PT2397553E - Vacinas recombinantes contra copépodes caligídeos (piolhos marinhos) e suas sequências antigénicas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"VACINAS RECOMBINANTES CONTRA COPÉPODES CALIGÍDEOS (PIOLHOS MARINHOS) E SUAS SEQUÊNCIAS ANTIGÉNICAS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, de um modo geral,a vacinas de salmão. Mais particularmente, a presenteinvenção refere-se a vacinas contra copépodes parasiticoscaligideos (piolhos marinhos) e suas sequências deantigénio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Várias espécies intimamente relacionadas decopépodes parasiticos na familia Caligidae (copépodescaligideos) infetam e provocam doença em peixes em cultura.Coletivamente, estas espécies são referidas como piolhosmarinhos. Existem três géneros principais de piolhosmarinhos: Pseudocaligus, Caligus e Lepeophtheirus. Em relação à produção de salmonideos ao longo do hemisférionorte, uma espécie, o piolho do salmão (Lepeophtheirussalmonis) , é responsável pela maioria dos surtos de doençaem explorações de salmonideos. Este parasita é responsávelpor perdas indiretas e direta em aquacultura de mais de 100milhões de US$ anualmente (Johnson, S.C., et al., ZoolStudies 43: 8-19, 2004). Todos os estágios de desenvolvimento dos piolhos marinhos, que se ligam aohospedeiro, alimentam-se do muco, pele e sangue do hospedeiro. As atividades de ligação e de alimentação depiolhos marinhos resultam em lesões que variam na sua natureza e gravidade dependendo de: a espécie de piolhos marinhos, a sua abundância, os estágios de desenvolvimentopresentes e a espécie do hospedeiro (Johnson, S.C. et al.,"Interactions between sea lice and their hosts". In: Host-Parasite Interactions. Editors: G. Wiegertjes e G. Flik,
Garland Science/Bios Science Publications, 2004, pp. 131- 160). No hemisfério sul, Caligus rogercresseyi, é oprincipal caligideo que afeta a indústria de criação de salmão no Chile (González, L. e Carvajal, J. Aquaculture 220: 101-117, 2003) .
Os copépodes caligídeos possuem ciclos de vidadiretos que consistem em dois estágios de Naupliusplanctónicos de vida livre, um estágio de copepódicoinfeccioso que nada livremente, quatro a seis estágios dechalimus ligados, um ou dois estágios pré-adultos, e umestágio adulto (Kabata, Z., Book 1: Crustacea as enemies offishes. In: Diseases of Fishes., Editors: Snieszko, S.F. eAxelrod, H.R.; New York, T.F.H. Publications, 1970, p.171). Cada um destes estágios de desenvolvimento é separadopor uma muda. Assim que é alcançado o estágio adulto oscopépodes caligideos não sofrem mudas adicionais. No casode L. salmonis, os ovos eclodem no primeiro estágio denauplius que nada livremente, que é seguido por um segundoestágio nauplius, e depois o estágio copepodid infetante.Assim que o copépode localiza um peixe hospedeiro adequado continua o ser desenvolvimento através de quatro estágiosde chalimus, primeiro e segundo estágios pré-adulto, edepois um estágio adulto final (Schram, T.A. "Supplementaldescriptions of the developmental stages of Lepeophtheirussalmonis (Kr0yer, 1837) (Copepoda: Caligidae)". In:Pathogens of Wild and Farmed Fish: Sea lice. Editors:Boxshall, G.A. e Defaye, D., 1993, pp. 30-50). As mudas sãocaracterizadas por alterações graduais à medida que oanimal cresce e sofre modificações fisicas que lhe permitemviver como um parasita de livre circulação, alimentando-see reproduzindo-se na superficie do peixe.
Os copépodes caligideos (piolhos marinhos) ali¬mentam-se do muco, pele e sangue dos seus hospedeiros queconduzem a lesões que variam na gravidade, com base no (s)estágio(s) de desenvolvimento dos copépodes presentes, onúmero de copépodes presentes, os seus sitio(s) de ligaçãoe a espécie do hospedeiro. Em situações de doença grave,tal como se observa no salmão do Atlântico (Salada desalmão quando infetada por números elevados de L. salmonis,podem ser observadas áreas extensas de erosão da pela ehemorragias na cabeça e no dorso, e uma área de erosãodistinta e hemorragia sub-epidérmica na região perianal(Grimnes, A. et al. J Fish Biol 48: 1179-1194, 1996). Ospiolhos marinhos podem provocar alterações fisiológicas nosseus hospedeiros incluindo o desenvolvimento de umaresposta de stress, função imunitária reduzida, falênciaosmorreguladora e morte se não for tratada (Johnson et al.,supra).
Existem várias estratégias de gestão que têm sidoutilizadas para reduzir a intensidade das infestações docopépode caligideo (piolhos marinhos). Estas incluem:acompanhar os sitios antes do repovoamento, separação porclasse do ano e seleção de sitios de criação para evitaráreas onde existem densidades elevadas de hospedeirosselvagens ou outras condições ambientais adequadas para oestabelecimento de piolhos marinhos (Pike, A.W. et al. AdvParasitol 44: 233-337, 1999). Embora a utilização destasestratégias possa, em alguns casos diminuir as taxas deinfeção de piolhos marinhos, a sua utilização individual¬mente ou em combinação não foi eficaz a eliminar a infeção.
