertação dependente do pH" significa um polímero que é insolúvel em pH altamente ácido encontrado no estômago, mas que se dissolve rapidamente em um pH menos ácido (relativamente mais básico). Assim, o polímero de libertação dependente do pH não se dissolverá em sucos ácidos do estômago (pH ~ 3), mas fá-lo-á em ambiente de valores de pH mais elevados presentes no intestino delgado em um pH acima de 5,5 ou no cólon em um pH acima de 7,0. O polímero de libertação dependente do pH é escolhido de tal modo que o acetato de flecainida libertar-se-á mais ou menos na altura em que a forma de dosagem atinge o orifício de entrada entre o intestino delgado e o cólon, ou posteriormente no cólon. A selecção baseia-se no perfil de pH do intestino delgado e do cólon. O pH do intestino delgado aumenta gradualmente desde cerca de 5 a cerca de 5,5 no bulbo duodenal até cerca de 7,2 nas partes distais do intestino delgado (íleo). O pH cai significativamente na junção ileocecal até cerca de 6,3 e muito gradualmente aumenta até cerca de 7 no cólon esquerdo ou descendente. Com o microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico da presente 9 invenção é possível proporcionar uma libertação colónica para absorção sistémica do acetato de flecainida para o qual se desejam concentrações máximas sistémicas e actividade farmacológica com um atraso significativo a partir do momento da administração perorai.

Os polímeros de libertação dependente do pH preferidos são aqueles que permanecem intactos nos ambientes de pH mais baixo do estômago e do intestino delgado, mas começam a dissolver-se em uma solução aquosa a um pH acima de 6,3, de preferência entre 6,8 e 7,2. Polímeros entéricos preferidos são escolhidos entre poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S) e misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 (Eudragit® L) e de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S) em uma proporção entre cerca de 1:10 e cerca de 1:1, de preferência entre cerca de 1:5 e cerca de 1:3. Prefere-se especialmente o Eudragit® S.

Em uma forma de realização preferida, o polímero de libertação dependente do pH está presente em uma quantidade desde 15% até 75% em peso da camada de cobertura exterior do microcomprimido ("mini-tablet") .

De modo adequado, a camada de cobertura exterior está presente desde 1% até 10% com base no peso total da formulação do microcomprimido ("mini-tablet"), de preferência entre 2% e 5%.

Os microcomprimidos de acordo com a presente invenção apresentam um diâmetro inferior a 5 mm e uma espessura da camada de cobertura exterior dependendo da dimensão do(s) microcomprimido(s), mas variando entre 5 pm e 20 pm. 10

De modo adequado, a camada de cobertura exterior compreende eventualmente um agente plastificante para proporcionar misturas de películas homogéneas. Um agente plastificante preferido inclui citrato de trietilo, polietilenoglicol, ou sebacato de dibutilo, de preferência polietilenoglicol. O agente plastificante pode estar presente em uma quantidade até 20%, de preferência entre 5% e 20% em peso com base no peso total da camada de cobertura exterior.

Embora os agentes desagregantes sejam excipientes que promovem a rápida dissolução da formulação em um meio aquoso, bem como a rápida desagregação da formulação a fim de libertar mais rapidamente a substância activa, e por conseguinte não sejam adequados para formulações de libertação constante ("sustained release"), os presentes inventores observaram surpreendentemente que a sua presença modifica o perfil de libertação constante da formulação de acetato de flecainida sob a forma de microcomprimidos ("mini--tablets") mantendo ao mesmo tempo o carácter de libertação constante dessa formulação sob a forma de microcomprimidos. Variando a quantidade de agente desagregante presente no núcleo, pode modificar-se o perfil de libertação constante da formulação de microcomprimidos de uma maneira pré-determina-da. Os autores observaram surpreendentemente que a formulação de microcomprimidos da presente invenção pode conservar o seu perfil de libertação constante em concentrações de agente desagregante até 10% em peso com base no peso total do microcomprimido. Os melhores resultados obtiveram-se em concentrações do desagregante entre 5% e 7,5%. O agente desagregante pode escolher-se a partir do grupo constituído por hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carboximetilcelulose de sódio, crospovidona, croscarmelose de 11 sódio e/ou suas misturas. Preferencialmente, o agente desagregante é a crospovidona. 0 agente desagregante está presente no núcleo dos microcomprimido(s) ("mini-tablet") entre 2% e 10% em peso, de preferência entre 5% e 7,5% em peso com base no peso total dos microcomprimidos. A formulação dos microcomprimido(s) ("mini-tablet") da presente invenção inclui um ou mais excipiente(s) aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Todos os excipientes devem ser “aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" no sentido de serem compatíveis com os outros componentes da composição farmacêutica e não serem prejudiciais para o paciente. Os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem incluir cores, sabores por exemplo mentol, adoçantes, por exemplo, manitol, conservantes, estabilizantes, antioxidantes e quaisquer outros excipientes conhecidos dos peritos na especialidade.

Em uma forma de realização preferida, o microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico concebido para a libertação constante ("sustained release") do acetato de flecainida que exibe um evidente perfil de libertação constante compreende um núcleo que inclui entre 60% a 80% em peso de acetato de flecainida, entre 5% a 40% de celulose microcristalina, entre 2% a 9% em peso de polivinilpirrolidona, entre 2% a 9% em peso de crospovidona, e, até 10% em peso de um agente desagregante, e a camada de cobertura exterior que compreende um polímero de libertação dependente do pH e um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico. 12

Em uma forma de realização mais preferida, o microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico concebido para a libertação constante ("sustained release") de acetato de flecainida compreende um núcleo que inclui 65% a 75% de acetato de flecainida, 8% a 30% de celulose microcristalina, 2,5% a 7,5% em peso de polivinilpirrolidona, e 2% a 10% de um agente desagregante, e uma camada de cobertura exterior que compreende um polímero de libertação dependente do pH e um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

Em uma forma de realização ainda mais preferida, o microcomprimido ("mini-tablet”) farmacêutico concebido para a libertação constante de acetato de flecainida compreende um núcleo que inclui entre 65% e 75% de acetato de flecainida, entre 8% e 30% de celulose microcristalina, entre 2,5% e 7,5% em peso de polivinilpirrolidona e entre 5% e 7,5% em peso de um agente desagregante, e uma camada de cobertura exterior que inclui um polímero de libertação dependente do pH e um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

De preferência o agente desagregante é a crospovidona, e o polímero dependente do pH é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit(® S).

Vantajosamente, o microcomprimido ("mini-tablet”) farmacêutico de acordo com a presente invenção apresenta um diâmetro inferior a 5 mm e a camada de cobertura exterior apresenta uma espessura que varia entre 5 pm e 20 pm. O segundo aspecto da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação do microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico concebido para a libertação 13 constante {"sustained release") de acetato de flecainida que exibe um evidente perfil de libertação constante de acordo com a presente invenção, compreendendo o referido processo as fases de: a) mistura do acetato de flecainida com a celulose microcristalina e o agente desagregante para se obter uma mistura homogénea; b) granulação da mistura homogénea com uma solução aquosa de um aglutinante, previamente preparada; c) secagem do granulado obtido na fase b); d) lubrificação, se estiver presente um agente lubrificante, dos grânulos secos e compressão para se obter o núcleo; e e) preparação de uma dispersão aquosa que compreende o polímero dependente do pH com o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e revestimento do núcleo para se obter a camada de cobertura exterior, e assim o microcomprimido. 0 processo utilizado para revestir o(s) microcomprimido(s) ("mini-tablets") podem ser quaisquer processos convencionais conhecidos de um perito na especialidade.

Favoravelmente, na fase a) adiciona-se um agente antiaderente, na fase b) prepara-se uma solução aquosa a partir de uma solução a 15% em água de polivinilpirrolidona; na fase c) realiza-se a secagem em uma estufa de leito flutuante, na fase d) adiciona-se um lubrificante para lubrificar os grânulos secos e, em seguida, comprime-se a mistura para se obter um diâmetro do núcleo inferior a 5 mm; e na fase e) prepara-se uma dispersão aquosa de uma solução alcoólica de um agente antiaderente e do polímero dependente 14 do pH e de um agente plastif icante para o revestimento do núcleo obtendo uma camada de cobertura exterior com uma espessura que varia entre 5 pm e 20 pm. A presente invenção diz igualmente respeito a uma forma farmacêutica que consiste em um ou mais microcomprimido(s) ("mini-tablets") de acordo com o primeiro objectivo da mesma invenção, e acondicionado(s) em uma saqueta ou uma cápsula para proporcionar um veiculo para uma quantidade de acetato de flecainida correspondente à administração da dose uma ou duas vezes por dia. De preferência, a cápsula é uma cápsula de gelatina dura ou de hidroximetilcelulose (HPMC).

Microcomprimidos ("mini-tablets") de acordo com a presente invenção podem também compactar-se em comprimidos maiores que, após desagregação, libertam as subunidades como um sistema multiparticulado. Em uma forma de realização preferida, acondicionam-se os pequenos comprimidos de acordo com a presente invenção em uma cápsula para administração oral.

Além disso, o acetato de flecainida pode estar presente em uma quantidade de 25 a 300 mg por cápsula. Em uma forma de realização preferida, o acetato de flecainida está presente em uma quantidade de 50, 100, 150 ou 200 mg por cápsula.