Foi utilizada uma variedade de produtos químicose de fármacos para controlar piolhos marinhos. Estesprodutos quimicos foram concebidos para o controlo depestes terrestres e parasitas de plantas e animaisdomésticos. Estes incluem compostos tais como peróxido dehidrogénio, organofosfatos (e.g., diclorvós e azametifos),ivermectina (e compostos relacionados, tais como benzoatode emamectina), reguladores da muda de insetos e piretrinas(MacKinnon, B.M., World Aquaculture 28: 5-10, 1997; Stone J., et al., J Fish Dis 22: 261-270, 1999). Os tratamentoscontra piolhos marinhos podem ser classificados naquelesque são administrados com banhos (e.g. organofosfatos,piretrinas) e aqueles que são administrados oralmente (e.g.ivermectina). Os tratamentos em banho para controlar ospiolhos marinhos são difícil, a sua aplicação é dispendiosae podem ter efeitos significativos no crescimento do peixe após os tratamentos (MacKinnon, supra). Os produtos quí¬micos utlizados nos tratamentos de banho não são neces¬sariamente eficazes contra todos os estágios de piolhosmarinhos que se encontram no peixe. Atualmente, a utili¬zação dos tratamentos orais, tais como SLICE® (benzoato deemamectina) é predominante na indústria de salmonideos. Aocontrário dos produtos químicos administrados comotratamentos de banho, o SLICE® não proporciona protecção acurto termo contra a reinfeção. Este tratamento embora sejamais fácil de aplicar do que os tratamentos em banho, éainda dispendioso e, como em ambos os tratamentos, requereum período de intervalo de segurança antes de os animaispoderem ser abatidos para consumo humano (Stone, supra).Como observado em pestes e parasitas terrestres, háevidência para o desenvolvimento de resistência em L.salmonis a alguns desses tratamentos, especialmente empopulações tratadas frequentemente (Denholm, I., Pest ManagSci 58: 528-536, 2002). Para reduzir os custos associadosaos tratamentos contra piolhos marinhos e para eliminar osriscos ambientais associados a esses tratamentos, sãonecessários novos métodos de controlo de piolhos marinhos,tais como vacinas.
Uma caraterística típica dos sítios de ligação ealimentação de copépodes caligídeos em muitos dos seushospedeiros é uma falta de uma resposta imunitária dohospedeiro (Johnson et al. , supra; Jones, M.W., et al., JFish Dis 13: 303-310, 1990; Jónsdóttir, H., et al., J FishDis 15: 521-527, 1992). Esta falta de uma resposta imunitária é semelhante à relatada para outros parasitasartrópodes, tais como as carraças em animais terrestres.Nesses casos, a supressão da resposta imunitária do hospe¬deiro é devida à produção de substâncias imunomoduladoraspelo parasita (Wikel, S. K., et al., "Arthropod modulationof host immune responses". In The Immunology of Host-Ectoparasitic Arthropod Relationships. Editors: Wikel, S. K., CAB Int., 1996, pp. 107-130). Estas substâncias estão aser investigadas para utilização como antigénios de vacinapara controlar estes parasitas. Os piolhos marinhos, taiscomo L. salmonis, como outros artrópodes ectoparasitas,produzem substâncias biologicamente ativas no sitio deligação e alimentação que limitam uma resposta imunitáriado hospedeiro. Como estas substâncias possuem potencialpara utilização numa vacina contra piolhos marinhos osautores identificaram várias destas substâncias de L.salmonis e examinaram os seus efeitos da função imunitáriado hospedeiro in vitro.
Foram identificados antigénios potenciais utili¬zando uma combinação de técnicas de biologia molecular,proteómica, bioquímica e imunologia. Por exemplo, foiobservado um aumento na atividade de protease no muco desalmão Atlântico infectado com L. salmonis, comparado com opeixe não infetado (Ross, N.W., et ai., Dis Aquat Org 41:43-51, 2000; Fast, M.D., et al., Dis Aquat Org 52: 57-68,2002). Este aumento da atividade é principalmente devido aoaspeto de uma série de proteínas de peso molecular baixo(18-24 kDa) , que são produzidas por L. salmonis e foram identificadas como tripsinas com base na atividade, estudosde inibição e tamanho. Foi identificada a atividade datripsina em muco de salmão infetado utilizando adsorção deafinidade de aminobenzamidina e zimografia de protease(Firth, K.J., et ai., J Parasitol 86: 1199-1205, 2000).Foram caracterizados vários genes que codificam para atripsina a partir de L. salmonis e o sitio da expressão datripsina foi determinado (Johnson, S.C., et ai., ParasitolRes 88: 789-796, 2002; Kvamme, B.O., et ai., Int. J.Parasitol. 34, 823-832, 2004; Kvamme, B.O. et al., Gene352:63-72, 2005) .
Foram desenvolvidas várias bibliotecas de cDNA apartir dos estágios de copépode, pré-adulto e adulto de L.salmonis. Um estudo de marcador de sequência expressa (EST)da biblioteca de pré-adulto resultou na identificação devários genes que codificam a tripsina e proteasesrelacionadas (incluindo quimotripsina e outras na famíliada peptidase Sl), proteínas de choque térmico, proteínas dacutícula e enzimas metabólicas. Alguns destes genes, comoaqui descrito, têm utilidade como antigénios numa vacina depiolhos marinhos. A atividade de tipo tripsina é secretada por L.salmonis para a pele do salmão e crê-se que seja utilizadapelos piolhos marinhos para se alimentarem no muco, pele esangue do salmão e para proteger os piolhos marinhos daresposta imunitária do salmão (Firth, et al. supra). Atripsina foi descoberta nos produtos de secreção (SPs) dos piolhos marinhos, após estimulação com dopamina, porsequenciação de aminoácidos utilizando espectrometria demassa. A Tabela 1 apresenta as sequências peptidicas datripsina secretada por L. salmonis. A proteção contra atripsina de piolhos marinhos pode reduzir a alimentação dospiolhos e reduzir a supressão da resposta imunitária.
Tabela 1: Sumário da tripsina secretada por L. salmonisidentificada por LC/MS/MS
A proteína tipo vitelogenina foi descoberta nosprodutos de secreção (SPs) de piolhos marinhos apósestimulação com dopamina. A vitelogenina foi previamentereferida como sendo um antigénio eficaz numa vacina contraas carraças (Tellam, R.I., et al., Vet Parasitol 103: 141-156, 2002) . A inclusão de vitelogenina numa vacina depiolhos marinhos pode interferir com a fecundidade dospiolhos marinhos e reduzir o número da descendência e dessemodo reduzir os futuros números de piolhos marinhos.Adicionalmente, as proteínas tipo vitelogenina foramimplicadas na síntese da melanina em invertebrados (Lee,K.M. et al., Eur J Biochem 267:3695-3703, 2000). A melaninaé uma molécula de defesa importante dos invertebrados.
Os genes do tipo adesão do mexilhão expressamproteínas semelhantes às que se encontram nos filamentos dobisso do mexilhão que os mexilhões utilizam para se fixarema superfícies sólidas. 0 modo como estes genes serelacionam com a infestação de piolhos marinhos ainda não étotalmente compreendida, mas eles podem estar envolvidos naprodução de filamentos frontais. O filamento frontal éutilizado pelos estágios chalimus para se ligarem elespróprios fisicamente ao hospedeiro (Gonzalez-Alanis, P., etal., J Parasitol 87: 561-574,2001).
Os genes BCS-1 são expressos pelas cracas quandoeles mudam de uma forma planctónica para uma forma agarrada(Okazaki, Y., et al., Gene 250 (1-2): 127-135, 2000). Há presentemente evidências que sugerem que estas são proteí¬nas de ligação à cutícula. A disrupção destas proteínaspelos anticorpos pode interferir com a muda, a integridadeda cutícula dos piolhos marinhos e o crescimento normal dospiolhos.
As proteínas de secreção produzidas pelos piolhosmarinhos podem atuar como agentes imunomoduladores ouauxiliar nas actividades de alimentação do hospedeiro(Fast, M.D., et ai., Exp Parasitol. 107:5-13, 2004; Fast,M.D., et ai., J Parasitol 89: 7-13, 2003). A neutralizaçãodestas atividades pelos anticorpos derivados do hospedeiropode prejudicar o crescimento e a sobrevivência dos piolhosmarinhos no salmão.
As vacinas são geralmente mais seguras do que ostratamentos químicos, tanto para os peixes como para oambiente. Todavia, ainda não foram desenvolvidas até à datavacinas comerciais contra piolhos marinhos. O desenvol¬vimento de vacinas tem sido dificultado por uma falta deconhecimento das interações hospedeiro-patogénio entrepiolhos marinhos e os seus hospedeiros. Parece haver umaresposto de anticorpo muito limitada em hospedeirosinfetados naturalmente. Foram produzidas vacinas experi¬mentais, particularmente através de extratos totalmenteanimais, contra L. salmonis. Investigações no desenvol¬vimento de vacinas contra piolhos marinhos tiveram comoalvo proteínas imunogénicas de piolhos marinhos e, emparticular, tiveram como alvo antigénios do trato gastro- intestinal. Estas vacinas, baseadas em extratos totalmenteanimais, não demonstraram ser protetoras embora a suaadministração tenha resultado em pequenas alterações emfecundidade de L. salmonis (Grayson T.H., et al., J FishBiol 47: 85-94, 1995). Este estudo particular, todavia, foium ensaio único e não foram relatados resultados adicionaisdeste grupo. Também foram exploradas vacinas de peixe àbase de lipossomas em certas espécies de peixes (Keough,Pedido PCT WO 03/101482) mas não em combinação comantigénios de piolhos marinhos.
Uma discussão mais recente de possíveis alvos devacina no trato gastrointestinal foi apresentada porRaynard et al.; contudo, os seus estudos encontraram umsucesso limitado (Raynard, R.S., et al., Pest Manag Sei 58:569-575, 2002).
Epitopos de células T promíscuas
Os epitopos de células T promíscuas (ou "epitoposde PTC") são péptidos altamente imunogénicos que podem sercaraterizados em parte ela sua capacidade para se ligarem avárias formas isotípicas e alotípicas de moléculas de MHCclasse II humana. Ao auxiliar por bypass de restrição deMHC, eles podem induzir as respostas de células T eanticorpo em membros de uma população geneticamente diversaexpressando diversos haplotipos de MHC. Os epitopos de PTCpodem por isso ser combinados com antigénios que, por sipróprios, são fracamente imunogénicos, para criar imunogénios de péptido potentes. Na presente invenção,estes epitopos são incorporados na composição para aumentara imunogenicidade do antigénio, e a composição global, numavasta gama de espécies.