Favoravelmente, a forma farmacêutica consiste em um conjunto de 6, 12, 24, 36, 48 ou 60 microcomprimidos ("mini--tablets"). Em uma forma de realização preferida, a forma farmacêutica da presente invenção consiste em um conjunto de 12, 24, 36 ou 48 microcomprimidos.

Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito à utilização da forma farmacêutica para administração oral sob 15 a forma de microcomprimidos ("mini-tablets") no tratamento de arritmias cardíacas. A utilização da referida forma farmacêutica proporciona níveis eficazes sob o ponto de vista terapêutico de acetato de flecainida durante períodos de tempo prolongados após administração oral, por exemplo, durante pelo menos 12 ou 24 horas, permitindo assim a administração do medicamento em doses duas vezes por dia ou a administração do medicamento na dose diária.

Os exemplos seguintes são apresentados para esclarecer a presente invenção de um modo bastante satisfatório. EXEMPLOS Exemplo 1

Componente do comprimido (mg/comp.) Função Núcleo do Comprimido Acetato de flecainida 4,17 API Polivinilpirrolidona (Povidona K-25) 0,35 Aglutinante Celulose microcristalina pH 102 0,82 Diluente Crospovidona 0,32 Desagregante Dióxido de silício coloidal (Aerosil) 0, 06 Lubrificante deslizante Estearato de magnésio 0,12 Lubrificante Revestimento do comprimido Talco 0, 12 Lubrificante deslizante Copolimero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo 1:2 (Eudragit® S) 0, 04 Polimero de libertação controlada Polietilenoglicol (PEG 400) 0,02 Plastíficante Álcool etílico* 1,63 Solvente Peso do revestimento (seco) 0, 18 Peso do comprimido revestido 6,02 *Evapora-se durante o processo 16 0 acetato de flecainida, a celulose microcristalina, a crospovidona e o dióxido de silício coloidal (Aerosil) misturam-se e granulam-se seguidamente com uma solução de polivinilpirrolidona (15%) em água purificada.

Secam-se os grânulos em uma estufa de leito flutuante. Passam-se os grânulos secos através de um peneiro de malha adeguada e lubrificam-se esses grânulos com estearato de magnésio.

Comprime-se depois a mistura final com punções de 2 mm de diâmetro para se obterem comprimidos de 5,8 4 mg de peso (cada microcomprimido contém 4,17 mg de acetato de flecainida).

Os comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento resistente ao suco gástrico (solução alcoólica de talco, Eudragit S 100 e PEG 400). O diâmetro dos microcomprimidos revestidos com película varia entre 2 mm e 5 mm.

[0061] Esses microcomprimidos acondicionam-se depois em uma cápsula de gelatina dura até se obter uma concentração de 200 mg de acetato de flecainida.

Exemplos 2 a 5

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, prepararam-se microcomprimidos contendo 4,17 mg de acetato de flecainida e as diferentes guantidades de crospovidona apresentadas no Quadro 1. 17

Exemplo Quantidade do desagregante (% em peso)* 2 0 3 2 4 6,5 5 7,5 A % em peso refere-se ao peso total dos microcomprimidos

Esses microcomprimidos acondicionam-se depois em uma cápsula de gelatina dura de modo a obter-se uma concentração de 200 mg de acetato de flecainida. Método de dissolução

Em todos os exemplos, submeteu-se a cápsula contendo os microcomprimidos a ensaio de dissolução do acetato de flecainida em tampão Tris-(hidroximetil)-aminometano pH 7,5, Dispositivo 1, 100 rpm. O perfil de dissolução obtido para as formulações descritas nos exemplos 1 a 5 está exposto na Figura 1.

Lisboa, 8 de Julho de 2013. 18

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Microcomprimido ("mini-tablet") farmacêutico concebido para libertação constante ("sustained release") de acetato de flecainida que exibe um evidente perfil de libertação constante, que compreende um núcleo e uma camada de cobertura exterior ("outer cover layer"), em que: 0 referido núcleo inclui acetato de flecainida, celulose microcristalina, e um agente desagregante, e a referida camada de cobertura exterior inclui um polímero de libertação dependente do pH e um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que o acetato de flecainida está presente entre 50% e 90%, preferivelmente entre 60% e 80%, mais preferivelmente entre 65% e 75% em peso com base no peso total do microcomprimido.

3. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que a celulose microcristalina está presente entre 2% e 50%, preferivelmente entre 5% e 40%, e mais preferivelmente entre 8% e 30% em peso com base no peso total do microcomprimido.

4. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que se escolhe o agente desagregante no grupo constituído por hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carboximetilcelulose de sódio, crospovidona, croscarmelose sódica e/ou suas misturas, preferencialmente a crospovidona. 2

5. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que o agente desagregante está presente até 10% em peso, preferivelmente entre 2% e 10% em peso, mais preferivelmente entre 5% e 7,5% em peso com base no peso total do microcomprimido.

6. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que o núcleo inclui ainda pelo menos um dos seguintes agentes: aglutinante, antiaderente ou lubrificante.

7. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 6., em que se escolhe o agente aglutinante no grupo constituído por polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e/ou suas misturas.

8. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 6., em que o agente desagregante está presente entre 0,5% e 10% em peso, preferivelmente entre 2% e 9% em peso, e mais preferivelmente entre 2,5% e 7,5% em peso com base no peso total do microcomprimido.

9. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 6., em que se escolhe o agente antiaderente entre dióxido de silício coloidal e talco, estando o mesmo presente entre 0,1% e 5% em peso, preferivelmente entre 0,1% e 3,5% em peso, mais preferivelmente entre 0,1% e 1,5% em peso com base no peso total do microcomprimido.

10. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 6., em que se escolhe o agente lubrificante entre ácido esteárico, e sais do ácido esteárico, preferivelmente estearato de magnésio, estando o mesmo 3 presente em uma quantidade entre 0,1% e 5% em peso, preferivelmente entre 0,1% e 3% em peso com base no peso total do microcomprimido.

11. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que se escolhe o polímero de libertação dependente do pH entre poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, e misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 em uma proporção entre 1:10 e 1:1, preferivelmente entre 1:5 e 1:3.

12. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que a camada de cobertura exterior está presente entre 1% e 10% em peso, preferivelmente entre 2% e 5% em peso com base no peso total do microcomprimido.

13. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que o polímero de libertação dependente do pH está presente entre 15% e 75% em peso com base no peso total da camada de cobertura exterior. com a exterior agentes:

14. Microcomprimido farmacêutico de acordo reivindicação 1., em que a camada de cobertura inclui ainda pelo menos um dos seguintes antiaderente ou plastificante.

15. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 14., em que o agente antiaderente está presente até 70% em peso, preferivelmente entre 40% e 70% em peso com base no peso da camada de cobertura exterior.

16. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 14., em que se escolhe o agente plastificante 4 entre citrato de trietilo, polietilenoglicol, e sebacato de dibutilo, preferivelmente polietilenoglicol.

17. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 14., em que o agente plastificante está presente até 20%, preferivelmente entre 5% e 20% em peso com base no peso total da camada de cobertura exterior.

18. Microcomprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1., em que o mencionado microcomprimido exibe um diâmetro inferior a 5 mm e a camada de cobertura exterior apresenta uma espessura variando entre 5 pm e 20 pm.

19. Processo para a preparação de um microcomprimido farmacêutico que compreende um núcleo e uma camada de cobertura exterior de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18., englobando o mencionado processo as fases de: a) mistura do acetato de flecainida com a celulose microcristalina e o agente desagregante para se obter uma mistura homogénea; b) granulação da mistura homogénea com uma solução aquosa de um aglutinante, previamente preparada; c) secagem do granulado obtido na fase b); d) lubrificação, se estiver presente um agente lubrificante, dos grânulos secos e compressão para se obter o núcleo; e e) preparação de uma dispersão aquosa que compreende o polímero dependente do pH com o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e revestimento do núcleo para se obter a camada de cobertura exterior, e assim o microcomprimido. 5

20. Processo de acordo com a reivindicação 19., em que pelo menos: - na fase a) adiciona-se um agente antiaderente; - na fase b) prepara-se uma solução aquosa a partir de uma solução a 15% em água de polivinilpirrolidona; - na fase c) realiza-se a secagem em uma estufa de leito flutuante; - na fase d) adiciona-se um lubrificante para lubrificar os grânulos secos e, seguidamente, comprime-se a mistura para obter um diâmetro para o núcleo inferior a 5 mm; e - na fase e) prepara-se uma dispersão aquosa de uma solução alcoólica de um agente antiaderente e de um polímero dependente do pH e de um plastificante para revestir o núcleo de modo a obter uma espessura da camada de cobertura exterior variando entre 5 pm e 20 pm.

21. Forma farmacêutica constituída por um ou mais microcomprimido(s) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18., e acondicionada em uma saqueta ou uma cápsula para proporcionar um veículo para a quantidade de acetato de flecainida correspondente à administração da dose uma ou duas vezes por dia.

22. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 21., em que a cápsula consiste em uma cápsula de gelatina dura ou uma cápsula de hidroximetilcelulose (HPMC).

23. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 21., para utilização em administração oral no tratamento de arritmias cardíacas. Lisboa, 8 de Julho de 2013.