Os epitopos de células T promíscuos podem serderivados de imunogénios que ocorrem naturalmente de origemvirai e bacteriana. Os epitopos de PTC que ocorremnaturalmente podem também ser modificados de formaconservadora por adições de aminoácidos simples oumúltiplas, eliminações ou substituições (e.g. em classes deaminoácidos carregados, hidrofílicos/hidrofóbico, estéri-cos) para obter sequências candidatas que podem serrastreados quanto à sua capacidade para aumentar aimunogenicidade.
Os epitopos de PTC que não ocorrem naturalmentepodem ser sintetizados artificialmente para obtersequências que possuem imunogenicidade comparável oumelhor. Os epitopos de PTC artificiais podem variar emtamanho desde cerca de 15 até cerca de 50 resíduos deaminoácidos em resíduos de aminoácidos de comprimento epodem possuir caraterísticas estruturais, tais como hélicesanfipáticas, que são estruturas de alfa-hélice com osresíduos de aminoácidos hidrofóbicos a dominar uma face dahélice e resíduos carregados ou polares a dominar as facescircundantes. Os epitopos de PTC também podem conterpadrões de aminoácidos primários adicionais, tais como umresíduo Gly ou um resíduo carregado seguido por dois a três resíduos hidrofóbicos, seguido por sua vez por um resíduocarregado ou polar (uma sequência Rothbard) . Adicional¬mente, os epitopos de PTC obedecem frequentemente à regra1, 4, 5, 8, em que um resíduo carregado positivamente é seguido por resíduos hidrofóbicos nas quarta, quinta, eoitava posições após o resíduo carregado.
Estas caraterísticas podem ser incorporadas nasconstruções de epitopos de PTC artificiais. Posições vari¬áveis e aminoácidos preferidos estão disponíveis para moti¬vos de ligação a MHC (Meister et al., Vaccine, 1995; 13:581-5 91) . Por exemplo, o epitopo de PTC degenerado descrito emWO 95/11998 como SSAL1TH1 possui a sequência degenerada(Asp/Glu)-(Leu/Ile/Val/Phe)-Ser-(Asp/Gly)-(Leu/Ile/Val/Phe)-(Lys/Arg)-Gly-(Leu/Ile/Val/Phe)-(Leu/Ile/Val/Phe)-(Leu/Ile/Val/Phe)-His-(Lys/Arg)-Leu/Ile/Val/Phe)-(Asp/Glu)-Gly-(Leu/Ile/Val/Phe)-.
Exemplos específicos de epitopos de PTC
Epitopos de células T promíscuas particularmenteúteis são a proteína F do vírus do sarampo LSEIKGVIVHRLEGV(SEQ ID NO: 33); ou sequência do tétano QYIKANSKFIGITEL (SEQ ID NO: 34).
Exemplos de epitopos de células T particularmenteúteis são listados na Tabela 2:
Tabela 2: Exemplos de Epitopos de células T, promíscuos descrição sequência de aminoácidos SEQ ID NO: sarampo 289-302 LSEIKGVIVHRLEGV 33
Toxina do tétano 830-844 QYIKANSKFIGITEL 34
Devido a uma falta de entendimento dos mecanismose da patologia que circundam a infestação do salmão compiolhos marinhos, a identificação de alvos adequados paratratar a doença não foi bem sucedida. Isto dificultou oprogresso de investigação de vacina e como tal, apesar dapromessa e do sucesso de terapias à base de vacina noutrasáreas de infeção, uma vacina adequada de piolhos marinhosvacina ainda tem que ser desenvolvida. Consequentemente,existe uma necessidade para proporcionar alvos molecularesefetivos adequados (antigénios) e uma vacina contrainfecção com piolhos marinhos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objetivo da presente invenção obviar oumitigar pelo menos uma desvantagem de tratamentos prévioscontra a infecção de piolhos marinhos em peixes.
Num primeiro aspeto, a presente invenção propor¬ciona uma vacina contra infeção pelo copépode caligídeo empeixes, compreendendo a vacina uma quantidade imunologica-mente eficaz de antigénio. Particularmente, o copépodecaligídeo é Lepeophtheirus salmonis, embora qualquer infeção por copépode possa ser tratada. Numa forma de realização, a vacina compreende um fragmento de nucleótidosou péptido de tripsina de L. salmonis e um adjuvante,diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspeto da presente invenção são propor¬cionadas sequências de DNA e de aminoácidos que codificamantigénios para utilização na preparação de formulações devacina para o tratamento de infecção pelo copépode caligideo em peixes. Formas de realização destas sequênciasincluem proteinas de adesão.
Outros aspetos da invenção incluem um DNA quecodifica a proteína de adesão 2.
Ainda outros aspetos da invenção incluem uma se¬quência de aminoácidos que codifica a proteína de adesão 2.
Está também incluída uma vacina de DNA que compreende um DNA que codifica a proteína de adesão 2 e umadjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente acei¬táveis .
Um outro aspeto é uma vacina de péptido quecompreende, uma sequência de aminoácidos que codifica aproteína de adesão 2, e um adjuvante, diluente ou veículofarmaceuticamente aceitáveis.
Outros aspetos e caraterísticas da presenteinvenção tornar-se-ão óbvios para as pessoas com experiência na técnica após a revisão da seguinte descriçãode formas de realização específicas da invenção emconjunção com as figuras acompanhantes.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Serão agora descritas formas de realização dapresente invenção, apenas a título de exemplo, com referência às Figuras anexas, em que: A Fig. 1 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) sequência de aminoácidos daproteína do tipo vitelogenina (SEQ ID NO: 1, 2) . A Fig. 2 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) a sequência de aminoácidos da proteína SEP 1 (SEQ ID NO: 3, 4). A Fig. 3 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) a sequência de aminoácidos da proteína SEP 2 (SEQ ID NO: 5, 6). A Fig. 4 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) a sequência de aminoácidos da proteína SEP 3 (SEQ ID NO: 7, 8). A Fig. 5 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) a sequência de aminoácidos da proteína de adesão 2, homóloga ao precursor daproteína da matriz da placa de adesão do mexilhão(SEQ ID NO: 9, 10). A Fig. 6 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) a sequência de aminoácidos da proteina de adesão 1, homóloga ao precursor daproteina da matriz da placa de adesão do mexilhão(proteina do pé 1) (SEQ ID NO: 11, 12) A Fig. 7 apresenta a) a sequência de ácido nucleico e b) a sequência de aminoácidos da proteina 1 de ligação à cutícula, homóloga àproteína de tipo BSC-1 (moran 9-15) (SEQ ID NO:13, 14) . A Fig. 8 é um gráfico de piolhos por cm de peixeao longo do tempo de duração pós-infeção, utilizando vacinas (A/B = gene expresso da tripsina de piolhos marinhos com o epitopo dascélulas T; Y/Z = gene da tripsina expresso empiolhos marinhos; C = controlo) da presenteinvenção. A Fig. 9 é um gráfico de piolhos por grama depeixe ao longo do tempo de duração pós-infeção,utilizando vacinas (A/B = gene expresso da tripsina de piolhos marinhos com o epitopo dascélulas T; Y/Z = gene da tripsina expresso empiolhos marinhos; C = controlo) da presenteinvenção. A Fig. 10 apresenta um gráfico de dados em pilhaque apresenta as percentagens de diferentesestágios de piolhos marinhos presentes em peixesimunizados com a vacina da tripsina de L.salmonis em comparação com o peixe de controlo acada tempo de amostragem. A Fig. 11 apresenta uma sequência de ácidonucleico parcial (SEQ ID NO: 15) da proteína do tipo vitelogenina SL-903 semelhante a, mas maiscomprida do que, a da Fig. 1. Os codões anegrito, sublinhados e em itálico TGA, TAA ou TAGsão códões de terminação previstos. A Fig. 12 apresenta a sequência de ácido nucleicode comprimento total da proteína SEP 1 SL-0547 (SEQ ID NO: 16) . Os códões a negrito e sublinhados ATG são códões de partida presumidos.Os codões a negrito, sublinhados e em itálicoTGA, TAA ou TAG são códões de terminaçãoprevistos. A Fig. 13 apresenta a sequência de ácido nucleicoputativa de comprimento total da proteína SEP 2 SL-0858 (SEQ ID NO: 17) . Os códões a negrito esublinhados ATG são códões de partida presumidos.Os códões a negrito, sublinhados e em itálicoTGA, TAA ou TAG são códões de terminaçãoprevistos. A Fig. 14 apresenta a sequência putativa decomprimento total da proteina SEP 3 SL-1469 (SEQID NO: 18) . Os códões a negrito e sublinhados ATGsão códões de partida presumidos. Os códões anegrito, sublinhados e em itálico TGA, TAA ou TAGsão códões de terminação previstos. A Fig. 15 apresenta a sequência putativa decomprimento total da proteina de adesão domexilhão SL-0927 (SEQ ID NO: 19). Os códões anegrito e sublinhados ATG são códões de partidapresumidos. Os códões a negrito, sublinhados e emitálico TGA, TAA ou TAG são códões de terminaçãoprevistos. A Fig. 16 apresenta uma sequência de aminoácidosparcial da proteina do tipo vitelogenina SL-903(SEQ ID NO: 20), juntamente com os pontos comunsdo BLAST™ da sequência. Os aminoácidos subli¬nhados são os fragmentos peptídicos dos dados deProteómica por Espetrometria de Massa. A Fig. 17 apresenta a sequência de aminoácidosputativa de comprimento total da proteina SEP 1SL-0547 (SEQ ID NO: 21), juntamente com os pontoscomuns do BLAST da sequência. Os aminoácidossublinhados são os fragmentos peptidicos dosdados de Proteómica por Espetrometria de Massa. A Fig. 18 apresenta a sequência de aminoácidosputativa de comprimento total da proteina SEP 2SL-0858 (SEQ ID NO: 22), juntamente com os pontoscomuns do BLAST da sequência. Os aminoácidossublinhados são os fragmentos peptidicos dosdados de Proteómica por Espetrometria de Massa. A Fig. 19 apresenta a sequência de aminoácidosputativa de comprimento total da proteina SEP 3SL-1469 (SEQ ID NO: 23), juntamente com os pontoscomuns do BLAST da sequência. Os aminoácidossublinhados são os fragmentos peptidicos dosdados de Proteómica por Espetrometria de Massa. A Fig. 20 apresenta a sequência de aminoácidosputativa de comprimento total da proteina deadesão do mexilhão SL-0927 (SEQ ID NO: 24),juntamente com pontos comuns do BLAST dasequência. Os aminoácidos sublinhados são osfragmentos peptidicos dos dados de Proteómica porEspetrometria de Massa. A Figura 21 apresenta a expressão média (±SEM) dogene da interleucina-ΐβ, relativo à β-actina, emcélulas SHK-1 incubadas com e sem lipopo-lissacáridos (LPS), fracção 1 do produto desecreção/excreção de L. salmonis reunida, fracção2 do produto de secreção/excreção de L. salmonisreunida, e fracção 3 do produto de secre¬ção/excreção de L. salmonis reunida. * indicadiferenças significativas em relação ao controlo;t indica diferenças significativas em relação aLPS + controlo. A Figura 22 apresenta a expressão média (±SEM) dogene da interleucina-ΐβ, relativo à β-actina, emcélulas SHK-1 incubadas com e sem lipopo-lissacáridos (LPS), LPS e solvente de cromatogra-fia liquida liofilizado (LC), fracção 1 do pro¬duto de secreção/excreção de L. salmonis, fracção2 do produto de secreção/excreção de L. salmonis,e produtos de secreção/excreção não fraccionadosde L. salmonis. * indica diferenças significati¬vas em relação ao controlo; t indica diferençassignificativas em relação a LPS + controlo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
De um modo geral, a presente invenção proporcionauma vacina para o tratamento de infecção de piolhosmarinhos em peixes, particularmente infeção de L. salmonis.
Também se refere à sequência de DNA e de aminoácidos dosalvos moleculares para utilização na preparação destasvacinas.
As vacinas da presente invenção foram criadas combase em estudos realizados pelo grupo dos autores e outrossobre a expressão genética em piolhos marinhos. Existemvários genes em piolhos marinhos que possuem potencial comoprodutores de antigénios em formulações de vacinaconcebidas para proteger o salmão contra piolhos marinhos,especialmente L. salmonis. Os genes incluem: 1) um genepara a tripsina de piolhos marinhos; 2) um gene que possuiuma semelhança elevada com uma proteína do tipovitelogenina que se encontra em produtos de secreção; 3) umgene que possui uma semelhança de sequência elevada com ogene da proteína 1 de adesão ao mexilhão; 4) um gene quepossui uma sequência elevada com o gene da proteína-2 deadesão do mexilhão; 5) vários genes que possuem umasemelhança de sequências elevada com o gene que codificapara a proteína BCS-1 específica do estágio de Balanusamphrite; e, 6) genes que codificam para três proteínas deprodutos de secreção (SP) em piolhos marinhos que,atualmente, não possuem uma semelhança significativa comproteínas conhecidas nas bases de dados públicas.
Como aqui utilizado, um "antigénio" refere-se auma molécula que contém um ou mais epitopos que irãoestimular o sistema imunitário de um hospedeiro paraproduzir uma resposta humoral e/ou celular específica para o antigénio. 0 termo é também aqui utilizado indistinta¬mente com "imunogénio".
Como aqui utilizado, o termo "epitopo" refere-seao sitio de um antigénio ou hapteno ao qual uma molécula deanticorpo especifica se liga. 0 termo é também aqui utili¬zado indistintamente com "determinante antigénico" ou"sitio determinante antigénico".
As Figuras 1 até 6 apresentam as sequências dosgenes da presente invenção acima descritas e sequenciadasno laboratório dos autores, com a exceção da tripsina, daqual a sequência de ácido nucleico foi publicada (Johnson,2002, supra). Os autores identificaram o produto do gene datripsina nas secreções dos piolhos marinhos porsequenciação de aminoácidos, utilizando espectrometria demassa. Estes genes foram selecionados e investigados combase num entendimento anterior da sua função putativa.
As Figuras 11 até 20 apresentam sequências denucleótidos e de aminoácidos mais longas ou putativas decomprimento total dos genes e das proteinas como aquidescritas.
Os antigénios derivados de L. salmonis devemproporcionar proteção aos peixes contra outras espécies depiolhos marinhos na medida em que eles devem utilizarmétodos altamente conservados para se ligarem de modo apermitir-lhes alimentarem-se com sucesso no hospedeiro.
Adjuvantes que podem ser utilizados no contextoda presente invenção incluem os Adjuvantes Montanide™ ISA eIMS (Seppic, Paris, France), outros adjuvantes de óleo-em-água, água-em-óleo, e água-em-óleo-em-água, Adjuvantes deRibi (Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, MT),adjuvantes de Hunter TiterMax (CytRx Corp., Norcross, GA),adjuvantes de sal de aluminio, proteínas adsorvidas emnitrocelulose, antigénios encapsulados, nanoparticulascontendo adjuvantes. Os adjuvantes preferidos incluemSeppic Montanide 720, Montanide IMSlllx, Montanide IMS131x,Montanide IMS221x, Montanide IMS301x, Montanide ISA206,Montanide ISA 207, Montanide ISA25, Montanide ISA27,Montanide ISA28, Montanide ISA35, Montanide ISA50A,Montanide ISA563, Montanide ISA70, Montanide ISA51,Montanide ISA720, Montanide ISA264. São particularmentepreferidos os adjuvantes incluídos em Montanide ISA740,Montanide ISA773, Montanide ISA 708, Montanide ISA266. Oadjuvante recomendado é Montanide ISA763.
Resultados de estudos que utilizaram as vacinasda presente invenção para o tratamento de infeção compiolhos marinhos são aqui apesentados através dos seguintesexemplos. EXEMPLO 1
Foram expostos salmões à tripsina de L. salmoniscomo antigénio. Os peixes foram imunizados com dois grupos de formulação da vacina de tripsina: A/B (tripsina de piolhos marinhos recombinante com um epitopo de células T)e Y/Z (apenas tripsina de piolhos marinhos recombinante) .Certos peixes foram administrados com uma vacina decontrolo, C, contendo apenas adjuvante. A proteção do peixefoi visivel nos dias 6, 11 e 20 (Figuras 8 e 9) . O número de piolhos marinhos por cm e por grama do peixe é reduzidanos peixes vacinados, em comparação com os controlos. Aformulação da vacina A/B resultou em números de piolhosmais baixos do que a formulação Y/Z demonstrando que ainclusão de epitopos de células T com antigénios de piolhosmarinhos proporciona mais proteção contra piolhos marinhos. A Figura 10 apresenta resultados de dados empilha das experiências de exposição e vacinação. Aformulação de vacina A/B (tripsina de piolhos marinhosrecombinante com um epitopo de células T) aparenta abrandaro desenvolvimento de L. salmonis, aos dias 6, 11 e 20, observaram-se percentagens mais baixas de piolhos quesofreram muda para um estágio mais avançado em comparaçãocom os peixes do controlo EXEMPLO 2
Cromatografia por Exclusão de Tamanho e Deter¬minação da Proteína
Foram reconstituídos produtos de secreção eexcreção liofilizados (SEPs) com acetato de amónio a 1,0 M (ΑΜΔ) (pH 6,0). Foram utilizados um HPLC Agilent 1100equipado com um detetor de array de diodo (monitorizando a230 e 256 nm) e uma coluna Taso Haas (G3000PWX2, 6 ym dp (7,8 mm x 300 mm)) para separar as proteínas/péptidos nassecreções. Estas amostras foram então fracionadas utilizando um coletor Waters Fraction de acordo com osintervalos de tempo. As frações como apresentadas na Tabela1 foram recolhidas durante 6 corridas de HPLC separadas ereunidas para cada intervalo de tempo. Estas amostras foramentão liofilizadas (-80°C) antes da determinação daproteina. A coluna foi mantida à temperatura ambiente eeluida isocraticamente com 98:2 AMA: acetonitrilo (ACN) durante 30 minutos a 0,2 ml min-1. As soluções padrão dealbumina do soro de bovino (BSA) (20 yg, 2,0 yg, e 0,2 yg) ,SW + DA, e tripsina de bovino (40 yg) foram todas corridascomo controlos para comparação de picos com SEPs.
As concentrações de proteina das frações desecreção de L. salmonis foram determinadas utilizando ummétodo de ligação ao corante (Bradford, M.M. Anal Biochem72: 248-254, 1976). Todos os ensaios foram corridos num
Thermomax™ Microplate Reader (Molecular Devices). Asamostras foram reconstituídas em ddH20 e depois, apósdeformação de proteínas, foram igualmente separadas entreensaios funcionais de base celular e análise de proteómica.
Cultura de Células de SHK
As células SHK-1 foram cultivadas a 18 °C em frascos tratados para cultura de tecidos, de 75 cm2(Costar), em meio L-15 (com 300 mg/L de L-glutamina)suplementado com 500 μΐ de sulfato de gentamicina (50 mg/mLdestilado em água), 365 μΐ de 2-mercaptoetanol (55 mM em D-PBS) e 5% de soro bovino fetal (FBS) , como descrito porFast et al. 2004 supra. Todos os componentes do meio formaadquiridos à Gibco. Os frascos confluentes foram passadossemanalmente por divisão de células e de meio igualmenteentre dois frascos e adicionando um volume igual de meionovo para cada frasco. As células utilizadas neste estudoforam passadas entre 64 e 68 vezes.
As células SHK-1 foram semeadas a aproximadamente4 x 106 células/f rasco em meio L-15 suplementado comodescrito acima. A estimulação celular seguiu o mesmoprocedimento que Fast, M.D. et al. Dev. Comp. Immunol. 29:951-963, 2005. Resumidamente, após um período de 48 h, parapermitir qualquer expressão génica induzida por manipulaçãopara regressar a níveis constitutivos, o meio foi removidoe foi adicionado 20 ml de meio fresco. Foi adicionadolipopolissacárido (LPS) a todos os frascos, exceto aoscontrolos, para obter uma concentração final de 5 mg/mL.
No primeiro ensaio, as frações de SEP foramreunidas em 3 grupos (Tabela 1), cada um contendointervalos de tempo iguais (10 min) e volumes a partir dacromatografia por exclusão de tamanho. Isto resultou em13 pg de proteína (fração 1 reunida), 8,0 pg de proteína(fração 2 reunida) e <0,1 pg de proteína (fração 3 reunida) a ser adicionada a cada frasco. Estas incubações foramrealizadas durante 4 h a 18 °C antes de o meio ser removidoe as células serem armazenadas em RNAlater a -80 °C até àextração de RNA. Este ensaio foi repetido duas vezes comfrascos em triplicado para cada condição.
No Segundo ensaio, as frações 1 e 2 de SEP dafracção 1 reunida (Tabela 1) foram adicionadas a 1,0 e1,4 yg por frasco, respetivamente. Estas concentraçõesforam obtidas após concentrar 4 corridas de exclusão portamanho para cada fração. Para testar qualquer efeito dosolvente residual no ensaio à base de células, 4 corridasde um branco de AMA sofreram o mesmo tratamento e foramincluídas na experiência como controlos. Finalmente, asSEPs não fracionadas utilizadas nas incubações demacrófagos foram aqui incubadas à mesma concentração(660 çg).
Estas incubações foram realizadas em triplicado eseguiram o mesmo procedimento que o primeiro ensaio. PCR em Tempo Real em genes do salmão Atlântico O RNA total foi isolado a partir de células SHK-1armazenados em RNAlater™ com o kit Nucleospin™ RNA II(Clontech) e a concentração foi medida por espetrofotó-metro. As amostras de RNA foram sujeitas a PCR paraverificar a falta de contaminação de DNA. As sequências para os iniciadores da PCR em Tempo Real (Real-time PCR)foram concebidas, testadas e os seus produtos sequenciados,como previamente descritos por Fast et al. , supra (2004;2005) . A PCR quantitativa em Tempo Real foi realizadautilizando um sistema de deteção iCycler iQ™ Real-Time ekits SYBR green (Bio-Rad) também previamente descrito porFast et al., supra (2004; 2005). Para garantir que não haveria contaminação de DNA genómico adicionada ao cDNAquantificado, não foram corridos controlos não-RT para cadaisolamento de RNA em PCR e observados por electroforese emgel de agarose a 2,5%. O perfil da reação de PCR foi como se segue: umpasso inicial de desnaturação de 3 min a 95 °C, seguido por40 ciclos de desnaturação (30 s a 95 °C) , emparelhamento(30 s a 58 °C) e extensão (30 s a 72 °C), e finalizando comum passo de extensão final de 72 °C durante 5 min. Asensibilidade das reações e a amplificação de produtoscontaminantes, tais como dimeros de iniciadores,indiscriminadamente detetados por SYBR green (i.e. O SYBRgreen liga-se a todo o DNA de cadeia dupla), foramavaliados por amplificação de diluições de 10 vezes dosclones (IO-2 até IO-8 ng) e das amostras em duplicado assimcomo realizando um branco sem cDNA em cada corrida. Arelação entre o ciclo do limiar (Ct) e o log (RNA) foilinear (-3,5<rampa<-3,2) para todas as reações. Os númerosde cópias foram estimados com base no peso molecular dosclones e OD 260.
Atividade imunomoduladora das proteínas SEP
As SEPs foram fracionadas com base no tamanho enas e nas frações que foram recolhidas. No primeiro ensaio(Fig. 21), as frações reunidas (PF1, PF2, PF3) foramincubadas com células SHK-1 (uma linha de células do tipomacrófago de salmão) em combinação com lipopolissacáridos(LPS) e a expressão do gene da interleucina-1β foimonitorizada de modo a determinar o efeito imunomoduladordas proteínas SEP fracionadas na expressão génicaimunitária. 0 gene da interleucina-ΐβ foi reduzido na suaexpressão em todas as três frações reunidas em comparaçãocom as células estimuladas apenas com LPS (Fig. 21). Quandoas frações individuais que contêm proteínas foram testadas,a expressão do gene da interleucina-ΐβ foi reduzida pelafração 2. A análise de LC-MS mostrou que a Fração 2 damistura 1 continha a proteína 1 SEP, proteína SEP 2 etripsina. A evidência para a atividade imunomoduladora daSEP, que contém todas as proteínas descritas, é apresentadana Fig. 22 em que existe uma diminuição significativa naexpressão induzida por LPS de interleucina-ΐβ na presençade SEPs totais.
As formas de realização acima descritas dapresente invenção pretendem ser apenas exemplos. Asalterações, modificações e variações podem ser realizadas em formas de realização particulares pelos especialistas natécnica sem se afastar do âmbito da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações anexas.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> National Research Council of Canada
<120> VACINAS RECOMBINANTES CONTRA COPÉPODES CALIGÍDEOS (PIOLHOSMARINHOS) E SUAS SEQUÊNCIAS ANTIGÉNICAS <130> PAT 2116WEP-81 <140> 05770065.0<141> 2005-07-28 <150> US 60/591,626<151> 2004-07-28 <160> 34 <170> Patentln versão 3.0
<210> 1<211> 594<212> DNA <213> Lepeophtheirus salmonis<400> 1 v. qc ^ vu \ ; i + 'o; oei' χ Λ.-.. ·,ΐ 'ΛηνΝΐ v." j ; í vjí. t ix 1j'·' ’ x .. ^ o no .'· ftuumxM 't '
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Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. DNA que codifica um antigénio de proteínapara utilização no tratamento de infecção com o copépodecaligídeo em peixes, em que o DNA consiste na sequência denucleótidos tal como apresentada na SEQ ID NO: 9.
- 2. DNA de acordo com a reivindicação 1, em queo copépode caligídeo é Lepeophtheirus salmonis.
- 3. DNA que codifica um antigénio de proteína,compreendendo o DNA uma sequência de nucleótidos tal comoapresentada na SEQ ID No: 9.
- 4. DNA de acordo com a reivindicação 3 parautilização na prevenção de infecção pelo copépode caligídeoem peixes.
- 5. Proteína recombinante purificada, para uti¬lização na prevenção de infecção pelo copépode caligídeo empeixes, consistindo a proteína numa sequência de ami-noácidos apresentada na SEQ ID NO: 10.
- 6. Proteína recombinante purificada, para uti¬lização de acordo com a reivindicação 5 em que o copépodecaligídeo é Lepeophtheirus salmonis.
- 7. Proteína recombinante purificada compreen¬dendo uma sequência de aminoácidos tal como apresentada naSEQ ID NO: 10.
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